BR112013003864B1 - Compostos de pirrolpirimidina, composição e uso dos mesmos - Google Patents

Abstract

"COMPOSTOS DE PIRROLPIRIMIDINA, COMPOSIÇÃO E USO DOS MESMOS". A presente invenção refere-se a compostos de pirrolpirimi- dina da fórmula I (I) capazes de inibir as quinases JAK, em que R1, R2 e m são definidos na descrição. A invenção refere-se ainda às composições farmacêuticas contendo esses compostos de pirrolpirimidina, e o uso desses compostos de pirrolpirimidina no tratamento de distúrbios ou doenças, tais como doenças inflamatórias e câncer.

Description

Campo Técnico

[001] A presente invenção refere-se ao campo farmacêutico. Por exemplo, a presente invenção refere-se a certos compostos de pirrolpi- rimidina, a uma composição contendo o referido composto, e ao uso dos mesmos. Esses compostos de pirrolpirimidina podem inibir de forma eficaz a atividade das quinases JAK.

Antecedentes da Técnica

[002] A família das quinases Janus (JAK) é uma das famílias bem reconhecidas de tirosina quinases não-receptoras. A família JAK pode ser ativada pela ligação de uma citocina a um receptor na superfície celular. A Jak ativada pode então iniciar cascatas de sinalização intracelular. A família Jak e os transdutores de sinal e ativadores de transcrição (STATs) estão envolvidos nas vias de sinalização de uma ampla gama de citocinas.

[003] Já foi demonstrado que a via da JAK/STAT desempenha um papel importante em doenças inflamatórias, tais como, doenças inflamatórias do trato respiratório, esclerose múltipla, artrite reumatoi- de, asma, doença do intestino inflamado, alergias, doenças autoimu- nes e outras reações imunológicas. A via da JAK/STAT, por exemplo, JAK3/STAT, também desempenham um papel em cânceres.

[004] Inibidores da família Jak são bastante explorados e publica dos para o tratamento ou a prevenção de doenças inflamatórias ou cânceres.

[005] A família das quinases Janus de tirosina quinases proteicas (JAKs) podem desempenham um papel na regulação citocina- dependente da proliferação e função de células envolvidas na resposta imunológica. Quatro membros da família JAK de mamíferos já foram reportados: JAK1 (também conhecida como Janus quinase-1), JAK2 (também conhecida como Janus quinase-2), JAK3 (também conhecida como Janus quinase, leucócito; JAKL; L-JAK e Janus quinase-3) e TYK2 (também conhecida como tirosina quinase proteica 2). As proteínas JAK podem variar de tamanho de 120 a 140 kDa e compreendem sete domínios de homologia JAK (JH) conservados; sendo que um deles pode ser um domínio quinase catalítica funcional, e um outro pode ser um domínio pseudoquinase servindo potencialmente uma função reguladora e/ou servindo como um sítio de docagem para STATs (Scott, Godshall et al. Clin.Diagn.Lab.Immunol, 9 (6): 1153-1159, 2002). Embora as JAK1, JAK2 e TYK2 possam ser expressas de forma ubíqua, foi reportado que a JAK3 é expressa, por exemplo, em células exterminadoras naturais (NK) e em células T fora do repouso, sugerindo um papel na ativação de linfoides (Kawamura, M., D. W. McVicar, et al. "Molecular cloning of L-JAK, a Janus family protein-tyrosine kinase expressed in natural killer cells and activated leukocytes." Proc Natl Acad Sci USA 91(14): 6374-8, 1994).

[006] A via de JAK/STAT sabidamente desempenha um papel na patogênese da resposta asmática, doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquite, e outras doenças inflamatórias relacionadas do trato respiratório inferior. ("JAK-STAT signaling in asthma." J Clin Invest 109(10): 1279-83, 2002). Também já ficou entendido que a via de JAK/STAT desempenha um papel em doenças/condições inflamatórias do olho incluindo, porém sem limitação, irite, uveíte, esclerite, conjuntivite, assim como respostas alérgicas crônicas. Por conseguinte, a inibição das quinases JAK pode ter um papel benéfico no tratamento terapêutico dessas doenças.

[007] Também podemos imaginar que a inibição das quinases JAK têm benefícios terapêuticos em pacientes que sofrem de distúrbios autoimunes de pele tais como psoríase, e sensibilização de pele. Na psoríase vulgar, a forma mais comum de psoríase, de um modo geral acredita-se que linfócitos T ativados podem ser importantes para a manutenção da doença e suas placas psoriáticas associadas (Gottlieb, A. B., et al., Nat Rev Drug Disc., 4:19-34, 2005). As placas psoriáti- cas podem conter um infiltrado imunológico significativo, incluindo leucócitos e monócitos, assim como múltiplas camadas epidérmicas com proliferação aumentada de queratinócitos. Embora a ativação inicial das células imunes na psoríase possa ocorrer por um mecanismo doente definido, já foi repostado que sua manutenção é dependente de inúmeras citocinas inflamatórias, além de várias quimiocinas e fatores de crescimento (JCI, 113:1664-1675, 2004). Muitas delas, incluindo as interleucinas -2, -4, -6, -7, -12, -15, -18, e -23 assim como GM-CSF e IFNy, podem sinalizar através das quinases Janus (JAK) (Adv Pharmacol. 47: 113-74, 2000). Dessa forma, o bloqueio da transdução de sinal no nível das quinases JAK pode resultar em benefícios terapêuticos em pacientes que sofrem de psoríase ou outros distúrbios autoimunes da pele.

[008] O bloqueio da transdução de sinal no nível das quinases JAK também pode prometer o desenvolvimento de tratamentos para cânceres humanos. Citocinas da família da interleucina 6 (IL-6_, que podem ativar o transdutor de sinal gp130, podem ser importantes fatores de sobrevivência e crescimento para células de mieloma múltiplo humano (MM). Acredita-se que a transdução de sinal de gp130 envolve as vias de JAK1, JAK2 e TYK2 e dos efetores a jusante STAT3 e da quinase proteica ativada por mitógeno (MAPK). Nas linhagens celulares de MM IL-6-dependentes tratadas com o inibidor de JAK2 tirfostina AG490, a atividade da quinase JAK2 e a fosforilação de ERK2 e STAT3 podem ser inibidas. Além disso, a proliferação celular pode ser suprimida e a apoptose pode ser induzida (De Vos, J., M. Jourdan, et al., "JAK2 tyrosine kinase inhibitor tyrphostin AG490 downregulates the mitogen-activated protein kinase (MAPK) and signal transducer and activator of transcription (STAT) pathways and induces apoptosis in myeloma cells." Br J Haematol 109(4): 823-8, 2000). No entanto, em alguns casos, a AG490 pode induzir o adormecimento de células tumo- rais e pode então protegê-las contra a morte.

[009] Já foi sugerido que a inibição da tirosina quinase JAK2 pode ser benéfica para pacientes com distúrbio mieloproliferativo (Levin, et al., Cancer Cell, vol. 7: 387-397, 2005). Distúrbios mieloproliferativos (MPD) podem incluir policitemia rubra (PV), trombocitemia essencial (ET), metaplasia mieloide com mielofibrose (MMM), leucemia mielogê- nica crônica (CML), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), sín- drome hipereosinofílica (HES), e doença mastocitária sistêmica (SMCD). Embora se acredite que os distúrbios mieloproliferativos (tais como PV, ET e MMM) sejam causados por mutação somática adquirida em progenitores hematopoiéticos, a base genética para essas doenças ainda não é conhecida. No entanto, já foi reportado que as células hematopoiéticas da grande maioria dos pacientes PV e de um número significativo de pacientes com ET e MMM possuíam uma mutação ativante somática recorrente na tirosina quinase JAK2. Também já foi reportado que a inibição da quinase JAK2V617F com um inibidor de moléculas pequenas levou à inibição da proliferação de células hema- topoiéticas, sugerindo que a tirosina quinase JAK2 pode ser um alvo em potencial para a inibição farmacológica em pacientes com PV, ET e MMM.

Sumário

[0010] A invenção oferece pelo menos um composto de fórmula (I):

[0011] e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo

[0012] onde

[0013] R1 é selecionado dentre hidrogênio, alquila, cicloalquil e he- terociclo,

[0014] R2 é selecionado dentre arila, heterociclo, heteroarila, - C(O)NRcRd, -S(O)nRf, e -S(O)nNRcRd,

[0015] ou R1 e R2, junto com o átomo de N ao qual eles estão liga dos, formam um anel de 3 a 7 membros opcionalmente substituído, que opcionalmente compreende um ou dois heteroátomos adicionais e que é ainda opcionalmente fundido a um anel heteroarila opcionalmente substituída ou um anel arila opcionalmente substituída;

[0016] e cada um dos referidos alquila, arila, cicloalquila, heteroci- clo, heteroarila acima em R1 e R2 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos dentre alquil inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, -C(O)Ra, -C(O)ORb, -CN, -C(O)NRcRd, halo, haloalquila opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído, hete- roarila opcionalmente substituído, -NRcRd, -NReC(O)Ra, -NReC(O)ORb, -NReC(O)NRcRd, -NReS(O)nRf, -NReS(O)nNRcRd, , -NO2, -ORb, - S(O)nRf, e -S(O)nNRcRd;

[0017] m e n são independentemente escolhidos dentre 0, 1, e 2;

[0018] para cada ocorrência, Ra, Rb, Rc, Rd, Re e Rf são, cada um deles, independentemente escolhidos dentre hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, haloalquila opcionalmente substituída, hete- roarila opcionalmente substituída e heterociclo opcionalmente substituído,

[0019] ou Rc e Rd, com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, se combinam para formar um anel heterociclo, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos dentre halo, alquil inferior, hidróxi, e alcóxi inferior, onde o anel heterociclo compreende ainda opcionalmente um ou dois heteroátomos adicionais escolhidos dentre N, O e S;

[0020] onde cada grupo opcionalmente substituído acima pode ser não-substituído ou independentemente substituído com um ou mais, tal como um, dois, ou três, substituintes independentemente escolhidos dentre C1-C4 alquila, cicloalquila, arila, heterociclo, heteroarila, aril-C1-C4 alquil-, heteroaril-C1-C4 alquil-, C1-C4 haloalquil-, -OC1-C4 alquila, -OC1-C4 alquilfenila, -C1-C4 alquil-OH, -C1-C4 alquil-O-C1-C4 alquila, -OC1-C4 haloalquila, halo, -OH, -NH2, -C1-C4 alquil-NH2, -N(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquila), -NH(C1-C4 alquila), -N(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil- fenila), -NH(C1-C4 alquilfenila), ciano, nitro, oxo, -CO2H, -C(O)OC1-C4 alquila, -CON(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquila), -CONH(C1-C4 alquila), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 alquila), -NHC(O)(fenila), -N(C1-C4 al- quil)C(O)(C1-C4 alquila), -N(C1-C4 alquil)C(O)(fenila), -C(O)C1-C4 alquila, -C(O)C1-C4 fenila, -C(O)C1-C4 haloalquila, -OC(O)C1-C4 alquila, - SO2(C1-C4 alquila), -SO2(fenila), -SO2(C1-C4 haloalquila), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 alquila), -SO2NH(fenila), -NHSO2(C1-C4 alquila), - NHSO2(fenila), e -NHSO2(C1-C4 haloalquila), nos quais cada um dos fenila, arila, heterociclo, e heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos escolhidos dentre halo, cicloalquila, heterociclo, C1C4 alquila, C1-C4 haloalquil-, -OC1-C4 alquila, C1-C4 alquil-OH, -C1-C4 alquil-O-C1-C4 alquila, -OC1-C4 haloalquila, ciano, nitro, -NH2, -CO2H, -C(O)OC1-C4 alquila, -CON(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquila), -CONH(C1-C4 alquila), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 alquila), -N(C1-C4 alquil)C(O)(C1-C4 alquila), -SO2(C1-C4 alquila), -SO2(fenila), -SO2(C1-C4 haloalquila), - SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 alquila), -SO2NH(fenila), -NHSO2(C1-C4 alquila), -NHSO2(fenila), e -NHSO2(C1-C4 haloalquila).

[0021] A invenção também oferece uma composição compreen- dendo pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuti- camente aceitável descrito neste relatório e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0022] A invenção também oferece um método para inibir a ativi dade de pelo menos uma quinase escolhida dentre JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2 compreendendo contatar pelo menos uma quinase com uma quantidade eficaz de pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável descrito neste relatório.

[0023] A invenção também oferece um método para tratar em um indivíduo uma doença inflamatória responsiva à inibição de pelo menos uma quinase escolhida dentre JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2 compreendendo administrar ao indivíduo com necessidade da mesma uma quantidade eficaz de pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável descrito neste relatório.

[0024] A invenção também oferece um método para tratar em um indivíduo um câncer responsivo à inibição de pelo menos uma quinase escolhida dentre JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2 compreendendo administrar ao indivíduo com necessidade da mesma uma quantidade eficaz de pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceutica- mente aceitável descrito neste relatório.

[0025] A invenção também oferece o uso de pelo menos um com posto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável descrito neste relatório, na preparação de um medicamento para tratar uma doença inflamatória ou um câncer responsivo à inibição de pelo menos uma quinase escolhida dentre JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2.

[0026] A invenção também oferece um medicamento ou composi ção farmacêutica para tratar uma doença inflamatória ou um câncer responsivo à inibição de pelo menos uma quinase escolhida dentre JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2, que compreende pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável descrito neste relatório e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

Descrição Detalhada

[0027] Conforme usado no presente relatório, as palavras, expres sões e símbolos a seguir em geral possuem os significados especificados abaixo, exceto na medida em que o contexto no qual eles são usados indique o contrário. As abreviações e termos a seguir têm os significados indicados em todo o texto:

[0028] Um traço ("-") que não está entre duas letras ou símbolos é usado para indicar um ponto de ligação para um substituinte. Por exemplo, -CONH2 está ligado através do átomo de carbono.

[0029] O termo "alquil" neste relatório refere-se a um hidrocarbone- to de cadeia reta ou ramificada, contendo 1-10 átomos de carbono, tal como 1-6 átomos de carbono, ou ainda tal como 1-4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila incluem, porém sem limitação, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, e t-butila. "Alquila inferior" refere-se a um hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo 1-4 átomos de carbono.

[0030] Por "alcóxi" entende-se um grupo alquil de cadeia reta ou ramificada tendo o número indicado de átomos de carbono presos através de uma ponte de oxigênio tal como, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentóxi, 2- pentilóxi, isopentóxi, neopentóxi, hexóxi, 2-hexóxi, 3-hexóxi, 3- metilpentóxi, entre outros. Os grupos alcóxi geralmente têm de 1 a 6 átomos de carbono presos através da ponte de oxigênio. "Alcóxi inferior" refere-se a um alcóxi de cadeia reta ou ramificada, onde a porção alquila contém 1-4 átomos de carbono.

[0031] O termo "alquenila" neste relatório refere-se a um C2-10 hi- drocarboneto de cadeia reta ou ramificada, contendo uma ou mais ligações duplas C=C. Por exemplo, "alquenila" refere-se a uma C2-6 al- quenila. Exemplos de grupos alquenila incluem, porém sem limitação, vinila, 2-propenila, e 2-butenila.

[0032] O termo "alquinila" neste relatório refere-se a um C2-10 hi- drocarboneto de cadeia reta ou ramificada, contendo uma ou mais ligações triplas C=C. Como exemplo adicional, "alquinila" refere-se a um C2-6 alquinila. Exemplos de grupos alquinila incluem, porém sem limitação, etinila, 2-propinila, e 2-butinila.

[0033] O termo "cicloalquila" refere-se a anéis de hidrocarboneto monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos saturados e parcialmente insatu- rados tendo 3 a 12 carbonos, tal como tendo 3 a 8 carbonos. Exemplos de grupos cicloalquil incluem, porém sem limitação, ciclopropila, ciclo- butila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo- heptila, e ciclo-octila. O anel pode ser saturado ou ter uma ou mais ligações duplas (isto é, parcialmente insaturado), porém não totalmente conjugado, e não aromático, conforme definido neste relatório.

[0034] "Arila" abrange:

[0035] anéis aromáticos carbocíclicos de 5 e 6 membros, por exemplo, benzeno;

[0036] sistemas anelares bicíclicos onde pelo menos um anel é carbocíclico e aromático, por exemplo, naftaleno, indano, e 1,2,3,4- tetra-hidroquinolina; e

[0037] sistemas anelares tricíclicos onde pelo menos um anel é carbocíclico e aromático, por exemplo, fluoreno.

[0038] Por exemplo, arila inclui anéis aromáticos de 5 e 6 membros fundidos a um anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O, e S, contanto que o ponto de ligação seja no anel aromático carbocíclico. Radicais bivalentes formados a partir de derivados de benzeno substituído e tendo as valências livres nos átomos do anel são denominados radicais fenileno substituído. Radicais bivalentes derivados de radicais hidrocarboneto policíclico univalentes cujos nomes terminam em "-ila" por remoção de um átomo de hidrogênio do átomo de carbono com a valência livre são denominados com a adição de "-ideno" ao nome do radical univalente correspondente, por exemplo, um grupo naftila com dois pontos de li- gação é denominado naftilideno. Arila, no entanto, não abrange nem coincide de forma alguma com heteroarila, definido à parte mais adiante. Portanto, se um ou mais anéis aromáticos carbocíclicos são fundidos com um anel aromático heterocíclico, o sistema anelar resultante é heteroarila, e não arila, como já definido neste relatório.

[0039] O termo "halo" inclui flúor, cloro, bromo, e iodo, e o termo "halogênio" inclui flúor, cloro, bromo, e iodo.

[0040] O termo "heteroarila" refere-se a

[0041] anéis monocíclicos aromáticos de 5 a 8 membros contendo um ou mais, por exemplo, de 1 a 4, ou, em algumas modalidades, de 1 a 3, heteroátomos selecionados dentre N, O, e S, com os átomos do anel restantes sendo carbono;

[0042] anéis bicíclicos de 8 a 12 membros contendo um ou mais, por exemplo, de 1 a 6, ou, em algumas modalidades, de 1 a 4, ou em algumas modalidades, de1 a 3, heteroátomos selecionados dentre N, O, e S, com os átomos do anel restantes sendo carbono e onde pelo menos um heteroátomo está presente em um anel aromático; e

[0043] anéis tricíclicos de 11 a 14 membros contendo um ou mais, por exemplo, de 1 a 6, ou em algumas modalidades, de 1 a 4, ou em algumas modalidades, de 1 a 3, heteroátomos selecionados dentre N, O, e S, com os átomos do anel restantes sendo carbono e onde pelo menos um heteroátomo está presente em um anel aromático.

[0044] Por exemplo, heteroarila inclui um anel aromático heterocí- clico de 5 a 7 membros fundido a um anel cicloalquila de 5 a 7 membros. Para tais sistemas anelares heteroarila bicíclica fundida onde somente um dos anéis contém um ou mais heteroátomos, o ponto de ligação pode ser no anel heteroaromático.

[0045] Quando o número total de átomos de S e O no grupo hete- roarila é maior que 1, esses heteroátomos não são adjacentes um ao outro. Em algumas modalidades, o número total de átomos de S e O no grupo heteroarila é no máximo 2. Em algumas modalidades, o nú- mero total de átomos de S e O no heterociclo aromático é no máximo 1.

[0046] Exemplos de grupos heteroarila incluem, porém sem limita ção, (numerado a partir da posição de ligação atribuída a prioridade 1), 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2,3-pirazinila, 3,4-pirazinila, 2,4- pirimidinila, 3,5-pirimidinila, 1-pirazolila, 2,3-pirazolila, 2,4-imidazolinila, isoxazolila, oxazolila, tiazolila, thiadiazolila, tetrazolila, tienila, benzotie- nila, furila, benzofurila, benzoimidazolinila, indolinila, piridizinila, triazolila, quinolinila, pirazolila, e 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolina.

[0047] Radicais bivalentes derivados de radicais heteroaril univa lentes cujos nomes terminam em "-il" por remoção de um átomo de hidrogênio do átomo com a valência livre são denominados com a adição de "-ideno" ao nome do radical univalente correspondente, por exemplo, um grupo piridila com dois pontos de ligação é um piridilide- no. Heteroarila não abrange nem coincide com heteroarila, já definido acima.

[0048] Heteroarila substituído também inclui sistemas anelares substituídos com um ou mais substituintes óxido (-O-), tais como N- óxidos de piridinila.

[0049] Por "heterociclo" entende-se um anel monocíclico, bicíclico ou tricílico de 4 a 12 membros, saturado ou parcialmente insaturado, contendo pelo menos 2 átomos de carbono além de 1-3 heteroátomos independentemente selecionados dentre oxigênio, enxofre, e nitrogênio. "Heterociclo" também se refere a um anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O, e S fundido a um anel aromático de 5 e 6 membros, contanto que o ponto de ligação seja no anel heterocíclico. Os anéis podem ser saturados ou podem ter uma ou mais ligações duplas (isto é, parcialmente insaturados). O heterociclo pode ser substituído com oxo. O ponto de ligação pode ser um carbono ou um heteroátomo no anel heterocíclico. Um heterociclo não é um heteroarila como já definido neste relatório.

[0050] Heterociclos adequados incluem, por exemplo (numerado a partir da posição de ligação atribuída a prioridade 1), 1-pirrolidinila, 2- pirrolidinila, 2,4-imidazolidinila, 2,3-pirazolidinila, 1-piperidinila, 2- piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila, e 2,5-piperazinila. Grupos mor- folinila também são contemplados, incluindo 2-morfolinila e 3- morfolinila (numerado onde o oxigênio é atribuído a prioridade 1). Hete- rociclos substituídos também incluem sistemas anelares substituídos com uma ou mais porções oxo, tais como N-óxido de piperidinila, N- óxido de morfolinila, 1-oxo-1-tiomorfolinila e 1,1-dioxo-1-tiomorfolinila.

[0051] Por "opcional" ou "opcionalmente" entende-se que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode ou não ocorrer, e que o relatório inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre e casos em que ele não ocorre. Por exemplo, "alquila opcionalmente substituída" abrange tanto "alquila" quanto "alquila substituída" como descrito mais adiante. Os especialistas na técnica vão entender que, com relação a qualquer grupo contendo um ou mais substituintes, tais grupos não se destinam a introduzir qualquer substituição ou padrão de substituição que seja estericamente impraticável, sinteticamente não viável e/ou inerentemente instável.

[0052] O termo "substituído", conforme usado neste relatório, signi fica que qualquer um ou mais hidrogênios no átomo ou grupo indicado é substituído por uma escolha dentro do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo indicado não seja ultrapassada. Quando um substituinte é oxo (isto é, =O) então 2 hidrogênios no átomo são substituídos. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas somente se tais combinações resultarem em compostos estáveis ou intermediários de síntese úteis. Um composto estável ou uma estrutura estável indica um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento a partir de uma mistura reacional, e subsequente formulação como um agente que tenha pelo menos uma utilidade prática. A menos que de outra forma especificado, o nome dos substituintes aparece no nome da estrutura de núcleo. Por exemplo, deve ficar entendido que, quando (cicloalquil)alquila é listada como um possível substituinte, o ponto de ligação deste substituinte à estrutura de núcleo fica na porção alquila.

[0053] Em algumas modalidades, "substituído com um ou mais grupos" refere-se ao fato de que dois hidrogênios no átomo ou grupo indicado são independentemente substituídos por duas escolhas dentro do grupo de substituintes indicado. Em algumas modalidades, "substituído com um ou mais grupos" refere-se ao fato de que três hi- drogênios no átomo ou grupo indicado são independentemente substituídos por três escolhas dentro do grupo de substituintes indicado. Em algumas modalidades, "substituído com um ou mais grupos" refere-se ao fato de que quatro hidrogênios no átomo ou grupo indicado são independentemente substituídos por quatro escolhas dentro do grupo de substituintes indicado.

[0054] Os compostos descritos neste invenção incluem, porém sem limitação, quando possível, seus isômeros óticos, tais como enan- tiômeros e diastereômeros, misturas de enantiômeros, incluindo racematos, misturas de diastereômeros, e outras misturas dos mesmos, na medida em que eles podem ser feitos pelo especialista na técnica por experimentação de rotina. Nessas situações, os enantiômeros ou dias- tereômeros simples, isto é, formas oticamente ativas, podem ser obtidos por síntese assimétrica ou por resolução dos racematos ou misturas de diastereômeros. A resolução dos racematos ou misturas de di- astereômeros, se possível, pode ser efetuada, por exemplo, por métodos convencionais tais como cristalização na presença de um agente de resolução, ou cromatografia, usando, por exemplo, uma coluna qui- ral de cromatografia líquida de alta pressão (HPLC). Além disso, tais compostos incluem as formas Z- e E- (ou as formas cis- e trans-) dos compostos com ligações duplas carbono-carbono. Quando os compostos descritos nesta invenção existem em várias formas tautoméricas, o termo "composto" pretende incluir, na medida em que eles podem ser feitos sem experimentação desnecessária, todas as formas tautoméri- cas do composto. Tais compostos também incluem formas cristalinas incluindo polimorfos e clatratos, na medida em que eles podem ser feitos pelo especialista na técnica sem experimentação desnecessária. Similarmente, o termo "sal" pretende incluir todos os isômeros, racematos, outras misturas, formas Z- e E-, formas tautoméricas e formas cristalinas do sal do composto, na medida em que eles podem ser feitos pelo especialista na técnica sem experimentação desnecessária.

[0055] "Sais farmaceuticamente aceitáveis" incluem, porém sem limitação, sais com ácidos inorgânicos, tais como cloridrato, fosfato, difosfato, bromidrato, sulfato, sulfinato, nitrato, e sais similares; assim como sais com um ácido orgânico, tais como malato, maleato, fumara- to, tartarato, succinato, citrato, acetato, lactato, metanossulfonato, p-toluenossulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, esteara- to, e alcanoato tal como acetato, HOOC-(CH2)n-COOH onde n é 0-4, e sais similares. Similarmente, cátions farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém sem limitação, sódio, potássio, cálcio, alumínio, lítio, e amônio.

[0056] Além disso, se um composto descrito nesta invenção é ob tido como um sal de adição de ácido, a base livre pode ser obtida por basificação de uma solução do sal de ácido. Ao contrário, se o produto é uma base livre, um sal de adição, particularmente um sal de adição farmaceuticamente aceitável, pode ser produzido por dissolução da base livre em um solvente orgânico adequado e tratamento da solução com um ácido, de acordo com procedimentos convencionais para o preparo de sais de adição de ácido a partir de compostos básicos. Os especialistas na técnica vão reconhecer várias metodologias de síntese que podem ser usadas sem experimentação desnecessária para preparar sais de adição atóxicos farmaceuticamente aceitáveis.

[0057] Um "solvato", tal como um hidrato", é formado pela intera- ção de um solvente e um composto. O termo "composto" destina-se a incluir solvatos, incluindo hidratos, de compostos, na medida em que eles podem ser feitos pelo especialista na técnica sem experimentação desnecessária. Similarmente, "sais" incluem solvatos, tais como hidra- tos, de sais, na medida em que eles podem ser feitos pelo especialista na técnica sem experimentação desnecessária. Solvatos adequados são solvatos farmaceuticamente aceitáveis, tais como hidratos, incluindo mono-hidratos e semi-hidratos, na medida em que eles podem ser feitos pelo especialista na técnica sem experimentação desnecessária.

[0058] Um "quelato" é formado pela coordenação de um composto a um íon de metal em dois (ou mais) pontos. O termo "composto" destina-se a incluir quelatos de compostos. Similarmente, "sais" incluem quelatos de sais.

[0059] Um "complexo não-covalente" é formado pela interação de um composto e uma outra molécula onde uma ligação covalente não é formada entre o composto e a molécula. Por exemplo, a complexação pode ocorrer através de interações de van der Waals, ligação hidrogênio, e interações eletrostáticas (também chamada de ligação iônico). Tais complexos não-covalentes estão incluídos no termo "composto".

[0060] O termo "ligação hidrogênio" refere-se a uma forma de as sociação entre um átomo eletronegativo (também conhecido como receptor de ligação hidrogênio) e um átomo de hidrogênio preso a um segundo átomo relativamente eletronegativo (também conhecido como doador de ligação hidrogênio). Doadores e receptores de ligação hidrogênio adequados são bastante conhecidos na química medicinal (G. C. Pimentel and A. L. McClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960; R. Taylor and O. Kennard, "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals", Accounts of Chemical Research, 17, páginas 320-326 (1984)).

[0061] Conforme usado neste relatório os termos "grupo", "radical" ou "fragmento" são sinônimos e destinam-se a indicar grupos ou frag- mentos funcionais de moléculas que podem ser presas a uma ligação ou outros fragmentos de moléculas.

[0062] O termo "agente ativo" é usado para indicar uma substância química que tem atividade biológica. Em algumas modalidades, um "agente ativo" é usado para indicar uma substância química tendo utilidade farmacêutica.

[0063] "Tratando", "tratar", ou "tratamento" ou "alívio" refere-se a administração de pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável descrito nesta invenção a um indivíduo que tem uma doença ou distúrbio, ou tem um sintoma de uma doença ou distúrbio, ou apresenta uma predisposição para uma doença ou distúrbio, com a finalidade de curar, sarar, aliviar, acalmar, alterar, remediar, melhorar, reduzir, ou afetar um câncer, os sintomas da doença ou distúrbio, ou a predisposição para a doença ou distúrbio. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio pode ser câncer. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio pode ser uma doença inflamatória.

[0064] O termo "quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade de pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável descrito nesta invenção eficaz para "tratar", como definido acima, uma doença ou distúrbio em um indivíduo. A quantidade eficaz pode causar qualquer uma das alterações observáveis ou mensuráveis em um indivíduo já descritas na definição de "tratando", "tratar", "tratamento" e "alívio" dadas acima. Por exemplo, no caso de câncer, a quantidade eficaz pode reduzir o número de células cancerosas ou tu- morosas; reduzir o tamanho do tumor; inibir ou interromper a infiltração de células tumorosas em órgãos periféricos incluindo, por exemplo, o espalhamento do tumor nos tecidos moles e ossos; inibir e interromper a metástase tumoral; inibir e interromper o crescimento tumoral; aliviar até certo ponto um ou mais dos sintomas associados ao câncer, reduzir a morbidade e a mortalidade; melhorar a qualidade de vida; ou uma combinação de tais efeitos. Uma quantidade eficaz pode ser uma quantidade suficiente para diminuir os sintomas de uma doença res- ponsiva à inibição de pelo menos uma quinase escolhida dentre JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2. Para a terapia do câncer, a eficácia in vivo pode, por exemplo, ser medida avaliando-se o tempo de sobrevida, o tempo para a doença evoluir (TTP), as taxas de resposta (RR), a duração da resposta, e/ou a qualidade de vida. As quantidades eficazes podem variar, como sabem os especialistas na técnica, dependendo da via de administração, do excipiente usado, e do simultâneo de outros agentes. Uma quantidade eficaz também pode ser uma quantidade suficiente para que uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitá-vel preencha as exigências reguladoras, tais como aprovação do SFDA, USFDA, ou aprovação europeia, para "tratar", como já definido acima, uma doença ou distúrbio em um paciente humano. Uma quantidade eficaz também pode ser uma quantidade suficiente para que uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável mostre eficácia em um teste clínico duplo cego randomizado para "tratar", como já definido acima, uma doença ou distúrbio em um ser humano.

[0065] O termo "quantidade eficaz" também se refere a uma quan tidade de pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceu- ticamente aceitável descrito nesta invenção eficaz para inibir a atividade de pelo menos uma quinase escolhida dentre JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2.

[0066] O termo "inibição" indica uma redução na atividade basal de uma atividade ou processo biológico. "Inibição de pelo menos uma quinase escolhida dentre JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2" refere-se a uma redução na atividade da pelo menos uma quinase escolhida dentre JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2 como uma resposta direta ou indireta à presença de pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável descrito neste relatório, em relação à atividade da pelo menos uma quinase escolhida dentre JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2 na ausência do pelo menos um composto e/ou do pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A redução na atividade pode ser devido à interação direta do pelo menos pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável descrito nesta invenção com a pelo menos uma quinase escolhida dentre JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2, ou devido à interação do pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável descrito nesta invenção com um ou mais outros fatores que por sua vez afetam a atividade da pelo menos uma quinase. Por exemplo, a presença de pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável descrito neste relatório, pode diminuir a atividade da pelo menos uma quinase ligando-se diretamente a pelo menos uma quinase, fazendo (direta ou indiretamente) com outro fator diminuir a atividade da pelo menos uma quinase, ou diminuindo (direta ou indiretamente) a quantidade da pelo menos uma quinase presente na célula ou no organismo.

[0067] A invenção oferece pelo menos um composto de fórmula (I):

[0068] e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo

[0069] onde

[0070] R1 é selecionado dentre hidrogênio, alquila, cicloalquil e heterociclo,

[0071] R2 é selecionado dentre arila, heterociclo, heteroarila, -C(O)NRcRd, -S(O)nRf, e -S(O)nNRcRd,

[0072] ou R1 e R2, junto com o átomo de N ao qual eles estão liga dos, formam um anel de 3 a 7 membros opcionalmente substituído, que opcionalmente compreende um ou dois heteroátomos adicionais e que é ainda opcionalmente fundido a um anel heteroarila opcionalmente substituída ou um anel arila opcionalmente substituída;

[0073] e cada um dos referidos alquila, arila, cicloalquila, heteroci- clo, heteroaril acima em R1 e R2 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos dentre alquil inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, -C(O)Ra, -C(O)ORb, -CN, -C(O)NRcRd, halo, haloalquila opcionalmente substituída, heterociclo opcionalmente substituído, hete- roarila opcionalmente substituída, -NRcRd, -NReC(O)Ra, -NReC(O)ORb, -NReC(O)NRcRd, -NReS(O)nRf, -NReS(O)nNRcRd, , -NO2, -ORb, - S(O)nRf, e -S(O)nNRcRd;

[0074] m e n são independentemente escolhidos dentre 0, 1, e 2;

[0075] para cada ocorrência, Ra, Rb, Rc, Rd, Re e Rf são, cada um deles, independentemente escolhidos dentre hidrogênio, alquila opcio-nalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, haloalquila opcionalmente substituída, hete- roarila opcionalmente substituída e heterociclo opcionalmente substituído,

[0076] ou Rc e Rd, com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, se combinam para formar um anel heterociclo, que é opcionalmente subs-tituído com um ou mais grupos escolhidos dentre halo, alquil inferior, hidróxi, e alcóxi inferior, onde o anel heterociclo compreende ainda op-cionalmente um ou dois heteroátomos adicionais escolhidos dentre N, O e S;

[0077] onde cada um dos grupos opcionalmente substituídos aci- ma pode ser não-substituído ou independentemente substituído com um ou mais, tal como um, dois, ou três, substituintes independentemente escolhidos dentre C1-C4 alquila, cicloalquila, arila, heterociclo, heteroarila, aril-C1-C4 alquil-, heteroaril-C1-C4 alquil-, C1-C4 haloalquil-, -OC1-C4 alquila, -OC1-C4 alquilfenila, -C1-C4 alquil-OH, -C1-C4 alquil-O- C1-C4 alquila, -OC1-C4 haloalquila, halo, -OH, -NH2, -C1-C4 alquil-NH2, -N(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquila), -NH(C1-C4 alquila), -N(C1-C4 al- quil)(C1-C4 alquilfenila), -NH(C1-C4 alquilfenila), ciano, nitro, oxo, -CO2H, -C(O)OC1-C4 alquila, -CON(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquila), -CONH(C1-C4 alquila), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 alquila), -NHC(O)(fenila), -N(C1-C4 alquil)C(O)(C1-C4 alquila), -N(C1-C4 al- quil)C(O)(fenila), -C(O)C1-C4 alquila, -C(O)C1-C4 fenila, -C(O)C1-C4 ha- loalquila, -OC(O)C1-C4 alquila, -SO2(C1-C4 alquila), -SO2(fenila), - SO2(C1-C4 haloalquila), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 alquila), -SO2NH(fenila), -NHSO2(C1-C4 alquila), -NHSO2(fenila), e -NHSO2(C1-C4 haloalquila), nos quais cada um dos fenila, arila, hetero- ciclo, e heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos dentre halo, cicloalquila, heterociclo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquil-, -OC1-C4 alquila, C1-C4 alquil-OH, -C1-C4 alquil-O-C1-C4 alquila, -OC1-C4 haloalquila, ciano, nitro, -NH2, -CO2H, -C(O)OC1-C4 alquila, -CON(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquila), -CONH(C1-C4 alquila), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 alquila), -N(C1-C4 alquil)C(O)(C1-C4 alquila), - SO2(C1-C4 alquila), -SO2(fenila), -SO2(C1-C4 haloalquila), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 alquila), -SO2NH(fenila), -NHSO2(C1-C4 alquila), - NHSO2(fenila), e -NHSO2(C1-C4 haloalquila).

[0078] Em algumas modalidades, m é 1.

[0079] Em algumas modalidades, R1 é selecionado dentre alquila e cicloalquila, cada um deles sendo opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos dentre alquil inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, -C(O)Ra, -C(O)ORb, -CN, -C(O)NRcRd, halo, haloalquila opcionalmente substituída, heterociclo opcionalmente substituído, hete- roarila opcionalmente substituída, -NRcRd, -NReC(O)Ra, -NReC(O)ORb, -NReC(O)NRcRd, -NReS(O)nRf, -NReS(O)nNRcRd, , -NO2, -ORb, - S(O)nRf, e -S(O)nNRcRd.

[0080] Em algumas modalidades, R1 é alquila opcionalmente subs tituída com alquenila, alquinila ou cicloalquila.

[0081] Em algumas modalidades, R1 é cicloalquila.

[0082] Em algumas modalidades, R2 é arila ou heteroarila, cada um deles sendo opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos dentre alquil inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, - C(O)Ra, -C(O)ORb, -CN, -C(O)NRcRd, halo, haloalquila opcionalmente substituída, heterociclo opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, -NRcRd, -NReC(O)Ra, -NReC(O)ORb, - NReC(O)NRcRd, -NReS(O)nRf, -NReS(O)nNRcRd, , -NO2, -ORb, -S(O)nRf, e -S(O)nNRcRd.

[0083] Em algumas modalidades, R2 é -C(O)NRcRd, ou S(O)nNRcRd, onde Ra, Rc, e Rd são, cada um deles, independentemente escolhidos dentre hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, al- quenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, haloalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e heterociclo opcionalmente substituído,

[0084] ou Rc e Rd, com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, se combinam para formar um anel heterociclo, que é opcionalmente subs-tituído com um ou mais grupos escolhidos dentre halo, alquil inferior, hidróxi, e alcóxi inferior, onde o anel heterociclo compreende ainda op-cionalmente um ou dois heteroátomos adicionais escolhidos dentre N, O e S.

[0085] Em algumas modalidades, R2 é -C(O)NRcRd, onde Rc e Rd são, cada um deles, independentemente escolhidos dentre alquilz; fe- nila opcionalmente substituída com CN, halo, alquila e haloalquila; indanila substituído com OH; e tetra-hidropiranilz.

[0086] Em algumas modalidades, R2 é -S(O)nNRcRd, onde n é 2, Rc e Rd são, cada um deles, independentemente escolhidos dentre H e alquila, ou Rc e Rd, com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam pirrolidinila.

[0087] Em algumas modalidades, R2 é -S(O)nRf, onde n é 2, Rf é alquila; ou fenila opcionalmente substituída com um ou mais grupos escolhidos dentre halo, -CN, -NO2 e ORb, onde Rb é -H ou alquila; ou cicloalquila.

[0088] Em algumas modalidades, R1 e R2, junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um indolinila, ou imidazolonil fundido à piridina, onde os referidos indolinilz e piridina são opcionalmente substituídos com -CN.

[0089] Em algumas modalidades, R2 é arila ou heteroarila escolhi do dentre

[0090] cada um deles sendo opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos dentre alquila opcionalmente substituída, al- quenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, haloalquila opcionalmente substituída, -C(O)Ra, -C(O)ORb, -CN, - C(O)NRcRd, halo, heterociclo opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, -NRcRd, -NReC(O)Ra, -NReC(O)ORb, - NReC(O)NRcRd, -NReS(O)nRf, -NReS(O)nNRcRd, , -NO2, -ORb, -S(O)nRf, e -S(O)nNRcRd.

[0091] Em algumas modalidades, R2 é aril ou heteroaril escolhido dentre

[0092] cada um deles sendo opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos dentre alquila opcionalmente substituída, al- quenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, haloalquila opcionalmente substituída, -C(O)Ra, -C(O)ORb, -CN, - C(O)NRcRd, halo, heterociclo opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, -NRcRd, -NReC(O)Ra, -NReC(O)ORb, - NReC(O)NRcRd, -NReS(O)nRf, -NReS(O)nNRcRd, , -NO2, -ORb, -S(O)nRf, e -S(O)nNRcRd.

[0093] Em algumas modalidades, R2 é

[0094] que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos dentre alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, haloalquila opcionalmente substituída, -C(O)Ra, -C(O)ORb, -CN, -C(O)NRcRd, halo, heterociclo opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, -NRcRd, - NReC(O)Ra, -NReC(O)ORb, -NReC(O)NRcRd, -NReS(O)nRf, -NReS(O)nNRcRd, , -NO2, -ORb, -S(O)nRf, e -S(O)nNRcRd.

[0095] Em algumas modalidades,

R2 é que é opcional mente substituído com um ou mais grupos escolhidos dentre:

[0096] -CN;

[0097] halo;

[0098] haloalquila;

[0099] -NO2;

[00100] amino;

[00101] -S(O)nRf, onde n é 2 e Rf é alquila ou haloalquila;

[00102] fenila opcionalmente substituída com um ou mais grupos escolhidos dentre -CN, alquilóxi e halo;

[00103] indanila opcionalmente substituída com -OH; tetrazolila; e

[00104] -C(O)NRcRd, onde Rc e Rd são, cada um deles, independen temente escolhidos dentre -H; alquila opcionalmente substituída com - OH; alcóxi; fenila opcionalmente substituída com halo; e indanila opci-onalmente substituída com -OH.

[00105] Em algumas modalidades, R2 é

[00106] que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos dentre alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, haloalqui- la opcionalmente substituída, -C(O)Ra, -C(O)ORb, -CN, -C(O)NRcRd, halo, heterociclo opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, -NRcRd, -NReC(O)Ra, -NReC(O)ORb, -NReC(O)NRcRd, - NReS(O)nRf, -NReS(O)nNRcRd, , -NO2, -ORb, -S(O)nRf, e -S(O)nNRcRd.

[00107] Em algumas modalidades, R2

, que é opcionai- mente substituído com um ou mais grupos escolhidos dentre:

[00108] -CN;

[00109] alquinila;

[00110] halo;

[00111] -NO2;

[00112] alquila;

[00113] amino;

[00114] haloalquila;

[00115] fenila opcionalmente substituída com -CN;

[00116] heteroarila selecionado dentre tetrazolila, tienila, piridinila e pirazolila, o referido heteroarila é opcionalmente substituído com alquila;

[00117] -ORb, onde Rb é -H ou alquila;

[00118] -S(O)nRf onde n é 2 e Rf é alquila;

[00119] COORb onde Rb é -H ou alquila;

[00120] -C(O)NRcRd , onde Rc e Rd são, cada um deles, indepen-dentemente escolhidos dentre -H; cicloalquila opcionalmente substituída com OH; alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos escolhidos dentre --OH e fenila; fenila opcionalmente substituída com um ou mais grupos escolhidos dentre alquila, alcóxi e halo; piridinila; e tiazolila;

[00121] NReS(O)nRf, onde n é 2, Re é -H, Rf é alquila; cicloalquila; benzila opcionalmente substituída com um ou mais grupos escolhidos dentre halo e alquila; fenila opcionalmente substituída com halo; tienila; ou piridinila;

[00122] -NReC(O)Ra, onde Re é -H, Ra é cicloalquila; fenila opcio nalmente substituída com halo; ou alquil substituído com ORb, onde Rb é alquila;

[00123] NRcRd, onde Rc e Rd são benzila, cada um deles opcional mente substituído com halo; e

[00124] -S(O)nNRcRd , onde n é 2, Rc e Rd são, cada um deles, in dependentemente escolhidos dentre -H; alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos escolhidos dentre alquinila, cicloalquila, tetra-hidrofuranila, e fenila opcionalmente substituída com um ou mais grupos escolhidos dentre halo e -ORb, onde Rb é -H ou alquila; cicloal- quila opcionalmente substituída com -OH; indanila opcionalmente substituída com -OH; tetra-hidropiranila; tetra-hidrofuranila; oxetanila; pirazolila opcionalmente substituída com alquila; e fenila opcionalmente substituída com halo; ou Rc e Rd, com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterociclo selecionado dentre pirrolidinila, piperazinila e morfolinila.

[00125] Em algumas modalidades, R2 é pirazinila opcionalmente substituída com um ou mais grupos escolhidos dentre: -CN, alcóxi, morfolino, pirazolila, imidazolila, e -NRcRd, onde Rc e Rd são, cada um deles, independentemente escolhidos dentre cicloalquila e alquila, cada um deles sendo opcionalmente substituído com -OH.

[00126] Em algumas modalidades, R2 é piridazinila opcionalmente substituída com um ou mais grupos escolhidos dentre -CN, halo, e ha- loalquila.

[00127] Em algumas modalidades, R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com um ou mais grupos escolhidos dentre -CN, halo, -NO2, -ORb, e -NRcRd, onde Rb, Rc e Rd são, cada um deles, independentemente escolhidos dentre -H e alquila.

[00128] Em algumas modalidades, R1 é selecionado dentre C1-3 alquila, alila, propargila, e ciclopropila, cada um deles sendo opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos dentre alquila inferior opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, al- quenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, -C(O)Ra, -C(O)ORb, -CN, - C(O)NRcRd, halo, haloalquila opcionalmente substituída, heterociclo opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, - NRcRd, -NReC(O)Ra, -NReC(O)ORb, -NReC(O)NRcRd, -NReS(O)nRf, - NReS(O)nNRcRd, -NO2, -ORb, -S(O)nRf, e -S(O)nNRcRd.

[00129] Em algumas modalidades, R1 é metila.

[00130] Em algumas modalidades, o estereocentro absoluto portan do o grupo -N(R1)(R2) é o isômero R.

[00131] A invenção também oferece pelo menos um composto escolhido dentre os compostos 1 a 260 e/ou pelo menos um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.

[00132] Os compostos descritos nesta invenção, e/ou os sais far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser sintetizados a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis por métodos bastante conhecidos na literatura, em conjunto com a descrição neste pedido de patente. Os esquemas a seguir ilustram métodos para a preparação da maioria dos compostos divulgados nesta invenção.

[00133] Como mostrado no esquema I, um composto de fórmula (1) pode reagir com um composto de fórmula (2), onde m tem a definição dada neste relatório, na presença de uma base, tal como, porém sem limitação, K2CO3, Na2CO3, NaH, Et3N ou di-isopropiletilamina (DIPEA), para dar um composto de fórmula (3). Na presença de um ácido, tal como, porém sem limitação, HCl ou CF3CO2H, o grupo N-Boc no com-posto de fórmula (3) pode ser desprotegido para dar o composto de fórmula (4) que pode subsequentemente reagir com R1X e R2X, onde X é Cl, Br ou I, R1 e R2 têm a definição dada neste relatório, na presença de uma base, tal como, porém sem limitação, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, NaH, t-BuONa, t-BuOK, Et3N, ou di-isopropiletilamina (DIPEA), para dar o composto de fórmula (I). Quando R1 ou R2 é um aril ou het- eroarila, um reagente à base de paládio, tal como, porém sem lim- itação, PdCl2, Pd(OAc)2 Pd2(dba)3 ou Pd(PPh3)4, e um ligante, tal como, porém sem limitação, Ph3P, tBu3P, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'- binaftaleno (BINAP), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf) ou cloreto de 1,3-bis(2,6-dipropilfenil)-1H-imidazól-3-io, pode ser usado como um catalisador para melhorar a eficiência da reação. Esquema II

[00134] Como mostrado no esquema II, um composto de fórmula (7), onde m tem a definição dada acima, pode reagir com um composto de fórmula (5) nas condições descritas no esquema I para dar um composto de fórmula (8). Alternativamente, um composto de fórmula (8) também pode ser preparado por reações de um composto de fórmula (7) com um composto de fórmula (9), onde R1a e R1b são selecionados dentre H, alquila, cicloalquila, aril heteroarila, ou R1a e R1b junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel ciclo- alquila ou heterocicloalquila. Um composto de fórmula (8) pode reagir com um composto de fórmula (6) nas condições descritas no esquema I para dar um composto de fórmula (10). Na presença de um ácido, tal como, porém sem limitação, HCl ou CF3CO2H, o grupo N-Boc no composto de fórmula (10) pode ser desprotegido para dar um composto de fórmula (11) que pode ainda reagir com um composto de fórmula (1) na presença de uma base, tal como, porém sem limitação, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, NaH, t-BuONa, t-BuOK, Et3N, ou di-isopropiletilamina (DIPEA), para dar o composto de fórmula (I). Se for necessário, por exemplo, quando R1 ou R2 é um aril ou heteroarila, um reagente à base de paládio, tal como, porém sem limitação, PdCl2, Pd(OAc)2 Pd2(dba)3 ou Pd(PPh3)4, e um ligante, tal como, porém sem limitação, Ph3P, tBu3P, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (BINAP), 9,9-Dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno (Xantphos), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf) ou cloreto de 1,3-bis(2,6-dipropilfenil)-1H-imidazól-3-io, pode ser usado como um catalisador para melhorar a eficiência da reação. Esquema III

[00135] O esquema III mostra que um composto de fórmula (3) pode reagir com LiAlH4 para dar um composto de fórmula (12) que pode ainda reagir com um composto de fórmula (5) em condições similares àquelas descritas no esquema I para dar um composto de fórmula (13).

[00136] Os compostos obtidos dessa maneira podem ser ainda modificados em suas posições periféricas para dar os compostos desejados. Transformações químicas sintéticas estão descritas, por exemplo, em R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons (1999); L. Fieser & M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1994); e L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1995) e suas edições subsequentes.

[00137] Antes de ser usado, o pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável descrito nesta invenção, pode ser purificado por cromatografia de coluna, cromatografia líquida de alta eficiência, cristalização, ou outros métodos adequados.

[00138] A invenção também oferece uma composição compreen- dendo pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuti- camente aceitável descrito nesta invenção, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00139] Uma composição compreendendo pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável descrito nesta invenção, pode ser administrada de várias maneiras conhecidas, tais como por via oral, parenteral, por inalação spray, ou via um reservatório implantado. O termo "parenteral" conforme usado neste relatório inclui injeção subcutânea, intracutânea, intravenosa, intramuscular, in- tra-articular, intra-arterial, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intrale- sional e intracraniana ou técnicas de infusão.

[00140] Uma composição oral pode ser qualquer forma de dosagem aceitável por via oral incluindo, porém sem limitação, comprimidos, cápsulas, emulsões, e suspensões, dispersões e soluções aquosas. Veículos comumente usados para comprimidos incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, também são tipicamente adicionados a comprimidos. Para administração oral na forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões ou emulsões aquosas são admi-nistradas por via oral, o princípio ativo pode ser suspendido ou dissolvido em uma fase oleosa combinada com agentes emulsificantes ou suspensores. Se desejado, certos agentes adoçantes, flavorizantes, ou corantes podem ser adicionados.

[00141] Uma composição injetável estéril (por exemplo, uma suspensão aquosa ou oleaginosa) pode ser formulada de acordo com técnicas conhecidas na literatura usando agentes dispersantes ou umec- tantes adequados (tais como, por exemplo, Tween 80) e agentes sus- pensores. O intermediário injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parente- ralmente aceitável atóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3- butanodiol. Entre os veículos e solventes farmaceuticamente aceitáveis que podem ser empregados encontram-se manitol, água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como solvente ou meio de suspensão (por exemplo, monoglicerídeos ou diglicerídeos sintéticos). Ácidos graxos, tais como ácido oleico e seus derivados glicerídi- cos são úteis no intermediário de injetáveis, assim como óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tais como óleo de oliva ou óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietiladas. Essas soluções ou suspensões oleosas também podem conter um diluente ou dispersante do tipo álcool de cadeia longa, ou carboximetil celulose ou agentes dispersantes similares.

[00142] Uma composição para inalação pode ser preparada de acordo com técnicas bastante conhecidas na literatura de formulação farmacêutica e pode ser preparada como soluções em solução salina, empregando álcool benzílico ou outros preservativos adequados, pro-motores de absorção para aumentar a biodisponibilidade, fluorcarbo- nos, e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes conhecidos na literatura.

[00143] Uma composição tópica pode ser formulada na forma de um óleo, creme, loção, pomada, entre outros. Veículos adequados para a composição incluem óleos vegetais ou minerais, petrolato branco (parafina mole branca), gorduras ou óleos de cadeia ramificada, gorduras animais e álcoois de alto peso molecular (superiores a C12). Em algumas modalidades, o veículo farmaceuticamente aceitável é um ve-ículo no qual o princípio ativo é solúvel. Emulsificantes, estabilizantes, umectantes e antioxidantes também podem ser incluídos assim como agentes que conferem cor ou fragrância, se desejado. Adicionalmente, melhoradores da penetração transdérmica podem ser empregados nessas formulações tópicas. Exemplos de tais melhoradores podem ser encontrados nas Patentes US 3.989.816 e 4.444.762.

[00144] Cremes podem ser formulados a partir de uma mistura de óleo mineral, cera de abelha autoemulsificante e água em cuja mistura o princípio ativo, dissolvido em uma pequena quantidade de óleo, tal como óleo de amêndoa, é misturado. Um exemplo de tal creme é um creme que inclui cerca de 40 partes de água, cerca de 20 partes de cera de abelha, cerca de 40 partes de óleo mineral e cerca de 1 parte de óleo de amêndoa. Pomadas podem formuladas misturando-se uma solução do princípio ativo em um óleo vegetal, tal como óleo de amêndoa, com parafina mole quente e deixando-se a mistura a esfriar. Um exemplo de tal pomada é uma pomada que inclui cerca de 30% em peso de óleo de amêndoa e cerca de 70% em peso de parafina mole branca.

[00145] Um veículo farmaceuticamente aceitável refere-se a um veículo é compatível com os princípios ativos da composição (e em algumas modalidades, capaz de estabilizar os princípios ativos) e não é prejudicial ao indivíduo a ser tratado. Por exemplo, agentes solubilizan- tes, tais como ciclodextrinas (que formam complexos específicos mais solúveis com o pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal far- maceuticamente aceitável descrito nesta invenção), podem ser utilizados como excipientes farmacêuticos para distribuição dos princípios ativos. Exemplos de outros veículos incluem dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, celulose, lauril sulfato de sódio, e pigmentos tais como Amarelo D&C # 10.

[00146] Ensaios in vitro adequados pode ser usados para avaliar preliminarmente a eficácia do pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável descrito nesta invenção na inibição da atividade de pelo menos uma quinase escolhida dentre JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2. O pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável descrito nesta invenção pode ser examinado quanto a sua eficácia no tratamento de câncer ou de doenças inflamatórias por ensaios in vivo. Por exemplo, os compostos descritos nesta invenção, e/ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser administrados a um animal (por exemplo, um modelo de camundongo) com câncer ou uma doença inflamatória e seus efeitos terapêuticos podem ser avaliados. Com base nos resultados, a faixa de dosagem e a via de administração apropriadas para animais, tais como seres humanos, também podem ser determinadas.

[00147] A invenção oferece um método para inibir a atividade de pelo menos uma quinase escolhida dentre JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2. O método compreender contatar a pelo menos uma quinase com uma quantidade de pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal far- maceuticamente aceitável descrito nesta invenção eficaz para inibir a atividade da pelo menos uma quinase escolhida dentre JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2.

[00148] O pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farma- ceuticamente aceitável descrito nesta invenção pode ser usado para obter um efeito terapêutico ou profilático benéfico, por exemplo, em indivíduos com câncer. Conforme usado neste relatório, o termo "câncer" refere-se a um distúrbio celular caracterizado pela proliferação celular descontrolada ou desregulada, diferenciação celular reduzida, habilidade inadequada de invadir tecido vizinho, e/ou habilidade de estabelecer novo crescimento em sítios ectópicos. O termo "câncer" inclui, porém sem limitação, tumores sólidos e tumores transportados pelo sangue. O termo "câncer" abrange doenças de pele, tecidos, órgãos, ossos, cartilagem, sangue, e vasos. O termo "câncer" abrange ainda cânceres primários e metastáticos.

[00149] Exemplos não limitativos de tumores sólidos incluem câncer de pâncreas; câncer de bexiga; câncer colorretal; câncer de mama, incluindo câncer de mama metastático; câncer de próstata, incluindo câncer de próstata androgênio-dependente e androgênio- independente; câncer renal, incluindo, por exemplo, carcinoma de células renais metastático; câncer hepatocelular; câncer de pulmão, incluindo, por exemplo, câncer de pulmão não-pequenas células (NSCLC), carcinoma bronquioloalveolar (BAC), e adenocarcinoma do pulmão; câncer de ovário, incluindo, por exemplo, câncer peritoneal epitelial progressivo ou primário; câncer cervical; câncer gástrico; câncer de esôfago; câncer de cabeça e pescoço, incluindo, por exemplo, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço; câncer de pele, incluindo, por exemplo, melanoma maligno; câncer neuroendócrino, incluindo tumores neuroendócrinos metastáticos; tumores cerebrais, incluindo, por exemplo, glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma multiforme em adulto, e astrocitoma anaplásico em adulto; câncer ósseo; sarcoma de tecido mole; e carcinoma de tireoide.

[00150] Exemplos não limitativos de malignidades hematológicas incluem leucemia mieloide aguda (AML); leucemia mielogênico crônica (CML), incluindo CML acelerada e CML na fase do blasto (CML-BP); leucemia linfoblástica aguda (ALL); leucemia linfocítica crônica (CLL); doença de Hodgkin (HD); linfoma não-Hodgkin (NHL), incluindo linfoma folicular e linfoma de células do manto; linfoma de células B; linfoma de células T; mieloma múltiplo (MM); macroglobulinemia de Waldenstrom; síndromes mielodisplásicas (MDS), incluindo anemia refratária (RA), anemia refratária com sideroblastos em anel (RARS), (anemia refratária com excesso de blastos (RAEB), e RAEB em transformação (RA- EB-T); e síndromes mieloproliferativas.

[00151] Em algumas modalidades, exemplos do câncer a ser tratado incluem, porém sem limitação, câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, câncer colorretal, câncer de pâncreas, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de estômago, câncer de rim, câncer de fígado, câncer cerebral, câncer ósseo, e leucemia.

[00152] O pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farma- ceuticamente aceitável descrito nesta invenção pode ser usado para obter um efeito terapêutico ou profilático benéfico, por exemplo, em indivíduos com uma doença inflamatória ou um distúrbio inflamatório. O termo "doença inflamatória" ou "distúrbio inflamatório" refere-se a estados patológicos que resultam em inflamação, tipicamente causada por quimiotaxia de neutrófilos. Exemplos de tais distúrbios incluem do-enças inflamatórias de pele, incluindo psoríase e dermatite atópica; esclerodermia sistêmica; respostas associadas à doença do intestino inflamado (IBD) (tal como doença de Crohn e colite ulcerativa); distúrbios de reperfusão de isquemia incluindo lesão de reperfusão em tecido cirúrgico, condições isquêmicas miocardíacas tais como infarto do miocárdio, parada cardíaca, reperfusão após cirurgia cardíaca e cons- tricção após angioplastia coronariana transluminal percutânea, derrame, e aneurismas aórticos abdominais; edema cerebral secundário a derrame; traumatismo craniano, choque hipovolêmico; asfixia; síndro- me da angústia respiratória do adulto; lesão pulmonar aguda; doença de Behcet; dermatomiosite; polimiosite; esclerose múltipla (MS); dermatite; meningite; encefalite; uveíte; osteoartrite; nefrite por lúpus; doenças autoimunes tais como artrite reumatoide (RA), síndrome de Sjorgen, vasculite; doenças envolvendo diapedese de leucócitos; distúrbios inflamatórios do sistema nervoso central (CNS), síndrome de lesão em vários órgãos secundária à septicemia ou trauma; hepatite alcoólica; pneumonia bacteriana; doenças mediadas pelo complexo antígeno-anticorpo incluindo glomerulonefrite; sepsia; sarcoidose; respostas imunopatológicas a transplante de tecido/órgão; inflamações do pulmão, incluindo pleurisia, alveolite, vasculite, pneumonia, bronquite crônica, bronquiectasia, panbronquiolite difusa, pneumonite por hiper- sensibilidade, fibrose pulmonar idiopática (IPF), e fibrose cística; etc. As indicações preferidas incluem, sem limitação, inflamação crônica, diabetes autoimune, artrite reumatoide (RA), espondilite reumatoide, artrite gotosa e outras condições artríticas, esclerose múltipla (MS), asma, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome da angústia respiratório do adulto, doença de Behcet, psoríase, doença inflamatória pulmonar crônica, doença do enxerto versus hospedeiro, doença de Crohn, colite ulcerativa, doença do intestino inflamado (IBD), mal de Alzheimer, e pirexia, junto com qualquer doença ou distúrbio que esteja relacionada com inflamação e distúrbios relacionados.

[00153] O pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farma- ceuticamente aceitável descrito nesta invenção pode ser usado para obter um efeito terapêutico ou profilático benéfico, por exemplo, em indivíduos com uma doença autoimune. O termo "doença autoimune" refere-se a uma doença ou distúrbio decorrente de e/ou voltada contra tecidos ou órgãos do próprio indivíduo, ou um cossegregado ou mani-festação da mesma, ou uma condição resultante da mesma. Exemplos de doenças autoimunes incluem, porém sem limitação, lúpus, miaste- nia grave, esclerose múltipla (MS), artrite reumatoide (RA), psoríase, doença do intestino inflamado, asma e púrpura trombocitopênica idio- pática, e distúrbios proliferativos mieloides, tais como mielofibrose, PV / ET (pós-policitemia / trombocitemia essencial e mielofibrose).

[00154] Em algumas modalidades, o pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável descrito nesta invenção, é administrado em conjunto com outro agente terapêutico. Em algumas modalidades, o outro agente terapêutico é um agente que é normalmente administrado a pacientes com a doença ou condição sendo tratada. Por exemplo, o outro agente terapêutico pode ser um agente anti-inflamatório ou um agente antineoplásico, dependendo da doença ou condição sendo tratada. O pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável descrito nesta invenção pode ser administrado com o outro agente terapêutico em uma única forma de dosagem ou como uma forma de dosagem separada. Quando administrado como uma forma de dosagem separada, o outro agente terapêutico pode ser administrado antes, ao mesmo tempo, ou depois da administração do pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável descrito nesta invenção.

[00155] Em algumas modalidades, pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável descrito nesta invenção é administrado em conjunto com um agente anti-inflamatório. Exemplos não limitativos de agentes anti-inflamatórios incluem corti- costeroides (por exemplo, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, furoato de mometasona, triancinolona acetonida ou budesonida), agentes modificadores da doença (por exemplo, antima- láricos, metotrexato, sulfasalazina, mesalamina, azatioprina, 6- mercaptopurina, metronidazol, ouro injetável e oral, ou D-penicilamina), drogas anti-inflamatórias não-esteroides (por exemplo, acetominofeno, aspirina, salicilato de sódio, cromoglicato de sódio, salicilato de magnésio, salicilato de magnésio de colina, ácido salicilsalicílico, ibuprofe- no, naproxeno, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenoprofeno cálcico, fluriprofeno, piroxicam, indometacina, cetoprofeno, ketorolac trometa- mina, meclofenamato, meclofenamato de sódio, ácido mefenâmico, nabumetona, oxaprozina, fenil butil nitrona (PBN), sulindac, ou tolmeti- na), inibidores de COX-2, inibidores da síntese/liberação de citocina (por exemplo, anticorpos anticitocina, anticorpos do receptor anticitoci- na, entre outros).

[00156] Em algumas modalidades, pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável descrito nesta invenção é administrado em conjunto com um agente antineoplásico. Conforme usado neste relatório, o termo "agente antineoplásico" refere-se a qualquer agente que é administrado a um indivíduo com câncer com a finalidade de tratar o câncer. Exemplos não limitativos de agentes antineoplásicos incluem: radioterapia; imunoterapia; agentes quimiote- rapêuticos lesionadores de DNA; e agentes quimioterapêuticos que interrompem a replicação celular.

[00157] Exemplos não limitativos de agentes quimioterapêuticos lesionadores de DNA incluem inibidores da topoisomerase I (por exemplo, irinotecano, topotecano, camptotecina e análogos ou metabó- litos da mesma, e doxorubicina); inibidores da topoisomerase II (por exemplo, etoposida, teniposida, e daunorubicina); agentes alquilantes (por exemplo, melfalano, clorambucila, busulfano, tiotepa, ifosfamida, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, decarbazina, metho- trexato, mitomicina C, e ciclofosfamida); intercaladores de DNA (por exemplo, cisplatina, oxaliplatina, e carboplatina); intercaladores de DNA e geradores de radicais livres tais como bleomicina; e miméticos nucleosídicos (por exemplo, 5-fluoruracila, capecitibina, gemcitabina, fludarabina, citarabina, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina, e hi- droxiureia).

[00158] Agentes quimioterapêuticos que interrompem a replicação celular incluem: paclitaxel, docetaxel, e análogos relacionados; vincris- tina, vinblastina, e análogos relacionados; talidomida e análogos relacionados (por exemplo, CC-5013 e CC-4047); inibidores da tirosina quinase proteica (por exemplo, mesilato de imatinib e gefitinib); inibidores de proteasoma (por exemplo, bortezomib); inibidores de NF-capa B, incluindo inibidores da quinase I capa B; anticorpos que se ligam a proteínas superexpressas em cânceres e assim infrarregulam a repli- cação celular (por exemplo, trastuzumab, rituximab, cetuximab, e be- vacizumab); e outros inibidores de proteínas ou enzimas são sabida-mente suprarreguladas, superexpressas ou ativadas em cânceres, e cuja inibição infra-regula a replicação celular.

EXEMPLOS

[00159] Os exemplos abaixo são meramente exemplificativos e não devem ser considerados como limitativos de forma alguma. Esforçando-se para garantir a precisão em relação aos números usados (por exemplo, quantidades, temperatura etc.) mas alguns erros experimentais e desvios devem ser levados em consideração. A menos que de outra forma indicado, as partes são parte em peso, a temperatura está em graus centígrados, e a pressão é a pressão atmosférica ou uma pressão próxima à atmosférica. Todos os dados de MS foram verificados com agilent 6120 e/ou agilent 1100. Todos os reagentes, à exce- ção dos intermediários, usados nesta invenção encontram-se comerci-almente disponíveis. Todos os nomes de compostos à exceção dos reagentes foram gerados pelo Chemdraw 8.0.

[00160] Nos exemplos a seguir, são usadas as abreviações abaixo: AIBN a,a’-azo-isobutironitrila BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil Boc terc-butoxicarbonil Boc2O di-t-butil-dicarbonato i-BuNO2 nitrito de isobutila BTC bis(triclorometil)carbonato DCM diclorometano DIPEA N,N-di-isopropiletilamina DMF N,N-dimetilformamida DMAP 4-dimetilaminopiridina DPPA difenilfosforil azida DBU 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno Et3N trietilamina h hora HATU hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetra- metilurônio HMTA hexametilenotetramina HOAc ácido acético reagente de Lawesson: 2,4-Bis(4-metoxifenil)-2,4-ditioxo-1,3,2,4- ditiadifosfetano mL mililitro(s) min minuto(s) MeOH metanol MsCl cloreto de metanossulfonila NBS N-bromossuccinimida PE éter de petróleo Pd(dppf)Cl2 dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) Pd(dppf)ChCH2Ch complexo de dicloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) diclorometano Pd2(dba)3 tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) Pd(PPh3)4 tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) PdCl2(PPh3)2 dicloreto de bis(trifenilfosfina)palário (II) PPh3 trifenilfosfina THF tetra-hidrofurano TFA ácido trifluoracético TBTU tetrafluorborato de o-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'- tetrametilurônio Intermediário 1 (R)-terc-butil 3-(ciclopentil(prop-2-inil)amino)pirrolidina-1- carboxilato

(A) (R)-butil 3-(ciclopentilamino)pirrolidina-1-carboxilato

[00161] A uma solução de (R)-terc-butil 3-aminopirrolidina-1- carboxilato (1,0 g, 5,3 mmol) e ciclopentanona (451 mg, 5,3 mmol) em THF (20 mL) foi lentamente adicionado NaBH(OAc)3 (1,13 g, 5,3 mmol) e então a solução agitada à temperatura ambiente por uma noite. A reação foi resfriada bruscamente com H2O (20 mL) e extraída com di- clorometano (3 x 20 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (3 x 5 mL), secados sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados para dar o composto do título. MS (m/z): 255 (M+H)+. (B) (R)-terc-butil 3-(ciclopentil(prop-2-inil)amino)pirrolidina-1- carboxilato

[00162] Uma mistura de (R)-terc-butil 3-(ciclopentilamino)pirrolidina- 1-carboxilato (200 mg, 0,78 mmol), 3-bromo-1-propino (140 mg, 1,18 mmol) e K2CO3 (217 mg, 1,57 mmol) em acetonitrila (3 mL) foi agitada ao refluxo por uma noite. Os voláteis foram removidos à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (PE/EtOAc = 4:1) para dar o composto do título. MS (m/z): 293 (M+H)+. Intermediário 2 (R)-N-metil-1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) pirrolidin-3-amina

(A) (R)-terc-butil 1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) pirrolidin-3- ilcarbamato

[00163] Uma mistura de (R)-terc-butil pirrolidin-3-ilcarbamato (250 mg, 1,34 mmol), 4-cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (206 mg, 1,34 mmol) e DIPEA (0,35 mL, 2,01 mmol) em EtOH (3 mL) foi agitada à temperatura refluxo por 16 horas. Os voláteis foram removidos à pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (15 mL), e filtrado. O filtrado foi lavado com salmoura (3 x 5 mL), secado sobre Na2SO4 anidro, e concentrado para dar o composto do título (360 mg, 88% de rendimento). MS (m/z): 304 (M+H)+. (B) (R)-N-metil-1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) pirrolidin-3-amina

[00164] Em uma em uma atmosfera de N2, a uma solução de (R)- terc-butil 1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato (380 mg, 1,34 mmol) em THF anidro (10 mL) foi lentamente adicionado hi- dreto misto de lítio e alumínio (143 mg, 3,76 mmol) a 0°C. Depois de terminada a adição, a mistura reacional foi agitada a 65°C por 2 horas. A mistura reacional foi então resfriada para 0°C, resfriada bruscamente com NaOH aquoso (15%), e filtrada para remover o sólido. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparatória para dar o composto do título (178 mg, 66% de rendimento). MS (m/z): 218 (M+H)+. Intermediário 3 Cloridrato de (R)-1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-amina

[00165] (R)-terc-butil 1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3- ilcarbamato (600 mg, 1,97 mmol) foi tratado com HCl (em MeOH, 6 N, 5 mL) à temperatura ambiente por 2 horas. Os voláteis foram removidos à pressão reduzida para dar o sal de cloridrato de (R)-1-(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-amina. MS (m/z): 204 (M+H)+. Intermediário 4 (R)-N-propil-1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-amina

[00166] Uma mistura de cloridrato de (R)-1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il)pirrolidin-3-amina (50 mg, 0,24 mmol), propionaldeído (15 mg, 0,26 mmol) e NaBH(OAC)3(61 mg, 1,2 mmol) em THF (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos. Ela foi então resfriada brusca-mente com água (2 mL) e extraída com EtOAc (3 x 10 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (3 x 5 mL), secados sobre Na2SO4 anidro, filtrados, e concentrados para dar o composto do título. MS (m/z): 246 (M+H)+. Intermediário 5 (R)-6-(1-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-3-ilamino)nicotinonitrila

(A) 4-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina

[00167] A uma solução de 4-cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (5 g, 32,6 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado NaH (30%, 4 g, 50,0mmol) a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 1 hora antes da adição de (2-(clorometóxi)etil)- trimetilsilano (15 g, 90,0mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Ela foi então tratada com água (5 mL) e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada à pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia para dar o composto do título. MS (m/z): 284 (M+H)+ (35Cl), 286 (M+H)+ (37Cl). (B) (R)-terc-butil 1-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato

[00168] Uma solução de 4-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina(900 mg, 3,17 mmol), (R)-terc-butil pirrolidin-3- ilcarbamato (709 mg, 3,80 mmol) e DIPEA (618 mg, 4,75 mmol) em EtOH (20 mL) foi agitada à temperatura de refluxo por 3 horas. Os voláteis foram removidos à pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL), lavado com salmoura (3 x 10 mL), secados sobre Na2SO4 anidro, filtrado, e concentrado à pressão reduzida para dar o composto do título. MS (m/z): 434 (M+H)+. (C) (R)-6-(1-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il)pirrolidin-3-ilamino)nicotinonitrila

[00169] Uma solução de (R)-terc-butil 1-(7-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3- ilcarbamato ( 700 mg, 1,61 mmol) em HCl (em MeOH, 6 N, 5 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Os voláteis foram re-movidos à pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMSO (3 mL). 6-cloronicotinonitrila (323 mg, 2,41 mmol), KI (10 mg, 0,06 mmol) e DIPEA (311 mg, 2,41 mmol) foram então adicionados. A mistura reacional foi agitada a 120°C por 14 h, resfriada para a temperatura ambiente, diluída com H2O (20 mL), e extraída com EtOAc (3 x 40 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (3 x 10 mL), secados sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados à pressão re-duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia para dar o composto do título. MS (m/z): 436 (M+H)+. Intermediário 6 (R)-N-metil-1-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-amina

[00170] O composto do título foi preparado de acordo com os pro- cedimentos usados para o intermediário 2(B) usando (R)-terc-butil 1-(7- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3- ilcarbamato. MS (m/z): 348 (M+H)+. Intermediário 7 (R)-5-bromo-N-metil-N-(1-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)pirazin-2-amina

[00171] DIPEA (2,876 mmol) foi adicionado à solução de (R)-N- metil-1-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-3-amina (0,575 mmol) e 2,5-dibromopirazina (0,689 mmol) em NMP (2 mL). Em seguida a solução foi aquecida a 200°C por 45 minutos em um reator micro-ondas. Depois de esfriar, ela foi despejada em água, e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna para dar (R)-5-bromo-N-metil-N-(1-(7-((2- (trimetilsil- il)etóxi)metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)pirazin-2-amina in 57,5% de rendimento. MS (m/z): 504 (M+H)+, 506 (M+H)+. Intermediário 8 (R)-N2-Metil-N2-{1-[7-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-il}-piridina-2,5-diamina

(R)-Metil-(5-nitro-piridin-2-il)-{1-[7-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-il}-amina

[00172] Uma mistura de (R)-Metil-{1-[7-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-il}-amina (10 mmol), DIPEA (20 mmol) e 2-bromo-5-nitro-piridina (11 mmol) em DMF (50 mL) foi agita- da a 100°C por 24 horas. Depois de esfriar, ela foi despejada em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura em sequência, e em seguida concentrada para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para dar o composto do título. (B) (R)-N2-Metil-N2-{1-[7-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-il}-piridina-2,5-diamina

[00173] A uma solução de (R)-metil-(5-nitro-piridin-2-il)-{1-[7-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-il}- amina (10 mmol) em metanol (100 mL) foi adicionado Ni de Raney. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas em 1 atm de H2. Depois de filtrada, ela foi concentrada para dar o composto do título. Intermediário 9 (R)-terc-butil 3-((5-cianopiridin-2-il)(ciclopropil)amino)pirrolidina-1- carboxilato

(A) (R)-terc-butil 3-(ciclopropilamino)pirrolidina-1-carboxilato

[00174] A uma solução de (R)-terc-butil 3-aminopirrolidina-1- carboxilato (400 mg, 2,15 mmol), (1-etoxiciclopropóxi)trimetilsilano (1500 mg, 8,60 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionado cianoboroi- dreto de sódio (569 mg, 8,60 mmol) e ácido acético (0,2 mL). A mistura foi agitada ao refluxo por 10 horas. Os voláteis foram removidos à pressão reduzida. O resíduo foi tratado com água (20 mL) e extraído com etil acetato (3 x 30 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (3 x 10 mL), secados sobre Na2SO4 anidro, filtrados, e concentrados para dar o composto do título. MS (m/z): 227 (M+H)+. (B) (R)-terc-butil 3-((5-cianopiridin-2- il)(ciclopropil)amino)pirrolidina-1-carboxilato

[00175] O composto do título foi preparado de acordo com os pro-cedimentos do intermediário 2 (A ) usando (R)-terc-butil 3- (ciclopropilamino)pirrolidina-1-carboxilato e 6-bromonicotinonitrila em condições semelhantes MS (m/z): 329 (M+H)+. Intermediário 10 terc-butil 3-(5-cianoindolin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato

[00176] A uma solução de indolina-5-carbonitrila (110 mg, 0,75 mmol) em 2,5 mL de MeOH foi adicionado terc-butil 3-oxopirrolidina-1- carboxilato (166 mg, 0,90 mmol) e HOAc (0,11 mL, 1,88 mmol) subsequentemente. Depois de agitar à temperatura ambiente por 10 minutos, NaCNBH3 (57 mg, 0,90 mmol) foi adicionado e a mistura foi então agitada à temperatura ambiente por 2 dias. Os voláteis foram removidos a vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc, e em seguida lavado com uma solução 1 N de NaOH e salmoura, secado sobre Na2SO4, e evaporado a vácuo para dar o composto do título bruto para ser usado na etapa seguinte sem purificação posterior. Intermediário 11 (R)-terc-butil 3-((5-ciano-6-metoxipiridin -2-il)(metil) amino)pirrolidina-1-carboxilato

(A) (R)-terc-butil 3-((6-cloro-5-cianopiridin-2-il)(metil)amino) pirrolidina -1-carboxilato

[00177] A uma solução de 2, 6-dicloronicotinonitrila (2,2 mmol) e DIPEA (10 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado (R)-terc-butil 3- (metilamino) pirrolidina-1-carboxilato com agitação à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 100°C por uma noite. Em se-guida a mistura foi diluída com EtOAc, lavada 3 vezes com água, se-cada, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por croma- tografia rápida para dar o composto do título. (B) (R)-terc-butil 3-((5-ciano-6-metoxipiridin -2-il)(metil) ami-no)pirrolidina-1-carboxilato

[00178] A uma solução de (R)-terc-butil 3-((6-cloro-5-cianopiridin-2- il)(metil)amino) pirrolidina -1-carboxilato (0,45 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionada a solução de NaOMe (0,9 mmol) em MeOH (2 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas, em seguida aquecida até 50°C, agitada por mais 2 horas, e em seguida agitada ao refluxo por uma noite. A mistura foi concentrada, diluída com EtOAc, lavada com salmoura, secada, filtrada, e concentrada para dar o composto do título.

[00179] Os intermediários 12-14 a seguir foram preparados de acordo com os procedimentos usados para o intermediário 11 (A) usando os intermediários e reagentes correspondentes em condições apropriadas que podem ser reconhecidas pelo especialista na técnica.

Intermediário 15 (R)-terc-butil 3-(N-metilciclopropanossulfonamido) pirrolidina-1- carboxilato

[00180] A uma solução de (R)-terc-butil 3-(metilamino)pirrolidina-1- carboxilato(100 mg, 0,5 mmol) em 2,5 mL de THF foi adicionado cloreto de ciclopropanossulfonila (77 mg, 0,55 mmol) e DIPEA (0,10 mL, 0,60 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. Água foi adicionada, e em seguida extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, e evaporadas a vácuo para dar o produto do título bruto que foi usado na etapa seguintes sem purificação posterior. MS (m/z): 305 (M+H)+. Intermediário 16 (R)-terc-butil 3-(N-metilciclopropanossulfonamido)pirrolidina-1- carboxilato

[00181] A uma solução de (R)-terc-butil 3-(metilamino)pirrolidina-1- carboxilato (1 mmol), foram lentamente adicionados TBTU (1,2 mmol), DIPEA (2 mmol) e ácido 2-(trifluormetil)benzoico (1 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. Ela foi então concentrada. O resíduo foi diluído com água, e extraído com EtOAc. Os extratos combinados foram concentrados para dar o composto do título para ser usado na etapa seguinte sem purificação posterior. Exemplo 1: Síntese dos compostos 1-260 Composto 1 (R)-N-(1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-2-ciano-N- me- tilacetamida

[00182] A uma solução de (R)-N-metil-1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-3-amina (75 mg, 0,345 mmol) e ácido 2-cianoacético (35 mg, 0,414 mmol) em THF (5 mL) foram adicionados HATU (157 mg, 0,414 mmol) e DIPEA (0,12 mL,0,69 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas. O precipitado foi filtrado, lavado com EtOAc, e secado à pressão reduzida para dar o composto do título (45 mg, 46%). MS (m/z): 285 (M+H)+.

[00183] Os compostos a seguir foram preparados de acordo com os procedimentos usados para o composto 1 usando os intermediários e reagentes correspondentes em condições apropriadas que podem ser reconhecidas pelo especialista na técnica.

[00184] A uma solução de (R)-N-metil-1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-3-amina (30 mg, 0,138 mmol) em THF (2 mL) foram adicionados cloreto de 4-cianobenzeno-1-sulfonila (42 mg, 0,208 mmol) e DIPEA (36 mg,0,28 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 hora. A mistura reacional foi então diluída com água, e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas, e concentradas. O resíduo foi purificado por TLC preparatória para dar o composto do título (13,6 mg, 26%). MS (m/z): 383 (M+H)+.

[00185] Os compostos a seguir foram preparados de acordo com os procedimentos usados para o composto 9 usando os intermediários e reagentes correspondentes em condições apropriadas que podem ser reconhecidas pelo especialista na técnica.

[00186] Uma solução de (R)-N-metil-1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-3-amina (50 mg, 0,230 mmol) e 3-isocianatobenzonitrila (37 mg, 0,257 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi refluxada por uma noite. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida para dar o composto do título. MS (m/z): 362 (M+H)+.

[00187] O composto a seguir foi preparado de acordo com os pro-cedimentos usados para o composto 16 usando os intermediários e reagentes correspondentes em condições apropriadas que podem ser reconhecidas pelo especialista na técnica.

[00188] Uma solução de (R)-terc-butil 3-(N-metil-2- (trifluormetil)benzamido)pirrolidina-1-carboxilato (1 mmol) em TFA (2 mL) e DCM (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, concentrada e diluída com água. Ela foi então basificada com uma solução aquosa de NaHCO3 até atingir um pH=~9, e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram secados, filtrados, e concentrados para dar (R)-N-metil-N-(pirrolidin-3-il)-2-(trifluormetil)benzamida.

[00189] A uma solução de (R)-N-metil-N-(pirrolidin-3-il)-2- (trifluormetil)benzamida (1 mmol) e 4-cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (0,8 mmol) em EtOH (3 mL) foi adicionado DIPEA (2 mmol) com agitação à temperatura ambiente. A mistura reacional foi refluxada por uma noite. A mistura foi então concentrada, e purificada por cromatografia rápida para dar o composto do título. MS (m/z): 390 (M+H)+.

[00190] Os compostos a seguir foram preparados de acordo com os procedimentos usados para o composto 18 usando os intermediários e reagentes correspondentes em condições apropriadas que podem ser reconhecidas pelo especialista na técnica.

(A) (R)-2-(1H-imidazol-4-il)-N-metil-N-(1-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi) metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)acetamida .

[00191] A uma solução de (R)-N-metil-1-(7-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-amina (0,29 mmol), TBTU(0,35 mmol) e DIPEA (0,58 mmol) em THF foi len- tamente adicionado ácido 2-(1H-imidazol-4-il)acético (0,29 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma noite, e em seguida foi concentrada, diluída com água, e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram secados, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida para dar o composto do título. (B) (R)-N-(1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-2-(1H- imi- dazol-4-il)-N-metilacetamida.

[00192] Uma solução de (R)-2-(1H-imidazol-4-il)-N-metil-N-(1-(7-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3- il)acetamida (0,11 mmol) em TFA (1 mL) e DCM (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 hora. Os voláteis foram removidos à pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH (2 mL) e tratado com etano-1,2-diamina (0,2 mL) à temperatura ambiente por uma noite. Os voláteis foram então removidos à pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida para dar o composto do título. MS (m/z): 326 (M+H)+.

[00193] Os compostos a seguir foram preparados de acordo com os procedimentos usados para o composto 23 usando os intermediários e reagentes correspondentes em condições apropriadas que podem ser reconhecidas pelo especialista na técnica.

3-((1R,2R)-2-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1-((R)-1- (7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-3-il)ureia.

[00194] A uma solução de (R)-N-metil-1-(7-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-amina (0,29 mmol) em THF anidro (2 mL) foram subsequentemente adicionados BTC e DIPEA (0,35 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos e à temperatura ambiente por 3 horas. Ela foi então resfri- ada para 0°C, (1R,2R)-1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-2-ol (0,35 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente for 24 horas. Ela foi então purificada por TLC preparatória para dar o composto do título. (B) 1-((R)-1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3- il)-3-((1R,2R)-2-hidroxi-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)-1-metilureia.

[00195] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento usado para o composto 23 (B) usando 3-((1R,2R)-2-hidroxi-2,3- di-hidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1-((R)-1-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)ureia. MS (m/z): 393 (M+H)+.

[00196] Os compostos a seguir foram preparados de acordo com os procedimentos usados para o composto 29 usando os intermediários e reagentes correspondentes em condições apropriadas que podem ser reconhecidas pelo especialista na técnica.

[00197] (R)-terc-butil 3-(ciclopentil(prop-2-inil)amino)pirrolidina-1- carboxilato (80 mg, 0,27 mmol) foi agitado com HCl (em MeOH, 6N, 1 mL) à temperatura ambiente por 2 horas, e em seguida concentrado à pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOH (3 mL) e tratado com 4-cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (42 mg, 0,27 mmol) na presença de DIPEA (53 mg, 0,41 mmol) à temperatura de refluxo por uma noite. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi purificado por HPLC preparatória para dar o composto do título. MS (m/z): 310 (M+H)+.

[00198] Os compostos a seguir foram preparados de acordo com os procedimentos usados para o composto 39 usando os intermediários e reagentes correspondentes em condições apropriadas que podem ser reconhecidas pelo especialista na técnica.

[00199] Uma mistura de metil (R)-N-metil-1-(7H-pirrol [2,3- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-amina (0,20 g, 0,92 mmol), 2,4- dicloropirimidina (0,18 g, 1,21 mmol) e DIPEA (0,25 g, 1,94 mmol) em DMF(6 mL) foi agitada a 110°C por 16 horas. A mistura foi despejada em água (5 mL) e extraída com etil acetato (2 x 8 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (2 x 30 mL), secados sobre Na2SO4 anidro, e concentrados à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (v. DCM/MeOH = 12/1) para dar o composto do título. MS (m/z): 330 (M+H)+.

[00200] Os compostos a seguir foram preparados de acordo com os procedimentos usados para o composto 65 usando os intermediários e reagentes correspondentes em condições apropriadas que podem ser reconhecidas pelo especialista na técnica.

[00201] Uma mistura de metil (R)-N-metil-1-(7H-pirrol [2,3- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-amina (0,50 g, 2,3 mmol), 3,4- difluorbenzonitrila (0,48 g, 3,45 mmol) e DIPEA (0,59 g, 4,6 mmol) em DMSO (10 mL) foi agitada a 90°C por uma noite. A mistura foi despejada em água (50 mL) e extraída com etil acetato (2 x 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (2 x 50 mL), secados sobre Na2SO4 anidro, filtrados, e concentrados à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia para dar o composto do título (0,404 g, 52 % de rendimento). MS (m/z): 337 (M+H)+.

[00202] Os compostos a seguir foram preparados de acordo com os procedimentos usados para o composto 103 usando os intermediários e reagentes correspondentes em condições apropriadas que podem ser reconhecidas pelo especialista na técnica.

[00203] Em uma atmosfera de N2, uma mistura de (R)-N-metil-1-(7- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3- amina (50 mg, 0,14 mmol), 3-bromobenzonitrila (39 mg, 0,21 mmol), Pd2(dba)3 (1 mg, 0,002 mmol), BINAP (5 mg, 0,008 mmol) e t-BuONa (27 mg, 0,28 mmol) em tolueno (2 mL) foi agitada ao refluxo por 6 hora, resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (50 mL), lavada com salmoura (3 x 10 mL), secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada, e concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparatória (DCM: MeOH = 20:1) para dar o composto do título. MS (m/z): 449 (M+H)+. (B) (R)-3-((1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3- il)(metil)amino)-benzonitrila.

[00204] O composto do título foi preparado de acordo com os pro-cedimentos usados para o composto 23 (B) usando (R)-3-(metil(1-(7- ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3- il)amino)benzonitrila. MS (m/z): 319 (M+H)+.

(R)-N-metil-N-(4-(metilsulfonil)fenil)-1-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi) metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-amina.

[00205] Uma mistura de (R)-N-metil-1-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-amina (100 mg, 0,287 mmol) e 1-flúor-4-(metilsulfonil)benzeno (150 mg, 0,861 mmol) e K2CO3 (158 mg, 1,142 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada a 120 °C por uma noite e em seguida resfriada para a temperatura ambiente, despejada em água, e extraída com EtOAc. A camada de EtOAc foi concentrada, e purificada por TLC preparatória para dar o composto do título. (B) (R)-N-metil-N-(4-(metilsulfonil)fenil)-1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il)pirrolidin-3-amina.

[00206] O composto do título foi preparado de acordo com os pro-cedimentos usados para o composto 23 (B) usando (R)-N-metil-N-(4- (metilsulfonil)fenil)-1-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-amina.MS (m/z): 372 (M+H)+.

[00207] Os compostos a seguir foram preparados de acordo com os procedimentos usados para o composto 120 usando os intermediários e reagentes correspondentes em condições apropriadas que podem ser reconhecidas pelo especialista na técnica.

(R)-N-(1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-N-metil-1H- pirazol[3,4-c]piridin-5-amina (A) (R)-N,4-dimetil-5-nitro-N-(1-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)piridin-2-amina.

[00208] Uma solução de (R)-N-metil-1-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-amina (0,287 mmol), 2-cloro-4- metil-5-nitropiridina (0,347 mmol), e DIPEA (1,435 mmol) em NMP (1,5 mL) foi agitada a 200 °C por 30 minutos em um reator micro-ondas e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. A solução foi despejada em água, extraída com EtOAc, concentrada, e purificada por cromatografia de coluna para dar o composto do título in 86,3% de rendimento. (B) (R)-N-metil-N-(1-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-1H-pirazol[3,4-c]piridin-5-amina.

[00209] A uma solução de (R)-N,4-dimetil-5-nitro-N-(1-(7-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)piridin- 2-amina (0,248 mmol) em etanol (20 mL) e água (5 mL), foram adicio-nados pó de ferro (0,752 mmol) e NH4Cl (1,495 mmol). A mistura foi agitada à temperatura de refluxo por 2 horas, resfriada, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e dissolvido em CH3COOH (1,5 mL) e água (2,5 mL). NaNO2 (0,304 mmol) foi então lentamente adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma noite, que foi subsequentemente tratada com NH3.H2O e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). Os extratos combinados foram concentrados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para dar o composto do título com 33,0% de rendimento. (C) (R)-N-(1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-N-metil-1H- pirazol[3,4-c]piridin-5-amina.

[00210] O composto do título foi preparado de acordo com os pro-cedimentos usados para o composto 23 (B) usando (R)-N-metil-N-(1- (7-((2-(trimetilsilil)etóxi) metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3- il)-1H-pirazol[3,4-c]piridin-5-amina.MS (m/z): 335 (M+H)+. Composto 126 (R)-6-((1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(etil)amino)- nicotinonitrila

midin-4-il)pirrolidin-3-il)amino)nicotinonitrila.

[00211] A uma solução de (R)-6-(1-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-ilamino)nicotinonitrila (200 mg, 0,46 mmol) em DMF (5,0 mL) foi adicionado NaH ( 55 mg, 2,3 mmol) aos poucos a 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, bromoetano (60 mg, 0,55 mmol) foi então adicionado em gotas e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por mais 30 minutos. A mistura reacional foi resfriada bruscamente com NH4Cl saturado (10 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4 anidro, filtrados, e concentrados à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia para dar o composto do título. MS (m/z): 464 (M+H)+. (R)-6-((1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3- il)(etil)amino)-nicotinonitrila.

[00212] O composto do título foi preparado de acordo com os pro-cedimentos usados para o composto 23 (B) usando (R)-6-(etil(1-(7-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3- il)amino)nicotinonitrila. MS (m/z): 334 (M+H)+.

[00213] Os compostos a seguir foram preparados de acordo com os procedimentos usados para o composto 126 usando os intermediários e reagentes correspondentes em condições apropriadas que podem ser reconhecidas pelo especialista na técnica.

(R)-N-(1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-N-metil-5- mor- folinopirazin-2-amina (R)-N-metil-5-morfolino-N-(1-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)pirazin-2-amina.

[00214] Uma solução de (R)-5-bromo-N-metil-N-(1-(7-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)pirazin- 2-amina (0,099 mmol) e morfolina (1,5 mL) em NMP (0,5 mL) foi agitada a 195°C por 2 horas em um reator micro-ondas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, ela foi despejada em água, e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para dar o composto do título. (B) (R)-N-(1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-N-metil-5- morfolinopirazin-2-amina.

[00215] O composto do título foi preparado de acordo com os pro- cedimentos usados para o composto 23 (B) usando (R)-N-metil-5- morfolino-N-(1-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-3-il)pirazin-2-amina. MS (m/z): 381 (M+H)+.

[00216] Os compostos a seguir foram preparados de acordo com os procedimentos usados para o composto 134 usando os intermediários e reagentes correspondentes em condições apropriadas que podem ser reconhecidas pelo especialista na técnica.

.

[00217] Uma mistura de (R)-N-(1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-2-cloro-N-metilpirimidin-4-amina ( 26,0 mg, 0,08 mmol) e metilamina (em THF, 2,0 M, 5,0 mL, 10,0 mmol) foi agitada a 110 °C por 45 minutos em um reator micro-ondas Initator® Biotage. Os voláteis foram removidos à pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel para dar o composto do título. MS (m/z): 325 (M+H)+.

[00218] Os compostos a seguir foram preparados de acordo com os procedimentos usados para o composto 139 usando o reagente cor-respondente em condições apropriadas que serão reconhecidas pelo especialista na técnica.

[00219] Uma mistura de (R)-N-(1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-3-il)-5-bromo-N-metilpirimidin-2-amina ( 50,0 mg, 0,134 mmol), dicianozinco (15,7 mg, 0,134 mmol) e tetra kis(trifenilfosfina)paládio (15,4 mg, 0,0134 mmol) em 5 mL de DMF foi agitada a 120 °C por 40 minutos em um reator micro-ondas InitatorTM Biotage. A mistura reacional foi distribuída entre 15 mL de água e 20 mL de etil acetato. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada, concentrada e o resíduo foi purificado por TLC preparatória para dar o composto do título. MS (m/z): 321 (M+H)+. Composto 143 (R)-N-(1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-N-metilpirazin- 2-amina

[00220] Uma solução de (R)-5-bromo-N-metil-N-(1-(7-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)pirazin- 2-amina (55 mg, 0,10 mmol) e etóxido de sódio (680 mg, 10 mmol) em EtOH (10,5 mL) foi agitada à temperatura de refluxo por 5 dias. Ela foi então tratada com água e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). Os extratos combinados foram concentrados e o resíduo foi purificado por croma- tografia sobre sílica-gel (PE/EtOAc=1/1). O primeiro composto proveni-ente da coluna foi coletado e confirmou-se que era (R)-5-etoxi-N-metil- N-(1-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-3-il)pirazin-2-amina [MS (m/z), 470 (M+1)+, 21 mg, 41,1% de rendimento) e o último composto proveniente da coluna foi isolado e concentrado para dar o composto do título (22 mg, 47,8% de rendimen-to). MS (m/z), 426 (M+1)+ (B) (R)-N-(1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-N- metilpi- razin-2-amina.

[00221] O composto do título foi preparado de acordo com os pro-cedimentos usados para o composto 23 (B) usando (R)-N-metil-N-(1- (7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3- il)pirazin-2-amina. MS (m/z): 296 (M+H)+. Composto 144 (R)-N-(1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-N-metil-3,4'- bipiridin-6-amina

[00222] Em uma atmosfera de N2, uma mistura de (R)-N-(1-(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-5-iodo-N-metilpiridin-2-amina (90,0 mg, 0,21 mmol), ácido piridin-4-il borônico (28,4 mg, 0,23 mmol), PdCWppf-C^Ck (17,2 mg, 0,02 mmol) e K2CO3 (0,058 g) em DMF (5,0 mL) foi agitada a 110°C por 16 horas. Em seguida ela foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com água (5,0 mL) e extraída com etil acetato (3 x 10 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (3 x 5,0 mL), secados sobre Na2SO4 (anidro), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida para dar o produto do título. MS (m/z): 372 (M+H)+.

[00223] Os compostos a seguir foram preparados de acordo com os procedimentos usados para o composto 144 usando os intermediários e reagentes correspondentes em condições apropriadas que podem ser reconhecidas pelo especialista na técnica.

(R)-N-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-N-(1-(7-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3- il)pirazin-2-amina.

[00224] Em uma atmosfera de N2, uma mistura de (R)-5-bromo-N- metil-N-(1-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-3-il)pirazin-2-amina (64 mg, 0,127 mmol), pinacol éster de ácido 4-pirazoleborônico (37 mg, 0,19 mmol), Pd(PPh3)4 (29 mg, 0,0254 mmol), Cs2CO3 (124 mg, 0,381 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) / água (0,3 mL) foi agitada ao refluxo por 14 horas. Em seguida ela foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc e H2O, e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com sal-moura (50 mL), secados sobre Na2SO4, concentrados a vácuo, e purifi-cados por cromatografia rápida para dar o composto do título. (B) N-((R)-1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-N-metil-5- (1H-pirazol-4-il)pirazin-2-amina.

[00225] O composto do título foi preparado de acordo com os pro-cedimentos usados para o composto 23 (B) usando (R)-N-metil-5-(1H- pirazol-4-il)-N-(1-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il)pirrolidin-3-il)pirazin-2-amina. MS (m/z): 362 (M+H)+.

[00226] O composto a seguir foi preparado de acordo com os pro-cedimentos usados para o composto 151 usando os intermediários e reagentes correspondentes em condições apropriadas que podem ser reconhecidas pelo especialista na técnica.

(A) 5-(1H-imidazol-1-il)-N-metil-N-((R)-1-(7-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3- il)pirazin-2-amina.

[00227] Uma mistura de (R)-5-bromo-N-metil-N-(1-(7-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)pirazin- 2-amina ( 50 mg, 0,0991 mmol ), imidazol ( 14 mg, 0,198 mmol ), CuI ( 9,4 mg, 0,050 mmol ), Cs2CO3 ( 32 mg, 0,0991 mmol), e 1,10- fenantrolina ( 9 mg, 0,050 mmol ), em NMP (2 mL) foi agitada a 180°C por 45 minutos em um reator micro-ondas. Em seguida ela foi resfriada para a temperatura ambiente e diluída com H2O, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, secada, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel para dar o composto do título (20 mg, 41%). (B) N-((R)-1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-5-(1H- imi- dazol-1-il)-N-metilpirazin-2-amina.

[00228] O composto do título foi preparado de acordo com os pro-cedimentos usados para o composto 23 (B) usando 5-(1H-imidazol-1- il)-N-metil-N-((R)-1-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)pirazin-2-amina. MS (m/z): 362 (M+H)+. Composto 154 (R)-N-(1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-N- metilpirimidin-4-amina

[00229] Em uma atmosfera de hidrogênio, uma mistura de (R)-N-(1- (7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-2-cloro-N-metilpirimidin-4- amina (30 mg, 0,09 mmol), Pd/C (10% em peso, 20,0 mg) foi agitada em 3,0 mL de metanol à temperatura ambiente por 4 horas. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por TLC preparatória (DCM/MeOH = 15/1) para dar o composto do título. MS (m/z): 296 (M+H)+.

[00230] Os compostos a seguir foram preparados de acordo com os procedimentos usados para o composto 154 usando os intermediários e reagentes correspondentes em condições apropriadas que podem ser reconhecidas pelo especialista na técnica.

[00231] Uma mistura de (R)-6-((1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-3-il)(metil)amino)nicotinonitrila (100mg, 0,31mmol), cloreto de amônia (84 mg, 1,57 mmol) e azida sódica (108 mg, 1,66 mmol) em N,N-dimetilformamida (5,0 mL) foi agitada a 120°C por 16 horas. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel para dar o composto do título. MS (m/z): 363,0 (M+H)+.

[00232] O composto a seguir foi preparado de acordo com os pro-cedimentos usados para o composto 160 usando os intermediários e reagentes correspondentes em condições apropriadas que podem ser reconhecidas pelo especialista na técnica.

(A) (R)-N-(1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-N-metil-5- ((trimetilsilil)etinil)piridin-2-amina.

[00233] Em uma atmosfera de N2, uma mistura de (■)-N-(1-(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-5-bromo-N-metilpiridin-2-amina (0,22 g, 0,58 mmol), etiniltrimetilsilano (0,22 mL, 1,6 mmol), Et3N (0,24 mL, 1,5 mmol), CuI (5,0 mg, 0,03 mmol), PdCl2(PPh3)2 (8,0 mg ,0,01 mmol) e PPh3 (3,0 mg, 0,01mmol) em DMF (3,0 mL) foi agitada a 90°C por 4 horas. A reação foi em seguida resfriada para a temperatura am-biente, diluída com água (3 mL), extraída com etil acetato (2 x 10 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (2 x 6 mL), se-cados sobre Na2SO4 anidro, filtrados, e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel para dar o composto do título. MS (m/z): 295 (M+H)+. (B) (R)-N-(1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-5-etinil-N- metilpiridin-2-amina.

[00234] Uma mistura de (■)-N-(1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-3-il)-N-metil-5-((trimetilsilil)etinil)piridin-2-amina (26 mg, 0,06 mmol) e K2CO3 (20,0 mg) em MeOH (4,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi pu-rificado por cromatografia sobre sílica-gel para dar o composto do título. MS (m/z): 319 (M+H)+.

(A) (R)-N2-(1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-N2- metil- piridina-2,5,6-triamina

[00235] Uma solução de (R)-N2-(1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-3-il)-N2-metil-5-nitropiridina-2,6-diamina (320 mg, 0,90 mmol) em etanol (35 mL) foi desgaseificada e purgada com N2. Pd/C (10%, 100 mg) foi adicionado, desgaseificado e purgado com H2 e em seguida agitado em uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente por 20 horas. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado para dar o produto do título. MS (m/z): 325 (M+H)+. (B) (R)-N-(1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-N-metil-3H- imidazo[4,5-b]piridin-5-amina.

[00236] Uma solução de (R)-N2-(1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-3-il)-N2-metilpiridina-2,5,6-triamina (35 mg, 0,11 mmol), trie- toximetano (0,58 mL, 3,45mmol) e ácido 4-metilbenzenossulfônico mo- no-hidratado (62mg, 0,33 mmol) em metanol (3,0 mL) foi agitada a 150 °C por 5 minutos em um reator micro-ondas Initator® Biotage. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi purificado por cromatografia para dar o produto do título. MS (m/z): 335 (M+H)+. Composto 164 (R)-5-((1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)amino)- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona

[00237] Uma solução de (R)-N2-(1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-3-il)-N2-metilpiridina-2,5,6-triamina (35 mg, 0,11 mmol,) e 1,1'-carbonildi-imidazol (21 mg, 0,13 mmol) em tetra-hidrofurano (3,0 mL) foi agitada ao refluxo for 1 hora. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi purificado por cromatografia para dar o composto do título. MS (m/z): 351 (M+H)+. Composto 165 (R)-3-(1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carbonitrila

(A) (R)-6-(1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-ilamino)-5- aminonicotinonitrila.

[00238] O composto do título foi preparado de acordo com o proce-dimento usado para o composto 163 (A) usando (R)-6-(1-(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-ilamino)-5-nitronicotinonitrila. MS (m/z): 321 (M+H)+. (B) (R)-3-(1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-2-oxo-2,3- di-hidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carbonitrila.

[00239] Os compostos do título foram preparados de acordo com o procedimento usado para o composto 164 usando R)-6-(1-(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-ilamino)-5-aminonicotinonitrila. MS (m/z): 347 (M+H)+. Composto 166 (R)-4-((1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)amino)- 3-aminobenzonitrila

[00240] O composto do título foi preparado de acordo com os pro- cedimentos usados para o composto 163 usando (R)-4-((1-(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)amino)-3-nitrobenzonitrila. MS (m/z): 334 (M+H)+. Composto 167 (R)-N-(1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-N-metil-3H- [1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-5-amina

[00241] A uma suspensão de (R)-N2-(1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-3-il)-N2-metilpiridina-2,5,6-triamina (50 mg, 0,15 mmol) em água (0,6 mL) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (23 uL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Ela foi resfriada para 0°C e nitrito de sódio aquoso (17 mg, 0,25 mmol, em 0,1 mL de água) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 0 °C por 1 hora. Ela foi então neutralizada até atingir um pH igual a 5 com NaHCO3 aquoso (10%) e extraída com EtOAc (3 x 10 mL). Os extratos combi- nados foram lavados com salmoura (2 x 10 mL), concentrados, e o re-síduo foi purificado por cromatografia para dar o composto do título. MS (m/z): 336 (M+H)+. Composto 168 (R)-metil 6-((1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil) amino)nicotinato

[00242] Uma solução de (R)-6-((1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidin -3-il)(metil)amino)nicotinonitrila (31,9 mg, 0,1 mmol) em cloreto de hidrogênio (6 M em MeOH, 5,0 ml) foi agitada a 65°C por 14 horas. Os voláteis foram removidos à pressão reduzida e o resíduo foi purificado por sílica-gel cromatografia para dar o composto do título. MS (m/z): 353 (M+H)+. Composto 169 (R)-6-((1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)amino) nicotinamida

[00243] Uma solução de (R)-6-((1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidin -3-il)(metil)amino) nicotinonitrila (31,9 mg, 0,1 mmol), hidróxido de sódio aquoso (1,0 M, 0,7 mL, 0,7 mmol,) e peróxido de hidrogênio (30% em H2O, 0,3 mL) em MeOH (1,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e em seguida tratada com Na2S2O3 aquoso (10%) até que não fosse mais possível detectar o peróxido. Os voláteis foram removidos à pressão reduzida e o resíduo foi extraído com EtOAc (3 x 20 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, concentrados e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel para dar o composto do título. MS (m/z): 338 (M+H)+. Composto 170 Ácido (R)-6-((1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil) amino)nicotínico

[00244] Uma solução de (R)-6-((1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidin -3-il)(metil)amino)nicotinonitrila (160 mg, 0,5 mmol) em ácido clorídrico concentrado (5,0 mL) foi agitada a 100°C por 14 horas. Os voláteis foram removidos à pressão reduzida para dar o composto do título. MS (m/z): 339 (M+H)+. Composto 171 (R)-6-((1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)amino)- N-ciclopropilnicotinamida

[00245] A uma solução de ácido (R)-6-((1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il)pirrolidin-3-il)(metil)amino) nicotínico (33,8mg, 0,1 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados ciclopropilamina (5,71 mg, 0,2 mmol), DIPEA (26 mg , 0,2 mmol) e HATU (38,0 mg, 0,1 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Os voláteis foram re-movidos à pressão reduzida e o resíduo foi purificado por sílica-gel cromatografia para dar o composto do título. MS (m/z): 378 (M+H)+.

[00246] Os compostos a seguir foram preparados de acordo com os procedimentos usados para o composto 171 usando os intermediários e reagentes correspondentes em condições apropriadas que podem ser reconhecidas pelo especialista na técnica.

(R)-N-(6-((1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3- il)(metil)amino) piridin-3-il)etanossulfonamida midin-4-il]-pirrolidin-3-il}-amino)-piridin-3-il]-amida de ácido (R)- etanossulfônico.

[00247] A uma solução de (R)-N2-metil-N2-{1-[7-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-il}-piridina-2,5- diamina (0,25 mmol) em DCM (5 mL) foram subsequentemente adicio-nados cloreto de etanossulfonila (0,3 mmol) e Et3N (0,3 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas e em seguida concentrada. O produto bruto foi purificado por TLC preparatória para dar o composto do título com 42% de rendimento. (B) (R)-N-(6-((1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil) amino)-piridin-3-il)etanossulfonamida.

[00248] Os compostos do título foram preparados de acordo com o procedimento usado para o composto 23 (B) usando [6-(metil-{1-[7-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-il}- amino)-piridin-3-il]-amida de ácido (R)-etanossulfônico. MS (m/z): 402 (M+H)+.

[00249] Os compostos a seguir foram preparados de acordo com os procedimentos usados para o composto 210 usando os intermediários e reagentes correspondentes em condições apropriadas que podem ser reconhecidas pelo especialista na técnica.

Composto 230 (R)-N5-(4-fluorbenzil)-N2-(1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin- 3-il)-N2-metilpiridina-2,5-diamina (R)-N5-(4-fluorbenzil)-N2-metil-N2-(1-(7-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3- il)piridina-2,5-diamina.

[00250] A uma solução de (R)-N2-metil-N2-(1-(7-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3- il)piridina-2,5-diamina (0,20 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados K2CO3 (0,24 mmol) e 1-Clorometil-4-fluor-benzeno (0,24 mmol) à tem-peratura ambiente. A mistura foi agitada a 80°C por 18 horas, despe- jada em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura em sequência, e em seguida concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparatória para dar o composto do título com 30% de rendimento. (B) (R)-N5-(4-fluorbenzil)-N2-(1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) pirro- lidin-3-il)-N2-metilpiridina-2,5-diamina.

[00251] Os compostos do título foram preparados de acordo com o procedimento usado para o composto 23 (B) usando (R)-N5-(4- fluorbenzil)-N2-metil-N2-(1-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)piridina-2,5-diamina. MS (m/z): 418 (M+H)+. Composto 231 (R)-6-((1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)amino)- N,N-dimetilpiridina-3-sulfonamida

(A) 6-cloro-N,N-dimetilpiridina-3-sulfonamida.

[00252] Uma solução de cloreto de 6-cloropiridina-3-sulfonila (1 mmol), dimetilamina (2 mmol) e Et3N (2 mmol) em THF (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura, secada, filtrada, e concentrada para dar o composto do título com 95% de rendimento. (B) (R)-N,N-dimetil-6-(metil(1-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H- pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)amino)piridina-3- sulfonamida.

[00253] A uma solução de 6-cloro-N,N-dimetilpiridina-3-sulfonamida (1 mmol) e DIPEA (2,5 mmol) em NMP (2 mL) foi adicionado (R)-N- metil-1-(7-((2-(trimetilsilil) etóxi)metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-3-amina (0,5 mmol). A mistura reacional foi agitada a 200°C por 60 minutos em um reator micro-ondas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura, secada, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia com MeOH/H2O para dar o composto do título em amarelo com 8% de rendimento. (C) (R)-6-((1-(7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil) amino)-N,N-dimetilpiridina-3-sulfonamida.

[00254] Os compostos do título foram preparados de acordo com o procedimento usado para o composto 23 (B) usando (R)-N,N-dimetil-6- (metil(1-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-3-il)amino)piridina-3-sulfonamida.MS (m/z): 402 (M+H)+.

[00255] Os compostos a seguir foram preparados de acordo com os procedimentos usados para o composto 231 usando os intermediários e reagentes correspondentes em condições apropriadas que podem ser reconhecidas pelo especialista na técnica.

[00256] (R)-6-((1-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil) amino)-2-metoxinicotinonitrila (0,43 mmol) foi dissolvida na mistura de HCl (concentrado, 0,4 mL) e TFA (2,0 mL). A mistura foi então re- fluxada por 7 horas, concentrada à pressão reduzida, e purificada por HPLC preparatória para dar o composto do título. MS (m/z): 336 (M+H)+. Exemplo 2 Ensaio Enzimático

[00257] Ensaios das quinases JAK1/2/3 são realizados in vitro usando o "Kit-Tyr 6 Peptide" (Invitrogen, Cat. N° PV4122). Ensaios da quinase TYK2 são realizados in vitro usando o "Z’-LYTE® Kinase Assay Kit-Tyr 3 Peptide" (Invitrogen, Cat. N° PV3192). Os domínios catalíticos de JAK1/2/3 ou TYK2 humanas recombinantes são da Invitrogen (Cat. N° PV4774/PV4210/PV3855/PV4790); todas as reações (20 μL) são iniciadas com a adição de 2,5 μL do composto de teste em solução de DMSO a 4%, 5 μL da mistura de substrato quinase/peptídio (3,2, 0,04, 0,2 ou 8 mg/μL para os domínios catalíticos de JAK1/2/3 humana re- combinante, 4 μM para o peptídio Z-LYTE® Tyr 6 ou para o peptídio Z- LYTE® Tyr 3) ou solução de fosfo-peptídio (Invitrogen, Cat. N° PV3192, diluída com 1,33x tampão quinase), 2,5 μL de solução de ATP (300/100/40/100 μM, JAK1/JAK2/JAK3/TYK2) ou 1,33 x tampão quinase (Invitrogen, Cat. No. PV3189, 5x diluído com água destilada). A placa de ensaio de 384 poços (Corning, Cat. N° 3575) é misturada e incubada à temperatura ambiente por 1 hora. 5 μL da solução de desenvolvimento (reagente de desenvolvimento A diluído (Cat. N° PV3297) é diluído 1/64 com tampão de desenvolvimento (Cat. N° PV3127) para o ensaio de JAK1, JAK2 e JAK3; o reagente de desenvolvimento A (Cat. N° PV3297) é diluído 1/2048 com o tampão de desenvolvimento (Cat. N° PV3127) para o ensaio de TYK2. O reagente de desenvolvimento é então acrescentado a cada poço, misturado e incubado à temperatura ambiente por mais 1 hora. A reação da quinase é então interrompida pela adição de 5 μL do reagente de interrupção (Invitrogen, Cat. N° PV3094), e a placa é lida com o contador Wallac 1420 VICTOR3 Multilabel (PerkinElmer®) a 445 nm e 520 nm de fluorescência. Todos os compostos são inicialmente testados em 8 concentrações diferentes (1 μM diminuindo até 0,0003 μM) usando um esquema de diluição seriada 1:3.

[00258] A maioria dos compostos divulgados nesta invenção inibiram pelo menos uma quinase escolhida dentre JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2 com IC50 < 1,0 uM. Exemplo 3 Ensaios Celulares

[00259] Para a determinação da fosforilação de STAT3 induzida por IL-6, células HepG2 (SIBS) são semeadas em placas de 96 poços a 5,4x103 células por poço em meio DMEM sem soro por uma noite e incubadas na presença ou ausência de várias concentrações do com-posto diluído por 30 minutos a 37 °C, 5% de CO2. As células foram estimuladas por adição de 10 ng/ml de IL-6 humana recombinante a cada poço por 15 minutos a 37°C, 5% de CO2. As células são então fixadas em paraformaldeído a 2% por 45 minutos à temperatura ambiente e incubadas em metanol gelado por 30 minutos. Depois de serem lavadas em PBS, as células são incubadas com anticorpo primário an- ti-fosfo-STAT3 de coelho (Y705) (Cell Signaling Technologies, 1:1000 em solução de diluição de anticorpo) por uma noite a 4°C. O anticorpo secundário IgG anticoelho de cabra Alexa 488 (Invitrogen, 1:1.000 diluição em PBS) é acrescentado por 90 minutos antes das lavagens com PBS. As células são subsequente à incubação em uma solução de 7,5uM de iodeto de propídio, 100mg/ml de RNaseA e PBS por 60 minutos no escuro. As placas são lidas em um instrumento Acumen X3 (TPP Labtech).

[00260] Para a determinação da fosforilação de STAT5 induzida por IL-3, células TF-1 (ATCC) são plaqueadas em placas de 96 poços a 1x104 células por poço em meio RPMI-1640 com 10% de FBS a 37 °C, 5% de CO2 por 3 horas. As células foram incubadas na presença ou ausência de várias concentrações do composto diluído por 30 minutos a 37 °C, 5% de CO2. As células foram estimuladas por adição de 10 ng/ml de IL-3 humana recombinante a cada poço por 30 minutos a 37°C, 5% de CO2. As células são então fixadas em paraformaldeído a 2% por 45 minutos à temperatura ambiente e incubadas em metanol gelado por 30 minutos. Depois de serem lavadas em PBS, as células são incubadas com anticorpo primário anti-fosfo-STAT5 de coelho (Y694) (Cell Signaling Technologies, 1:1000 em solução de diluição de anticorpo) por uma noite a 4°C. O anticorpo secundário IgG anti-coelho de cabra Alexa 488 (Invitrogen, 1:1.000 diluição em PBS) é acrescentado por 90 minutos antes das lavagens com PBS. As células são con- tadas subsequente à incubação em uma solução de 7,5uM de iodeto de propídio, 100mg/ml de RNaseA e PBS por 60 minutos no escuro. As placas são lidas em um instrumento Acumen X3 (TPP Labtech).

[00261] Para a determinação da fosforilação de STAT6 induzida por IL-4, células Ramos (ATCC) são plaqueadas em placas de 96 poços a 1x104 células por poço em meio RPMI-1640 com 10% de FBS a 37 °C, 5% de CO2 por 3 horas. As células foram incubadas com os compostos por 30 minutos antes da estimulação com interleucina-4 (10ng/ml final) por mais 30 minutos. As células são então fixadas em paraform- aldeído a 2% por 45 minutos e incubadas em metanol gelado por 30 minutos. Depois de serem lavadas em PBS, as células são incubadas com anticorpo primário anti-fosfo-STAT6 de coelho (Y641) (Cell Signaling Technologies, 1:1000 em solução de diluição de anticorpo) por uma noite a 4°C. O anticorpo secundário IgG anticoelho de cabra Alexa 488 (Invitrogen, 1:1.000 diluição em PBS) é acrescentado por 90 minutos antes das lavagens com PBS. As células são contadas subsequente à incubação em uma solução de 7,5uM de iodeto de propídio, 100mg/ml de RNaseA e PBS por 60 minutos no escuro. As placas são lidas em um instrumento Acumen X3 (TPP Labtech).

[00262] A percentagem de inibição é calculada usando-se a seguinte fórmula: Inibição (%) = 100-((tratamento com inibidor-célula) / (estimulador - célula)) x100

[00263] onde: tratamento com inibidor representa a percentagem de ativação celular dos poços tratados tanto com o composto quanto com o estimulador (IL-6, IL-3 ou IL-4); célula representa a percentagem de ativação celular dos poços não tratados com o composto nem com o estimulador (IL-6, IL-3 ou IL-4). Estimulador representa a percentagem de ativação celular dos poços tratados com somente com o estimulador (IL-6, IL-3 ou IL-4).

[00264] A maioria dos compostos divulgados nesta invenção inibi- ram pelo menos uma quinase escolhida dentre JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2 nos ensaios celulares com IC50 < 10,0 uM.

[00265] Por exemplo, no ensaio da quinase JAK1 acima, os presentes compostos têm a seguinte percentagem de inibição a uma concentração de 0,3 uM (IR%):

[00266] Os valores de IV % para os compostos 1, 3, 6, 7, 10, 12, 14, 15, 16, 17, 20, 21, 24, 27, 28, 29, 30, 31, 33, 38, 40, 41, 42, 45, 46, 47, 48, 49, 52, 53, 55, 56, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 67, 68, 70, 71, 72, 73, 74, 77, 79, 80, 81, 83, 84, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 111, 112, 114, 115, 117, 119, 121, 122, 123, 124, 126, 127, 129, 131, 132, 133, 134, 136, 138, 144, 147, 150, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 161, 162, 163, 164, 167, 168, 170, 171, 174, 176, 177, 178, 179, 180, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 190, 191, 192, 195, 197, 199, 201, 202, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 212, 214, 218, 219, 220, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 229, 230, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 259, 260, 261, 262, variam na faixa de 50% a menos de 100%;

[00267] Os valores de IV % para os compostos 4, 5, 8, 9, 11, 13, 19, 35, 43, 44, 39, 54, 57, 58, 65, 66, 75, 76, 78, 88, 100, 109, 110, 113, 116, 118, 120, 130, 135, 141, 142, 146, 148, 151, 160, 165, 166, 169, 172, 173, 175, 188, 189, 193, 194, 196, 198, 200, 203, 213, 221, 228, 232, 250, 257, variam na faixa de 20% a menos de 50%.

[00268] Além disso, no ensaio da quinase JAK1 acima, os valores de IC50 para os compostos 1, 16, 21, 30, 33, 36, 37, 42, 67, 68, 77, 86, 104, 105, 106, 119, 121, 122, 123, 124, 125, 127, 128, 144, 154, 155, 161, 202, 214, 215, 217, 218, 219, 233, 234, 236, 237, 238, 239, 241, 242, 243, 245, 246, 247, 251, 252, 253, 254, 259, variam na faixa de 0,001 uM a menos de 0,1 uM.

[00269] No ensaio da quinase JAK2 acima, os valores de IC50 para os compostos 1, 40, 41, 42, 46, 47, 48, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 67, 71, 73, 80, 81, 84, 86, 87, 91, 92, 93, 94, 98, 99, 102, 103, 104, 111, 114, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 128, 129, 131, 134, 153, 155, 156, 157, 159, 161, 162, 163, 164, 168, 171, 174, 176, 179, 182, 184, 185, 187, 190, 192, 201, 202, 204, 208, 209, 210, 212, 236, 241, 242, variam na faixa de 0,001 uM a menos de 0,1 uM;

[00270] Os valores de IC50 para os compostos 3, 6, 7, 10, 12, 16, 17, 30, 49, 52, 53, 55, 56, 57, 58, 68, 70, 72, 77, 79, 83, 85, 89, 90, 96, 97, 101, 107, 108, 115, 130, 136, 147, 154, 158, 160, 167, 170, 178, 195, 207, 217, 218, 239, 243, 252, 259, variam na faixa de 0,1 uM a menos de 1 uM.

[00271] No ensaio da quinase JAK3 acima, os valores de IC50 para os compostos 42, 63, 66, 67, 121, 126, 129, 134, 162, 182, 208, 209, 236, variam na faixa de 0,001 uM a menos de 0,1 uM;

[00272] Os valores de IC50 para os compostos 1, 17, 25, 40, 41, 48, 60, 62, 64, 70, 71, 73, 77, 79, 80, 81, 84, 86, 87, 91, 92, 93, 94, 96, 97, 98, 99, 102, 103, 104, 107, 111, 114, 131, 153, 156, 159, 163, 164, 168, 171, 174, 179, 184, 187, 190, 201, 202, 210, variam na faixa de 0,1 uM a menos de 1 uM.

[00273] Os dados experimentais de alguns compostos testados nos exemplos 2 e 3 estão apresentados na tabela a seguir.

Claims (19)

1. Composto caracterizado pelo fato de que possui a fórmula (I):

e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde R1 é selecionado dentre hidrogênio, alquila, alquila substituída por alquenila, alquinila ou cicloalquila, e cicloalquila, R2 é selecionado dentre arila, heterociclo e heteroarila, e cada um dos referidos arila, heterociclo, heteroarila acima em R2 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos dentre alquila C1-C4 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, -C(O)Ra, - C(O)ORb, -CN, -C(O)NRcRd, halo, haloalquila opcionalmente substituída, heterociclo opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, -NRcRd, -NReC(O)Ra, -NReC(O)ORb, -NReC(O)NRcRd, - NReS(O)nRf, -NReS(O)nNRcRd, -NO2, -ORb, -S(O)nRf, e -S(O)nNRcRd; m é 1 e n é escolhido dentre 0, 1, e 2; para cada ocorrência, Ra, Rb, Rc, Rd, Re e Rf são, cada um deles, independentemente escolhidos dentre hidrogênio, alquila opcio-nalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, haloalquila opcionalmente substituída, hete- roarila opcionalmente substituída e heterociclo opcionalmente substitu-ído, onde cada grupo opcionalmente substituído acima pode ser não-substituído ou independentemente substituído com um ou mais, tal como um, dois, ou três, substituintes independentemente escolhidos dentre C1-C4 alquila, cicloalquila, arila, heterociclo, heteroarila, aril-C1-C4 alquil-, heteroaril-C1-C4 alquil-, C1-C4 haloalquil-, -OC1-C4 alquila, -OC1-C4 alquilfenila, -C1-C4 alquil-OH, -C1-C4 alquil-O-C1-C4 alquila, -OC1-C4 haloalquila, halo, -OH, -NH2, -C1-C4 alquil-NH2, -N(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquila), -NH(C1-C4 alquila), -N(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil- fenila), -NH(C1-C4 alquilfenila), ciano, nitro, oxo, -CO2H, -C(O)OC1-C4 alquila, -CON(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquila), -CONH(C1-C4 alquila), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 alquila), -NHC(O)(fenila), -N(C1-C4 al- quil)C(O)(C1-C4 alquila), -N(C1-C4 alquil)C(O)(fenila), -C(O)C1-C4 alquila, -C(O)C1-C4 haloalquila, -OC(O)C1-C4 alquila, -SO2(C1-C4 alquila), - SO2(fenila), -SO2(C1-C4 haloalquila), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 alquila), -SO2NH(fenila), -NHSO2(C1-C4 alquila), -NHSO2(fenila), e -NHSO2(C1-C4 haloalquila), nos quais cada um dos fenila, arila, hetero- ciclo, e heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos escolhidos dentre halo, cicloalquila, heterociclo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquil-, -OC1-C4 alquila, C1-C4 alquil-OH, -C1-C4 alquil-O- C1-C4 alquila, -OC1-C4 haloalquila, ciano, nitro, -NH2, -CO2H, -C(O)OC1-C4 alquila, -CON(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquila), -CONH(C1-C4 alquila), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 alquila), -N(C1-C4 alquil)C(O)(C1-C4 alquila), -SO2(C1-C4 alquila), -SO2(fenila), -SO2(C1-C4 haloalquila), - SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 alquila), -SO2NH(fenila), -NHSO2(C1-C4 alquila), -NHSO2(fenila), e -NHSO2(C1-C4 haloalquila); ou Rc e Rd, com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, se combinam para formar um anel heterociclo, que é opcionalmente subs-tituído com um ou mais grupos escolhidos dentre halo, alquil C1-C4, hidróxi, e alcóxi C1-C4, onde o anel heterociclo compreende ainda op- cionalmente um ou dois heteroátomos adicionais escolhidos dentre N, O e S.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é alquila ou alquila substituída por alquenila, al- quinila ou cicloalquila.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é cicloalquila.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 3, e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é arila ou heteroarila, cada um deles sendo opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos dentre alquila C1-C4 opcionalmente substituído, arila opcio-nalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, - C(O)Ra, -C(O)ORb, -CN, -C(O)NRcRd, halo, haloalquila opcionalmente substituída, heterociclo opcionalmente substituído, heteroarila opcio-nalmente substituída, -NRcRd, -NReC(O)Ra, -NReC(O)ORb, - NReC(O)NRcRd, -NReS(O)nRf, -NReS(O)nNRcRd, -NO2, -ORb, -S(O)nRf, e -S(O)nNRcRd; onde cada grupo opcionalmente substituído acima pode ser não-substituído ou independentemente substituído como definido na reivindicação 1.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4, e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é arila ou heteroarila seleci-onado de

cada um deles sendo opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos dentre alquil C1-C4 opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, haloalquila opcionalmente substituída, -C(O)Ra, -C(O)ORb, -CN, - C(O)NRcRd, halo, heterociclo opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, -NRcRd, -NReC(O)Ra, -NReC(O)ORb, - NReC(O)NRcRd, -NReS(O)nRf, -NReS(O)nNRcRd, -NO2, -ORb, -S(O)nRf, e -S(O)nNRcRd; onde cada grupo opcionalmente substituído acima pode ser não-substituído ou independentemente substituído como definido na reivindicação 1.

6. Composto de acordo com a reivindicação 5, e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é arila ou heteroarila escolhidos dentre

cada um deles sendo opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos dentre alquila C1-C4 opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, haloalquila opcionalmente substituída, -C(O)Ra, -C(O)ORb, -CN, - C(O)NRcRd, halo, heterociclo opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, -NRcRd, -NReC(O)Ra, -NReC(O)ORb, - NReC(O)NRcRd, -NReS(O)nRf, -NReS(O)nNRcRd , -NO2, -ORb, -S(O)nRf, e -S(O)nNRcRd; onde cada grupo opcionalmente substituído acima pode ser não-substituído ou independentemente substituído como definido na reivindicação 1.

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é

que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos dentre alquila C1-C4 opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcional- mente substituída, arila opcionalmente substituída, cicloalquila opcio-nalmente substituída, haloalquila opcionalmente substituída, -C(O)Ra, - C(O)ORb, -CN, -C(O)NRcRd, halo, heterociclo opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, -NRcRd, -NReC(O)Ra, - NReC(O)ORb, -NReC(O)NRcRd, -NReS(O)nRf, -NReS(O)nNRcRd, , -NO2, -ORb, -S(O)nRf, e -S(O)nNRcRd; onde cada grupo opcionalmente substituído acima pode ser não-substituído ou independentemente substituído como definido na reivindicação 1.

8. Composto de acordo com a reivindicação 7, e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é

, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos dentre: - CN; halo; haloalquila; - NO2; amino; - S(O)nRf, onde n é 2 e Rf é alquila ou haloalquila; fenila opcionalmente substituída com um ou mais grupos escolhidos dentre -CN, OC1-C4 alquila, e halo; indanila opcionalmente substituída com -OH ; tetrazolila; e - C(O)NRcRd, onde Rc e Rd são, cada um deles, independen-temente escolhidos dentre -H; alquila opcionalmente substituída com - OH; alcóxi; fenila opcionalmente substituída com halo; e indanila opci-onalmente substituída com -OH.

9. Composto de acordo com a reivindicação 5, e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é

, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos dentre alquila C1-C4 opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, haloalquila opcionalmente substituída, -C(O)Ra, - C(O)ORb, -CN, -C(O)NRcRd, halo, heterociclo opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, -NRcRd, -NReC(O)Ra, - NReC(O)ORb, -NReC(O)NRcRd, -NReS(O)nRf, -NReS(O)nNRcRd, -NO2, - ORb, -S(O)nRf, e -S(O)nNRcRd; onde cada grupo opcionalmente substituído acima pode ser não-substituído ou independentemente substituído como definido na reivindicação 1.

10. Composto de acordo com a reivindicação 9, e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado D2.-O , pelo fato de que R2 é

, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos dentre: - CN; alquinila; halo; - NO2; alquila C1-C4; amino; haloalquila; fenila opcionalmente substituída com -CN; heteroarila selecionado dentre tetrazolila, tienila, piridinil e pirazolila, o referido heteroarila é opcionalmente substituído com alquila C1-C4; - ORb, onde Rb é -H ou alquila; - S(O)nRf onde n é 2 e Rf é alquila; - COORb onde Rb é H ou alquila; - C(O)NRcRd , onde Rc e Rd são, cada um deles, indepen-dentemente escolhidos dentre H; cicloalquila opcionalmente substituída com -OH; alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos escolhidos dentre -OH e fenil; fenila opcionalmente substituída com um ou mais grupos escolhidos dentre alquila C1-C4, OC1-C4 alquila, e halo; piridinila; e tiazolila; - NReS(O)nRf, onde n é 2, Re é H e Rf é alquila; cicloalquil; benzila opcionalmente substituída com um ou mais grupos escolhidos dentre halo e alquila C1-C4; fenila opcionalmente substituída com halo; tienila; ou piridinila; - NReC(O)Ra, onde Re é H, e Ra é cicloalquila; fenila opcio-nalmente substituída com halo; ou alquil substituído com -ORb, onde Rb é alquila; - NRcRd, onde Rc e Rd são cada um independentemente benzila opcionalmente substituída com halo; e - S(O)nNRcRd , onde n é 2, Rc e Rd são, cada um deles, in-dependentemente escolhidos dentre -H; alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos escolhidos dentre cicloalquila, tetra- hidrofuranila, fenila opcionalmente substituída com um ou mais grupos escolhidos dentre halo, -OH ou -OC1-C4 alquil; cicloalquila opcionalmente substituída com OH; indanila opcionalmente substituída com OH; tetra-hidropiranil; tetra-hidrofuranil; oxetanil; pirazolila opcionalmente substituída com alquil C1-C4; e fenila opcionalmente substituída com halo; ou Rc e Rd, com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterociclo selecionado dentre pirrolidinila, piperazinila e morfolinila.

11. Composto de acordo com a reivindicação 5, e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é pirazinila opcionalmente substituída com um ou mais grupos escolhidos dentre: -CN, alcóxi, morfolino, pirazolila, imi- dazolila, e -NRcRd, onde Rc e Rd são, cada um deles, independentemente escolhidos dentre cicloalquila e alquila, cada um deles sendo opcionalmente substituído com -OH.

12. Composto de acordo com a reivindicação 5, e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é piridazinila opcionalmente substituída com um ou mais grupos escolhidos dentre -CN, halo, e haloalquila.

13. Composto de acordo com a reivindicação 5, e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é pirimidinila opcionalmente substituída com um ou mais grupos escolhidos dentre -CN, halo, -NO2, -ORb, e -NRcRd, onde Rb, Rc e Rd são, cada um deles, independentemente escolhidos dentre -H e alquila.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 13, e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado dentre C1-3 alquila, alila, propargila, e ciclopropila.

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 14, e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é metil.

16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 15, e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o estereocentro absoluto portando o grupo -N(R1)(R2) é o isômero R.

17. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou pelo me-nos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que dito composto é selecionado dentre:

18. Composição caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivin-dicações 1 a 17, e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

19. Uso de pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, e/ou pelo menos um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratar uma doença inflamatória ou um câncer responsivo à inibição de pelo menos uma quinase escolhida dentre JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2.