BR112020007607A2 - compostos das fórmulas (i), (ii) e (iii); processos de preparação de compostos das fórmulas (i), (ii) e (iii); composição farmacêutica; compostos; método para a inibição de uma ou mais famílias de pad em uma célula; método de tratamento de uma afecção mediada por uma ou mais pad; composto da fórmula (i), fórmula (ii) e fórmula (iii); uso do composto; método para o tratamento e/ou prevenção de uma afecção; método para o tratamento de artrite reumatoide; e método de tratamento de câncer - Google Patents

compostos das fórmulas (i), (ii) e (iii); processos de preparação de compostos das fórmulas (i), (ii) e (iii); composição farmacêutica; compostos; método para a inibição de uma ou mais famílias de pad em uma célula; método de tratamento de uma afecção mediada por uma ou mais pad; composto da fórmula (i), fórmula (ii) e fórmula (iii); uso do composto; método para o tratamento e/ou prevenção de uma afecção; método para o tratamento de artrite reumatoide; e método de tratamento de câncer Download PDF

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Abstract

São descritos no presente documento compostos heterocíclicos das Fórmulas (I), (II) e (III), juntamente com seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, cocristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e metabolitos dos mesmos. Os compostos descritos no presente documento, seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, cocristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e metabolitos dos mesmos são inibidores da PAD4 e podem ser úteis no tratamento de vários distúrbios, por exemplo, artrite reumatoide, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, lúpus eritematoso cutâneo, colite ulcerativa, câncer, fibrose cística, asma, esclerose múltipla e psoríase. São também descritos o processo para a preparação dos compostos das Fórmulas (I), (II) e (III), seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, cocristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e metabolitos dos mesmos, juntamente com uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Description

COMPOSTOS DAS FÓRMULAS (I), (II) E (III); PROCESSOS DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DAS FÓRMULAS (1), (II) E (III); COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA; COMPOSTOS; MÉTODO PARA A INIBIÇÃO DE UMA OU MAIS FAMÍLIAS DE PAD EM UMA CÉLULA; MÉTODO DE TRATAMENTO DE UMA AFECÇÃO MEDIADA POR UMA OU MAIS PAD; COMPOSTO DA FÓRMULA (1), FÓRMULA (II) E FÓRMULA (III); USO DO COMPOSTO; MÉTODO PARA O TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DE UMA AFECÇÃO; MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE ARTRITE REUMATOIDE; E
MÉTODO DE TRATAMENTO DE CÂNCER CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
[0001] A presente divulgação refere-se a compostos de imidazo-piridina das Fórmulas (1), (II) e (IIT) juntamente com seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, cocristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e metabolitos dos mesmos que inibem a enzima PADA4.
Re no FÃ "o IO po 3 x R Rs Rs
OSS
AR ADA ES e Fórmula (1) Fórmula (IL) Fórmula (III) O processo para a preparação dos referidos compostos heterocíclicos acima das Fórmulas (LI), (II) e (III), seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, cocristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas e metabolitos úteis na preparação de tais compostos, também são descritos no presente documento, os quais são úteis na preparação de tais compostos.
[0002] os compostos descritos no presente documento inibem a enzima PAD4 da família PAD e podem ser utilizados no tratamento de vários distúrbios associados à divisão celular ou inflamação.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] A PAD (proteína arginina desiminase) consiste em uma família de enzimas que propiciam o processo de citrulinação em tecidos vivos (J. E. Jones, et al. Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 2009, 12, 616-627). A família PAD consiste nas enzimas individuais PAD1I, PAD2, PAD3, PAD4 e PAD6. As enzimas da família PAD afetam e regulam vários processos fisiológicos e patológicos no corpo humano e, portanto, são importantes.
[0004] A elevação dos níveis dessas enzimas tem sido implicada em várias doenças, por exemplo, diferenciação celular (K. Nakashima et al., J. Biol. Chem., 1999, 274, 27786- 27792), pluripotência de células-tronco (M. A. Christophorou et al., Nature, 2014, 507, 104-108), apoptose (G. Y. Liu, Apoptose, 2006, 11, 183-196), formação de armadilhas extracelulares dos neutrófilos (NET, do inglês “neutrophil extracellular trap”) (Y. Wang et al., J. Cell Biol., 2009, 184, 205-213), regulação da transcrição (P. Li et al., Mol. Cell Biol., 2008, 28, 4745-4758), processamento de antígenos em autofagia (J. M. Ireland et al., J. Exp. Med., 2011, 208, 2625-2632), inflamação (D. Makrygiannakis et al., Ann. Rheum. Dis., 2006, 65, 1219-1222), a cornificação da pele (E. Candi et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2005, 6, 328-340), desmielinização na esclerose múltipla (F. G. Mastronardi et al., J. Neurosci., 2006, 26, 11387-11396), regulação de quimiocinas (T. Loos et al., Blood, 2008, 112, 2648-2656), reparo de lesão na medula espinhal (S. Lange et al., Dev. Biol., 2011, 355, 205-214) e vários processos celulares normais. A elevação dos níveis da enzima PAD se torna uma causa direta das doenças acima mencionadas por aumentar a taxa do processo de citrulinação.
[0005] As enzimas não apenas catalisam a citrulinação, mas também produzem autoanticorpos que reconhecem as proteínas citrulinadas. A introdução de citrulina, resultante da atividade de PAD, altera tanto a estrutura como a função de proteínas. Nos níveis de atividade fisiológica, as PAD regulam várias vias de sinalização celular, como diferenciação celular, apoptose e transcrição de genes (Gyôrgy et al., Int. J. Biochem. Cell Biol., 2006, 38, 1662- 1677). Assim, essas enzimas desempenham um papel crucial na patogênese das doenças acima mencionadas.
[0006] A PADA também tem sido conhecida por seu envolvimento na formação de armadilhas extracelulares dos neutrófilos (NET) e, mais especificamente, na citrulinação de histonas que ocorre durante a NETose (J. Cedervall, A. -K. Olsson, Oncoscience, 2015, 2(11), 900-901). Assim, a enzima PAD4 está ligada a doenças caracterizadas por níveis anormais de armadilhas extracelulares dos neutrófilos (NET). O papel proposto da PAD4 na NETose é pertinente para a artrite reumatoide (AR), pois as NET são deficientes na ausência da PAD4 e a PAD4 é liberada extracelularmente nas articulações da AR, provavelmente devido ao estado patológico dos neutrófilos da AR. Portanto, os fármacos inibidores de PAD forneceriam um potencial terapêutico significativo, devido ao fato das NET estarem implicadas em várias doenças.
[0007] Exemplos de alguns compostos inibidores de PAD são cloro-amidina, fluoro-cloridina e seus análogos relacionados que são conhecidos e atuam como inibidores baseados em mecanismos que inativam irreversivelmente a PAD4 e outras isoenzimas PAD (H.D. Lewis et al ., Nature Chemical Biology, 2015, 11 189-191). Estes compostos têm utilidade contra a artrite reumatoide (AR). PAD4, detectada no tecido sinovial, foi considerada responsável pela citrulinação de uma variedade de proteínas articulares. Estes substratos proteicos citrulinados produzem anticorpos anti-citrulinados que são responsáveis pela patogênese da doença (Y. Kochi et al., Ann. Rheum. Dis., 2011, 70, 512-515).
[0008] Uma vez que os compostos que inibem a atividade da enzima PAD4 também são conhecidos por reduzir a atividade patológica em várias doenças, tais compostos, portanto, podem ser utilizados em lesões e patologias de doenças. Dessa maneira, os inibidores da PAD4 têm uma aplicabilidade mais ampla no tratamento de doenças, especialmente aquelas relacionadas às NET.
[0009] Oo documento US20050159334 divulga o tratamento de AR com a administração de inibidor de PAD adequado, portanto, os compostos inibidores de PAD têm uma implicação direta no tratamento de AR.
[0010] Os compostos inibidores de PAD como cloro- amidina têm sido amplamente estudados para demonstrar sua eficácia em vários modelos de doenças animais, tais como artrite induzida por colágeno (V. C. Willis et al., O. Immunol., 2011, 186(7), 4396-4404), colite experimental induzida por dextrana sulfato de sódio (DSS) (A. A. Chumanevich et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2011 300(6), G929-G938), aterosclerose em camundongos MRL/lpr propensos a lúpus e trombose arterial (J. S. Knight et al., Circ. Res., 2014, 114(6), 947-956), reparo de lesão da medula espinhal (S. Lange et al., Dev. Biol., 2011, 355(2), 205-214) e encefalomielite autoimune experimental (EAE).
[0011] Similarmente à AR, o uso de inibidores de PAD4 no tratamento de cânceres (J. L. Slack et al., Cellular and Molecular Life Sciences, 2011, 68(4), 709-720) também foi estudado anteriormente. Sugere-se que os inibidores da PADA4 também tenham um papel antiproliferativo. A PAD4 promove a desiminação de resíduos de arginina em histonas nos promotores de genes alvo de p53, tais como p21, que estão envolvidos na parada do ciclo celular e indução de apoptose (P. Li et al., Molecular & Cell Biology, 2008, 28(15), 4745-4758).
[0012] Os compostos inibidores da PAD4, como descritos acima, têm uma grande utilidade. Portanto, é necessária a identificação de uma fração química que facilite a inibição de PAD. No entanto, o uso de inibidores de PAD em várias outras doenças em que a atividade desregulada de PAD está implicada ainda precisa ser explorada. A identificação e o desenvolvimento de novos compostos inibidores da PAD4 que tratam distúrbios mediados pela PADA4A são urgentemente necessários para tratar doenças como, por exemplo, artrite reumatoide, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, lúpus eritematoso “cutâneo, colite ulcerativa, câncer, fibrose cística, asma, esclerose múltipla e psoríase de forma eficiente.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0013] A presente divulgação divulga um composto da Fórmula I R$ N “S
LA Fórmula (1) XxX é selecionado de O ou S; Z é N; A é selecionado de N ou CR; B é selecionado de N ou CR; D é selecionado de N ou CR3; Ri, Ro, R; e Ri são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Ci-e6, alcóxi Ci-6, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-e, haloalcóxi Ci 6, acil(Ci-s<)amino, alquil (Ci1-6) amino, arila Cs-10, heterociclila C1r-6, heteroarila Cir-67 C(O)NR15, C(0) alquil (C1-6) amino, C(O0)arila(Cs-s), C(O) heteroarila(C1i-6s), C(O0)alquila(Ci-s), C(O)haloalquila(Ci-s), SOzalquila Ci-e, SO2haloalquila Ci-6, SOszcicloalquila C3a-6, SO2NR1i5s, SO2zNalquil (C1-6) amino, SOzarila Cs- 6 ou SOzheteroarila C1i-;, em que alquila Ci-:&, alcóxi Cie, heteroarila C1-6 e haloalcóxi C1-6 são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Ci, alcóxi Ci-e&, haloalquila Cie, cicloalquila C3-6, arila Cs-10, heterociclila C1i-6, heteroarila Ci-6, ciano e hidroxila; Ru é hidrogênio; R12 é selecionado de alquil (C1-s) amino e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, S ou O, ou Ru e Ri2 podem ser adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (Ci-6) amino, acil (C1-6) amino, -NHC (NH) CH2Cl, —-NH (CO) CH=CH-CH2-N (CH3) 2, alquila Ci-6, halogênio, alcóxi Ci; ou hidroxila; R:3 é selecionado de hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que a arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes selecionados de hidroxila, ciano, halogênio, alquila Ci-e6, alcóxi Ci-s, cicloalquila C3-s6, haloalquila Ci-s, haloalcóxi C1i- 6, acil(Ci-s<)amino, alquil (Ci-6) amino, arila Cs-10, heterociclila C1-10, heteroarila Ci1-10, C(0)alquila(Ci-s), C(O)haloalquila(C1- 6), C (O) NR15, C(0) alquil (C1-s6) amino, C(O)arila(Cs-s), C(O)heteroarila(Ci-s), SOzalquila Ci-e, SO2haloalquila Ci-6, SOszcicloalquila C3-6, SO2NR1i5s, SO2zNalquil (C1-6) amino, SOzarila Cs- 6 ou SOzheteroarila Ci-;, em que alquila Ci-:&, alcóxi Cie, cicloalquila C3-6, arila Cs-10, heterociclila Ci-10 e heteroarila C1-10 são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci haloalquila Cie, alcóxi Ci-&, cicloalquila C3-6, arila Cs-s6, heteroarila Cie, heterociclila Ci-«, oxo, halogênio, hidroxila e ciano, em que arila Cs-6, heteroarila C1-6 e heterociclila C1-6 são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci, OXO, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano; e Ris é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1i-«, e combinações dos mesmos.
[0014] A presente divulgação também descreve um composto da Fórmula II pa Rã PARA, pp EF se A IA x Rio Fórmula (II) X é selecionado de O ou S; Z é N; A é selecionado de N ou CRi; B é selecionado de N ou CR5; D é selecionado de N ou CR;; E é selecionado de N ou CR:; F está ausente ou é selecionado de N e CR;; G está ausente ou é selecionado de N e CRg; H está ausente ou é selecionado de N e CR9; Ri, Ro, Ra, Ra, R5, R6, Ri, Rg, R9 E Rio são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Cie, alcóxi Ci-6, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-6, haloalcóxi Ci 6, acil(Ci-s)amino, alquil (C1-6) amino, arila Cs-10, heterociclila C1-10, heteroarila Ci1-10, C(O0)alquila(Ci-s), C(O)haloalquila(C1- 6), C(O)NRi15, C(0) alquil (C1-6) amino, C(O)arila(Cs-s), C(O)heteroarila(Ci-s), SO2zalquila Ci-6, SO2haloalquila Ci-6, SOsrcicloalquila C3-6, SO2NR15, SO2zNalquil (C1-6) amino, SOzarila Cs- 6 ou SOzheteroarila C1i-«, em que alquila Ci, alcóxi Cie, heteroarila Ci-10 e haloalcóxi Ci-6 são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Ci-6, alcóxi Ci-s, haloalquila Ci-6, alquil (C1i-6) hidróxi, cicloalquila C3-6, arila Cs-s, heterociclila C1-6, heteroarila Ci-6, ciano, halogênio e hidroxila, em que arila Cs-9, heteroarila C1-6 e heterociclila C1-6 são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila C1i-6, alcóxi Ci-e, OXO, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano;
R11 e R12 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 à 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (Ci-6) amino, acil(Ci-s<)amino, -NHC(NH)CH.Cl, NH(CO)CH=CH- CHo-N(CH3)>., alquila Ci-s6, halogênio, alcóxi Ci-s ou hidroxila; e R15 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-6, E combinações dos mesmos.
[0015] A presente divulgação descreve ainda composto da Fórmula III E Rs Re Ru * A AA LP DA UA, x o Fórmula (III) X é selecionado de O ou S; Z é N; Ri, Ro, Ra, Ra, R5, Ref, Ri, Rê, Ro e Rw são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Ci-e, alcóxi Ci-, cicloalquila C3-6:, haloalquila Ci-6, haloalcóxi C1i- 6, acil(Ci-s)amino, alquil (C1-6) amino, arila Cs-10, heterociclila C1-10, heteroarila Ci1-10, C(O0)alquila(Ci-se), C(O)haloalquila(C1- 6), C (O) NR15, C(0) alquil (C1-s6) amino, C(O)arila(Cs-s), C(O) heteroarila(C1i-s), SOzalquila Ci-e, SO2haloalquila Cie, SOzcicloalquila C3-6, SO2NR15, SO2zNalquil (C1-6) amino, SOzarila Cs 6 ou SOzheteroarila C1-s, em que alquila Ci, alcóxi Cie, heteroarila Ci-10 e haloalcóxi C1-6 são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Ci-6, alcóxi Ci-6, haloalquila Ci-e, alquil (C1-6) hidróxi, cicloalquila C3-6, arila Cs-9, heterociclila C1-6, heteroarila Ci-6, ciano, halogênio e hidroxila, em que arila Cs5-9, heteroarila C1-6 e heterociclila C1-6 são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci-6&, OXO, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano; R11 e Ri12 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (Ci1-6) amino, acil (Ci-s<)amino, -NHC(NH)CHxCl, NH(CO)CH=CH- CH2-N(CH3)2, alquila Ci1-6, halogênio, alcóxi Ci-: ou hidroxila; e R15 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-6, E combinações dos mesmos.
[0016] A presente divulgação descreve ainda o processo de preparação de compostos da Fórmula (1), Fórmula (II) e Fórmula (III) ou seus polimorfos, estereoisômeros, pró- fármacos, solvatos, cocristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e metabolitos dos mesmos.
[0017] A presente divulgação divulga ainda uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (1), Fórmula (II) e Fórmula (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com um carreador farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com uma ou mais outras composições farmacêuticas.
[0018] A presente divulgação divulga ainda um método para a inibição de uma ou mais famílias de PAD em uma célula com uma quantidade eficaz do composto da presente divulgação.
[0019] A presente divulgação divulga ainda um método de tratamento de uma afecção mediada por uma ou mais PAD, em que o método compreende administrar a um sujeito que sofre de uma afecção mediada por uma ou mais famílias de PAD, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da Fórmula (1), Fórmula (11) e Fórmula (III) ou a composição farmacêutica da presente divulgação com outros agentes ou agentes biológicos clinicamente relevantes a um sujeito em necessidade do mesmo.
[0020] A presente divulgação divulga ainda um composto da Fórmula (1), Fórmula (II) e Fórmula (III) usado para o tratamento de artrite reumatoide, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, câncer, fibrose cística, asma, lúpus eritematoso cutâneo e psoríase.
[0021] Estas e outras características, aspectos e vantagens da presente matéria serão melhor compreendidos com referência à descrição a seguir. Este resumo é fornecido para introduzir uma seleção de conceitos de forma simplificada. Este resumo não se destina a identificar as principais características ou os aspectos essenciais da divulgação, nem a ser usado para limitar o escopo da matéria.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0022] os especialistas na técnica estarão cientes de que a presente divulgação está sujeita a variações e modificações diferentes daquelas especificamente descritas. Deve ser entendido que a presente divulgação inclui todas essas variações e modificações. A divulgação também inclui todas as etapas, características, composições e compostos mencionados ou indicados na presente patente, individualmente ou coletivamente, e quaisquer e todas as combinações de qualquer uma ou mais de tais etapas ou características.
Definições
[0023] Por conveniência, antes da descrição adicional da presente divulgação, determinados termos usados na patente e exemplos são coletados aqui. Estas definições devem ser lidas à luz do restante da divulgação e entendidas como por um especialista na técnica. Os termos usados no presente documento têm os significados reconhecidos e conhecidos pelos especialistas na técnica, no entanto, por conveniência e completude, termos particulares e seus significados são apresentados abaixo.
[0024] Os artigos “um”, “uma”, “o” e “a” são utilizados para se referir a um ou a mais do que um (ou seja, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo.
[0025] Ao longo da descrição e das reivindicações que se seguem, salvo se o contexto exigir o contrário, a palavra “compreender”, e variações como “compreende” e “compreendendo”, serão entendidas como implicando a inclusão de um número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros mencionado, mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.
[0026] o termo “incluindo” é usado para significar “incluindo, mas sem limitação”. “Incluindo” e “incluindo, mas sem limitação” são usados de forma intercambiável.
[0027] Nas fórmulas estruturais fornecidas no presente documento e ao longo da presente divulgação, os termos a seguir têm o significado indicado, a menos que especificamente mencionado de outro modo.
[0028] Além disso, o composto da Fórmula (1), Fórmula (II) e Fórmula (III) pode ser os seus derivados, análogos, estereoisômeros, diastereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, solvatos, cocristais, intermediários, metabolitos, pró-fármacos ou sais e composições farmaceuticamente aceitáveis.
[0029] Os compostos da Fórmula (1), Fórmula (II) e Fórmula (III) e seus polimorfos, estereoisômeros, pró- fármacos, solvatos, cocristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e metabólitos dos mesmos também podem ser chamados de “compostos da presente divulgação”.
[0030] Os compostos de acordo com a Fórmula (1), Fórmula (II) e Fórmula (III) contêm um ou mais centros assimétricos (também chamados de centros quirais) e podem, portanto, existir como enantiômeros, diastereoisômeros ou outras formas estereoisoméricas individuais, ou como suas misturas. Centros quirais, tais como átomos de carbono quirais, também podem estar presentes em um substituinte, tal como um grupo alquila. Quando a estereoquímica de um centro quiral presente na Fórmula (1), Fórmula (II) e Fórmula (III), ou em qualquer estrutura química ilustrada no presente documento, não for especificada, a estrutura se destina a abranger qualquer estereoisômero e todas as suas misturas. Assim, compostos de acordo com a Fórmula (1), Fórmula (II) e Fórmula (III) contendo um ou mais centros quirais podem ser usados como modificações racêmicas, incluindo misturas racêmicas e racematos, misturas enantiomericamente enriquecidas ou como estereoisômeros individuais enantiomericamente puros.
[0031] Os estereoisômeros individuais de um composto de acordo com a Fórmula (LI), Fórmula (II) e Fórmula
(III) que contêm um ou mais centros assimétricos podem ser resolvidos por métodos conhecidos pelos especialistas na técnica. Por exemplo, essa resolução pode ser realizada (1) por formação de sais diastereoisoméricos, complexos ou outros derivados; (2) por reação seletiva com um reagente específico de estereoisômero, por exemplo, por oxidação ou redução enzimática; ou (3) por cromatografia gás-líquido ou líquida em um ambiente quiral, por exemplo, em um suporte quiral, tal como sílica com um ligante quiral ligado ou na presença de um solvente quiral. Será apreciado que, onde o estereoisômero desejado é convertido em outra entidade química por um dos procedimentos de separação descritos acima, uma etapa adicional é necessária para liberar a forma desejada.
[0032] Alternativamente, estereoisômeros específicos podem ser sintetizados por síntese assimétrica, utilizando reagentes, substratos, catalisadores ou solventes opticamente ativos, ou por conversão de um enantiômero no outro por transformação assimétrica.
[0033] Deve ser entendido que as referências feitas no presente documento a compostos da Fórmula (1), Fórmula (II) e Fórmula (III) e sais dos mesmos abrangem os compostos da Fórmula (1), Fórmula (II) e Fórmula (III) como bases livres, ou como sais dos mesmos, por exemplo, como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Assim, em uma modalidade, a invenção é direcionada a compostos da Fórmula (1), Fórmula (II) e Fórmula (III) como a base livre. Em outra modalidade, a invenção é direcionada a compostos da Fórmula (1), Fórmula (II) e Fórmula (III) e sais dos mesmos. Em uma modalidade adicional, a invenção é direcionada a compostos da
Fórmula (1), Fórmula (II) e Fórmula (III) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0034] Será reconhecido que podem ser preparados sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a Fórmula (I, II e III). De fato, em determinadas modalidades da invenção, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a Fórmula (1), Fórmula (II) e Fórmula (III) podem ser preferidos ao invés da respectiva base livre, pois tais sais conferem maior estabilidade ou solubilidade à molécula, facilitando assim a formulação em uma forma de dosagem. Assim, a invenção é direcionada ainda a compostos da Fórmula (1), Fórmula (II) e Fórmula (III) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0035] “Excesso enantiomérico” (ee) é Oo excesso de um enantiômero em relação ao outro expresso como porcentagem. Em uma modificação racêmica, como os dois enantiômeros estão presentes em quantidades iguais, O excesso enantiomérico é zero (0% de ee). No entanto, se um enantiômero for enriquecido de modo a constituir 95% do produto, então o excesso enantiomérico será de 90% de ee (a quantidade do enantiômero enriquecido, 95%, menos a quantidade do outro enantiômero, 5%).
[0036] “Enantiomericamente enriquecido” refere se a produtos cujo excesso enantiomérico (ee) é maior do que zero. Por exemplo, “enantiomericamente enriquecido” se refere a produtos cujo excesso enantiomérico é superior a 50% de ee, superior a 75% de ee e superior a 290% de ee. “Enantiomericamente puro” refere-se a produtos cujo excesso enantiomérico é 99% ou mais.
[0037] Incluídos no escopo dos “compostos da invenção” estão todos os solvatos (incluindo hidratos), complexos, polimorfos, pró-fármacos, derivados radiomarcados e estereoisômeros dos compostos da Fórmula (1), Fórmula (II) e Fórmula (III) e sais dos mesmos.
[0038] Os compostos da invenção podem existir na forma sólida ou líquida. No estado sólido, os compostos da invenção podem existir na forma cristalina ou não cristalina, ou como uma mistura dos mesmos. No caso de compostos da invenção que estão na forma cristalina, o especialista na técnica reconhecerá que solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados, em que moléculas de solvente são incorporadas na estrutura cristalina durante a cristalização. Os solvatos podem envolver solventes não aquosos, tais como etanol, álcool isopropílico, N,N-dimetilsulfóxido (DMSO), ácido acético, etanolamina e acetato de etila, ou podem envolver água como o solvente que está incorporado na estrutura cristalina. Os solvatos nos quais água é o solvente incorporado na estrutura cristalina são normalmente chamados de “hidratos”. Os hidratos incluem hidratos estequiométricos, bem como composições contendo quantidades variáveis de água. A invenção inclui todos esses solvatos.
[0039] Será ainda reconhecido que determinados compostos da invenção que existem na forma cristalina, incluindo os vários solvatos dos mesmos, podem exibir polimorfismo (isto é, a capacidade de ocorrer em diferentes estruturas cristalinas). Essas diferentes formas cristalinas são tipicamente conhecidas como “polimorfos”. A invenção inclui esses polimorfos. Os polimorfos têm a mesma composição química, mas diferem no empacotamento, no arranjo geométrico e em outras propriedades descritivas do estado sólido cristalino. Os polimorfos, portanto, podem ter diferentes propriedades físicas, tais como propriedades de forma, densidade, dureza, deformabilidade, estabilidade e dissolução. Os polimorfos tipicamente exibem diferentes pontos de fusão, espectros de IV e padrões de difração de pó de raios-X, que podem ser usados para identificação. Será reconhecido que diferentes polimorfos podem ser produzidos, por exemplo, alterando ou ajustando as condições de reação ou reagentes, utilizados na preparação do composto. Por exemplo, mudanças de temperatura, pressão ou solvente podem resultar em polimorfos. Além disso, um polimorfo pode se converter espontaneamente em outro polimorfo sob determinadas condições.
[0040] A invenção também inclui compostos isotopicamente marcados, que são idênticos aos compostos da Fórmula (I, II e III) e sais dos mesmos, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo com massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa mais comumente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio e flúor, tais como º*H, !C, !C e !º?F.
[0041] O termo “cocristais” refere-se a sólidos que são materiais cristalinos de fase única constituídos por dois ou mais diferentes compostos moleculares e/ou iônicos geralmente numa razão estequiométrica, que não são nem solvatos nem sais simples.
[0042] O termo “substituído” em referência a um grupo indica que um átomo de hidrogênio ligado a um átomo membro dentro de um grupo é substituído. Deve-se entender que o termo “substituído” inclui a disposição implícita de que essa substituição esteja de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte e que a substituição resulte em um composto estável (isto é, um que não sofra transformação espontânea, tal como rearranjo, ciclização ou eliminação). Em determinadas modalidades, um único átomo pode ser substituído com mais de um substituinte, desde que essa substituição esteja de acordo com a valência permitida do átomo. Substituintes adequados são definidos no presente documento para cada grupo substituído ou opcionalmente substituído.
[0043] O termo “polimorfos” refere-se a formas cristalinas da mesma molécula, e diferentes polimorfos podem ter diferentes propriedades físicas, tais como, por exemplo, temperaturas de fusão, calores de fusão, solubilidades, taxas de dissolução e/ou espectros vibracionais como resultado do arranjo ou conformação das moléculas na estrutura cristalina.
[0044] Oo termo “pró-fármacos”" refere-se ao precursor do composto da Fórmula (LI, II e III) que na administração sofre uma conversão química por processos metabólicos antes de se tornar substâncias farmacologicamente ativas. Em geral, tais pró-fármacos serão derivados funcionais de um composto da invenção, que são prontamente conversíveis in vivo em um composto da invenção.
[0045] O termo “alquila” refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto saturada com o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, sem limitação, alquila Ci-s refere-se a um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 3 átomos de carbono. Grupos alquila podem ser grupos de cadeias lineares ou ramificadas. Grupos alquila ramificados representativos têm uma, duas ou três ramificações. Grupos alquila preferidos incluem, sem limitação, metila, etila, n-propila, isopropila, butila e isobutila.
[0046] O termo “C(O)alquila” refere-se a um grupo alquila como definido acima, ligado através de ligação de carbonila ao restante da molécula. Por exemplo, C(0) alquila(C1- 6) refere-se a um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 3 átomos de carbono ligados através de ligação de carbonila ao restante da molécula. Grupos C(O)alquila preferidos incluem, sem limitação, -C(O0)CH3, -C(0)CH.CH; e similares.
[0047] O termo “SOralquila” refere-se a um grupo alquila como definido acima, ligado através de ligação de sulfonila ao restante da molécula. Por exemplo, SOszalquila C1i- 6 refere-se a um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 3 átomos de carbono ligados através de ligação de sulfonila ao restante da molécula. Grupos SOzalquila preferidos incluem, sem limitação, -SO2CH3, -SOxCHxCH; e similares.
[0048] O termo “alcóxi” refere-se a um grupo alquila ligado através de uma ligação de oxigênio ao restante da molécula. Por exemplo, alcóxi Ci-s refere-se a um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 3 átomos de carbono ligados através de uma ligação de oxigênio ao restante da molécula. Grupos alcóxi preferidos incluem, sem limitação, - OCH; (metóxi), -OC2Hs (etóxi) e similares.
[0049] O termo “alquilamino” refere-se a um grupo alquila como definido acima, ligado através de ligação de amino ou alquila ao restante da molécula. Por exemplo, alquil(C1- 6) amino refere-se a um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 3 átomos de carbono ligados através de ligação de amino ao restante da molécula. Grupos alquilamino preferidos incluem, sem limitação, -NHCH3, -N(CH3), e similares.
[0050] O termo “C(O)NR” refere-se a um grupo alquilamino como definido acima, ligado através de uma ligação de carbonila ao restante da molécula. Grupos C(O)NR preferidos incluem, C(O)NCH3, C(O)NCH.CH; e similares.
[0051] O termo “SOWNR” refere-se a um grupo alquilamino como definido acima, ligado através de uma ligação de sulfonila ao restante da molécula. Grupos SOX&NR preferidos incluem, SO&NCH3;, SO2XNCH;CH; e similares.
[0052] O termo “C(O)alquilamino” refere-se a um grupo alquilamino como definido acima, ligado através de ligação de carbonila ao restante da molécula. Por exemplo, C(0) alquil (Ci-s) amino refere-se a um grupo alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 3 átomos de carbono ligados através de ligação de carbonila ao restante da molécula. Grupos C(0) alquilamino preferidos incluem, sem limitação, -C(O)NHCH;3, -C(O) N(CH3;):, e similares.
[0053] O termo “SOzalquilamino” refere-se a um grupo alquilamino como definido acima, ligado através de ligação de sulfonila ao restante da molécula. Por exemplo, SOzalquil (C1-6) amino refere-se a um grupo alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 3 átomos de carbono ligados através de ligação de sulfonila ao restante da molécula. Grupos SOzalquilamino preferidos incluem, sem limitação, -SO2NHCH3, - SO2N(CH3)2 e similares.
[0054] O termo “acilamino” refere-se a um grupo acila ligado através de ligação de carbonila ao restante da molécula. Por exemplo, acil(Ci-<)amino refere-se a um grupo acila com 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 3 átomos de carbono ligados através de ligação de amino ao restante da molécula. Grupos acilamino preferidos incluem, sem limitação, - (CO) NHCH3, -(CO)N(CH;); e similares.
[0055] O termo “haloalquila” refere-se a um grupo alquila como definido acima, contendo halogênio e ligado através de ligação de alquila ao restante da molécula. Por exemplo, haloalquila Ci-s refere-se a um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 3 átomos de carbono ligados através de uma ligação de halo ao restante da molécula. Grupos haloalquila preferidos incluem, sem limitação, -CHxCl, -CHCl> e similares.
[0056] O termo “C(O)haloalquila” refere-se a um grupo haloalquila como definido acima, ligado através de ligação de carbonila ao restante da molécula. Por exemplo, C(O0)haloalquila(C1i-s) refere-se a um grupo haloalquila com 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 3 átomos de carbono ligados através de ligação de carbonila ao restante da molécula. Grupos C(O)haloalquila preferidos incluem, sem limitação, -(CO)CH2Cl, -C(0) CHCl7; e similares.
[0057] O termo “SOszhaloalquila” refere-se a um grupo haloalquila como definido acima, ligado através de ligação de sulfonila ao restante da molécula. Por exemplo, SOzhaloalquila C1-s refere-se a um grupo haloalquila com 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 3 átomos de carbono ligados através de ligação de sulfonila ao restante da molécula. Grupos SOzhaloalquila preferidos incluem, sem limitação, -SOxCHxCl, - SO2CHC1l7; e similares.
[0058] O termo “haloalcóxi” refere-se a um grupo alcóxi como definido acima, ligado através de ligação de oxigênio ao restante da molécula. Por exemplo, haloalcóxi Ci-6 refere-se à um grupo alcóxi com 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 3 átomos de carbono ligados através de uma ligação de halo ao restante da molécula. Grupos haloalcóxi preferidos incluem, sem limitação, -OCH2Cl, -OCHCl; e similares.
[0059] O termo “halogênio” refere-se a um radical de halogênio, por exemplo, fluoro, cloro, bromo ou iodo. “Haloalquila” refere-se a um grupo alquila, como definido anteriormente no presente documento, no qual pelo menos um dos átomos de hidrogênio foi substituído por um radical de halogênio. “Haloalquila C1-s” refere-se a um grupo alquila Ci- s no qual pelo menos um dos átomos de hidrogênio foi substituído por um radical de halogênio. Um exemplo de “haloalquila” é trifluorometila ou 2,2,2-trifluoroetila.
[0060] O termo “cicloalquila” refere-se a um anel de hidrocarboneto saturado com o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, sem limitação, cicloalquila C3-6 refere-se a um grupo cicloalquila com 3 a 6 átomos membros ou 3 átomos membros. Grupos cicloalquila preferidos incluem, sem limitação, grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e similares.
[0061] O termo “SOsxcicloalquila C3-” refere-se a um grupo cicloalquila como definido acima, ligado através de ligação de sulfonila ao restante da molécula. Por exemplo, SOrcicloalquila C3-s refere-se a um grupo cicloalquila com 3 a 6 átomos de carbono ligados através de ligação de sulfonila ao restante da molécula. Grupos SOxcicloalquila preferidos incluem, sem limitação, -SOxcicloalquila C3; e similares.
[0062] O termo “arila” refere-se a um anel aromático com um número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, arila Cs-s refere-se a um grupo arila com 5 a 6 átomos membros ou 6 átomos membros. Grupos arila preferidos incluem, sem limitação, fenila e similares.
[0063] O termo “C(O)arila” refere-se à um grupo arila como definido acima, ligado através de ligação de carbonila ao restante da molécula. Por exemplo, C(O)arila(Cs- 6) refere-se a um grupo alquila com 5 a 6 átomos de carbono ligados através de ligação de carbonila ao restante da molécula. Grupos C(O)arila preferidos incluem, sem limitação, -C(0) C«Hs, -C(O)CsHs e similares.
[0064] O termo “SOzarila” refere-se a um grupo arila como definido acima, ligado através de ligação de sulfonila ao restante da molécula. Por exemplo, SOxarila Cs-6 refere-se a um grupo arila com 5 a 6 átomos de carbono ligados através de ligação de sulfonila ao restante da molécula. Grupos SOzarila preferidos incluem, sem limitação, -SO2CsHs, -SO2CsHs e similares.
[0065] O termo “heteroarila” refere-se a anéis aromáticos contendo de 1 a 3 heteroátomos no anel. Os grupos “heteroarila” podem ser substituídos com um ou um ou mais substituintes, se assim definido no presente documento. Os anéis “heteroarila C1-s” com 1 ou 6 carbono como átomos membro. A “heteroarila” inclui piridinila, tetrazolila e pirazolila. “Heteroátomo” refere-se a um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, por exemplo, um átomo de nitrogênio ou um átomo de oxigênio.
[0066] O termo “C(O)heteroarila” refere-se a um grupo heteroarila como definido acima, ligado através de ligação de carbonila ao restante da molécula. Por exemplo, C(O) heteroarila(C1i-s) refere-se a um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono ligados através de ligação de carbonila ao restante da molécula. Grupos C(O)heteroarila preferidos incluem, sem limitação, -C(O)piridinila, -C(O)pirazolila e similares.
[0067] O termo “SOzheteroarila” refere-se a um grupo arila como definido acima, ligado através de ligação de sulfonila ao restante da molécula. Por exemplo, SOzheteroarila Ci-s refere-se a um grupo arila com 1 a 6 átomos de carbono ligados através de ligação de sulfonila ao restante da molécula. Grupos SO;»heteroarila preferidos incluem, sem limitação, -SO»piridinila, -SO»pirazolila e similares.
[0068] O termo “heterocíclico” e “heterociclila” refere-se a anéis alifáticos monocíclicos saturados Ou insaturados contendo 5, 6 ou 7 membros de anel, incluindo 1 ou 2 heteroátomos ou a anéis alifáticos bicíclicos saturados ou insaturados, contendo 5, 6 ou 7 membros de anel incluindo 1 ou 2 heteroátomos. Em determinadas modalidades, os grupos “heterociclila” são saturados. Em outras modalidades, os grupos “heterociclila” são insaturados. Grupos “heterociclila” contendo mais do que um heteroátomo podem conter diferentes heteroátomos. Grupos “heterociclila” podem ser substituídos com um ou mais substituintes como definidos no presente documento. “Heterociclila” inclui piperidinila, tetra- hidropiranila, azepinila, oxazepinila, azabiciclo[3.1.0]hexanila.
[0069] A frase “farmaceuticamente aceitável” refere-se aos compostos, materiais, composições e formas de dosagem que são, dentro do escopo de um julgamento médico adequado, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, ou outro problema ou complicação, compatível com uma relação benefício/risco razoável.
[0070] Como usado no presente documento, o termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se a sais que retêm a atividade biológica desejada do composto objeto e exibem efeitos toxicológicos indesejados “mínimos. Estes sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais do composto, ou reagindo separadamente o composto purificado na sua forma de base livre com um ácido adequado.
[0071] Sais e solvatos que têm solventes associados ou contraíons não farmaceuticamente aceitáveis estão dentro do escopo da presente invenção, por exemplo, para uso como intermediários na preparação de outros compostos da Fórmula (1), Fórmula (II) e Fórmula (III) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Assim, uma modalidade da invenção abrange compostos da Fórmula (IL), Fórmula (II) e Fórmula (III) e sais dos mesmos. Os compostos de acordo com a Fórmula (1), Fórmula (II) e Fórmula (III) contêm um grupo funcional básico e são, portanto, capazes de formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis por tratamento com um ácido adequado. Ácidos adequados incluem ácidos inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis e ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem cloridrato, bromidrato, nitrato, metilnitrato, sulfato, bissulfato, sulfamato, fosfato, acetato, hidroxiacetato, acetato de fenila, propionato, butirato, iso-butirato, valerato, maleato, hidroximaleato, acrilato, fumarato, malato, tartarato, citrato, salicilato, glicolato, lactato,
heptanoato, ftalato, oxalato, succinato, benzoato, o- acetoxibenzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, naftoato, hidroxinaftoato, mandelato, tanato, formato, estearato, ascorbato, palmitato, oleato, piruvato, pamoato, malonato, laurato, glutarato, glutamato, estolato, metanossulfonato (mesilato), etanossulfonato (esilato), 2- hidroxietanossulfonato, benzenossulfonato (bensilato), aminobenzenossulfonato, p-toluenossulfonato (tosilato) e naftaleno-2-sulfonato.
[0072] O termo “inibidor de PAD” ou “inibidor da PAD” é usado para identificar um composto que é capaz de interagir com as armadilhas extracelulares dos neutrófilos (NET) e, mais especificamente, na citrulinação de histonas que ocorre durante a NETose. Inibição da atividade enzimática da PAD4 significa reduzir a capacidade da enzima PAD4 de modo a inibir a formação de citrulina através do processo de citrulinação. De preferência, tal inibição é específica para a enzima PADA4.
[0073] Um termo uma vez descrito, o mesmo significado se aplica a ele ao longo de toda a patente.
[0074] Apesar da ampla utilidade dos compostos inibidores da PAD4, como descritos acima, a identificação de uma fração química que facilite a inibição de PAD ainda continua a ser um problema. A identificação e o desenvolvimento de novos compostos inibidores da PAD4 que tratam distúrbios mediados pela PAD4 são urgentemente necessários para tratar doenças como, por exemplo, artrite reumatoide, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, lúpus eritematoso cutâneo, colite ulcerativa, câncer, fibrose cística, asma, esclerose múltipla e psoríase.
[0075] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula I, seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, cocristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e metabolitos dos mesmos, em que Ra Ri PA NX - . Ri3 . Z
LA Fórmula (1) X é selecionado de O ou S; Z é N; A é selecionado de N ou CR; B é selecionado de N ou CR2; D é selecionado de N ou CR3; Ri, Ro, R; e Rh são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Cie, alcóxi Ci-6, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-6, haloalcóxi Ci 6, acil(Ci-s)amino, alquil (C1-6) amino, arila Cs-10, heterociclila C1-6, heteroarila Ci-6, C(O)NR15, C(0) alquil (C1:-s) amino, C(O0)arila(Cs-s), C(O0) heteroarila(Ci-s), C(O0)alquila(Ci-s), C(O)haloalquila(Ci-s), SOzalquila Ci-6, SO2haloalquila Cie, SOxcicloalquila C3-6, SO2NR15, SO2zNalquil (C1-6) amino, SOzarila Cs- 6 ou SOzheteroarila C1i-s, em que alquila Ci-s, alcóxi Ci-e, heteroarila C1-6 e haloalcóxi C1-6 são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Ci-6, alcóxi Ci-s, haloalquila Ci-6, cicloalquila C3-6, arila Cs-10, heterociclila C1i-6, heteroarila C1-6, ciano e hidroxila; R11 é hidrogênio; R1i2 é selecionado de alquil (Ci-s) amino e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, S ou O, ou Ru e R12 podem ser adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (Ci-s) amino, acil (C1-6) amino, —-NHC (NH) CHxCl, —-NH (CO) CH=CH-CH73-N (CH3) 2, alquila Ci-6, halogênio, alcóxi Ci: ou hidroxila; Ri3 é selecionado de hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que a arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes selecionados de hidroxila, ciano, halogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci-6, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-6, haloalcóxi Ci 6, acil(Ci-6)amino, alquil (C1-6) amino, arila Cs-10, heterociclila C1-10, heteroarila Ci-10, C(0)alquila(Ci-s), C(O)haloalquila(C1- 6), C (O) NR15s, C(0) alquil (C1-s6) amino, C(O)arila(Cs-s), C(O0) heteroarila(Ci-s), SOzalquila Ci-6, SO2haloalquila Ci-e, SOscicloalquila C3-6, SO2NR1s, SO2Nalquil (C1-6) amino, SOzarila Cs- 6 ou SOzheteroarila C1i-<, em que alquila Ci-:&, alcóxi Cie, cicloalquila C3-6, arila Cs-10, heterociclila Ci-109 e heteroarila C1-10 são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-e, haloalquila Cie, alcóxi Ci-e, cicloalquila C3-6, arila Cs-s6, heteroarila Ci-6, heterociclila Ci-, oxo, halogênio, hidroxila e ciano, em que arila Cs-6, heteroarila Ci1-6 e heterociclila Ci1-6 são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila C1i-6, alcóxi Ci-6&, OXO, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano; e R15 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-s, e combinações dos mesmos.
[0076] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula I como descrito no presente documento, em que X é selecionado de O ou S; Z é N; A é selecionado de N ou CRi; B é selecionado de N ou CR; D é selecionado de N ou CR3; Ri, Ro, R; e Ra são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Ci-4, alcóxi C1-a, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-a, haloalcóxi Cia, acil(Ci-a)amino, alquil(Ci- a)amino, arila Cs-6, heterociclila Ci, heteroarila Ci-6, C (O) NR15, C(0) alquil (C1-1) amino, C(O0)arila(Cs-s), C(O) heteroarila(C1i-s), C(O0)alquila(Ci-a), C(O)haloalquila(Ci-a), SOzalquila Cir-a, SO2haloalquila Cia, SOrcicloalquila C3-6, SO2NR15, SOrNalquil (C1-4) amino, SOzarila Cs-: ou SOzheteroarila C1i- 6, em que alquila Ci-:, alcóxi Ci-4, heteroarila Ci-«; e haloalcóxi C1-: são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Cia, alcóxi Cia, haloalquila Ci-1, cicloalquila C3-6, arila Cs-6, heterociclila C1-6, heteroarila Ci-e, ciano e hidroxila; Ru é hidrogênio; Ri2 é selecionado de alquil(Ci-<)amino e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, S ou O, ou Rui e Ri2 podem ser adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (Ci-6) amino, acil (C1-6) amino, -NHC (NH) CH2Cl, NH(CO) CH=CH-CH2-N(CH3)2, alquila Ci-6, halogênio, alcóxi Ci-s e hidroxila; Ri3 é selecionado de hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que a arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas com 1 a 5 suostituintes selecionados de hidroxila, ciano, halogênio, alquila Ci-e, alcóxi Ci-e, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-s, haloalcóxi Ci-s, acil(Ci-s)amino, alquil(C1i- s)amino, arila Cs-10, heterociclila Cio, heteroarila Ci-10, C(0)alquila(Ci-s), C(O0) haloalquila(C1i-6), C(O)NR1i5, C(0) alquil (Ci-e)amino, C(O)arila(Cs-s), C(O)heteroarila(Ci-s), SOzalquila Ci-e, SO2haloalquila Ci-e, SOxcicloalquila C3-6, SO2NR15, SOzNalquil (C1-6) amino, SOzarila Cs-; e SOrheteroarila Ci 6, em que alquila Ci-6, alcóxi Ci-, cicloalquila C3-6, arila Cs- 10, heterociclila Ci-10 e heteroarila Ci1 são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, haloalquila Ci-6, alcóxi Ci-6, cicloalquila C3-6, arila Cs-6, heteroarila Ci-s6, heterociclila C1-6, oxo, halogênio, hidroxila e ciano, em que arila Cs-6, heteroarila Ci; e heterociclila Ci; são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, oxo, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano; e Ris é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-s, e combinações dos mesmos.
[0077] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula I como descrito no presente documento, em que X é selecionado de O ou S; Z é N; A é selecionado de N ou CRi; B é selecionado de N ou CRo; D é selecionado de N ou CR3; Ri, R2 e R; são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Cie, alcóxi Ci-4, cicloalquila C3-5, haloalquila C1-1, haloalcóxi Ci-a4, arila Cs-6, heterociclila Ci-s ou heteroarila Ci-s; R: é selecionado de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Ci-1, alcóxi Ci-a, cicloalquila C3-6, haloalquila C1-4, haloalcóxi C1-4, acil (C1-a)amino, alquil (Ci-a)amino, arila Cs-&, heterociclila Ci-s6, heteroarila Ci-6, C (O) NR15, C(0) alquil (C1-1) amino, C(O0)arila(Cs-s), C(O) heteroarila(Ci-s), C(O0)alquila(Ci-a), C(O)haloalquila(Ci-a), SOralquila Ci-a, SO2haloalquila Cia, SOrcicloalquila C3-6, SO2NR15, SOzNalquil (C1-:) amino, SOzarila Cs-; ou SOzheteroarila Ci 6, Em que alquila Ci-«, alcóxi Ci-14, heteroarila Ci1-: e haloalcóxi C1-s são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Ci-a, alcóxi Cia, haloalquila C1-4, cicloalquila C3-6, arila Cs-s6, heterociclila C1-6, heteroarila Ci-e, ciano e hidroxila; Ru é hidrogênio; Ri? é selecionado de alquil(Cikamino e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, S ou O, ou Rui e Ri2 podem ser adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (Ci-s6) amino,
acil(Ci1-6) amino, -NHC (NH) CHxCl, NH(CO) CH=CH-CH2;-N(CH3)2, alquila C1-6, halogênio, alcóxi Ci-s ou hidroxila; R13 é selecionado de hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que a arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas com 1 a 5 subostituintes selecionados de hidroxila, ciano, halogênio, alquila Ci-:, alcóxi Ci-, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-s6, haloalcóxi Ci-s, acil(Ci-s)amino, alquil(Ci- 6)amino, arila Cs-10, heterociclila Cio, heteroarila Ci-10, C(O0)alquila(Ci-s), C(O0)haloalquila(Ci-s), C (O) NR15, C(0) alquil (Ci-s) amino, C(O)arila(Cs-s), C(O)heteroarila(C1i-s), SOzalquila Ci-6, SOrhaloalquila Ci-6, SOxcicloalquila C3-6, SO2NR1s, SOrNalquil (C1-6) amino, SOzarila Cs- ou SOzheteroarila C1i- 6, Em que alquila Ci-6, alcóxi Ci-e, cicloalquila C3-6, arila Cs- 10, heterociclila Ci e heteroarila Ci-iw são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, haloalquila Ci-e6, alcóxi Cie, cicloalquila C3-6, arila Cs-s6, heteroarila Ci-6, heterociclila C1-6, oxo, halogênio, hidroxila e ciano, em que arila Cs-6, heteroarila Ci; Ee heterociclila Ci; são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila C1-67 alcóxi Ci-67 oxo, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano; e Ris é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-s6, e combinações dos mesmos.
[0078] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula I como descrito no presente documento, em que X é selecionado de O ou S; Z é N; A é selecionado de N ou CRi; B é selecionado de N ou CR; D é selecionado de N ou CR3; Ri, Ro, R; e Ra são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Ci1-4, alcóxi C1-a, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-a4, haloalcóxi Cia, acil(Cias)amino, alquil(C1r- a) amino, arila Cs-6, heterociclila Ci-6, heteroarila Ci-e, C (O) NR15, C(0) alquil (C1-1) amino, C(O0)arila(Cs-s), C(O) heteroarila(Ci-s), C(O0)alquila(Ci-14), C(O)haloalquila(Ci-a), SOralquila Ci-4a, SO2haloalquila Cia, SOrxcicloalquila C3-6, SO2NR15, SOrNalquil (C1-2) amino, SOrzarila Cs-6 ou SOzheteroarila C1i- 6, em que alquila Ci-:, alcóxi Ci-14, heteroarila Ci-: e haloalcóxi C1-s são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Ci-a, alcóxi Cia, haloalquila Ci-a, cicloalquila C3-6, arila Cs-6, heterociclila C1-6, heteroarila Ci-&, ciano e hidroxila; Ru é hidrogênio; Ri? é selecionado de alquil(Ci-)amino e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, S ou O, ou Rui e Ri2z podem ser adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (Ci-6) amino, acil (C1-6) amino, -NHC (NH) CH2Cl, NH(CO) CH=CH-CH2-N(CH3)2, alquila C1-6, halogênio, alcóxi Ci-; e hidroxila; R13 é selecionado de hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que a arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes selecionados de ciano, halogênio, alquila Ci-e, alcóxi C1-6, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-6, arila Cs-10, heterociclila Ci-10 ou heteroarila C1-10, em que alquila Ci-e, alcóxi Ci-6, cicloalquila C3-6, arila Cs-10, heterociclila Ci-109 e heteroarila C1i-10 são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, haloalquila Ci-6, alcóxi Ci-6, cicloalquila C3-6, arila Cs-6, heteroarila Ci-e, heterociclila Ci-6, oxo, halogênio, hidroxila e ciano, em que arila Cs-6, heteroarila Cris Ee heterociclila Ci: são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila C1i-67 alcóxi Ci-67 oXo, halogênio, hidroxila, -CHOH e ciano; e Ris é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-6, e combinações dos mesmos.
[0079] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula I como descrito no presente documento, em que X é selecionado de O ou S; Z é N; A é selecionado de N ou CRi; B é selecionado de N ou CR2; Ri, Rz e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila C1-14, alcóxi Cia, cicloalquila C3-5, haloalquila Ci-a, haloalcóxi Ci-a, arila Cs-6, heterociclila Ci« ou heteroarila Ci; Ri é selecionado de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Cia, alcóxi Cia, cicloalquila C3-s, haloalquila C1-14, haloalcóxi Ci 47 arila Cs-67 heterociclila C1-4, heteroarila C1-4, C(0)alquila(Ci-1), C(O0) haloalquila(C1i-1), C(O)NR1i5, C(0) alquil (Ci-s)amino, C(O)arila(Cs-s), C(O)heteroarila(Ci-1), SOralquila Cia, SO2haloalquila Cia, SOrcicloalquila C3-6, SO2NR1s, SO2Nalquil (C1-14) amino, SOzarila Cs-6, SO2zheteroarila C1i- 4, acil(Cia)amino ou alquil(Ci-s)amino, em que alquila C1i-4,
alcóxi Ci-1, heteroarila C1-a e haloalcóxi C1-: são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Cia, alcóxi Ci-4, haloalquila Cia, cicloalquila C3-s, arila Cs-e, heterociclila C1-14, heteroarila C1-14, ciano e hidroxila; Ru) é hidrogênio; R1i2 é selecionado de alquil (C1-1<) amino e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, S ou O, ou Ru e R12 podem ser adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (Ci-s) amino, acil (C1-6) amino, -NHC (NH) CH2Cl, NH(CO) CH=CH-CH2-N(CH3)2, alquila C1-6, halogênio, alcóxi Ci« ou hidroxila; R13 é selecionado de hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que a arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas com 1 a 5 suostituintes selecionados de hidroxila, ciano, halogênio, alquila Ci-,y alcóxi Ci-e, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-s6, haloalcóxi Ci-6, acil(Ci-s)amino, alquil(C1r- 6)amino, arila Cs-10, heterociclila Ci-10, heteroarila Ci-10, C(0)alquila(Ci-s), C(O0) haloalquila(C1i-6), C(O)NR1i5, C(0) alquil (Ci-s)amino, C(O)arila(Cs-s), ou C(O)heteroarila(C1:- 6), em que alquila Ci1-6, alcóxi Ci-e, cicloalquila C3-6, arila Cs- 10, heterociclila Ci-iw e heteroarila Ci-i são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, haloalquila Ci-e6, alcóxi Cie, cicloalquila C3-6, arila Cs-6, heteroarila Ci-e, heterociclila C1-6, oxo, halogênio, hidroxila e ciano, em que arila Cs-6, heteroarila Ci« Ee heterociclila Ci; são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Cir-67 alcóxi C1-6, oXo, halogênio, hidroxila, -CH7OH e ciano; e Ris é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-s6, e combinações dos mesmos.
[0080] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula I como descrito no presente documento, em que X é selecionado de O ou S; Z é N; A é selecionado de N ou CRi; B é selecionado de N ou CR>; Ri, R e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Ci-a, alcóxi Cia, cicloalquila C3-s, haloalquila C1-1, haloalcóxi Ci-a4, arila Cs-6, heterociclila C1i« e heteroarila Ci; Ri é selecionado de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Cia, alcóxi Ci-a4, cicloalquila C3-s5, haloalquila C1-14, haloalcóxi Ci 47 arila C5-67 heterociclila Cia, heteroarila C1-4, C(0)alquila(Ci-1), C(O0)haloalquila(C1i-1), C(O) NRi5s, C(0) alquil (Ci-a)amino, C(O)arila(Cs-s), C(O)heteroarila(Ci-a), SOzalquila Cia, SO2haloalquila Cia, SOrcicloalquila C36, SO2NR15, SOzNalquil (C1-1) amino, SOzarila Cs-6, SOzheteroarila C1- 4, acil(Cias)aAmino ou alquil(Cis)amino, em que alquila C1-4, alcóxi C1-1, heteroarila C1-, e haloalcóxi C1-« são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Cia, alcóxi Ci-14, haloalquila Cia, cicloalquila C3-s, arila Cs-6, heterociclila C1-14, heteroarila C1-1, ciano e hidroxila; Ru é hidrogênio; R12 é selecionado de alquil (C1-1<) amino e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, S ou O, ou Ru e Ri2 podem ser adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (Ci-14) amino, acil (C1-1) amino, -NHC (NH) CH2>Cl, NH(CO) CH=CH-CH;-N(CH3)>, alquila C1-1, halogênio, alcóxi Ci-a ou hidroxila; R13 é selecionado de hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que a arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes selecionados de hidroxila, ciano, halogênio, alquila Ci-«, alcóxi Cie, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-6, haloalcóxi Ci-s, acil(Ci-s)amino, alquil(C1i- 6)amino, arila Cs-10, heterociclila Cio, heteroarila Ci-10, C(0)alquila(Ci-s), C(O0)haloalquila(Ci-s), C (O) NR1i5, C(0) alquil (C1-6) amino, C(O)arila(Cs-s) ou C(O) heteroarila(Ci-s), em que alquila Ci-6, alcóxi Ci-6&, cicloalquila C3-6, arila Cs-10, heterociclila Cir1w e heteroarila Cir1i são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-e, haloalquila Ci-e, alcóxi Ci-6, cicloalquila C3-6, arila Cs-6, heteroarila Ci-6, heterociclila C1-6, oxo, halogênio, hidroxila e ciano, em que arila Cs-6, heteroarila Ci; e heterociclila Ci; são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila C1-6, alcóxi C1i-6, oxo, halogênio,
hidroxila, -CHOH e ciano; e Ri5s é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-s6, e combinações dos mesmos.
[0081] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula I como descrito no presente documento, em que X é selecionado de O ou S; Z é N; A é selecionado de N ou CRi; B é selecionado de N ou CR2; Ri, Rz e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Ci-u, alcóxi Cia, cicloalquila C3-s, haloalquila Ci-4, haloalcóxi Ci-1, arila Cs-6, heterociclila Ci-« ou heteroarila Ci-s, e combinações dos mesmos; RR: é selecionado de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Cia, alcóxi Cia, cicloalquila C3-5, haloalquila C1-1, haloalcóxi Ci-a, arila Cs-s, heterociclila C1i- 4, heteroarila Ci-a, C(O)alquila(Ci-1), C(O)haloalquila(Ci-s), C (O) NR15, C(0) alquil (C1-1) amino, C(O)arila(Cs-s), C(O) heteroarila(Ci-1), SOzalquila Cia, SO2haloalquila Cia, SOxcicloalquila C3-6, SO2NR15, SO2zNalquil (C1-1) amino, SOzarila Cs- 6, SOzheteroarila Ci-4, acil(Ci4s)amino ou alquil (Ci-s)amino, em que alquila Ci-a4, alcóxi Ci-4, heteroarila C1-º, e haloalcóxi Ci-4 são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Ci-a, alcóxi Cia, haloalquila Ci-4, cicloalquila C3-s, arila Cs-«, heterociclila C1-1, heteroarila Ci, ciano e hidroxila; Ru é hidrogênio; Ri? é selecionado de alquil(Cis)amino e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, S ou O, ou Rui e R podem ser adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (C1-s) amino, acil (Ci-6) amino, -NHC (NH) CHxCl, NH(CO) CH=CH-CH2-N(CH3)2, alquila C1-6, halogênio, alcóxi Ci-« e hidroxila, e combinações dos mesmos; R13 é selecionado de hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que a arila monocíclica ou bicíclica de 5 a membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes selecionados de hidroxila, ciano, halogênio, alquila Cie, alcóxi Ci-6, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-e6, haloalcóxi Ci 6, acil (Ci-6) amino, alquil (C1-6) amino, arila Cs-10, heterociclila C1-10, heteroarila Ci-10, C(O)alquila(C1i-4), C(O)haloalquila(C1- ad, C (O) NR15, C(0) alquil (C1-1) amino, C(O0)arila(Cs-6) e C(O0) heteroarila(Ci-s), em que alquila Ci, alcóxi Ci-67 cicloalquila C3-6, arila Cs-10, heterociclila Ci1-10 e heteroarila C1-10 são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-&, haloalquila Ci-e, alcóxi Ci-&, cicloalquila C3-6, arila Cs-6, heteroarila Ci-e, heterociclila Ci-6, oxo, halogênio, hidroxila e ciano, em que arila Cs-6, heteroarila C1-6 e heterociclila C1-6 são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci1-6, alcóxi Ci-e&, OXO, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano; e R15 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-e, e combinações dos mesmos.
[0082] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula I como descrito no presente documento, em que X é selecionado de O ou S; Z é N; A é selecionado de N ou CRi; B é selecionado de N ou CR; D é selecionado de N ou CR3; Ri, Rz e R; são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Ci-4, alcóxi Cia, cicloalquila C3-s, haloalquila C1-14, haloalcóxi Ci-a4, arila Cs-6, heterociclila Ci-6s ou heteroarila C1-6; Rs: é selecionado de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Ci-14, alcóxi Ci-a, cicloalquila C3-s, haloalquila Ci-a, haloalcóxi Ci-14, arila Cs-6, heterociclila C1-6, heteroarila Ci-6, C(O0)alquila(Ci-s), C(O)haloalquila(Ci-a), C (O) NR15, C(0) alquil (C1-1) amino, C(O0)arila(Cs-s), C(O0) heteroarila(Ci-s), SOzalquila Cia, SO2haloalquila Cia, SOrcicloalquila C3-6, SO2NR15, SOzNalquil (C1-1) amino, SOzarila Cs- 6, SOrheteroarila Ci-6, acil(Ci-1)amino ou alquil (Ci-a)amino, em que alquila Ci-a, alcóxi Ci-1, heteroarila Ci-s e haloalcóxi Ci-4 são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Cia, alcóxi Cia, haloalquila Ci-a, cicloalquila C3-s, arila Cs-6, heterociclila C1-6, heteroarila Ci-«, ciano e hidroxila; Ru e R2 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado Ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a heteroátomos selecionados de N ou O, em que o anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (C1-14) amino, acil(C1-1) amino, -NHC (NH) CH2Cl, NH(CO) CH=CH-CH2-N(CH3)2, alquila C1-1, halogênio, alcóxi Ci ou hidroxila; R13 é selecionado de hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que a arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas com 1 a 5 subostituintes selecionados de halogênio, alquila Cia, alcóxi Ci, cicloalquila C3-6, haloalquila Cia, haloalcóxi Ci-a, acil(Ci-.)amino, alquil(Ci-s)amino, arila Cs-9, heterociclila C1-9 e heteroarila C1-9, em que alquila C1i-a4, alcóxi Cia-4,7 cicloalquila C3-6, arila Css, heterociclila C1r35 Ee heteroarila C1-y são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila C1a-4, haloalquila Ci-a, alcóxi Ci-e, cCcicloalquila C3-6, arila Cs5-6, heteroarila Ci-6, heterociclila Ci-s, oxo, halogênio, hidroxila e ciano, em que arila Cs-6, heteroarila Ci-; e heterociclila C1- 6 são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci-6, OXO, halogênio, hidroxila, -CH7OH e ciano; e Ris é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-«, e combinações dos mesmos.
[0083] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula I como descrito no presente documento, em que X é selecionado de O ou S; Z é N; A é CRi; B é CRo; D é CR3; Ri, R2 e R; são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Ci a, alcóxi Cia, cicloalquila C3-s, haloalquila Ci-4, haloalcóxi Cia, arila Cs-e, heterociclila Ci-« ou heteroarila Ci; Ri é selecionado de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Cia, alcóxi Ci, cicloalquila C3-s5, haloalquila Cia, haloalcóxi Ci-a, arila Cs-6, heterociclila Ci-6, heteroarila Ci 61 C(O0)alquila(C1i-4), C(O0)haloalquila(C1-1), C (O) NR15, C(0) alquil (Cia)amino, C(O)arila(Cs-s), C(O)heteroarila(Ci-s), SOzalquila Ci-a, SO2haloalquila Ci-a, SOrcicloalquila C3-6, SO2NR15, SOzNalquil (C1-1) amino, SOzarila Cs-6, SOzheteroarila C1-
6, acil(Cia)aAmino ou alquil(Cis:)amino, em que alquila Ci-4, alcóxi Ci-4, heteroarila C1-s e haloalcóxi C1-: são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Cia, alcóxi Cias, haloalquila Cia, cicloalquila C3-s5, arila Cs-e, heterociclila Ci-6, heteroarila C1-6, ciano e hidroxila; Ru e Ri2 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N ou O, em que o anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (C:1-14) amino, acil (C1-1) amino, -NHC (NH) CH2Cl, NH(CO) CH=CH-CH2-N(CH3)2, alquila C1-1, halogênio, alcóxi Ci-a ou hidroxila; Ri13 é selecionado de hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que a arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes selecionados de halogênio, alquila Ci, alcóxi Ci, cicloalquila C3-s6, haloalquila Cia, haloalcóxi Cia, acil(Ci.)amino, alquil(Ci-a)amino, arila Cs-o, heterociclila C1-s ou heteroarila C1-9, em que alquila Cia, alcóxi Ci1-14, cicloalquila C3-6, arila Cs-9, heterociclila C1-s e heteroarila C1-s são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ca-4,7 haloalquila Ci-1, alcóxi Ci, cicloalquila C3-6, arila Cs5-6, heteroarila Ci-6, heterociclila Ci-«, oxo, halogênio, hidroxila e ciano, em que arila Cs-6, heteroarila Ci-; e heterociclila C1- 6 são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci1-6, alcóxi Ci-6&, OXO, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano; e R15 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-s, e combinações dos mesmos.
[0084] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula I como descrito no presente documento, em que X é selecionado de O ou S; Z é N; A é selecionado de N ou CRi; B é selecionado de N ou CR; D é selecionado de N ou CR3; Ri, R2 e R; são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Cias ou alcóxi Cis; Ra é selecionado de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Cia, alcóxi Ci-a, cicloalquila C3-s, haloalquila Ci-1, haloalcóxi C1i- 47 arila Cs5-67 heterociclila C1i-6, heteroarila C1-6, C(O0)alquila(Ci-4), C(O0)haloalquila(C1i-1), C(O)NR15, C(0) alquil (Cis)amino, C(O)arila(Cs-s), C(O)heteroarila(Ci-s), SOzalquila Cia, SO2haloalquila Cia, SOxcicloalquila C3-6, SO2NR15, SO2zNalquil (C1-1) amino, SOzarila Cs-s, SO2zheteroarila C1- 6, acil(Cia)amino ou alquil(Ci-s<)amino, em que alquila Ci-4, alcóxi C1-14, heteroarila C1i-s e haloalcóxi C1-: são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Cia, alcóxi Ci-i, haloalquila Cia, cicloalquila C3-s5, arila Cs-e, heterociclila Ci-6, heteroarila C1-6, ciano e hidroxila; Ru e Ri2 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N ou O, em que o anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (C;1-1) amino,
acil(Ci1-1) amino, -NHC (NH) CHxCl, NH(CO) CH=CH-CH7;-N(CH3)2, alquila C1-1, halogênio, alcóxi Cia ou hidroxila; R13 é selecionado de hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que à arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas com 1 a 5 suobstituintes selecionados de halogênio, alquila Cia, alcóxi Ci-:, cicloalquila C3-6, haloalquila C1i-4, haloalcóxi Ci-a4, acil(Ci-:<)amino, alquil(Ci-<)amino, arila Cs-9, heterociclila C1-9 e heteroarila C1-9, em que alquila Ci-4, alcóxi Cia, cicloalquila C3-6, arila Cs, heterociclila Cr;9 Ee heteroarila C1-o são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila C1a-a, haloalquila Ci-a, alcóxi Cia, cicloalquila C3-6, arila Cs5-6, heteroarila Ci-6, heterociclila Ci-«, oxo, halogênio, hidroxila e ciano, em que arila Cs-6, heteroarila Ci-s e heterociclila C1- 6 são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci-:&,, OXO, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano; e Ri15 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-s, e combinações dos mesmos.
[0085] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula I como descrito no presente documento, em que X é selecionado de O ou S; Z é N; A é selecionado de N ou CRi; B é selecionado de N ou CR; D é selecionado de N ou CR3; Ri, R2 e R; são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Ci-4, alcóxi C1-4, cicloalquila C3a-5s, haloalquila Ci-a, haloalcóxi Ci-a, arila Cs-6, heterociclila C1-6 ou heteroarila C1-s6; Ra é selecionado de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Ci-1, alcóxi Ci-a, cicloalquila C3-s5, haloalquila Ci, haloalcóxi Ci, e arila Cs-6, em que alquila Cia, alcóxi Ci, e haloalcóxi Cia são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Cia, alcóxi Ci, haloalquila Cia, cicloalquila C3-s, arila Cs-s, ciano e hidroxila; Ru e Ri2 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N ou O, em que o anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (C1-14) amino, acil(Ci1-1) amino, -NHC (NH) CHxCl, NH(CO) CH=CH-CH7;-N(CH3)>, alquila C1-1, halogênio, alcóxi Cia ou hidroxila; R13 é selecionado de hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que a arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas com 1 a 5 suobstituintes selecionados de halogênio, alquila Cria, alcóxi Ci, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci 4a, haloalcóxi Ci-1, acil(Ci-:<)amino, alquil(Ci-:)amino, arila Cs-o, heterociclila C1-o ou heteroarila C1-9, em que alquila Cia, alcóxi C1-14, cicloalquila C3-6, arila Cs-9, heterociclila C1-9 e heteroarila C1-s são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-4, haloalquila Cia, alcóxi Cia, cicloalquila C3-6, arila Cs-6, heteroarila Ci-6, heterociclila Ci-6, oxo, halogênio, hidroxila e ciano, em que arila Cs-:, heteroarila Ci-s e heterociclila C1-
s são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila C1-6, alcóxi Ci-e&, OXO, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano; e Ri5s é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-s, e combinações dos mesmos.
[0086] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula I como descrito no presente documento, em que X é selecionado de O ou S; Z é N; A é selecionado de N ou CRi; B é selecionado de N ou CR; D é selecionado de N ou CR3; Ri, Rz e R; são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Cia, alcóxi Cia, cicloalquila C3-5, haloalquila Ci-a, haloalcóxi Ci-a, arila Cs-6, heterociclila Ci-6 ou heteroarila C1-s6; R: é selecionado de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila C1-14, alcóxi Ci-a, cicloalquila C3-5, haloalquila Cia, haloalcóxi Ci-1, arila Cs-e, heterociclila C1-6, heteroarila Ci-6, C(0)alquila(C1i-14), C(O)haloalquila(Ci-s), C (O) NR15, C(0) alquil (C1-14) amino, C(O0)arila(Cs-s), C(O) heteroarila(Ci-s), SO2alquila Cia, SO2haloalquila Cia, SOscicloalquila C3-6, SO2NR15, SO2zNalquil (C1-1) amino, SOzarila Cs- 6, SOrzheteroarila Ci-6, acil(Ci-1)amino ou alquil(Ci-a)amino, em que alquila Ci-4, alcóxi Ci-4, heteroarila Ci-; e haloalcóxi Cia são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila C1i-1, alcóxi Cia, haloalquila Ci-a, cicloalquila C3-s5, arila Cs-;, heterociclila C1-6, heteroarila C1-6, ciano e hidroxila; Ru e Ri2 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a heteroátomos selecionados de N ou O, em que o anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (C1-14) amino, acil (Ci1-1) amino, -NHC (NH) CHxCl, NH(CO) CH=CH-CH2-N(CH3)2, alquila C1-1, halogênio, alcóxi Cia ou hidroxila; R13 é selecionado de hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que a arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes selecionados de halogênio, alquila Cria, alcóxi Ci, cicloalquila C3-6, haloalquila Cr 4, arila Cs-9, heterociclila C1-9 ou heteroarila C1-9, em que alquila C1-1, alcóxi Ci-4, cicloalquila C3-6, arila Cs-9, heterociclila C1-9 e heteroarila C1-g são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-a, haloalquila Cia, alcóxi Cia, cicloalquila C3-6, arila Cs5-6, heteroarila C1-6, heterociclila Ci-s, oxo, halogênio, hidroxila e ciano, em que arila Cs-:, heteroarila Ci-; e heterociclila C1- 6 são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila C1-6, alcóxi Ci-e&, OXO, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano; e Ri5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1i-«, e combinações dos mesmos.
[0087] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula I como descrito no presente documento, em que X é selecionado de O ou S; Z é N; A é CR; B é CR; D é CR3; Ri, Rz e R; são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila C1-2; R: é selecionado de hidrogênio, alquila Ci-1, alcóxi Ci-a, cicloalquila C3-s ou arila Cs-6, em que alquila Ci, Ee alcóxi Ci, são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de alquila Ci-1 e alcóxi Ci-4; Rui e Ri2 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, NH(CO) CH=CH-CH2-N(CH3)> ou alquil (C1-2)amino; e R13 é selecionado de hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que a arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros são opcionalmente substituídas com l a5 substituintes selecionados de hidroxila, ciano, fluoro, bromo, cloro, alquila Ci, alcóxi Cia, haloalquila Ci-a, cicloalquila C3-s5, arila Cs-9, heterociclila C1-9 ou heteroarila C1-9, em que alquila Ci, alcóxi Ci-a, cicloalquila C3-s5, arila Cs-9, heterociclila C1-y e heteroarila C1-y são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-4, alcóxi Cr-4, haloalquila Cia, cicloalquila C3-s, arila Cs-6, heteroarila Ci-6, heterociclila C1-6, oxo, halogênio e ciano, em que arila Cs-:, heteroarila Ci 6 E heterociclila C1i-s são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi C1-6, oxo, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano.
[0088] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula I como descrito no presente documento, em que X é selecionado de O ou S; Z é N; A é CRi; B é CRo; D é CR3; Ri, R2 e R; são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila C1-2; R é selecionado de hidrogênio,
alquila Ci, alcóxi Ci, cicloalquila C3 ou arila C6, em que alquila C1 e alcóxi C;1 são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de alquila C1 e alcóxi Ci; Ru e R12 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, NH(CO)CH=CH-CH;-N(CH3), ou alquil(C1i- 2)amino; e R13 é selecionado de hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros com 1 à 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que a arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes selecionados de hidroxila, ciano, fluoro, bromo, cloro, alquila Ci, alcóxi Ci-:, haloalquila Ci-a, cicloalquila C3-5, arila Cs-s, heterociclila C1-9 ou heteroarila C1-9, em que alquila C1-a, alcóxi Ci-4, cicloalquila C3-s5, arila Cs-9, heterociclila C1-9 e heteroarila C1-s são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-1, alcóxi C1-14, haloalquila Cia, cicloalquila C3-5, arila Cs-, heteroarila C1-6, heterociclila Ci-6, oxo, halogênio e ciano, em que arila Cs-6, heteroarila Ci e heterociclila Ci são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila C1-67 alcóxi Ci-6,7 oxo, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano.
[0089] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula I como descrito no presente documento, em que X é selecionado de O ou S; Z é N; A é CRi; B é CRo; D é CR3; Ri, R2 e R; são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-2; R. é selecionado de hidrogênio, alquila Ci-14, alcóxi Ci-14, cicloalquila C3-s e arila Cs-6, em que alquila Cria e alcóxi Cia são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de alquila Ci e alcóxi Cia; Ru e Ri são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de a 10 membros é opcionalmente substituído com amino e NH (CO) CH=CH-CH2-N(CH3).; e R13 é selecionado de hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que a arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros são opcionalmente substituídas com 1 a5 substituintes selecionados de hidroxila, ciano, fluoro, bromo, cloro, alquila Ci, alcóxi Cia, haloalquila Ci-4, cicloalquila C3-s, arila Cs-9, heterociclila C1-9 e heteroarila C1-9, em que alquila Ci, alcóxi Cica, cicloalquila C3-s, arila Cs-9, heterociclila C1-g e heteroarila Ci1-gs são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci, alcóxi Cia, haloalquila Ci, cicloalquila C3-s, arila Cs-6, heteroarila Ci-e, heterociclila C1-6, oxo, halogênio e ciano, em que arila Cs-6, heteroarila C1- 6 E heterociclila C1-; são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi C1-6, oxo, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano.
[0090] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula I como descrito no presente documento, em que X é selecionado de O ou S; Z é N; A é CRi; B é CRo; D é CR3; Ri, R2 e R; são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila Ci; R: é selecionado de hidrogênio, alquila C1, alcóxi Ci, cicloalquila C3; e arila C6, em que alquila C1 e alcóxi C;, são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de alquila C;1 e alcóxi C1; R11 e Ri2 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com amino e NH(CO)CH=CH- CHo—N(CH3) 2; e R3 é selecionado de hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que a arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros são opcionalmente substituídas com l1a5 substituintes selecionados de hidroxila, ciano, fluoro, bromo, cloro, alquila Ci, alcóxi Ci, haloalquila Cica, cicloalquila C3-s, arila Cs-9, heterociclila C1-s e heteroarila C1-9, em que alquila Ci, alcóxi Ci-a, cicloalquila C3-s5, arila Cs-9, heterociclila C1-9 e heteroarila C1-s são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Cia, alcóxi Ci-4, haloalquila Cia, cicloalquila C3-s5, arila Cs-6, heteroarila Ci-6, heterociclila C1-6, oxo, halogênio e ciano, em que arila Cs-6, heteroarila C1i- 6 E heterociclila Ci-s são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci1-6, oxo, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano.
[0091] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula I como descrito no presente documento, em que X é selecionado de O ou S; Z é N; A é CRi; B é CRo; D é CR3; Ri, R2 e R; são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Ci; R é selecionado de hidrogênio, alquila Ci, alcóxi Ci, cicloalquila C3 ou arila C6, em que alquila C1 e alcóxi Ci, são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de alquila C,1 e alcóxi Ci; R e R12 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado monocíclico de 5 a 6 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado monocíclico de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com amino e NH(CO)CH=CH-CH>-N(CH3)2; e R3 é selecionado de hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros com 1 a heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que a arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes selecionados de hidroxila, ciano, fluoro, bromo, cloro, alquila C1r-a, alcóxi Cia, haloalquila Ci-a, cicloalquila C3-s5, arila Cs-9, heterociclila C1i-s ou heteroarila C1-9, em que alquila Cia, alcóxi Cia, cicloalquila C3-s5, arila Cs-9, heterociclila C1-s e heteroarila C1-s são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila C1-4,7 alcóxi C1a-a, haloalquila Ci-s, cicloalquila C3-s5, arila Cs-6, heteroarila Ci 67, heterociclila Ci-6, oxo, halogênio e ciano, em que arila Cs- 6º, heteroarila Ci; e heterociclila Ci-; são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila C1-67 alcóxi Ci-67 oxXo, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano.
[0092] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula I como descrito no presente documento, em que X é selecionado de O ou S; Z é N; A é CRi; B é CRo; D é CR3; Ri, R2 e R; são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Ci; R« é selecionado de hidrogênio, alquila Ci, alcóxi Ci, cicloalquila C3 ou arila C«, em que alquila C1 e alcóxi Ci, são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de alquila C1 e alcóxi Ci; Ru e R12 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O; e Ri13 é selecionado de hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que a arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros são opcionalmente substituídas com 1 a5 substituintes selecionados de hidroxila, ciano, fluoro, bromo, cloro, alquila Ci, alcóxi Cia, haloalquila C1i-4, cicloalquila C3-s5, arila Cs-9, heterociclila C1-9 ou heteroarila C1-9, em que alquila Ciu, alcóxi Cia, cicloalquila C3-s5, arila Cs-9, heterociclila C1-y e heteroarila C1-y são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Cio, alcóxi Ci-4a, haloalquila Cia, cicloalquila C3-s, arila Cs-6, heteroarila Ci-e, heterociclila C1-6, oxo, halogênio e ciano, em que arila Cs-6, heteroarila C1- 6 E heterociclila C1i-s são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-s, alcóxi C1-6, oxo, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano.
[0093] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula I como descrito no presente documento, em que X é selecionado de O ou S; Z é N; A é CRi; B é CR3; D é CR3; Ri, R2 e R; são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Ci; R é selecionado de hidrogênio, alquila Ci, alcóxi Ci, cicloalquila C3 ou arila C6, em que alquila C1 e alcóxi Ci, são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de alquila C,1 e alcóxi Ci; R e R12 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado monocíclico de 5 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado monocíclico de 5 membros é opcionalmente substituído com amino; e R;3 é selecionado de hidrogênio, arila monocíclica Ou bicíclica de 5 a 9 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que a arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes selecionados de hidroxila, ciano, fluoro, bromo, cloro, alquila Cia, alcóxi Ci-:, haloalquila Ci-a, cicloalquila C3-s, arila Cs-9, heterociclila C1-9 ou heteroarila C1-9, em que alquila C1-14, alcóxi Cie, cicloalquila C3-s, arila Cs, heterociclila C1-9 e heteroarila C1-g são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila C1i-1, alcóxi C1-1, haloalquila Cia, cicloalquila C3-5, arila Cs-6, heteroarila C1-6, heterociclila C1-6, oxo, halogênio e ciano, em que arila Cs-6, heteroarila Ci-; e heterociclila Ci-; são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, oxo, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano.
[0094] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula I como descrito no presente documento, em que X é selecionado de O ou S; Z é N; A é CRi; B é CRo; D é CR3; Ri, R2 e R; são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Ci; R é selecionado de hidrogênio, alquila Ci, alcóxi Ci, cicloalquila C3 ou arila Cs, em que alquila C1 e alcóxi Ci, são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de alquila C1 e alcóxi Ci; Ru e R12 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com amino e NH(CO)CH=CH- CHo-N(CH3) 2; e Ri3 é selecionado de hidrogênio, arila monocíclica de 5 a 9 membros, em que a arila monocíclica de 5 a 9 membros é opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de hidroxila, ciano, fluoro, bromo, cloro, alquila Cia, alcóxi Ci-:, haloalquila Ci-a, cicloalquila C3-s, arila Cs-6, heterociclila Ci-« ou heteroarila Cie.
[0095] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula I como descrito no presente documento, em que X é selecionado de O ou S; Z é N; A é CRi; B é CRo; D é CR3; Ri, R2 e Rg; são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Ci; Ré selecionado de hidrogênio, alquila C1, alcóxi Ci, cicloalquila C3 ou arila Cs, em que alquila C1 e alcóxi C;1 são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de alquila C1 e alcóxi Ci; Ru e R12 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 6 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com amino; e R3 é selecionado de hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de a 9 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros com 1 heteroátomo selecionado de S ou O, em que a arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes selecionados de hidroxila, ciano, fluoro, bromo, cloro, alquila Ci-a, alcóxi Cia, haloalquila Cia, cicloalquila C3-s5, arila Cs-6, heterociclila Ci-6s ou heteroarila Ci-6.
[0096] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula I como descrito no presente documento, em que X é selecionado de O ou S; Z é N; A é CRi; B é CRo; D é CR3; Ri, R2 e R; são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Ci; R é selecionado de hidrogênio, alquila Ci, alcóxi Ci, cicloalquila C3 ou arila C“, em que alquila C1 e alcóxi C1 são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de alquila C1 e alcóxi Ci; Ru e R12 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 6 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com amino; e R1i3 é indol, em que o indol é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes selecionados de hidroxila, ciano, fluoro, bromo, cloro, alquila C1i-1, alcóxi C1-14, haloalquila Ci-1, cicloalquila C3-5, arila Cs-o, heterociclila C1-9g ou heteroarila C1-9, em que alquila Cia, alcóxi Ci-4, cicloalquila C3-s, arila Cs-9, heterociclila Ci; Ee heteroarila Ci; são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci, alcóxi C1-4a, haloalquila Cia, cicloalquila C3-s5, arila Cs-6, heteroarila Ci-6, heterociclila C1-6, oOxo0, halogênio e ciano, em que arila Cs-., heteroarila C1- 6 e heterociclila C1i-s são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi C1-6, oxo, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano.
[0097] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula I como descrito no presente documento, em que X é O; zZ é N; A é CRi; B é CRo; D é CR3; Ri, R7 e R; são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila C1-o; Ra é selecionado de hidrogênio, alquila Cia, alcóxi Ci-14, cicloalquila C3-s ou arila Cs-., em que alquila Ci-a e alcóxi Ci-, são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de alquila Ci, e alcóxi Cia; Ru e Ri2 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil(Ci-2)amino e NH(CO)CH=CH-CH;- N(CH3):; e R13 é selecionado de hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que a arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes selecionados de hidroxila, ciano, fluoro, bromo, cloro, alquila Ci-a, alcóxi Ci-:, haloalquila Ci-a, cicloalquila C3-s, arila Cs-9, heterociclila C1-9 ou heteroarila C1-9, em que alquila
C1-1, alcóxi Ci-4, Ccicloalquila C3-s5, arila Cs-9, heterociclila C1-9 e heteroarila C1-s são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila C1i-1, alcóxi C1-14, haloalquila Cia, cicloalquila C3-s5, arila Cs-s, heteroarila C1i-6, heterociclila Ci-6, oxo, halogênio e ciano, em que arila Cs-6, heteroarila Ci e heterociclila Ci-s são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-67 alcóxi Ci-67 oxXo, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano.
[0098] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula I como descrito no presente documento, em que X é O; Z é N; A é CRi; B é CRo; D é CR3; Ri, R7 e R; são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Ci-o; Ra é selecionado de hidrogênio, alquila Cia, alcóxi Ci-14, cicloalquila C3-s ou arila Cs-:, em que alquila Ci-a e alcóxi Ci-1: são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de alquila Ci, e alcóxi Ci-a; Ri) e Ri27 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil(Ci--))amino e NH(CO)CH=CH-CH;- N(CH3):; e R13 é selecionado de hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N ou O, em que a arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes selecionados de hidroxila, ciano, fluoro, bromo, cloro,
alquila Cia, alcóxi Ci-, haloalquila Ci-a, cicloalquila C3-s, arila Cs-s, heterociclila C1-9 e heteroarila C1-9, em que alquila C1-1, alcóxi Ci-4, Ccicloalquila C3-s5, arila Cs-9, heterociclila C1-9 e heteroarila C1-s são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila C1-14, alcóxi C1-14, haloalquila Cia, cicloalquila C3-s5, arila Cs-, heteroarila Ci-6, heterociclila Ci-6, oxo, halogênio e ciano, em que arila Cs-6, heteroarila Ci-e e heterociclila Ci-r são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci-67 oXo, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano.
[0099] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula I como descrito no presente documento, em que X é O; Z é N; A é CRi; B é CRo; D é CR3; Ri, R72 e R; são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila C1-2; Rº é selecionado de hidrogênio, alquila C1-4, alcóxi Ci-a, cicloalquila C3-s e arila Cs-s, em que alquila Ci-a e alcóxi C1i-1: são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de alquila C1i-7 e alcóxi Ci-a; Ri1 e Ri2 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil(Ci--)amino e NH(CO)CH=CH-CH;- N(CH3):;; Ee R3 é selecionado de hidrogênio, heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que a heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros é opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de hidroxila, ciano, fluoro,
bromo, cloro, alquila Ci, alcóxi Cia, haloalquila Ci-a, cicloalquila C3-s, arila Cs-s, heterociclila C1-s e heteroarila C1-9, em que alquila Ci, alcóxi Ci-a, cicloalquila C3-5, arila Cs-9, heterociclila C1-s e heteroarila C1-s são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci, alcóxi Cia, haloalquila Ci, cicloalquila C3-5, arila Cs-6, heteroarila Ci-6, heterociclila C1-6, oxo, halogênio e ciano, em que arila Cs-., heteroarila C1- 6 E heterociclila Ci-« são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi C1-6, oxo, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano.
[0100] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula I como descrito no presente documento, em que X é O; Z é N; A é CRi; B é CRo; D é CR3; Ri, R72 e R; são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila C1-2; R1 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-4, alcóxi Ci-14, cicloalquila C3-s ou arila Cs-, em que alquila Ci-a e alcóxi Ci-1 são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de alquila C1i-, e alcóxi Ci-a; Ri1 e Ri27 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil(Ci--)amino e NH(CO)CH=CH-CH;- N(CH3):; e R13 é selecionado de hidrogênio, arila monocíclica de 5 a 9 membros e heteroarila bicíclica de 5 a 9 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que a arila monocíclica de 5 a 9 membros e heteroarila bicíclica de 5 a 9 membros são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes selecionados de hidroxila, ciano, fluoro, bromo, cloro, alquila Cia, alcóxi Ci-u, haloalquila Ci-a, cicloalquila C3-s, arila Cs-9, heterociclila C1-9 e heteroarila C1-9, em que alquila C1-14, alcóxi Ci-4, Cicloalquila C3-s5, arila Cs-9, heterociclila C1-9 e heteroarila C1-9o são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila C1i-1, alcóxi C1-1, haloalquila Ci-a, cicloalquila C3-5, arila Cs-e, heteroarila C1-6, heterociclila C1-6, oxo, halogênio e ciano, em que arila Cs-6, heteroarila Ci e heterociclila Ci; são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci-67 oxXo, halogênio, hidroxila, -CH27OH e ciano.
[0101] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula I como descrito no presente documento, em que X é selecionado de O ou S; Z é N; A é CRi; B é CR2; D é CR3; Ri, R2 e R; são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila C1-2; R« é selecionado de hidrogênio, alquila Ci-a, alcóxi Ci-a, cicloalquila C3-s ou arila Cs-., em que alquila Ci, e alcóxi C1-, são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de alquila Cia e alcóxi Cia; R11 e Ri? são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil(Ci-2)amino e NH(CO)CH=CH-CH;- N(CH3):;; Ee R3 é selecionado de hidrogênio, heteroarila bicíclica de 5 a 9 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N ou O, em que a heteroarila bicíclica de 5 a 9 membros é opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes selecionados de hidroxila, ciano, fluoro, bromo, cloro, alquila Ci-a, alcóxi Ci-47 haloalquila Ci-47 cicloalquila C3-5, arila Cs-9, heterociclila C1-s ou heteroarila C1-9, em que alquila Cia, alcóxi Ci-14, cicloalquila C3-s, arila Cs-9, heterociclila C1-s e heteroarila C1-o são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-a, alcóxi C1i- a, haloalquila Ci-a, cicloalquila C3-s5, arila Cs-6, heteroarila C1-6, heterociclila C1-6, oxo, halogênio e ciano, em que arila Cs-6, heteroarila Ci-; e heterociclila Ci-; são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila C1r-6, alcóxi [SP oxXo, halogênio, hidroxila, -CH27OH e ciano.
[0102] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula I como descrito no presente documento, em que X é O; Z é N; A é CRi; B é CRo; D é CR3; Ri, R2 e R; são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Ci; RR é selecionado de hidrogênio, alquila Cia, alcóxi Ci-14, cicloalquila C3-s ou arila Cs-., em que alquila Ci-s e alcóxi Ci-, são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de alquila Ci, e alcóxi Ci-a; Ru e Ri2 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil(Ci-2)amino e NH(CO)CH=CH-CH;- N(CH3):; e R13 é selecionado de hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros com 1 heteroátomo selecionado de N, S ou O, em que a arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes selecionados de hidroxila, ciano, fluoro, bromo, cloro, alquila Cia, alcóxi Ci-4, haloalquila Ci-a, cicloalquila C3-s, arila Cs-9, heterociclila C1-9 ou heteroarila C1-9, em que alquila C1-a, alcóxi Ci-4, Ccicloalquila C3-s5, arila Cs-9, heterociclila C1-s e heteroarila C1i-s são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-1, alcóxi C1-1, haloalquila Ci-a, cicloalquila C3-5, arila Cs-, heteroarila C1-6, heterociclila C1-6, oxo, halogênio e ciano, em que arila Cs-6, heteroarila Ci e heterociclila Ci; são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci-6, oxXo, halogênio, hidroxila, -CH7OH e ciano.
[0103] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula I como descrito no presente documento, em que X é S; Z é N; A é CRi; B é CRo; D é CR3; Ri, R2 e R; são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila C1-2; RR é selecionado de hidrogênio, alquila Cia, alcóxi Ci-14, cicloalquila C3-s ou arila Cs-., em que alquila Ci-a e alcóxi Ci-, são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de alquila Cia e alcóxi Cia; Rui E Ri2 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que oO anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil(Ci-2)amino ou NH(CO)CH=CH-CH;- N(CH3):; e R13 é selecionado de hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que a arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes selecionados de hidroxila, ciano, fluoro, bromo, cloro, alquila Cia, alcóxi Ci-:, haloalquila Ci-a, cicloalquila C3-5, arila Cs-9, heterociclila C1-9 ou heteroarila C1-9, em que alquila Ci-1, alcóxi Ci-a, cicloalquila C3-s5, arila Cs-9, heterociclila C1-9 e heteroarila C1-s são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila C1i-1, alcóxi C1-14, haloalquila Cia, cicloalquila C3-5, arila Cs-:, heteroarila C1-6, heterociclila C1i-6, oxo, halogênio e ciano, em que arila Cs-6, heteroarila Ci-s e heterociclila Ci-s são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-67 alcóxi Ci-6,7 oxXo, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano.
[0104] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula II, seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, cocristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e metabolitos do mesmo, em que Ro Ru AA N se EEE. RÉ Dá Sp TZ Fo nº x Rio Fórmula (II) X é selecionado de O ou S; Z é N; A é selecionado de N ou CRi; B é selecionado de N ou CR;; D é selecionado de N ou CR;3; E é selecionado de N ou CRs; F está ausente ou é selecionado de N e CR;; G está ausente ou é selecionado de N e CRsg; H está ausente ou é selecionado de N e CR9; Ri, Ro, Ra, Ra, R57, R6, Ri, Rg, R9 E Rio são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci-6, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-e, haloalcóxi C1i- 6, acil(Ci-s)amino, alquil (C1-6) amino, arila Cs-10, heterociclila C1-10, heteroarila Ci-10, C(O0)alquila(Ci-s), C(O)haloalquila(C1- 6), C(O)NRi5s, C(0) alquil (C1-6) amino, C(O)arila(Cs-s), C(O) heteroarila(Ci-s), SOzalquila Ci-6, SO2haloalquila Cie, SOxcicloalquila C3-6, SO2NR15, SOxNalquil (C1-6) amino, SOzarila Cs- 6 ou SOrzheteroarila Ci-:, em que alquila Ci, alcóxi Cie, heteroarila Ci-10 e haloalcóxi C1-6 são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Ci, alcóxi Ci-6, haloalquila Ci-e, alquil (C1-6) hidróxi, cicloalquila C3-6, arila Cs-9, heterociclila C1-6, heteroarila C1i-«, ciano, halogênio e hidroxila, em que arila Cs5-9, heteroarila Ciç Ee heterociclila Ci são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci-:&, OXO, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano;
R1u1 e R12 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (C1-6) amino, acil (Ci-<)amino, -NHC(NH)CH2Cl, NH(CO)CH=CH- CH2-N(CH3)2, alquila Ci-6, halogênio, alcóxi Ci-s ou hidroxila; e R15 É selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-6, E combinações dos mesmos.
[0105] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula II como descrito no presente documento, em que X é selecionado de O ou S; Z é N; A é selecionado de N ou CRi; B é selecionado de N ou CR; D é selecionado de N ou CR3;; E é selecionado de N ou CR«; F está ausente ou é selecionado de N e CR;; G está ausente ou é selecionado de N e CR:; H está ausente ou é selecionado de N e CRo; Ri, Ro, Ri, R6, Ri, Rê, Ro e Rio são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, halogênio, alquila C1i- a, alcóxi Ci-a, haloalquila Ci, haloalcóxi Ci-a, cicloalquila C3-s ou arila Cs-6; R« e Rs são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Ci a, alcóxi Ci-a, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-a4, haloalcóxi Ci-4, acil(Ci-s)amino, alquil (Ci1-1:) amino, arila C5-9, heterociclila Ci-9, heteroarila C1-9, C(O0)alquila(C1i-4), C(O0)haloalquila(C1i-a), C(O)NR15, C(0) alquil (C1-14) amino, C(O)arila(Cs-s), C(O0) heteroarila(Ci-6), So2zalquila Ca-4,r SOzhaloalquila C1i-s, SOrcicloalquila C3-6, SO2NR15, SO2Nalquil (C1- a) amino, SOzarila Cs-s ou SOzheteroarila C1-6, em que alquila C1- 47 alcóxi Cia, heteroarila C1-s e haloalcóxi Cia são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Cia, alcóxi Cia, haloalquila Ci-a, alquil(Ci-s)hidróxi, cicloalquila C3-6, arila Cs-6, heterociclila Ci-6, heteroarila C1i-6, ciano, halogênio e hidroxila, em que arila Cs-6, heteroarila Ci-; e heterociclila Ci-s são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci, OXO, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano; Ru e Ri12 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado Ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (C1-s) amino, acil(Ci-6) amino, -NHC (NH) CH2>Cl, NH(CO) CH=CH-CH2-N(CH3)2, alquila C1-6, halogênio, alcóxi Ci-s ou hidroxila; e Ri5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-6, e combinações dos mesmos.
[0106] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula II como descrito no presente documento, em que X é selecionado de O ou S; Z é N; A é CRi; B é CR; D é CR;3; E é selecionado de N ou CR«; F está ausente ou é CR;; G está ausente ou é CR;; H está ausente ou é CR9; Ri, Ro, R37, R6, Ri, Rg, Ro E Rio são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, alquila C1-2, alcóxi C1-2r ou arila Cs 6; Ra e R;5 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Ci, alcóxi Ci, cicloalquila C3-s6, haloalquila Cia, haloalcóxi Ci-a, arila Cs-o, heterociclila C1-g ou heteroarila C1-9, em que alquila Ci, alcóxi Cia, heteroarila C1-9 Ee haloalcóxi Cia são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Ci-14, alcóxi Ci-1, haloalquila Cia, alquil(Cia)hidróxi, cicloalquila C3-6, arila Cs5-6, heterociclila Ci-6, heteroarila Cie, ciano, halogênio e hidroxila, em que arila Cs-s, heteroarila Ci E heterociclila Ci; são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi C1-6, oxo, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano; Rui e Ri2 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, NH(CO)CH=CH-CH;-N(CH3), ou alquil(C1i- 2) amino.
[0107] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula II como descrito no presente documento, em que X é selecionado de O ou S; Z é N; A é CRi; B é CR; D é CR3; E é selecionado de N ou CR«; F está ausente ou é CR;; G está ausente ou é CRs; H está ausente ou é CR9; Ri, Ro, R3, R6, Ri, Rê, Ro E Rio são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, alquila C;1, ou alcóxi Ci; R' é selecionado de hidrogênio, alquila C1, alcóxi Ci, cicloalquila C3 ou arila C«, em que alquila C; e alcóxi C; são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de alquila C1 e alcóxi Ci; Rs é selecionado de hidrogênio, alquila Ci, alcóxi C1-a4, cicloalquila C3-6:, haloalquila C1i-14, haloalcóxi C1i- a, arila Cs-9, heterociclila C1-s ou heteroarila C1i-9, em que alquila Cia, alcóxi Ci-e, heteroarila C1-9 e haloalcóxi Cia são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Ci-a, alcóxi Cia, haloalquila Ci-a, alquil(Ci-s)hidróxi, cicloalquila C3-6, arila Cs-6, heterociclila Ci, heteroarila Ci, ciano, halogênio e hidroxila, em que arila Cs-, heteroarila Ci-; e heterociclila Ci-s são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila C1i-6, alcóxi Ci-6&, OXO, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano; Rui e Ri12 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino e NH(CO) CH=CH-CH2-N(CH3)>2.
[0108] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula III, seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, cocristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e metabolitos do mesmo, em que R T rt TT 7 NÉ A PP JT Dá > A Y > TE + Fórmula (III) X é selecionado de O ou S; Z é N; Ri, Ro, R3, Ra, R5, Re, Ri, Rê, Ro e Riw são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Ci-e, alcóxi C1i-6, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-6, haloalcóxi C1- 6, acil(Ci-s)amino, alquil (C1-6) amino, arila Cs-10, heterociclila C1-10, heteroarila Ci1-10, C(O)alquila(Ci-s), C(O)haloalquila(C1- 6), C (O) NR15, C(0) alquil (C1-6) amino, C(O)arila(Cs-s), C(O0) heteroarila(Ci-s), SOzalquila Ci-6, SO2haloalquila Cie, SOrcicloalquila C3-6, SO2NR15, SO2zNalquil (C1-6) amino, SOzarila Cs- 6 ou SOzheteroarila C1i-:, em que alquila Ci, alcóxi Cie, heteroarila C1-10 e haloalcóxi C1-6 são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Ci, alcóxi Ci-6, haloalquila Cie, alquil (C1-6) hidróxi, cicloalquila C3-6, arila Cs-9, heterociclila C1-6, heteroarila Ci-6, ciano, halogênio e hidroxila, em que arila Cs5-9, heteroarila C1-6 e heterociclila C1-6 são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci1-6, alcóxi Ci-6&, OXO, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano; Ru1 e R12 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado Ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (Ci-s) amino, acil (C1-6) amino, -NHC (NH) CH>Cl, NH(CO) CH=CH-CH73-N(CH3)>, alquila C1-6, halogênio, alcóxi Ci; ou hidroxila; e Ri5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-6, e combinações dos mesmos.
[0109] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula III como descrito no presente documento, em que X é selecionado de O ou S; Z é N; Rir Row R3w R6, Ri, R, Ro e Rwow são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Cia, alcóxi Cia, haloalquila Cia, haloalcóxi Ci-a, cicloalquila C3-s, arila Cs-s6, heterociclila C1- 6 Ou heteroarila Ci-6; R« e Rs são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila C1- 6, alcóxi Ci-6, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-s, haloalcóxi Ci-6, acil (C1-6) amino, alquil (C1-6) amino, arila Cs-10, heterociclila Ci-10, heteroarila —Ci-10, Cc(0)alquila(C1-6), C(O0) haloalquila(C1i-6), C(O)NR15, C(0) alquil (C1-6) amino, C(O)arila(Cs-s), C(O0) heteroarila(Ci-6s), SO2zalquila Ci-6, SOzhaloalquila Ci-6, SOrcicloalquila C3-6, SO2NR15, SO2zNalquil (C1- s) amino, SOzarila Cs-ç: ou SOzheteroarila C1i-6, em que alquila C1i- 61 alcóxi Ci-6, heteroarila Ciriw e haloalcóxi Cir« são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Ci, alcóxi Cie, haloalquila Ci-e, alquil(Ci-s)hidróxi, cicloalquila C3-6, arila Cs-s, heterociclila Ci-6, heteroarila C1i-6, ciano, halogênio e hidroxila, em que arila Cs-9, heteroarila Ci-s; e heterociclila C1-s são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-s, alcóxi Ci-, OXO, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano; Ru e Ri12 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado Ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (Ci-s) amino, acil (C1-6) amino, -NHC (NH) CH2Cl, NH(CO) CH=CH-CH2-N(CH3)2, alquila C1-6, halogênio, alcóxi Ci-« ou hidroxila; e Ri5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-6, e combinações dos mesmos.
[0110] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula III como descrito no presente documento, em que X é selecionado de O ou S; Z é N; Ri, Ra, Ri, Ray R5, R6, Ri, Re, Ro e Rio são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Cio, alcóxi Cia, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-a, haloalcóxi Cia, acil(Ci-s1)amino, alquil(Ci- a)amino, arila Cs-o, heterociclila Ci, heteroarila Ci-9, C(0)alquila(Ci-a), C(O0) haloalquila(C1i-1), C(O)NRi5s, C(0) alquil (Cia)amino, C(O)arila(Cs-s), C(O)heteroarila(Ci-s), SOzalquila Ci-a, SO2haloalquila Ci-a, SOrcicloalquila C3-6, SO2NR15, SOrNalquil (C1-:) amino, SOzarila Cs-s ou SOzheteroarila C1;-
6, em que alquila Ci-«:, alcóxi C1-14, heteroarila C1-9 e haloalcóxi C1i-1 são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Ci-a, alcóxi Cia, haloalquila Ci-1, alquil(Cis)hidróxi, cicloalquila C3-s, arila Cs-6, heterociclila Ci-s6, heteroarila Ci-s6, ciano, halogênio e hidroxila, em que arila Cs-e, heteroarila Ci-s e heterociclila Ci-s são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci-e&, OXO, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano; Ru) e Ri12 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (C:1-s) amino, acil(Ci1-6)amino, -NHC (NH) CH2Cl, NH(CO) CH=CH-CH2-N(CH3)2, alquila C1-6, halogênio, alcóxi Ci-s ou hidroxila; e Ri5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-6, e combinações dos mesmos.
[0111] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula III como descrito no presente documento, em que X é selecionado de O ou S; 7 é N; Ri, Row Ri R6 R, R, Ro e Ro são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, halogênio, alquila C1i- a, alcóxi Cia, haloalquila Ci, haloalcóxi Ci-a, cicloalquila C3-s ou arila Cs-<; R« e Rs são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila C1- 4, alcóxi Ci4, cicloalquila C3-s6, haloalquila Cia, haloalcóxi Ci1-4, acil(C1-1) amino, alquil (C1-14) amino, arila C5-9, heterociclila C1-9, heteroarila C1-9, C(0)alquila(Ci-1),
C(O0)haloalquila(Ci-1), C(O)NR15, C(0) alquil (C1-1) amino, C(O)arila(Cs-s), C(O0) heteroarila(C1i-6s), SOzalquila Cia, SO2haloalquila C1-1, SOrzcicloalquila C3-6, SO2NRis, SO2xNalquil (C1- a) amino, SOszarila Cs-s ou SOzheteroarila C1-6, em que alquila C1i- 4, alcóxi Cray, heteroarila C19s e haloalcóxi Cia são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Ci-a, alcóxi Ci-a, haloalquila Cia, alquil(Cis)hidróxi, cicloalquila C3-6, arila Cs-6, heterociclila Ci-6, heteroarila Ci-s6, ciano, halogênio e hidroxila, em que arila Cs-e, heteroarila Ci-s e heterociclila C1i-s são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci-:&, OXO, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano; Ru e Ri2 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (C:i-s) amino, acil (C1-6) amino, -NHC (NH) CH2Cl, NH(CO) CH=CH-CH2-N(CH3)2, alquila C1-6, halogênio, alcóxi Ci-s ou hidroxila; e Ri5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1i-6, e combinações dos mesmos.
[0112] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula III como descrito no presente documento, em que X é selecionado de O ou S; Z é N; Ri, Row Ri R6 R, R, R e Row são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, alquila Ci-a1, alcóxi Ci- 4 Ou arila Cs-s; R« e R;5 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Ci, alcóxi Cia, cicloalquila C3-6,
haloalquila Ci-a, haloalcóxi Ci-a, arila Cs-9, heterociclila C1-s ou heteroarila C1-9, em que alquila C1i-a4, alcóxi Ci-a, heteroarila C1-9 e haloalcóxi C1-, são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Cia, alcóxi Ci-1a, haloalquila Ci-14, alquil (Ci-a)hidróxi, cicloalquila C3-6, arila Cs-6, heterociclila Ci-e, heteroarila Ci, ciano, halogênio e hidroxila, em que arila Cs-r:, heteroarila Ci-« e heterociclila Ci-; são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi C1-6, oxo, halogênio, hidroxila, -CH7OH e ciano; e Ru) e Ri12 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil(Cis)amino e NH(CO)CH=CH-CH;- N(CH3)2.
[0113] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula (II) ou seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, cocristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e metabolitos do mesmo, que é selecionado de um grupo que consiste em: 1) (R) - (3-aminopiperidin-1l-il) (2- (3-bromo-1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- a]lpiridin-7-il)metanona, 2) (R) - (3-aminopiperidin-1-1i1) (2-(1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- a]lpiridin-7-il)metanona,
3) (R) - (3-aminopiperidin-l1-il) (2- (1-benzil-lH- indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona,
4) (R) - (3-aminopiperidin-1-1i1l) (2- (1-etil-lH- indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona,
5) (R) - (3-aminopiperidin-1-i1) (2- (1-etil-3-fenil- lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona,
6) (R) - (3-aminopirrolidin-1-il) (2-(1-etil-3- fenil-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona,
7) (R) - (3-aminopirrolidin-1-il) (2- (1-etil-l1H- indol-2-11)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona,
8) (R) - (3-aminopirrolidin-l1-il) (2-(1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- al]lpiridin-7-il)metanona,
9) (2- (1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)-3- metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) (hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b] [1,4] oxazin-6(5H)-il)metanona,
10) (R) - (3-aminopiperidin-1-i1) (3-metil-2-(1- (piridin-4-ilmetil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona,
11) (R) - (3-Aminopiperidin-l1-il) (3-metil-2-(1- ((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2- alpiridin-7-il)metanona,
12) (R) - (3-aminopiperidin-l1-il) (2-(1-(4- metoxibenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona,
13) (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1- (4- fluorobenzil)-lH-indol-2-1il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona,
14) (R) -4- ((2- (7- (3-aminopiperidina-l-carbonil)-3- metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1H-indol-1- il)metil)benzonitrila,
15) (R) - (3-aminopiperidin-l1-il) (3-metil-2-(1- (piridin-3-ilmetil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona,
16) (R) - (3-aminopiperidin-1-1i1) (3-metil-2-(1- (piridin-2-ilmetil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona,
17) (R) - (3-aminopiperidin-l1-il) (3-metil-2-(1- (2,2,2-trifluoroetil)-lH-indol-2-1il) imidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona,
18) (R) -4- ((2- (7- (3-aminopiperidina-l-carbonil)-3- metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-l1H-indol-l1-il)metil)-l- metilpiridin-2(1H)-ona,
19) (R) - (3-aminopiperidin-1-1i11) (2-(3- etilbenzo[b]tiofen-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona,
20) (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1-(4- clorobenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona,
21) (R) - (3-aminopiperidin-1-i1) (2-(1- (2-7 fluorobenzil)-lH-indol-2-1il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona,
22) (R) - (3-aminopiperidin-1-i1l) (2- (1-etil-5-fenil- lH-pirrol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona,
23) (R) - (3-aminopiperidin-1-1i1) (2-(1- (ciclopropilmetil)-6-metoxi-lH-indol-2-il)-3- metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona,
24) (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2- (1-etil-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona,
25) (R) - (3-aminopiperidin-1l-il) (2-(1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-1il1)-3,5-dimetilimidazo[1,2- a]lpiridin-7-il)metanona,
26) (R) - (3-aminopiperidin-1-1i1) (2- (1-benzil-1H- indol-2-il)-3,5-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona,
27) (R) - (3-aminopiperidin-1-1i11) (3,5-dimetil-2-(1- (piridin-2-ilmetil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona,
28) (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1- (ciclopropilmetil)-6-fluoro-lH-indol-2-il)-3- metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona,
29) (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1- (ciclopropilmetil)-5-fluoro-lH-indol-2-il)-3- metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona,
30) (R) - (3-aminopiperidin-1-1i1) (2-(1- (ciclopropilmetil)-7-metil-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- alpiridin-7-il)metanona,
31) (R) - (3-aminopiperidin-l-il) (2-(2-etilfenil)-3- metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona,
32) (R) - (3-aminopiperidin-1-i1) (2-(1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2- alpiridin-7-il)metanona,
33) (R) - (3-aminopiperidin-1l-il) (3-ciclopropil-2- (1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona,
34) (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)-3- (metoximetil)imidazo[1,2- a]lpiridin-7-il)metanona,
35) (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1-(3- fluorobenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona,
36) (R) - (3-aminopiperidin-1-1i1) (3-metil-2-(1- (tiofen-3-ilmetil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona,
37) (R) - (3-aminopiperidin-1l-il) (2-(1- (furan-3- ilmetil)-lH-indol-2-1il)-3-metilimidazo[1,2-al]lpiridin-7- il)metanona,
38) (R) -3-aminopiperidin-1-il) (2-(1- (1- (4- fluorofenil)etil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- a]lpiridin-7-il)metanona,
39) (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2- (l1-etil-5- fluoro-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona,
40) (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1- (ciclopropilmetil)-4-fluoro-lH-indol-2-il)-3- metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona,
41) (R) - (3-aminopiperidin-1-1i1) (3-metil-2-(1-((4- metiltiazol-2-il)metil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin- 7-il)metanona,
42) (R) - (3-aminopiperidin-1-i1) (2- (1- (3- metoxibenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona,
43) (R) - (3-aminopiperidin-l-il) (2- (5S-bromo-1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- alpiridin-7-il)metanona,
44) (R) - (3-aminopiperidin-l-il) (2- (7-cloro-l- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- alpiridin-7-il)metanona,
45) (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1-(4- fluorobenzil)-lH-indol-2-1il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanotiona,
46) (R) - (3-aminopiperidin-1-1i1) (3-metil-2-(1- metil-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona,
47) (R) - (3-aminopiperidin-1-i1) (2-(1- (ciclopropilmetil)-7-metoxi-lH-indol-2-il)-3- metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona,
48) (R) - (3-aminopiperidin-1l-il) (2-(1-((2,4- dimetiltiazol-5-il)metil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- alpiridin-7-il)metanona,
49) (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (3-metil-2-(1-((2- metiltiazol-5-il)metil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin- 7T-il)metanona,
50) sal de ácido trifluoroacético de (R) - (3- aminopiperidin-l1-il) (2- (1- (3-metoxibenzil)-lH-indol-2-il)-3- metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona,
51) (R) - (3-aminopiperidin-l1-il) (2- (6-metoxi-l- (piridin-3-ilmetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- alpiridin-7-il)metanona,
52) sal de ácido trifluoroacético de (R) -— (3- aminopiperidin-1-il) (2- (1- (ciclopropilmetil)-6-fluoro-lH- indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona,
53) (R) - (3-aminopiperidin-1l-il) (2-(5-fluoro-1-(3- metoxibenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]lpiridin-7- il)metanona,
54) (R) - (3-aminopiperidin-1-1i1l) (2-(6-fluoro-l-(4- fluorobenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona,
55) (R) - (3-aminopiperidin-1l-il) (2-(5,6-difluoro-1- (3-metoxibenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7-il)metanona,
56) (R,E) -4- (dimetilamino) -N-(1-(2-(1-(4- fluorobenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridina-7- carbonil)piperidin-3-il)but-2-enamida,
57) (R) - (3-aminopiperidin-1l-il) (3-metil-2-(1- (pirazin-2-ilmetil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona,
58) sal de ácido trifluoroacético de (R) - (3- aminopiperidin-1-il) (3-metil-2-(1-(pirimidin-5-ilmetil)-lH- indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona,
59) (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (3-metil-2-(1- (piridazin-3-ilmetil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona,
60) (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2- (1-isobutil-l1H- indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona,
61) (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1- (ciclobutilmetil)-lH-indol-2-11)-3-metilimidazo[1,2- alpiridin-7-il)metanona,
62) (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1-((3- fluoropiridin-2-il)metil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- a]lpiridin-7-il)metanona,
63) (R) - (3-aminopiperidin-1-i1) (2-(1-((5- metoxipiridin-2-il)metil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- a]lpiridin-7-il)metanona,
64) (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1-(2- metoxietil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona,
65) (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1-(2- hidroxietil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona,
66) (R) - (3-aminopiperidin-1-11) (2- (6-metoxi-1- (piridin-4-ilmetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- alpiridin-7-il)metanona,
67) (R) - (3-aminopiperidin-l-il) (2-(1-etil-6- metoxi-lH-indol-2-1i1l1)-3-metilimidazo[1,2-a]lpiridin-7- il)metanona,
68) (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2- (6-fluoro-1- (piridin-4-ilmetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- a]lpiridin-7-il)metanona,
69) (R) - (3-aminopiperidin-1-11) (2- (6-fluoro-l1- (piridin-3-ilmetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- alpiridin-7-il)metanona,
70) (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2- (6-fluoro-1-(3- metoxibenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona,
71) (R) - (3-aminopiperidin-1-i1) (2- (6-fluoro-l1- (4- metoxibenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona,
72) (R) - (3-aminopiperidin-1-i1) (2- (1-etil-6- fluoro-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona,
73) (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2- (6-fluoro-l1- isobutil-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona,
74) (R) - (3-aminopiperidin-1-i1) (2-(5-fluoro-l- (piridin-4-ilmetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- alpiridin-7-il)metanona,
75) (R) - (3-aminopiperidin-1l-il) (2-(5-fluoro-l-(4- metoxibenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]lpiridin-7- il)metanona,
76) (R) - (3-aminopiperidin-1-1i11) (2- (5-fluoro-l-(4- fluorobenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona,
77) (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2- (7-cloro-1-(4- fluorobenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona,
78) sal de ácido trifluoroacético de (R) - (3- aminopiperidin-l1-il) (2-(1- (2,2-difluoroetil)-lH-indol-2-1il)- 3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona,
79) (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1-((5- fluoropiridin-2-il)metil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- alpiridin-7-il)metanona,
80) (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1-(4- fluorobenzil)-6-metoxi-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- a]lpiridin-7-il)metanona,
81) (R) - (3-aminopiperidin-1-i1) (2- (1- (4- (hidroximetil)benzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- a]lpiridin-7-il)metanona,
82) (R) - (3-aminopiperidin-1-1i1) (2- (1-isobutil-6- metoxi-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona,
83) (R) - (3-aminopiperidin-1l-il) (2-(1-(2,2- difluoroetil)-6-metoxi-lH-indol-2-11)-3-metilimidazo[1,2- alpiridin-7-il)metanona,
84) (R) - (3-aminopiperidin-l-il) (2-(5-fluoro-l- isobutil-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona e 85) (R) - (3-aminopiperidin-1l-il) (2-(1- (4-fluoro-3- metoxibenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona, e 86) (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1- (ciclopropilmetil)-6-metoxi-lH-indol-2-il)-3- (metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona.
[0114] Em uma modalidade, a divulgação refere-se a um processo de preparação de compostos da Fórmula (1), Fórmula (II) e Fórmula (III), como reivindicados em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, cocristais intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e metabolitos dos mesmos.
[0115] Em uma modalidade, a divulgação refere-se a um processo de preparação de compostos da Fórmula (LI), ou seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, cocristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e metabolitos dos mesmos, em que o processo compreende reagir R13CH(O0) e R«CH2NO7r com um composto selecionado da Fórmula (IVA) ou Fórmula (IV)
RU e RA , o rc E Bê Ás rórmua tva) ] QE OMF - ren Ss Ro Fórmula (1) T "Ri2 ou B =D A ego Fórmula (IV) em que Ri; de Ri13CH(O0) é selecionado de hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que a arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxila, ciano, halogênio, alquila Ci, alcóxi C1i-6, cCcicloalquila C3-6, haloalquila Ci-e, haloalcóxi Cie, acil (C1-6) amino, alquil (C1-6) amino, arila Cs-10, heterociclila C1- 6º heteroarila Ci-e, C(0)alquila(Ci-s), C(O)haloalquila(Ci-s), C (O) NR15, C(0) alquil (C1-6) amino, C(O)arila(Cs-s), C(O0) heteroarila(Ci-s), SOzalquila Ci-6, SO2haloalquila Ci-6, SOrcicloalquila C3-6, SO2NR15, SO2Nalquil (C1i-s8) amino, SOzarila Cs- 6 ou SOzheteroarila C1-6, em que alquila Ci-6, alcóxi Ci-6, cicloalquila C3-6, arila Cs-10, heterociclila Ci-s e heteroarila C1i-6 são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila C1i-e, haloalquila Cie,
alcóxi Ci-6&, cicloalquila C3-6, arila Cs-s, heteroarila Ci-6, heterociclila C1i-6, oxo, halogênio, hidroxila e ciano, em que arila Cs-6, heteroarila C1-6 e heterociclila C1-6 são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci-6&, OXO, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano; A das Fórmulas (IVA) e (IV) é selecionado de N ou CRi; B é selecionado de N ou CR2; D é selecionado de N ou CR3; Rui e Ri2 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou biclíclico de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou biclíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (Ci-s) amino, acil (C1-6) amino, —-NHC (NH) CH2Cl, —-NH (CO) CH=CH-CH2-N (CH3)2, alquila Ci-«, halogênio, alcóxi Ci-s ou hidroxila; Ra de Ra«CH2NOz é selecionado de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Cie, alcóxi Ci-6, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-6, haloalcóxi Ci-s6, acil(Ci-s)amino, alquil(C1i- 6)amino, arila Cs-10, heterociclila Ci heteroarila Ci, C(0)alquila(Ci-s), C(O0)haloalquila(Ci-s), C (O) NR15, C(0) alquil (Ci-e)amino, C(O)arila(Cs-s), C(O)heteroarila(Ci-s), SOzalquila Ci-6, SOrhaloalquila Ci-e6, SOrcicloalquila C3-6, SO2NR1s, SOaNalquil (C1-6) amino, SOzarila Cs- ou SO2heteroarila C1- 6, em que alquila Ci-6, alcóxi Ci-6, heteroarila Ci-s e haloalcóxi Ci-s são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Ci-&, alcóxi Cie, haloalquila Ci-e, alquil(Ci-s)hidróxi, cicloalquila C3-6, arila Cs-10, heterociclila Ci-6, heteroarila Ci-s, ciano, halogênio e hidroxila, em que arila Cs-10, heteroarila Ci-; e heterociclila
C1-s são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci1-6, alcóxi Ci-6&, OXO, halogênio, hidroxila, -CHOH e ciano; X da Fórmula (1) é selecionado de O ou S; Z é N; A é selecionado de N ou CRi; B é selecionado de N ou CRo; D é selecionado de N ou CR3; Ri, Ro, R; e R' são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci-6, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-s, haloalcóxi Ci-s, acil(Ci- s)amino, alquil(Ci-s)amino, arila Cs-10, heterociclila Cie, heteroarila Ci-e, C(O)NRis, C(0)alquil (Ci-s)amino, C(O)arila(Cs- 6), C(O) heteroarila(Ci-6), C(0)alquila(Ci-s), C(O)haloalquila(Ci-s), SO2ralquila Ci-6, SO2haloalquila Ci-6, SOrcicloalquila C3-6, SO2NR15, SO2Nalquil (C1-s6) amino, SOzarila Cs- s ou SOr»heteroarila Ci-«, em que alquila Ci-:&, alcóxi Cie, heteroarila C1-6 e haloalcóxi C1-6 são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Cris, alcóxi Ci-6, haloalquila Ci-e, cicloalquila C3-6, arila Cs-10, heterociclila Ci-6, heteroarila C1-6, ciano e hidroxila; R11 é hidrogênio; R12 é selecionado de alquil (C1-:) amino e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, S ou O, ou Ru e Ri2 podem ser adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado —ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (C1-s<) amino, acil (C1-6) amino, —-NHC (NH) CH2Cl, —-NH (CO) CH=CH-CH2-N(CH3)2, alquila C1i-6, halogênio, alcóxi Ci-s ou hidroxila; Ri3 é selecionado de hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que a arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes selecionados de hidroxila, ciano, halogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci-6, cicloalquila C3-s6, haloalquila Ci-s, haloalcóxi Ci 6, acil(Ci-s<)amino, alquil (Ci1-6) amino, arila Cs-10, heterociclila C1-6, heteroarila Ci-6, C(0)alquila(Ci-s), C(O)haloalquila(Ci-s), C (O) NR15, C(0) alquil (C1-6) amino, C(O)arila(Cs-s), C(O) heteroarila(Ci-s), SO2ralquila Ci-6, SO2haloalquila Ci-6, SOrcicloalquila C3-6, SO2NR15, SO2Nalquil (C1-s6) amino, SOzarila Cs- s ou SOr»heteroarila Ci-«, em que alquila Ci-:&, alcóxi Cie, cicloalquila C3-6, arila Cs-10, heterociclila Ci-; e heteroarila C1-6 são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-e, haloalquila Cie, alcóxi Ci-&, cicloalquila C3-6, arila Cs-ç, heteroarila Cie, heterociclila C1i-, oxo, halogênio, hidroxila e ciano, em que arila Cs-6r heteroarila C1-6 e heterociclila C1-6 são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci, alcóxi Ci, OXO, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano; e Ris é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-:, e combinações dos mesmos.
[0116] Em uma modalidade, a divulgação refere-se a um processo de preparação de compostos da Fórmula (II), ou seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, cocristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e metabolitos dos mesmos, em que o processo compreende reagir a Fórmula (V) e R«CHNOr com um composto selecionado da Fórmula (IVA) ou Fórmula (IV) R11 à is ne Rs NÓ NH? PAT px” ec eU Fórmula (IVA) ia Dmr X Rio R11 Fórmula (V) Fórmula (11) See ou B =D
AN Fórmula (IV) em que A das Fórmulas (IVA) e (IV) é selecionado de N ou CRi; B é selecionado de N ou CR27; D é selecionado de N ou CR3; Ru e Ri7 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros opcionalmente com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil(Ci-e)amino, acil(Ci-s)amino, -NHC(NH)CHXCl, - NH (CO) CH=CH-CH2-N(CH3)2, alquila Ci-s, halogênio, alcóxi Ci-s OU hidroxila; RR: de RCHNOr é selecionado de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Ci-e&, alcóxi Ci-e, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-s, haloalcóxi Ci-s, acil(Ci- s)amino, alquil(Ci-s)amino, arila Cs-10, heterociclila Ci-6, heteroarila C1-6, Cc(0)alquila(Ci-s), C(0)haloalquila(Ci-s), C (O) NR15, C(0) alquil (C1-6) amino, C(O)arila(Cs-s), C(O0) heteroarila(Ci-s), SOzalquila Ci-e, SO2haloalquila Ci-e, SOrcicloalquila C3-6, SO2NR15, SO2zNalquil (C1-6) amino, SOzarila Cs-
6 ou SOrzheteroarila C1i-:, em que alquila Ci, alcóxi Cie, heteroarila C1-6 e haloalcóxi C1-6 são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Ci-s, alcóxi Ci-s, haloalquila Cie, alquil (Ci-6) hidróxi, cicloalquila C3-6, arila Cs-107 heterociclila Ci-s, heteroarila Ci, ciano, halogênio e hidroxila, em que arila Cs-10, heteroarila Ci-s e heterociclila Ci-s são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-8, alcóxi Ci-&, OXO, halogênio, hidroxila, -CHOH e ciano; E da Fórmula (V) é selecionado de N, arila Cs; ou CRs; F está ausente ou é selecionado de N e CR;; G está ausente ou é selecionado de N e CRg; H está ausente ou é selecionado de N e CR9; Ri, Ro, Ra, R5, Re, Ri, Re, Ro e Riw são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Ci-e, alcóxi Ci-6, cicloalquila C3-6, haloalquila C1i-6, haloalcóxi Ci 6, acil(Ci-s)amino, alquil (Ci1-6) amino, arila Cs-10, heterociclila C1-6, heteroarila Ci-:, C(O0)alquila(Ci-s), C(O)haloalquila(Ci-s), C (O) NR15, C(0) alquil (C1-6) amino, C(O)arila(Cs-s), C(O) heteroarila(C1i-s), SOzalquila Ci-6, SO2haloalquila Ci-6, SOxcicloalquila C3-6, SO2NR15, SO2zNalquil (C1-6) amino, SOzarila Cs- 6 ou SOzheteroarila C1-«, em que alquila Ci alcóxi Cie, heteroarila C1-6 e haloalcóxi C1-6 são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Ci-:, alcóxi Ci-6, haloalquila Cie, alquil (Ci-s)hidróxi, cicloalquila C3-67 arila Cs-10, heterociclila Ci-e, heteroarila Ci-e6, ciano, halogênio e hidroxila, em que arila Cs-10, heteroarila Ci-; e heterociclila Ci-s são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci-6&, OXO,
halogênio, hidroxila, -CH7OH e ciano; X da Fórmula (II) é selecionado de O ou S; Z é N; A é selecionado de N ou CRi; B é selecionado de N ou CR; D é selecionado de N ou CR3; E é selecionado de N ou CR«; F está ausente ou é selecionado de N e CR; G está ausente ou é selecionado de N e CRg; H está ausente ou é selecionado de N e CR39; Ri, Ro, R3, Ray R5, R67, Ri, Rg, R9o e Rip são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Ci-e, alcóxi Cie, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-s6, haloalcóxi Ci-s, acil(Ci- s)amino, alquil(Ci-s)amino, arila Cs-10 , heterociclila Ci-e, heteroarila C1-6, C(0)alquila(Ci-s), C(0)haloalquila(Ci-s), C (O) NR15, C(0) alquil (C1-s) amino, C(O0)arila(Cs-s), C(O) heteroarila(Ci-s), SOcalquila Ci-6, SO2haloalquila Ci-6, SOrcicloalquila C3-6, SO2NR15, SOzNalquil (C1-s6) amino, SOzarila Cs- 6 ou SOzheteroarila Ci, em que alquila Ci, alcóxi Cie, heteroarila C1-6 e haloalcóxi C1-6 são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Ci, alcóxi Ci-e&, haloalquila Cie, alquil (Ci-s6)hidróxi, cicloalquila C3-6, arila Cs-10, heterociclila Ci-6, heteroarila Ci-6, ciano, halogênio e hidroxila, em que arila Cs-10, heteroarila Ci-: e heterociclila C1-s são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci-6&, OXO, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano; Ru1 e Ri12 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado Ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que oO anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (Ci-s6) amino,
acil (Ci-s6) amino, —-NHC (NH) CH2Cl, —-NH (CO) CH=CH-CH2-N(CH3) 2, alquila Ci-s, halogênio, alcóxi Ci-s ou hidroxila; e Ri é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-e, e combinações dos mesmos.
[0117] Em uma modalidade, a divulgação refere-se a um processo de preparação de compostos da Fórmula (III), ou seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, cocristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e metabolitos dos mesmos, em que o processo compreende reagir a Fórmula (VII) e R«CHNO, com um composto selecionado da Fórmula (VIA) ou Fórmula (VI)
RU º "ee R1 R6 R5 R22, ARO: R5 R6 ONRA R2 Fr x. R7 | > o à R7 RI YÊANA, RITNÔDNH2O PeClS N & NX
SS XY Tm Ri z R8 Fórmula (VIA) H R8& —DMF XxX R R1º0 Rg R1º Rg o Fórmula (Il) Fórmula (VII 'ermula Sa Ng (VI) R2. SN R3 ou Í 2 R1 N NH2 Fórmula (VI) em que Ri, R2z e R; da Fórmula (VIA) e Fórmula (VI) são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci-s, cicloalquila C3-6, haloalquila C1-6, haloalcóxi C1-6, acil (Ci-s) amino, alquil (Ci1-6) amino, arila Cs-10, heterociclila Ci-s, heteroarila C1-6, C(O0)alquila(C1-6), C(O) haloalquila(C1i-s), C(O)NR1i5, C(0) alquil (Ci-s)amino, C(O)arila(Cs-s), C(O0) heteroarila(Ci-s),
SOzalquila Ci-6, SOrhaloalquila Ci-e, SOrcicloalquila C3-6, SO2NR1s, SO2Nalquil (C1-6) amino, SOzarila Cs-: ou SO2heteroarila C1- 6, em que alquila Ci-6, alcóxi Ci-6, heteroarila Ci-; e haloalcóxi Ci-s são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Ci-&, alcóxi Cie, haloalquila Ci-e, alquil(Ci-s)hidróxi, cicloalquila C3-6, arila Cs-10, heterociclila Ci-6, heteroarila Ci-6, ciano, halogênio e hidroxila, em que arila Cs-10, heteroarila Ci-e e heterociclila Ci-s são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-s6, alcóxi Ci-:&, OXO, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano; Rs, R6f, Ri, Rg, Ro e Rio da Fórmula (VIT) e R' de R«CHNO, são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Ci-6, alcóxi C1i-6, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-s, haloalcóxi Ci-s, acil(Ci-s)amino, alquil(Ci- 6)amino, arila Cs-10, heterociclila Ci, heteroarila Ci, C(0)alquila(Ci-s), C(O0)haloalquila(Ci-s), C (O) NR15, C(0) alquil (C1-6) amino, C(O)arila(Cs-s), C(O)heteroarila(Ci-s), SOralquila Ci-e, SO2haloalquila Ci-e, SOrcicloalquila C3-6, SO2NR1s5, SOrNalquil (C1-6) amino, SOzarila Cs- ou SOzheteroarila C1i- 6, Em que alquila Ci-6, alcóxi Ci-6, heteroarila Ci1-: e haloalcóxi C1-s são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Ci-&,y alcóxi Cie, haloalquila Ci-s, alquil(Ci-s)hidróxi, cicloalquila C3-s6, arila Cs-10, heterociclila Ci-6, heteroarila C1i-6, ciano, halogênio e hidroxila, em que arila Cs-10, heteroarila Ci-; e heterociclila C1i-6 são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci-:&, OXO, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano; X da Fórmula (III) é selecionado de O ou S; Z é N; Ri, Ra, Rã, Ra, R57 R6, Ri, Rê, Ro e Row são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Ci1-6, alcóxi Ci-6, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-e, haloalcóxi Ci-e, acil(Ci- s)amino, alquil(Ci-se)amino, arila Cs-10, heterociclila Cie, heteroarila C1-6, C(0)alquila(Ci-s), C(0)haloalquila(Ci-s), C (O) NR15, C(0) alquil (C1-s) amino, C(O0)arila(Cs-s), C(O) heteroarila(Ci-s), SOzalquila Ci-6, SO2haloalquila Ci-e, SOrcicloalquila C3-6, SO2NR15, SO2Nalquil (C1-6) amino, SOzarila Cs- 6 ou SOrzheteroarila Ci-6, em que alquila Ci, alcóxi Cie, heteroarila C1-6 e haloalcóxi C1-6 são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Ci, alcóxi Ci-s, haloalquila Cie, alquil (Ci-s8) hidróxi, cicloalquila C3-6, arila Cs-10, heterociclila Ci-6, heteroarila Ci-6, ciano, halogênio e hidroxila, em que arila Cs-10, heteroarila Ci-; e heterociclila C1-6 são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-s8, alcóxi Ci-e&, OXO, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano; Rui e R12 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (C1-6) amino, acil (C1-6) amino, -NHC (NH) CH2Cl, —-NH (CO) CH=CH-CH2-N(CH3) 2, alquila Cie, halogênio, alcóxi Ci-s ou hidroxila; e Ri é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-6, e combinações dos mesmos.
[0118] Em outra modalidade, a divulgação refere- se a composição farmacêutica que compreende um composto da
Fórmula (1), Fórmula (II) e Fórmula (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, juntamente com um carreador —farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com uma ou mais outras composições farmacêuticas.
[0119] Em ainda outra modalidade, a divulgação refere-se à composição farmacêutica como descrita no presente documento, em que a composição está na forma selecionada de um comprimido, cápsula, pó, xarope, solução, aerossol e suspensão.
[0120] Em uma modalidade da presente divulgação, são fornecidos compostos da Fórmula (1), Fórmula (II) e Fórmula (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, como descrito no presente documento, em que o sal farmaceuticamente aceitável selecionado derivado de bases inorgânicas, tais como Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn e Mn; sais de bases orgânicas, tais como N,N'-diacetiletilenodiamina, glucamina, trietilamina, colina, diciclo-hexilamina, benzilamina, trialquilamina, tiamina, guanidina, dietanolamina, a- feniletilamina, piperidina, morfolina, piridina, hidroxietilpirrolidina, hidroxietilpiperidina, amônio, sais de amônio substituídos, sais de alumínio e similares. Os sais também incluem sais de aminoácidos, tais como glicina, alanina, cistina, cisteína, lisina, arginina, fenilalanina e guanidina. Os sais podem incluir, quando apropriado, sais de adição de ácido, que são sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hidro-haletos, acetatos, tartaratos, maleatos, citratos, succinatos, palmoatos, metanossulfonatos, tosilatos, benzoatos, salicilatos, hidroxinaftatoatos,
benzenossulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos.
[0121] Em uma modalidade da presente divulgação, são fornecidos compostos da Fórmula (1), Fórmula (II) e Fórmula (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos para uso na fabricação de um medicamento para inibir uma ou mais PAD em uma célula.
[0122] Em uma modalidade, a presente divulgação refere-se a um método para a inibição de uma ou mais famílias de PAD em uma célula com uma quantidade eficaz dos compostos da Fórmula (1), Fórmula (II) e Fórmula (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, juntamente com um carreador —farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com uma ou mais outras composições farmacêuticas.
[0123] Em uma modalidade, a presente divulgação refere-se a um método para o tratamento de uma afecção mediada por uma ou mais PAD, em que o método compreende administrar a um sujeito que sofre de uma afecção mediada por uma ou mais famílias de PAD, uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da Fórmula (1), Fórmula (II) e Fórmula (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, juntamente com um carreador farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com uma ou mais outras composições farmacêuticas.
[0124] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto da Fórmula (II), Fórmula (II) e Fórmula (III) usado para o tratamento de artrite reumatoide, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, câncer, fibrose cística, asma, lúpus eritematoso cutâneo e psoríase.
[0125] Em uma modalidade, a presente divulgação refere-se ao uso do composto da Fórmula (TI), Fórmula (II) e
Fórmula (III) ou um sal ou composição farmaceuticamente aceitável para o tratamento de uma afecção mediada por uma ou mais famílias de PAD; ou tratamento e/ou prevenção de tratamento de artrite reumatoide, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, câncer, fibrose cística, asma, lúpus eritematoso cutâneo e psoríase, juntamente com outros agentes ou agentes biológicos clinicamente relevantes.
[0126] Em uma modalidade, a presente divulgação refere-se ao uso do composto da Fórmula (LI), Fórmula (II) e Fórmula (III) ou um sal ou composição farmaceuticamente aceitável para o tratamento de uma afecção mediada por uma ou mais famílias de PAD; ou tratamento e/ou prevenção de lesão pulmonar induzida por ácido, síndrome do desconforto respiratório, asma induzida por alérgeno, broncopulmonar alérgica, doença pulmonar crônica da prematuridade, doença pulmonar obstrutiva crônica, colite, fibrose cística, artrite gotosa, doença inflamatória intestinal, doença pulmonar inflamatória, dor inflamatória, artrite reumatoide juvenil, doença renal, lesão renal causada por infecções parasitárias, profilaxia de rejeição de transplante renal, lesão pulmonar, lúpus, nefrite lúpica, esclerose múltipla, distrofia muscular, asma não alérgica, osterartrite, periodontite, endometriose peritoneal, psoríase, doença pulmonar, fibrose pulmonar, artrite estéril piogênica, doença renal, doença reumática, artrite reumatoide, sepse, dor intensa e colite ulcerosa, juntamente com outros agentes ou agentes biológicos clinicamente relevantes.
[0127] Em uma modalidade, a presente divulgação refere-se a um método para o tratamento e/ou prevenção de uma afecção mediada por um ou mais distúrbios de famílias de PAD,
em que o método compreende administrar a um sujeito que sofre da afecção mediada por uma ou mais famílias de PAD, uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da Fórmula (1), Fórmula (II) e Fórmula (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, juntamente com um carreador farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com uma ou mais outras composições farmacêuticas.
[0128] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um método para o tratamento de artrite reumatoide, em que o referido método compreende administrar uma combinação dos compostos da Fórmula (1), Fórmula (II) e Fórmula (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, juntamente com um carreador —farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com uma ou mais outras composições farmacêuticas, com outros agentes ou agentes biológicos clinicamente relevantes a um sujeito em necessidade do mesmo.
[0129] Em uma modalidade, a divulgação refere-se a um método para o tratamento de câncer, em que o referido método compreende administrar uma combinação de compostos da Fórmula (1), Fórmula (II) e Fórmula (III) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, juntamente com um carreador farmaceuticamente aceitável, com outros agentes moduladores imunológicos clinicamente relevantes a um sujeito em necessidade do mesmo.
EXEMPLOS
[0130] Como usado no presente documento, os símbolos e convenções utilizados nesses processos, esquemas e exemplos são consistentes com os utilizados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o Journal of the American Chemical Society. Salvo indicação em contrário, todas as matérias-primas foram obtidas de fornecedores comerciais e usadas sem purificação adicional.
Especificamente, as seguintes abreviações podem ser usadas nos exemplos e em toda a patente:
Abreviações:
ACOH Ácido acético
BOC20 Dicarbonato de di-terc-butila nBuLi n-Butil-lítio
BuOoOH Butanol
Bz Benzila
Cbz Carboxibenzila cHex Ciclo-hexano
Cs2CO3 Carbonato de césio
DCM / CH2Cl> Diclorometano
DIAD Azodicarboxilato de di-isopropila
Dioxano 1,4-dioxano
DIPEA N, N-di-isopropiletilamina
DMSO Dimetilsulfóxido
DMF N,N-dimetilformamida
Et3N Trietilamina
Éter Éter dietílico
EtOAcC Acetato de etila
HATU Hexafluorofosfato de o-(7-azabenzotriazol-l- 11) -N,N,N',N'-tetrametilurônio
HPLC Cromatografia líquida de alta eficiência
IPA Álcool isopropílico
K2CO;3 Carbonato de potássio
KOH Hidróxido de potássio
LiOH Hidróxido de lítio
LCMS ou LC/MS Cromatografia líquida- espectroscopia de massas MeOH Metanol min Minutos NazSO.s Sulfato de sódio NaHCO;3 Bicarbonato de sódio NHaC1 Cloreto de amônio Tetrakis paládio tetrakistrifenilfosfina de paládio Pd/C Paládio em carbono PTSA Ácido p-toluenossulfônico fr (frasco de) fundo redondo t.a / ta. Temperatura ambiente Tr Tempo de retenção TFA Ácido trifluoroacético TFAA Anidrido trifluoroacético THF / thf Tetra-hidrofurano TLC / tic Cromatografia em camada delgada TMEDA Tetrametiletilenodiamina HOBt Hidroxibenzotriazol EDC. HCl Cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida
[0131] Os exemplos a seguir fornecem os detalhes sobre a síntese, atividades e aplicações dos compostos da presente divulgação. Deve-se entender que o seguinte é apenas representativo e que a invenção não é limitada pelos detalhes estabelecidos nestes exemplos.
[0132] Os compostos da invenção podem ser preparados por uma variedade de métodos, incluindo química padrão. Qualquer variável definida anteriormente continuará tendo o significado definido a menos que seja indicado de outra forma. Métodos sintéticos gerais ilustrativos são estabelecidos nos esquemas a seguir e podem ser facilmente adaptados para preparar outros compostos da invenção.
[0133] Também é fornecido um processo como mostrado no seguinte Esquema-l, para a preparação de compostos da Fórmula (I, II e III), em que todos os grupos são como definidos anteriormente.
Exemplo 1
[0134] Procedimento geral para a síntese de compostos da Fórmula I, Fórmula II e Fórmula III Esquema-1: R8. A e. R8. x A" o R8 ooo RB. x o Br a A+ ORA A E Oo —— “s, “” S 6, * R6 R1 Ra R5 RE R6 OS vos LS Asi DD , E FP” r ns R6 & Nº2 R1 Ra ss R6 ns O R3 R10 Rg O R3 R10 Rg 8 s
[0135] O referido processo para a preparação dos compostos da Fórmula (IT, II e III) compreende as seguintes etapas: Etapa 1: O composto 1 foi convertido no composto 2 sob condições padrão usando cloridrato de N,O-dimetil- hidroxilamina, <trietilamina, HOBt e EDC.HCl (Condição de reação a).
Etapa 2: Tratamento do composto 2 com brometo de etilmagnésio (Condição de reação b) forneceu o intermediário
3.
Etapa 3: O intermediário 3 foi convertido no composto 4 usando tribrometo de feniltrimetilamônio (Condição de reação c).
Etapa 4: Tratamento do composto 4 com 2-7 aminoisonicotinato de metila ou 2-cloro-6-metilisonicotinato de etila e NaHCO;z (Condição de reação d) forneceu o intermediário 5.
Etapa 5: O intermediário 5 foi convertido no composto 6 por reação com brometos substituídos (bromometilciclopropano) e CsxCO3; (Condição de reação e).
Etapa 6: O composto 6 foi hidrolisado para fornecer o composto 7 sob condição de reação £f.
Etapa 7: O acoplamento do composto 7 com carbamatos substituídos, como (R)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (Condição de reação g) forneceu o composto 8.
Etapa 8: O Composto 8 foi convertido no composto final 9 por desproteção de Boc (Condição de reação h).
Considerações gerais e métodos analíticos:
[0136] Os compostos utilizados nos processos de reação, se não mencionados de outro modo, estavam disponíveis comercialmente e foram comprados da Combi-Blocks, Índia. Os dados de RMN foram obtidos no espectrômetro Varian de 400 MHz. Todos os compostos foram caracterizados por !H RMN, bem como, espectrometria de massas (MS-ESI, espectrometria de massas com ionização por eletrospray). Todos os desvios químicos de 'H foram registrados em partes por milhão (ppm) e foram medidos em relação ao TMS ou DMSO deuterado residual como solvente. As medições de MS (ESI) foram realizadas em um espectrômetro de massas da Waters. Os rendimentos dos compostos fornecidos referem-se a compostos isolados.
[0137] os exemplos fornecidos abaixo são fornecidos apenas a título ilustrativo e, portanto, não devem ser interpretados como limitando o escopo da invenção.
[0138] Além disso, uma classe de compostos da Fórmula 1, Fórmula II e Fórmula III foi preparada usando o procedimento geral como descrito acima.
Composto-1:
[0139] Síntese de (R)-(3-aminopiperidin-l1-il) (2- (3-bromo-1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)-3- metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (Composto-1) Esquema-2: CA CA COR CR" — Ne úÁão » dA OA "
D D AA À - nd A =D (No o SURTO CA LODAO Te COD o , Y 6 E r 7
CN A FAN a a > NA, O EEO " GQ 08-SO Composto 1
[0140] Etapa 1: Preparação de N-metoxi-N-metil- lH-indol-2-carboxamida (2) No Co” N o 2
[0141] A uma solução agitada de ácido lH-indol-2- carboxílico (1, 25 g, 155,5 mmol) e cloridrato de N,O-dimetil- hidroxilamina (30,26 g, 310,2 mmol) em DCM (500 mL), foram adicionados trietilamina (107 mL, 775,6 mmol) e HOBt (36,7 g, 232,9 mmol), seguidos por EDC.HCl (44,4 g, 232,6 mmol) a O “C (Condição de reação a). A mistura de reação foi agitada à ta durante 4 h. À mistura de reação, água e DCM foram adicionados. A camada de DCM foi separada e lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. Ao produto bruto resultante, foi adicionado éter dietílico (200 mL), agitou-se por 30 min e filtrou-se para fornecer um sólido branco. Este sólido foi dissolvido em EtOAc, passado através de camada de celite e evaporado para fornecer o composto do título como um sólido quase branco (2) (27 gg, 87% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para Ci1Hi2N202, 204,23; m/z encontrada, 205,1 [M+H]*.
[0142] Etapa 2: Preparação de 1-(lH-indol-2- il)propan-l-ona (3)
CR N o 3
[0143] A uma solução agitada de N-metoxi-N-metil- lH-indol-2-carboxamida (2, 10 g, 49,01 mmol) em THF (200 mL), foi adicionada solução 3 M de brometo de etilmagnésio (49 mL, 147 mmol) gota a gota a O ºC (Condição de reação b). A mistura de reação foi agitada à ta durante 16 h. A mistura de reação foi interrompida com solução saturada de NH.Cl (100 mL) a O ºC e extraída com EtOAc (500 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (“flash”) para fornecer o composto do título como um sólido quase branco (3) (53%, 4,5 g, 53% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para Cu1HuiNO, 173,22; m/z encontrada, 174,1 [M+H]*.
[0144] Etapa 3: Preparação de 2-bromo-1- (3-bromo- lH-indol-2-il)propan-l-ona (4) Br COR" N o 4
[0145] À solução agitada de 1-(l1H-indol-2- il)propan-l1-ona (3, 2,5 g, 14,45 mmol) em THF (50 mL), foi adicionado tribrometo de feniltrimetilamônio (16,3 g, 43,35 mmol) e agitou-se ao refluxo durante 16 h (Condição de reação Cc). A mistura de reação foi esfriada até à ta, adicionou-se água (25 mL) e extraiu-se com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO; (20 mL), salmoura (20 ml) e evaporou-se. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer o composto do título como um sólido marrom (4) (4 g, 86% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para Cu1H9Br2aNO, 331,01; m/z encontrada, 333,9 [M+2H]*.
[0146] Etapa 4: Preparação de 2-(3-bromo-lH- indol-2-11)-3-metilimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato de metila (5)
H
ENA A a LIXÃO o 5 Br
[0147] À solução agitada de 2-bromo-l1- (3-bromo- lH-indol-2-il)propan-l-ona (4, 2 g, 5,24 mmol) e 27 aminoisonicotinato de metila (0,92 g, 5,24 mmol) em EtOH (20 mL), foi adicionado NaHCO; (1,52 g, 26,2 mmol) e agitou-se a 90 ºC durante 16 h em tubo vedado (Condição de reação d). A mistura de reação foi esfriada até à ta, adicionou-se água (50 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 X 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando EtOAc 25 a 30% em hexano para fornecer o produto do título como um sólido marrom (5) (0,45 g, 20,5% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para C1igH1a4BrN302, 384,23; m/z encontrada, 385,0 [M+H]*.
[0148] Etapa 5: Preparação de 2- (3-bromo-1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- a]lpiridina-7-carboxilato de metila (6) = so o Ls Y o 6 Br
[0149] À solução agitada de 2-(3-bromo-lH-indol- 2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato de metila (5, 0,4 g, 1,01 mmol) em DMF (8 mL), foi adicionado Cs2CO3 (0,98 g, 3,01 mmol) seguido por (bromometil)ciclopropano (0,24 mL, 1,51 mmol) e agitou-se a 80 ºC durante 16 h (Condição de reação e). A mistura de reação foi esfriada até à ta, adicionou-se água (20 mL) e extraiu-se com EtOAc (50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura,
secos sobre sulfato de sódio e evaporados para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando EtOAc 25 a 30% em hexano para fornecer o produto do título como uma goma marrom (6) (0,42 g, 90% de rendimento). MS (EST): Massa calculada para Co2HroBrN30O>2, 438,33; m/z encontrada, 440,1 [M+2H]".
[0150] Etapa 6: Preparação de ácido 2- (3-bromo-1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- a]lpiridina-7-carboxílico (7) De Sto to A X o 7 Br
[0151] À solução agitada de 2- (3-bromo-1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- a]lpiridina-7-carboxilato de metila (6, 0,42 g, 0,98 mmol) em MeOH (10 mL), foi adicionada solução de NaOH 5 N (0,2 mL, 4,51 mmol) e agitou-se ao refluxo por 1 h (Condição de reação £). A mistura de reação foi esfriada até à ta, evaporada até à secura. O produto bruto resultante foi dissolvido em água (10 mL), acidificado usando solução saturada de ácido cítrico e o composto foi extraído com EtOAc (2 x 30 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com solução de salmoura (10 mL), seca sobre Na;SO0s anidro e evaporada sob vácuo para fornecer o produto como um sólido marrom (7) (0,34 9g, 83% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para C2riHisBrN302, 424,30; m/z encontrada, 426,1 (M+2H)*.
[0152] Etapa 7: Preparação de (R)-(1-(2-(3-bromo- 1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-
a]lpiridina-7-carbonil)piperidin-3-1il)carbamato de terc- butila (8) Boc O
HN Õ 2 DO
DOS Y o 8 Br
[0153] A uma solução de (R)-piperidin-3-il-12- azanocarboxilato de terc-butila (0,018 g, 0,09 mmol) e ácido 2- (3-bromo-1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)-3- metilimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (7, 0,04 g, 0,09 mmol) em DCM (10 mL) à ta, adicionou-se trietilamina (0,037 mL, 0,27 mmol) e anidrido propilfosfônico (T3P, 50% em solvente de acetato de etila) (0,05 mL, 0,18 mmol). A mistura de reação foi agitada à ta por 12 h (Condição de reação g). Foi diluída com DCM e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando metanol a 5% em DCM para fornecer o produto desejado (8) (0,035 g, rendimento de 82,5%). MS (ESI): Massa calculada para C31H36BrNs5O3, 605,0; m/z encontrada 606,3 [M+H]*.
[0154] Etapa 8: Preparação de (R) — (3- aminopiperidin-1-il) (2- (3-bromo-1- (ciclopropilmetil)-lH- indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (Composto-1) NH, P
O LÍO
DO Y o Br
Composto-1l
[0155] A uma solução agitada de (R)-(1-(2-(3- bromo-1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- a]piridina-7-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (8, 0,035 g, 0,005 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado ácido trifluroacético (0,5 mL) a O ºC, depois agitou-se à ta por 2 h (Condição de reação h). Após o término da reação, o solvente foi evaporado. O produto bruto foi dissolvido em água (10 mL) e neutralizado com solução saturada de NaHCO; para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando 3 a 5% de metanol em DCM para fornecer o produto desejado (Composto-l1) (0,012 g, 60% de rendimento). 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,45 (dy, J = 7,2 Hz, 1H), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,49 (dy, IJ = 8 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,49 (s 1, 1H), 4,17 (df, J = 7,2 Hz, 2H), 2,99 (s 1, 1H), 1,97 (m, 2H ), 1,69 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,31 (m, 1H), 1,26 (s, 3H), 1,00 (m, 1H), 0,87-0,84 (m, 2H), 0,26-0,25 (m, 2H), 0,04 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para CosHosBrNsO, 506,1; m/z encontrada 508,3 [M+2H]*.
Composto-2:
[0156] Síntese de (R)-(3-aminopiperidin-1-il) (2- (1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-1il)-3-metilimidazo[1,2- a]lpiridin-7-il)metanona (Composto-2)
[0157] O intermediário 8 foi sintetizado usando o procedimento descrito no Esquema-2 acima.
Esquema-3: e & i mo P we P OLD QOFO O 00 9 a º 10 SO composto2
[0158] Etapa 1: Preparação de (R) - (1- (2- (1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- a]piridina-7-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc- butila (10) Boc-. P
QTO KA v o 10
[0159] À solução agitada de (R)-(1-(2-(3-bromo-1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-1i1l1)-3-metilimidazo[1,2- a]piridina-7-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (8, 0,07 g, 0,33 mmol) em MeOH (6 mL), foi adicionado pó de zinco (0,1 g, 3,33 mmol) seguido de hidróxido de amônio (2 mL) e agitou-se a 90 ºC por 16 h (Condição de reação i). A mistura de reação foi esfriada até à ta, filtrada através de celite e o filtrado foi evaporado. Ao produto bruto, foi adicionada água (10 mL) e extraiu-se com DCM (30 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando 2 a 6% de MeOH em DCM para fornecer o produto como um sólido quase branco (10) (0,03 g, 35% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para C31H37N503, 527,29; m/z encontrada, 528,3 (M+H)*.
[0160] Etapa 2: Preparação de (R) - (3- aminopiperidin-1-il) (2-(1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)- 3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (Composto 2) NH2 P A OS-CO
LS X ? Composto 2
[0161] A uma solução agitada de (R)-(1-(2-(1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- a]piridina-7-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (10, 0,03 g, 0,05 mmol) em l,4-dioxano (1 mL), adicionou-se HCl 4 M em dioxano (0,5 mL) e a mistura de reação foi agitada à ta durante 2 h (Condição de reação j). A mistura de reação foi evaporada, dissolvida em água (5 ml) e basificada usando solução saturada de NaHCO3z. O composto foi extraído com EtOAc (2 X 15 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre NazSO.s anidro. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando 2 a 8% de MeOH em DCM para fornecer o produto como um sólido marrom (Composto-2) (0,005 g, 20% de rendimento).
[0162] 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) à (ppm): 8,42 (d, J =6,8 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,16-7,14 (m, 2H), 7,06-6,99 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 4,46 (dy, IJ = 6,8 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,65-2,59 (m, 2H), 2,00-1,95 (m, 3H), 1,69-1,55 (m, 2H), 1,43-1,35 (m , 2H), 1,10 (m, 1H), 0,83-0,81 (m, 2H), 0,27-0,25 (m, 2H), 0,15-0,13 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para Co6Ho9Ns5O, 427,55; m/z encontrada, 428,3 [M+H]*.
[0163] Os seguintes compostos (Compostos 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 35, 36, 37, 38,
41, 42, 45, 46, 48 e 49) foram sintetizados usando oO procedimento acima como exemplificado para o Composto-2 acima.
Composto-3:
[0164] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2- (1-benzil- lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona NH, P
Õ Z O KAOS v o
[0165] 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) à (ppm): 8,40 (d, J =6,8 Hz, 1H), 7,61-7,59 (m, 2H), 7,37 (df, J= 7,6 Hz, 1H), 7,16-7,02 (m, 5H), 6,95-6,93 (m, 3H) , 6,75 (s, 1H), 5,89 (s, 2H), 2,97-2,88 (m, 2H), 2,69-2,59 (m, 3H), 2,58-2,50 (m, 3H), 1,82-1,75 (m, 1H) , 1,66-1,59 (m, 1H), 1,33-1,25 (mM, 1H), 1,21- 1,15 (my, 3H). MS (ESI): Massa calculada para CosHa9N5sO, 463,59; m/z encontrada, 464,2 (M+H)*.
Composto-4:
[0166] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2- (1-etil-l1H- indol-2-1il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona NH, Ú QQOL-O
LS XY o
[0167] 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 3 (ppm): 8,42 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8Hz, 1H), 7,51 (d, J=8Hz, 1H), 7,18 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,06 (t, J=8 Hz, 1H), 7,00 (dy, JIJ = 7,2 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,54 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,01 (s 1, 1H), 2,84 (s 1, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,99-
1,97 (m, 2H), 1,88 (s 1, 1H), 1,69 (s 1, 1H), 1,45 (s 1, 2H), 1,33- 1,31 (m, 2H), 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI): Massa calculada para CosHo7Ns5O, 401,22; m/z encontrada, 402,2 [M+H]*.
Composto-5:
[0168] Síntese de (R)-(3-aminopiperidin-1-il) (2- (1-etil-3-fenil-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7T-il)metanona (Composto-5)
[0169] O Intermediário 1 é sintetizado usando o procedimento descrito para o Intermediário 6 no Esquema-2 acima.
Esquema-4 N a AF N A NR Ç NS NA 4 O
O ARE OS EN Br o o O 2
[0170] Etapa 6: Preparação de 2-(1-etil-3-fenil- lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato de metila (2)
DADO o W"N Y “O 2
[0171] À solução agitada de 2- (3-bromo-l1-etil-lH- indol-2-1il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato de metila (1, 0,27 g, 0,65 mmol) em dioxano:água (8: 2, 10 mL),
foi adicionado ácido fenilborônico (0,12 g, 0,98 mmol), K2CO3z (0,27 g, 1,96 mmol), Pd(PPh3)1a (0,04 g, 0,03 mmol) e agitou-se a 85 ºC durante 16 h. A mistura de reação foi esfriada até à ta, filtrada através de celite e o dioxano foi evaporado. Ao produto bruto resultante foi adicionada água (10 mL), acidificou-se usando solução saturada de ácido cítrico e o composto foi extraído com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (10 mL), secou-se sobre de Nas-SOs anidro e evaporou-se sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna com gradiente usando 15 a 30% de EtOAc em hexano para fornecer o produto do título como uma goma marrom (2) (0,22 gq, 78% de rendimento). MS (EST): Massa calculada para CosHo3N302, 409,49; m/z encontrada, 410,2 (M+H)*.
[0172] Outras etapas para os Compostos-5 e 6 foram realizadas usando o procedimento como exemplificado para o Composto-1l.
Composto-5: NH, CÚ QOS+O LA, Y ;
[0173] !HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,26 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,71-7,66 (my, 2H), 7,59 (df, JIJ = 8,0 Hz, 1H), 7,30-7,24 (m, 3H), 7,20-7,16 (m, 2H) , 7,13-7,11 (m, 2H), 6,95- 6,93-7,01 (m, 1H), 4,30-4,28 (m, 2H), 3,65-3,62 (m, 2H), 3,02- 2,98 (m, 2H), 3,27- 3,23 (m, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,69-1,65 (m, 18), 1,47-1,44 (my, 1H), 1,26-1,24 (my, 5H), 1,18-1,15 (m, 2H).
MS (EST): Massa calculada para C3oH31N5O, 477,61; m/z encontrada, 478,3 (M+H)*.
Composto-6:
[0174] (R) - (3-Aminopirrolidin-1-il) (2- (1-etil-3- fenil-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona
HJN CÚ eVernso
LA Y ;
[0175] 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,25 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,81-7,78 (m, 1H), 7,69 (df, JIJ = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (dy, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30-7,24 (m , 3H), 7,19-7,13 (m, 4H), 7,06-7,01 (m, 1H), 4,31-4,28 (m, 2H), 3,65-3,62 (m, 2H), 3,51-3,47 (m, 2H), 3,27 -3,23 (m, 1H), 1,96-1,94 (m, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,65-1,62 (m, 1H), 1,26-1,24 (m, 3H), 1,18-1,15 (Mm, 1H) . MS (EST): Massa calculada para CosHooNsO, 463,59; m/z encontrada, 464,2 (M+H)*.
Composto-7:
[0176] (R) - (3-Aminopirrolidin-1-il) (2- (1-etil- lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona H,N CÚ A LOI-O LA v o
[0177] 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 3 (ppm): 8,41 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,76-7,74 (my, 1H), 7,58 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (df, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,11-7,03 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 4,58-4,53 (m, 2H), 3,67-3,63 (m, 2H)
3,55-3,49 (m, 2H), 3,27 (s 1, 2H), 3,10-2,99 (m, 2H), 2,88- 2,81 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,99-1,95 (m, 1H), 1,22 (t, J = 6,8 Hz) 1H). MS (ESI): Massa calculada para CosHasNsO, 387,49; m/z encontrada, 388,2 (M+H)'.
Composto-8:
[0178] (R) - (3-Aminopirrolidin-1-il) (2- (1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- a]lpiridin-7-il)metanona H2N P O L0-O NA v o
[0179] 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,41 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,77-6,73 (my, 18), 7,57 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 7,18-7,14 (m, 1H), 7,11-7,09 (m, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,49 (dy, J = 6,8 Hz, 2H), 3,67-3,60 (m, 2H), 3,57- 3,50 (m, 2H), 3,23-3,19 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,96-1,89 (m, 1H), 1,65-1,60 (m, 1H), 1,23-1,15 (m, 2H), 1,09 (m, 18), 0,26- 0,25 (m, 2H), 0,15-0,13 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para CosHo;N5O, 413,53; m/z encontrada, 414,2 (M+H)*.
Composto-9:
[0180] (2- (1- (Ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)- 3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) (hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b] [1,4] oxazin-6(5H)-il)metanona
(NH P "COMO LL v o
[0181] 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) à (ppm): 8,41 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 7,18- 7,14 (my, 1H), 7,06-6,99 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 4,48 (dy, J = 7,2 Hz, 2H), 3,76-3,72 (m, 2H), 3,44-3,40 (m, 2H), 2,85-2,78 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,01-1,97 (m, 2H), 1,85-1,81 (m, 1H), 1,67-1,61 (m, 1H), 1,21-1,19 (my, 3H), 1,10-1,05 (m, 1H), 0,27- 0,25 (m, 2H), 0,15-0,13 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para CosH3iNsOz, 469,59; m/z encontrada, 470,3 (M+H)*.
Composto-10:
[0182] (R) - (3-Aminopiperidin-l1-il) (3-metil-2-(1- (piridin-4-ilmetil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona
E NH, P
CLIO LAS v o
[0183] ?HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,40 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,35-7,33 (my, 2H), 7,63 (df, IJ = 7,6 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,35 (df, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13-7,07 (m, 2H), 6,98-6,96 (m, 1H), 6,90-6,88 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 4,19-4,11 (m, 1H), 3,65-3,61 (m, 2H), 2,99-2,95 (m, 1H), 2,80-2,79 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,86-1,83 (m, 1H), 1,66-1,63
(mM , 1H), 1,45-1,42 (my, 1H), 1,31-1,29 (my, 18), 1,21-1,18 (Mm, 1H). MS (ESI): Massa calculada para CosHosgNsO, 464,57; m/z encontrada, 465,3 (M+H)*.
Composto-11:
[0184] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (3-metil-2-(1- ((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2- a]piridin-7-il)metanona o 2 O Q/0L-CO LA, Y o
[0185] 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,41 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,56 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 7,18 7,14 (m, 1H), 7,06-7,00 (m, 1H), 6,98-6,95 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,52 (dy, J = 7,2 Hz, 1H), 4,19-4,11 (my, 1H), 3,65-3,62 (m, 2H), 3,48-3,41 (m, 1H), 3,07-3,01 (m, 2H), 2,78-2,75 (m, 2H), 2,67-2,63 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,99-1,95 (m, 2H), 1,70- 1,67 (m, 1H), 1,1,65-1,61 (m, 1H), 1,28-1,21 (m, 1H), 1,18- 1,11 (m, 4H), 1,03-1,00 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para CosH33Ns5O2, 471,61; m/z encontrada, 472,3 (M+H)*.
Composto-12:
[0186] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2-(1-(4- metoxibenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]lpiridin-7- il)metanona b NH, DP
GOO Ls v o
[0187] 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) à (ppm): 8,40 (s, 1H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,41-7,39 (m, 2H), 7,11-7,07 (m, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,99-6,97 (m, 1H), 6,92-6,90 (m, 2H), 6,72- 6,70 (m, 2H), 5,80 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,83-2,81 (m, 2H), 2,68-2,65 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,06-2,01 (m, 2H), 1,88-1,85 (m, 1H), 1,68-1,65 (m, 1H), 1,44-1,41 (m, 1H), 1,21-1,18 (mM, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C3oH31N5sOr, 493,61; m/z encontrada, 494,3 (M+H)*.
Composto-13:
[0188] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2-(1-(4- fluorobenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona
F NH, Pp QA-O DO v o
[0189] !HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,40 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,61-7,59 (m, 2H), 7,40 (df, JIJ = 7,2 Hz, 1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 7,02-6,98 (m, 6H) , 6,75 (s, 1H), 5,86 (s, 2H), 4,05-4,01 (m, 1H), 3,57-3,51 (m, 1H), 2,97-2,94 (mM, 1H), 2,78-2,71 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,02-1,98 (m, 2H), 1,84-1,81 (m, 1H), 1,67-1,61 (my, 1H), 1,44-1,41 (m, 1H), 1,25-1,21 (m,
2H). MS (ESI): Massa calculada para CosHasFNsO, 481,58; m/z encontrada, 482,2 (M+H)*.
Composto-14:
[0190] (R) -4- ((2- (7- (3-Aminopiperidina-1- carbonil)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-lH-indol-1- il)metil)benzonitrila
CN NH, p
GOO LL v o
[0191] 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 3 (ppm): 8,41 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,66-7,59 (m, 48), 7,35 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14-7,12 (m, 2H), 7,08-7,05 (m, 2H), 6,97 (dy, J = 7,2 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,99 (s, 2H), 2,93-2,89 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,99-1,97 (m, 1H), 1,88-1,85 (m, 1H), 1,68-1,65 (m, 1H), 1,45-1,41 (my, 3H), 1,33-1,29 (my, 1H), 1,22-1,19 (m, 2H). MS (EST): Massa calculada para C3oH2ogNçO, 488,60; m/z encontrada, 489,2 (M+H)*.
Composto-15:
[0192] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (3-metil-2-(1- (piridin-3-ilmetil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona
N À NH, DP COLO
LAS Y o
[0193] 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 3 (ppm): 8,41 (d, J=6,8 Hz, 1H), 8,32 (df, J= 4,0 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,62- 7,59 (m, 2H), 7,46-7,44 (my, 1H), 7,37-7,35 (mM, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,13-7,07 (m, 2H), 6,99-6,97 (m, 1H), 6,78 (s, 1H) 5,93 (s, 2H), 4,19-4,11 (m, 1H), 3,65-3,61 (m, 2H), 2,98-2,95 (m, 1H), 2,70-2,67 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,85-1,83 (m, 1H), 1,66-1,63 (my, 1H), 1,45-1,42 (my, 1H), 1,27-1,21 (m, 2H). MS (EST): Massa calculada para CosHosNsO, 464,23; m/z encontrada, 465,2 (M+H)*.
Composto-l6:
[0194] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (3-metil-2-(1- (piridin-2-ilmetil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona
NÓ
O G = O LA v o
[0195] !'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,42-8,38 (m, 2H), 7,62 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15-7,05 (m, 3H), 7,04-6,95 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 4,19-4,11 (m, 1H), 3,55-3,49 (m, 1H), 2,97-2,95 (m, 2H), 2,79-2,73 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,87-1,82 (m, 1H), 1,66-1,63 (m, 1H), 1,45-1,42 (m, 1H), 1,28-1,22 (my, 2H). MS (ESI): Massa calculada para CosHogNç6O, 464,23; m/z encontrada, 465,2 (M+H)*.
Composto-17:
[0196] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (3-metil-2-(1- (2,2,2-trifluoroetil)-lH-indol-2-1il)imidazo[1,2-a]lpiridin-7- il)metanona
FF NH, ai Õ = ÍO LL v o
[0197] 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) à (ppm): 8,43 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,66-7,61 (my, 3H), 7,24 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,01 (df, IJ = 7,2 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,85-5,80 (m, 2H), 4,1 (s 1, 1H), 3,60 (s 1, 1H), 3,00 (s 1, 1H), 2,66 - 2,63 (m, 4H), 1,88 - 1,83 (m, 2H), 1,67 (s 1, 2H), 1,46 (s 1, 1H), 1,27 - 1,22 (my, 2H). MS (ESI): Massa calculada para CosHoasF3NsO, 455,49; m/z encontrada, 456,2 (M+H)*.
Composto-18:
[0198] (R) -4- ((2- (7- (3-Aminopiperidina-1- carbonil)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-lH-indol-l- il)metil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona
JN Re, o NH, ie Õ 2 ARO LS v [)
[0199] 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) à (ppm): 8,41 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,61 (d, JIJ = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,47 (dy, J = 6,8 Hz, 1H), 7,37 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16-7,10 (m, 2H), 6,98 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,87 (dy, J = 5,6 Hz, 1H), 5,77 (s, 2H ), 5,65 (s, 1H), 4,19-4,11 (m, 1H), 3,65- 3,61 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,97-2,93 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,64-2,61 (m, 2H), 1,86-1,83 (m, 2H), 1,66-1,63 (m, 2H), 1,44- 1,41 (m, 1H), 1,24-1,19 (my, 1H). MS (ESI): Massa calculada para CosH3oNçO2, 494,24; m/z encontrada, 495,4 (M+H)*.
Composto-19:
[0200] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2-(3- etilbenzo[b]tiofen-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]lpiridin-7- il)metanona NH, A esto N BW TN Ss o
[0201] 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) à (ppm): 8,38 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,96 (dy, J = 7,2 Hz, 1H), 7,87 (dy, JIJ = 7,5 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,45-7,36 (my, 2H), 6,97 (dy, JIJ = 7,2 Hz, 1H), 4,02-3,99 (m, 1H), 3,49-3,45 (m, 1H), 3,03-2,97 (m, 3H), 2,69-2,60 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,14-2,08 (m, 1H), 1,88-1,83 (m, 1H), 1,69-1,61 (m, 1H), 1,46-1,39 (m, 1H), 1,31-1,26 (mM, 2H), 1,19-1,12 (my 3H). MS (ESI): Massa calculada para C2r4H26N40S, 418,56; m/z encontrada, 419,2 (M+H)*.
Composto-20:
[0202] Síntese de (R)-(3-aminopiperidin-1-il) (2- (1- (4-clorobenzil) -lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- a]piridin-7-il)metanona (Composto-20) cI Esquema-5 ci 00 É Cu FD a” PTD p o z º 1 2 e er e .. 4 S : 9 composto
[0203] Etapa 1: Preparação de 2- (1- (4- clorobenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridina-7- carboxilato de etila (2) Cc
E
O 2
[0204] A uma solução agitada de 1lH-indol-2- carbaldeído (1, 0,5 gg, 3,44 mmol) em DMF (10 mL), foi adicionado carbonato de potássio (1,42 g, 10,3 mmol) seguido de 1- (bromometil)-4-clorobenzeno (0,84 g, 4,13 mmol) e depois a mistura de reação foi agitada à ta durante 4 h (Condição de reação a). A mistura de reação foi despejada em gelo picado, o que resultou na formação de precipitado. O precipitado foi filtrado através de funil sinterizado e seco sob vácuo para obter o composto do título como um sólido de cor bege (2) (0,86 g, 93,4% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para Ci6H12ClNO, 269,73; m/z encontrada 270,1 (M+H)*.
[0205] Etapa 2: Preparação de 2- (1- (4- clorobenzil)-lH-indol-2-11)-3-metilimidazo[1,2-a]piridina-7- carboxilato de etila (3) iai o Ls v Ô 3
[0206] À solução agitada de 1- (4-clorobenzil)-1lH- indol-2-carbaldeído (2, 0,38 g, 1,44 mmol) e 2- aminoisonicotinato de etila (0,2 g, 1,2 mmol) em DMF foi adicionado nitroetano (1,1 g, 14,3 mmol) seguido por FecCl; (0,04 g, 0,28 mmol) e agitou-se a 90 ºC sob ar durante 5 h (Condição de reação b). A mistura de reação foi esfriada até à ta, diluída com acetato de etila e evaporada sob vácuo para obter o composto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando acetato de etila em hexano como eluente para fornecer o produto como um sólido gomoso amarelo claro (3) (0,07 g, 10,9% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para CosHo2ClN302, 443,93; m/z encontrada, 444,1 (M+H)*.
[0207] Etapa 3: Preparação de ácido 2-(1-(4- clorobenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridina-7- carboxílico (4) o to LE N o 4
[0208] À solução agitada de 2- (1- (4-clorobenzil)- lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato de etila (3, 0,08 g, 0,18 mmol) em etanol (5 mL), foi adicionada solução de hidróxido de sódio 5 N (0,18 mL, 9,0 mmol) e aqueceu- se a 80 ºC por 1 h (Condição de reação c). A mistura de reação foi esfriada até à ta e evaporada até à secura. O produto bruto resultante foi dissolvido em água (10 mL), acidificado usando solução saturada de ácido cítrico e extraído com diclorometano
(40 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada sob vácuo para fornecer o produto como um sólido gomoso incolor (4) (0,06 g, 80,3% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para CaasHigC1N302, 415,88; m/z encontrada, 416,1 (M+H)*.
[0209] Etapa 4: Preparação de (R)-(1-(2-(1-(4- clorobenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]lpiridina-7- carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (5) Cc! nn p
ALSO LO, v o 5
[0210] A uma solução agitada de ácido 2-(1-etil- lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridina- 7T-carboxílico (4, 0,06 g, 0,144 mmol) em DCM (3 mL), foram adicionados (R)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (0,043 g, 0,216 mmol), Et;N (0,06 mL, 0,432 mmol), solução a 50% de T3P em acetato de etila (0,068 mL, 0,216 mmol) e a mistura de reação foi agitada à ta durante 5 h (Condição de reação d). A mistura de reação foi interrompida com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (25 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na;SO0s anidro e evaporada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando acetato de etila em hexano para fornecer o produto como um sólido quase branco (5) (0,09 g, 61% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para C34aH36ClNs5O3, 598,14; m/z encontrada, 599,2 (M+H)*.
[0211] Etapa 5s: Preparação de (R) — (3- aminopiperidin-l1-il) (2-(1-(4-clorobenzil)-lH-indol-2-
il) -3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (6, Composto-20) cl NH, p AOS-+O LAOS v 9 Composto-20
[0212] A uma solução agitada de (R)-(1-(2-(1- etil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-1il1)-3-metilimidazo[1,2- a]lpiridina-7-carbonil)piperidin-3-1il)carbamato de terc-butila (5, 0,05 g, 0,083 mmol) em DCM (3 mL), foi adicionado TFA (0,5 mL) e a mistura de reação foi agitada à ta durante 2 h (Condição de reação e). A mistura de reação foi basificada usando solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com MeOH/DCM (2 x mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando 7% de MeOH em DCM para fornecer o composto do título como um sólido de cor marrom (0,007 g, 26,8% de rendimento) (6, Composto-20) ! HRMN (400 MHz, DMSO-d « ) (ppm) : 8,41 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,62-7,59 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,12 - 7,00 (mM , 2H), 6,99 - 6,98 (m, 3H), 6,76 (s, 1H), 5,91 (s, 2H), 4,12 (s 1, 1H), 3,6 (s 1, 1H), 3,00 (s 1, 1H), 2,79 (s 1, 1H), 2,65 - 2,63 (m, 1H), 1,88 - 1,84 (m, 2H), 1,68 (s 1, 2H), 1,46 - 1,43 (m, 2H), 1,28 - 1,12 (my, 3H). MS (ESI): Massa calculada para CosHasCl1NsO, 498,03; m/z encontrada, 499,2 (M+H)*.
[0213] Os seguintes compostos (Compostos 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 39, 40, 43, 44 e 47) foram sintetizados usando o procedimento acima como exemplificado para o Composto-20.
Composto-21:
[0214] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2-(1-(2- fluorobenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona
F NH, DD COCO
LAOS Y o
[0215] 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,39 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,62 -7,59 (m, 2H), 7,37 (df, J= 8 Hz, 1H) 7,17 - 7,05 (m, 4H), 7,14 (dy, IJ = 6,8 Hz, 1H), 6,96 - 6,89 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,52 - 6,48 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,10 (s 1, 1H), 2,99 (s 1, 1H), 2,80 (s 1, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,88 (s 1, 2H), 1,68 (s 1, 1H), 1,46 1,68 (s 1, 1H), 1,31-1,21 (m, 3H). MS (ESI): Massa calculada para CroHogENsO, 481,58; m/z encontrada, 482,4 (M+H)*.
Composto-22:
[0216] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2-(1-etil-5- fenil-lH-pirrol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona NH, Eos”
NAN o
[0217] *'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) àô (ppm): 8,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46 -— 7,44 (m, 4H), 7,36 - 7,34 (m, 1H), 6,95 (df, J = 6,8 Hz, 1H), 6,30 (dy, J = 3,6 Hz,
1H), 6,21 (dy, J= 3,6 Hz, 1H), 4,40 - 4,38 (m, 2H), 3,05 (s 1, 1H), 2,73 (s 1, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,88 - 1,84 (m, 2H), 1,68 (s 1, 2H), 1,46 (s 1, 1H), 1,28 - 1,22 (m, 3H), 0,90 - 0,83 (m, 3H). MS (ESI): Massa calculada para CosHo9NsO, 427,55; m/z encontrada, 428,3 (M+H)*.
Composto-23:
[0218] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2-(1- (ciclopropilmetil)-6-metoxi-lH-indol-2-il)-3- metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona NH, E
Õ Ó SEO LE v o
[0219] 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) à (ppm): 8,41 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,45 (df, JIJ = 8,8 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,99 (dy, J = 6,4 Hz, 1H), 6,71 (dy, J= 7,6 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,15 (s 1, 2H), 4,46 (dy, J = 6,8 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,08 - 2,92 (m , 3H), 2,61 (s, 3H), 1,97 - 1,88 (m, 2H), 1,71 (s 1, 1H), 1,48 - 1,36 (s 1, 3H), 1,09 (m, 1H), 0,26 (dy, J = 7,6 Hz, 2H), 0,13 (df, J = 4 Hz, 2H). MS (ESI): Massa calculada para CaoH31Ns5O2, 457,58; m/z encontrada, 458,58 (M+H).
Composto-24:
[0220] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2-(1-etil-l1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona NH, Ú
COCO DOS Ul > o
[0221] 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 3 (ppm): 8,43 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,28-8,25 (m, 1H), 7,98 (dy, J = 7,2 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,13-7,11 (my, 1H), 7,01 -6,99 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,71-4,65 (my, 2H), 4,24-4,21 (my, 1H), 3,55-3,49 (m, 18), 3,00-2,96 (m, 1H), 2,69-2,66 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,21-2,19 (m, 2H), 1,87-1,83 (m, 2H), 1,68-1,65 (my, 1H), 1,45-1,42 (Mm, 1H), 1,35-1,33 (m, 1H), 1,26-1,24 (my, 3H). MS (ESI): Massa calculada para Co3Hos:NçO, 402,22; m/z encontrada, 403,1 (M+H)"*.
Composto-25:
[0222] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2-(1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)-3,5-dimetilimidazo[1,2- a]piridin-7-il)metanona NH, P
QDO
NIE o
[0223] 1HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 7,57 (t, J=7,2 Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,16 (t, 3 = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (t, IJ = 7,6 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,33 (dy, J= 6,8 Hz, 2H), 4,09-4,04 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,88 (s, 3H) 2,65-2,61 (m, 2H), 1,88-1,85 (m, 2H), 1,67-1,64 (m, 1H), 1,43- 1,39 (m, 1H), 1,27-1,24 (m, 2H), 1,21-1,19 (m, 2H), 1,06-1,02 (m, 1H), 0,27-0,25 (m, 2H), 0,11-0,09 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C2r7H31NsO, 441,25; m/z encontrada, 442,3 (M+H)*.
Composto-26:
[0224] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2- (1-benzil- lH-indol-2-il)-3,5-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona
Ns AQ AStOo
NIE o
[0225] 1HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40-7,37 (m, 2H), 7,19-7,09 (m, 5H), 6,94 (dy, J = 6,8 Hz, 2H), 6,66 (s, 2H), 5,75 (s, 2H), 4,19-4,14 (Mm, 1H), 3,75-3,71 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 1,89-1,87 (m, 2H), 1,86-1,85 (m, 2H), 1,67-1,64 (m, 1H), 1,43-1,39 (m, 2H), 1,27-1,24 (my, 2H). MS (EST): Massa calculada para C30H31N5O, 477,25; m/z encontrada, 478,5 (M+H)*. Composto 27:
[0226] (R) - (3-Aminopiperidin-l1-il) (3,5-dimetil- 2-(1- (piridin-2-ilmetil)-lH-indol-2-il) imidazo[1,2-a]piridin- 7T-il)metanona nÔ NH, =
A LEO
NIE o
[0227] 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) à (ppm): 8,40 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,63-7,61 (my, 1H), 7,55-7,51 (my, 1H), 7,37- 7,35 (m, 2H), 7,15-7,10 (my, 4H), 6,677 6,64 (m, 2H), 5,80 (s, 2H), 3,75-3,71 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,65-2,61 (m, 1H), 2,01-1,98 (m, 1H), 1,97-1,94 (m, 2H), 1,88-1,85 (m, 2H), 1,43-1,39 (m, 2H), 1,27-1,24 (m, 2H). MS (EST): Massa calculada para CosH3oNçO, 478,25; m/z encontrada, 479,2 (M+H)"*. Composto-28:
[0228] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2-(1- (ciclopropilmetil)-6-fluoro-lH-indol-2-il)-3- metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona NH, P Q De DOS DOS v o
[0229] 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) à (ppm): 8,41 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,44 (df, IJ = 9,6 Hz, 1H), 6,9 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,92-6,88 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,46 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,83 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,99-1,95 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,07 (m, 1H), 0,27-0,25 (m, 2H), 0,14-013 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para CosHosEFNsO, 445,23; m/z encontrada, 446,2 (M+H)*.
Composto-29:
[0230] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2-(1- (ciclopropilmetil)-5-fluoro-lH-indol-2-il)-3- metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona NH, P A LÍ-IO KO v F [)
[0231] !HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 3 (ppm): 8,41 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,61-7,57 (m, 2H), 7,35-7,32 (my, 1H), 7,037 6,98 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 4,48 (dy, J = 6,8 Hz, 2H), 4,21- 4,11 (m, 2H), 3,63-3,60 (m, 1H), 2,99-2,95 (m, 1H), 2,78-2,74 (m, 1H), 2,65 (s, 3H) , 1,86-1,83 (m, 1H), 1,71-1,68 (m, 3H), 1,46-1,43 (m, 1H), 1,28-1,25 (m, 18), 1,09-1,03 (m, 1H), 0,27-
0,25 (m, 2H), 0,14-0,11 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para CosHogENsO, 445,23; m/z encontrada, 446,2 (M+H)*.
Composto-30:
[0232] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2-(1- (ciclopropilmetil)-7-metil-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- a]piridin-7-il)metanona NH, E
A LO
DOS Y o
[0233] 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,41 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,42 (dy, J = 6,4 Hz, 1H), 7,00- 6,98 (m, 1H), 6,96-6,93 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,65 (dy, J = 6,0 Hz, 2H), 4,21-4,11 (m, 2H), 3,01-2,98 (m, 1H), 2,79-2,77 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,89-1,85 (m, 2H), 1,69- 1,66 (m, 1H), 1,46-1,43 (m, 1H), 1,32-1,27 (m, 2H), 0,89-0,85 (m, 1H), 0,15-0,14 (m, 2H), 0,24 -0,25 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C2oH3a1iNsO, 441,25; m/z encontrada, 442,4 (M+H)*.
Composto-31:
[0234] Síntese de (R)-(3-aminopiperidin-1-il) (2- (2-etilfenil)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (Composto-31)
Esquema-6:
O É O O ——— * Oo ——> E SN > | a 2 A b SO /EA PN c NÔUNH NON 5 1 2 Br 3 NH, 7 ÁK N a NE o NY o º CS NO TR EN do VOS AEN e N o 4 o 5 o Composto-31
[0235] Etapa 1: 2-(2-Bromopropanamido) isonicotinato de etila
O O
O À | Ad H Br 2
[0236] À solução agitada de 2-aminoisonicotinato de etila (1, 2 g, 12,0 mmol) em DCM (20 mL) foram adicionados ácido 2-bromopropanoico (2,2 g, 14,4 mmol), Et3;N (3,3 mL, 24,1 mmol), solução a 50% de T3P em acetato de etila (12,1 mL, 18,1 mmol) e a mistura de reação foi agitada à ta durante 16 h. À mistura de reação, foi adicionada água (50 mL) e o composto foi extraído com DCM (100 mL). A camada orgânica foi seca sobre NazSO0s anidro e evaporada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando 20 a 30% de EtOAc em hexano para fornecer o produto como um sólido amarelo (2,3 g, 64% de rendimento). MS (EST): Massa calculada para Ca11H13BrN203, 301,14; m/z encontrada, 303,0 (M+2H)*.
[0237] Etapa 2: 2-Hidroxi-3-metilimidazo[1,2- a]lpiridina-7-carboxilato de etila
CA a Lo o 3
[0238] À solução agitada de 2- (2- bromopropanamido) isonicotinato de etila (2, 1 gq, 3,33 mmol) em EtOH (20 mL), foi adicionado K2CO3; (1,37 g, 9,99 mmol) e agitou- se a 80 ºC durante 5 h. A mistura de reação foi evaporada até à secura, triturada com éter dietílico e seca para obter o produto bruto como um sólido gomoso marrom (1,0 g, 80% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para Ci1H12N203, 220,08; m/z encontrada, 221,1 (M+H)*.
[0239] Etapa 3: 2-Bromo-3-metilimidazo[1,2- al]lpiridina-7-carboxilato de etila a LOS o 4
[0240] À solução agitada de 2-hidroxi-3- metilimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato de etila (4, 1,0 g, 5,45 mmol) em 1,2-dicloroetano (20 mL), foi adicionado POBr; (4,6 g, 16,3 mmol) e agitou-se a 90 ºC por 16 h. A mistura de reação foi esfriada até à ta, interrompida com solução saturada de NasxCO;z (50 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi seca sobre NazSOs anidro e evaporada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando a 40% de EtOAc em hexano para fornecer o produto como um sólido marrom (0,2 g, 21% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para CuHuBrN202, 283,13; m/z encontrada, 285,0 (M+2H)'.
[0241] Etapa 4: 2-(2-Etilfenil)-3- metilimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato de etila
NOIR EN o 5
[0242] A uma solução agitada de 2-bromo-3- metilimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato de etila (5, 0,2 9, 0,70 mmol) em dioxano (5 mL), foi adicionado ácido (2- etilfenil)borônico (0,16 g, 1,06 mmol), K2CO; (0,3 g, 2,12 mmol), Pd(dppf)Cl>.DCM (0,03 g, 0,03 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 85 ºC durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o solvente foi evaporado. Ao produto bruto resultante, foi adicionada água (10 mL) e o composto foi extraído com EtOAc (25 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na;SO. anidro e evaporada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando 25 a 30% de EtOAc em hexano para fornecer o produto como um sólido marrom (0,15 g, 71% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para CisH2oN202, 308,15; m/z encontrada, 309,1 (M+H)*.
[0243] As etapas restantes para o Composto-31 foram realizadas usando o procedimento como exemplificado para o Composto-20.
NH, A eto
N W TN o Composto-31
[0244] 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 3 (ppm): 8,34 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,35-7,31 (my, 2H), 7,27-7,24 (m, 2H), 6,96 (dy, J = 6,4 Hz, 1H), 4,01-3,98 (m, 2H), 3,66- 3,61 (m, 1H), 3,49-3,41 (m, 1H), 3,02-2,97 (m, 1H), 2,83-2,79 (m, 2H), 2,67-2,61 (mM , 1H), 2,38 (s, 3H), 1,88-1,82 (m, 1H), 1,69-1,62 (m, 1H), 1,48-1,42 (m, 1H), 1,33-1,29 (mM, 1H), 1,21- 1,19 (m, 1H), 1,02-0,98 (m, 3H). MS (ESI): Massa calculada para Co2Ho6N4O, 362,21; m/z encontrada, 363,2 (M+H)*. Composto-32:
[0245] Síntese de (R)-(3-aminopiperidin-1-il) (2- (1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-1il1)-3-fenilimidazo[1,2- a]lpiridin-7-il)metanona (Composto-32) Esquema-7: a f A 1 o 2 o 3 o 4 e oe Bo05- O P NOS-CO => e OD-CO0 = A OR-EO T“ fo fo ls CLOD-TO o 8
[0246] Etapa-1l: 2-Iodo-3-fenilimidazo[1,2- alpiridina-7-carboxilato de metila
FF Ne. o 2
[0247] A uma solução agitada de 27 aminoisonicotinato de metila (1, 1 g, 6,5 mmol) e fenilacetileno (0,79 mL, 7,8 mmol) em 1, 2-diclorobenzeno (20 mL), foram adicionados iodo (1,6 9g, 6,5 mol) e acetato de cobre (II) (0,1 g, 0,65 mmol). A mistura de reação foi preenchida com 5 kg/cm? de oxigênio em bomba de aço e agitada a 120 “C por 12 h. Depois a mistura de reação foi filtrada e evaporada para fornecer o resíduo que foi dissolvido em água (50 mL) Foi extraído com acetato de etila (2 x 20 mL) e a camada orgânica foi seca sobre Na7sSOs, filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com gradiente usando 20% de EtOAc/hexano como o eluente para produzir o produto desejado como um sólido amarelo claro (0,3 g, 12,2% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para CisHi1IN202, 377,99; m/z encontrada, 380,0 [M+H]*.
[0248] Etapa-2: 2- (1- (terc-Butoxicarbonil)-lH- indol-2-11)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato de metila O see LL LOD-CO
A IENO o 3
[0249] A uma solução de 2-iodo-3- fenilimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato de metila (2, 0,17 g, 0,44 mmol) e ácido (1-(terc-butoxicarbonil)-lH-indol-2- il)borônico (0,17 g, 0,66 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e água (2 mL), foi adicionado carbonato de sódio (0,13 g, 1,3 mmol) e a mistura foi purgada com gás argônio por 20 min. Em seguida,
adicionou-se Pd(PPh3). (0,015 gq, 0,002 mmol) e continuou-se purgando durante 5 minutos. Em seguida, a mistura de reação foi agitada durante 12 h a 90 ºC em um tubo vedado. À mistura de reação, foi adicionada água (10 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 20 mL). A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NH.Cl e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com gradiente usando 20% de EtOAc/hexano como o eluente para produzir o produto desejado como um sólido amarelo claro (0,l g, 53,5% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para CogHosN304s, 467,18; m/z encontrada, 468,3 (M+H)*.
[0250] Etapa-3: 2- (1H-Indol-2-il)-3- fenilimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato de metila
O
H LOS-to
AE o 4
[0251] A uma solução de 2- (1- (terc- butoxicarbonil)-lH-indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridina- 7T-carboxilato de metila (3, 0,08 g, 0,l mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,04 mL, 0,5 mmol) a O “C. A mistura foi agitada durante 2 h à ta sob atmosfera de Nº. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo Ee neutralizada usando bicarbonato de sódio aquoso. A fase aquosa foi então extraída com DCM (2 x 20 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na;SO0O: e concentrada para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo claro (4; 0,06 g, 99% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para Co3H17N302, 367,13; m/z encontrada, 368,3 [M+H]*.
[0252] Etapa-4: 2- (1- (Ciclopropilmetil)-lH- indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato de metila Pes
AA o 5
[0253] A uma solução de 2-(lH-indol-2-il)-3- fenilimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato de metila (4, 0,06 g, 0,16 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado carbonato de césio (0,025 gq, 0,19 mmol) seguido por (bromometil)ciclopropano (0,025 g, 0,19 mmol). A mistura foi agitada durante 12 h à ta. À mistura de reação, foi adicionada água (20 mL) e extraiu-se com EtoAc (2 x 20 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter um sólido amarelo claro (5; 0,06 g, 88,9% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para Ca7H23N302, 421,8; m/z encontrada, 422,3 [M+H]*.
[0254] Etapa-5: Ácido 2-(1- (ciclopropilmetil)-lH- indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico to Ls XY (O o 6
[0255] A uma solução de 2-(1-(ciclopropilmetil)- lH-indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato de metila (5, 0,06 9g, 0,14 mmol) em etanol (20 mL), foi adicionada solução de hidróxido de sódio 5 M (0,14 mL, 0,72 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar a 80 ºC por 45 min. Após o término da reação, à mistura de reação foi evaporada até à secura. Em seguida, o produto bruto foi dissolvido em água, neutralizado com ácido cítrico para precipitar o produto. A mistura foi filtrada para obter o produto desejado como um sólido quase branco (6; 0,04 g, 70,2% de rendimento). MS (EST): Massa calculada para CosHa1iN302, 407,16; m/z encontrada, 408,3 [M+H]*.
[0256] Etapa-6: (R)-(1-(2-(1-(ciclopropilmetil)-lH- indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridina-7-carbonil)piperidin-3- il) carbamato de terc-butila Be“ Ny O?
AOS Ls X O o 7
[0257] A uma solução de (R)-piperidin-3-il-12- azanocarboxilato de terc-butila (0,02 g, 0,1 mmol) ácido 2-(1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2- a]lpiridina-7-carboxílico (6, 0,04 gq, 0,09 mmol) em DCM (10 mL) à ta, adicionou-se trietilamina (0,04 mL, 0,2 mmol) e anidrido propilfosfônico (T;P, 50% em acetato de etila) (0,67 mL, 0,2 mmol). A mistura de reação foi agitada à ta por 12 h. Foi diluída com DCM e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna com gradiente usando 5% de metanol em DCM para fornecer o produto desejado (7; 0,04 gq, 69,2% de rendimento). MS (ESI):
Massa calculada para C36H39N5O3, 589,3; m/z encontrada, 590,3 (M+H)*.
[0258] Etapa-7: (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2-(1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona (Composto-32) NH, O?
QL LL v O o
[0259] A uma solução agitada de (R)-(1-(2-(1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2- a]piridina-7-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (7, 0,04 gq, 0,06 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (0,02 mL, 0,3 mmol) a O “C, depois foi agitada à ta durante 2 h. Após o término da reação, o solvente foi evaporado. O produto bruto foi dissolvido em água (10 mL) e neutralizado com solução saturada de NaHCO; para obter um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com gradiente usando 5% de metanol em DCM, seguido por coluna de HPLC preparativa: Inertsil ODS 3V (250 mm x 4,6 mm x 5 mic) Fase móvel (A): 0,1% de amônia em água, Fase móvel (B): acetonitrila, Taxa de fluxo: 1,0 mL/min para fornecer o produto desejado como um sólido quase branco (0,02 g, 68,9% de rendimento). 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 3d (ppm): 8,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,52 (m, 6H), 7,39 (dy, J = 8 Hz, 1H), 7,13 (dy, JIJ = 7,2 Hz, 1H), 6,98-6,94 (m, 2H), 6,19 (s, 1H), 4,46 (dy, J = 8 Hz, 2H), 2,78 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 0,30 (dy, J = 7,6 Hz, 2H), 0,16 (dy, IJ = 3,6 Hz, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C31H31N5O, 489,25; m/z encontrada, 490,3 [M+H]*.
[0260] Os seguintes compostos (Compostos-33 e 34 foram sintetizados usando o procedimento acima como exemplificado para o Composto-32.
Composto-33:
[0261] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (3-ciclopropil-2- (1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona NH, P
Q LOS
LAS Y o
[0262] 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,55 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,58 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,47 (dy, JIJ = 7,2 Hz, 2H), 3,9 (s 1, 2H), 3,03 (s 1, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,12-2,08 (m , 1H), 2,01-1,95 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,73-1,69 (m, 1H), 1,45-1,44 (m, 2H), 1,08-1,06 (m, 2H), 0,85- 0,81 (m, 1H), 0,39 (dy, J = 4,4 Hz, 2H), 0,21 (dy, J = 8 Hz, 2H), 0,01 (d, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI): Massa calculada para CosgH31Ns5O, 453,25; m/z encontrada, 454,3 [M+H]*.
Composto-34:
[0263] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2-(1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)-3(metoximetil)imidazo[1,2- a]lpiridin-7-il)metanona ns O
Õ ALO LA, v [)
[0264] HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 3 (ppm): 8,52 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,59 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07-7,02 (m, 2H), 6,47 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,47 (dy, J = 6,8 Hz, 2H), 3,8 (m, 3H), 3,04 (s l, 1H), 2,96-2,92 (m, 3H), 2,81 (s, 1H), 2,01-1,95 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,73-1,69 (m, 2H), 1,45-1,44 (m, 2H), 0,21 (dy, IJ = 8 Hz, 2H), 0,01 (d, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI): Massa calculada para Co7H31N5O?7, 457,25; m/z encontrada, 458,2 [M+H]*.
Composto-35:
[0265] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2-(1-(3- fluorobenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona
F O COCO
LA Y o
[0266] 1HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,41 (d, J =6,8 Hz, 1H), 7,61-7,59 (m, 2H), 7,39 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 7,13-7,04 (m, 2H), 6,99-6,97 (m, 1H), 6,93- 6,91 (m, 1H), 6,80-6,76 (m, 3H), 5,91 (s, 2H), 4,05-4,01 (m, 1H), 3,49-3,45 (m, 1H), 2,99-2,95 (m, 1H), 2,73-2,71 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,86-1,83 (m, 2H), 1,67-1,61 (m, 1H), 1,44-1,41 ( m, 1H), 1,26-1,21l (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para CarsHo8gFNs5O, 481,23; m/z encontrada, 482,2 (M+H)*.
Composto-36:
[0267] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (3-metil-2-(1- (tiofen-3-ilmetil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona
S. P NH, CASO
LA Y o
[0268] 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) à (ppm): 8,43 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,58 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H) ), 7,13-7,11 (m, 2H), 7,06-7,00 (m, 2H), 6,76 (df, J = 4,4 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,85 (s, 2H), 4,22-4,16 ( m, 1H), 3,66-3,61 (m, 1H), 2,97-2,95 (m, 1H), 2,64-2,61 (m, 5H), 1,84-1,81 (m, 2H), 1,66-1,59 (m, 2H), 1,44-1,42 (my, 2H). MS (EST): Massa calculada para Ca7H27N5OS, 469,19; m/z encontrada, 470,2 (M+H)*.
Composto-37:
[0269] (R) - (3-Aminopiperidin-l1-il) (2-(1- (furan- 3-ilmetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona O.
P NH,
OLLIO LA v o
[0270] !HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,43 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,58 (df, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,16-7,12 (m , 1H), 7,06-7,00 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,22-4,16 (mM, 1H) 3,57-3,55 (m, 1H ), 3,02-2,99 (m, 1H), 2,76-2,73 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,84-1,81 (m, 2H), 1,69-1,65 (m, 2H), 1,30-1,28 (mM, 1H), 1,21-1,18 (my, 1H). MS (ESI): Massa calculada para Ca7H27N5O2, 453,22; m/z encontrada, 454,2 (M+H)*.
Composto-38:
[0271] (R) -3-Aminopiperidin-1-il) (2-(1-(1-(4- fluorofenil)etil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- a]piridin-7-il)metanona
F NH, O Õ 2 DO
LL Y o
[0272] 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,42 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,61-7,57 (m, 2H), 7,32-7,30 (my, 2H), 7,11- 7,08 (m, 2H), 6,98-6,95 (m, 4H), 6,74 (s, 1H), 6,48-6,45 (m, 1H), 4,22-4,18 (m, 1H), 3,59-3,55 (m, 1H), 2,97-2,94 (Mm, 1H), 2,72-2,70 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,88-1,86 (m, 4H), 1,68-1,65 (m, 2H), 1,44-1,41 (m, 1H), 1,27-1,25 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C3oH3oFNsO, 495,24; m/z encontrada, 496,2 (M+H)*.
Composto-39:
[0273] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2-(1-etil-5- fluoro-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona NH, É x Sto
DOS NR
F o
[0274] 1HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,36 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,5-7,750 (m, 1H), 7,33 (df, OI = 9,6 Hz, 1H), 7,02-6,97 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 4,7-4,46 (mM, 2H), 4,20 (m, 2H), 2,65 (s, 4H), 1,84 (m, 2H), 1,69 (m, 1H)
1,41 (my, 1H), 1,29-1,13 (my, 7H). MS (EST): Massa calculada para CoasHo6ENsO, 419,2; m/z encontrada 420,2 (M+H)*.
Composto-40:
[0275] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2-(1- (ciclopropilmetil)-4-fluoro-lH-indol-2-il)-3- metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona NH, E
O AO Ls Y o F
[0276] 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 53 (ppm): 8,43 (d, J =6,8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,44 (dy, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17- 7,11 (my, 1H), 7,01 (dy, J = 6,4 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,50 (dy, J = 6,4 Hz, 2H), 4,20 (mM, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,88 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,48-1,45 (m, 1H), 1,31-1,28 (m, 1H) 1,10 (m, 1H), 0,27 (m, 2H), 0,15 (my, 2H). MS (ESI): Massa calculada para CosHasFNsO, 445,2; m/z encontrada, 446 (M+H)*.
Composto-41:
[0277] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (3-metil-2-(1- ((4-metiltiazol-2-il)metil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2- a]lpiridin-7-il)metanona SN — NH, ON CL-CO DO v o
[0278] 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 3 (ppm): 8,43 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,61 (df, J= 8 Hz, 2H), 7,52 (dy, J = 8,4 Hz,
18), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 18), 7,09 ( t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,0 (dy, J = 7,2 Hz, 1H), 7,44 (dy, IJ = 8,4 Hz, 1H), 7,17-7,11 (m, 18), 7,01 (dy, J = 6,4 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,47- 1,45 (m, 2H), 1,1-1,22 (m, 3H). MS (ESI): Massa calculada para Co7H28NçOS, 484,2; m/z encontrada, 485,2 (M+H)"'.
Composto-42:
[0279] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2-(1-(3- metoxibenzil)-lH-indol-2-1il)-3-metilimidazo[1,2-a]lpiridin-7- il)metanona o NH, O
QLCO LA v o
[0280] 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) à (ppm): 8,41 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,39 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12-7,03 (m, 3H), 6,69 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,67-6,64 (m, 1H), 6,51 (s, 2H), 5,86 (s, 2H), 4,71-4,67 (m, 1H), 4,22-4,19 ( m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,09-2,99 (m, 1H), 2,91-2,88 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,89-1,86 (m, 1H), 1,68-1,65 (m, 1H), 1,48-1,41 (m, 2H), 1,21-1,18 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C30H31NsO2, 493,25; m/z encontrada, 494,2 (M+H)*.
Composto-43:
[0281] (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2- (5-bromo-1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- alpiridin-7-il)metanona
NH, P
AO DOS v Br o
[0282] 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,45 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,57 (df, JIJ = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (s 1, 1H), 6,71 (s 1, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,49 (s 1, 2H), 3,16 (s 1, 3H), 2,06 - 1,89 (m, 2H), 1,53 (s 1, 2H), 1,31 - 1,28 (my, 5H), 1,09 (s 1, 1H), 0,83 (s 1, 2H), 0,28 (s 1, 2H), 0,15 (s 1, 2H). MS (ESI): Massa calculada para CosHogBrNsO, 506,45; m/z encontrada, 508,1 [M+H]?*.
Composto-44:
[0283] (R) - (3-Aminopiperidin-l1-il) (2-(7-cloro-l1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- alpiridin-7-il)metanona NH, Pa
CEO LAO v o
[0284] 1HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,41 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,58 (dy, IJ = 8 Hz, 1H), 7,22 (dy, 3 = 7,6 Hz, 1H), 7,08-7,02 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,80 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,0 (s 1, 2H), 2,98 (m, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,48-1,46 (m, 2H), 1,22 (m, 1H) 1,02 (m, 1H), 0,20-0,18 (m, 2H), -0,08 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para CosHosClNsO, 461,20; m/z encontrada, 462,1 (M+H)*.
Composto-45:
[0285] Síntese de (R)-(3-aminopiperidin-l1-il) (2- (1- (4-fluorobenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- alpiridin-7-il)metanotiona
[0286] O composto-45 foi preparado a partir do Composto-13 de acordo com a etapa fornecida abaixo.
Esquema 8 F F NH, is NH? Sp XD N a De N o Composto 13 Ss Composto 45
[0287] À solução agitada de (R) - (3- aminopiperidin-1-il) (2-(1- (4-fluorobenzil)-lH-indol-2-1i1)-3- metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (Composto-13, 0,05 g, 0,11 mmol) em tolueno (2 mL), foi adicionado o reagente de Lawesson (0,06 g, 0,15 mmol) e agitou-se a 100 ºC por 16 h (Condição de reação a). A mistura de reação foi esfriada até à ta, foi adicionado NaHCO; saturado (10 mL) e o composto foi extraído com EtoOAc (30 mL). O extrato orgânico foi lavado com solução de salmoura (10 mL), seco sobre sulfato de sódio e evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando 2 a 6% de MeOH em DCM, seguido de HPLC prep. (Condições analíticas: - Coluna: Inertsil ODS 3V (250 mm x 4,6 mm x 5 mic), Fase móvel (A): 0,1% de acetato de amônio em água, Fase móvel (B): ACN, Taxa de fluxo: 1,0 mL/min, Tr: 14,43) para fornecer o produto como um sólido amarelo (Composto-45) (0,015 g, 29% de rendimento). !'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,36 (dy, J = 5,2 Hz, 1H), 7,61-7,59 (m, 1H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,12-7,00 (m, 6H), 6,92-6,90 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,86 (s, 2H), 5,08-4,90 (m, 2H), 3,84-3,76 (m, 1H), 3,45-3,42 (m,
1H), 3,10-3,05 (m, 1H), 2,84-2,81 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,85- 1,81 (m, 2H), 1,67-1,59 (m, 2H), 1,32-1,29 (m, 1H). MS (ESI): Massa calculada para CosHogFNsS, 497,20; m/z encontrada, 498,1 (M+H)*.
Composto-46:
[0288] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (3-metil-2-(1- metil-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona NH, V QLO-O Nos o
[0289] 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 3 (ppm): 8,42 (d, J =7,2 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,59 (dy, J = 8 Hz, 1H), 7,49 (dy, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,99 (dy, J = 6,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,87 (m, 1H), 1,68 (m, 2H) 1,47 (m, 1H), 1,26-1,22 (m, 4H), 0,88-0,84 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para Co3HosNsO, 387,20; m/z encontrada 388,2 (M+H)*.
Composto-47:
[0290] (R) - (3-Aminopiperidin-l1-il) (2-(1- (ciclopropilmetil)-7-metoxi-lH-indol-2-il)-3- metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona NH, (o
QL XO
LA X o
[0291] 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,41 (qd, J =7,2 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,58 (dy, J = 8 Hz, 1H), 7,22 (dy, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08-7,02 (my, 2H ), 6,74 (s, 1H), 4,80
(dy, J = 6,8 Hz, 2H), 4,0 (s 1, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,98 (m, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,71 (my, 1H), 1,48-1,46 (m, 2H), 1,22 (m, 1H), 1,02 (m, 1H), 0,20-0,18 (m, 2H), -0,08 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para CoH3iNsO2, 457,2; m/z encontrada, 458,1 (M+H)*.
Composto-48:
[0292] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2-(1-((2,4- dimetiltiazol-5-il)metil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- alpiridin-7-il)metanona
N NH, D-
GOO LL, X o
[0293] 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,43 (d, J =6,8 Hz, 1H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,49 (df, JIJ = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J="7,2 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,22-4,16 (Mm, 1H), 3,66-3,61 (m, 1H), 2,99-2,95 (m, 1H), 2,64-2,63 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,01-1,95 (m, 1H), 1,84-1,81 (m, 2H), 1,66-1,59 (m, 2H), 1,44-1,42 (mM, 1H), 1,22- 1,20 (m, 1H). MS (ESI): Massa calculada para CogH3oNçOS, 498,22; m/z encontrada, 499,2 (M+H)*.
Composto-49:
[0294] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (3-metil-2-(1-((2- metiltiazol-5-il)metil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona
À, NH, CP GL0Í-O Ls v o
[0295] 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) à (ppm): 8,46 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,67-7,64 (m, 2H), 7,58 (df, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,17 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,08-7,02 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,07 (s, 2H), 4,66-4,61 (m, 1H), 4,12-4,08 (m, 1H), 3,05-3,01 (m, 1H), 2,94-2,91 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,90-1,87 (m, 1H), 1,70-1,67 (m, 1H), 1,49-1,45 (m, 1H), 1,37-1,33 (m, 1H), 1,26-1,21 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para Co7HogNçOS, 484,20; m/z encontrada 485,1 (M+H)*.
Composto-50:
[0296] Síntese de sal de ácido trifluoroacético de (R) - (3-aminopiperidin-l1l-il) (2- (1- (3-metoxibenzil)-lH- indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (Composto- 50) modo 3 oito — oito do Se A Pa eo AM ÇÃO cn EA + e RAIO : IA EE ARO composto 60
[0297] Etapa-l: Síntese de etil-3-metil-2-(1- (fenilsulfonil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina-7- carboxilato (2)
rá O e O, v o
[0298] A uma solução agitada de etil-2- aminoisonicotinato (1, 6,0 gq, 36,11 mmol) e 1- (fenilsulfonil)- lH-indol-2-carbaldeído (11,3 g, 40,44 mmol) em nitroetano (60 mL), cloreto férrico (0,55 g, 3,37 mmol) foi adicionado e depois a mistura de reação foi submetida ao refluxo a 90 “*C por 5 h. Após o término da reação, foi adicionada água gelada e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por CombiFlash usando coluna RediSep de 12,0 g e 0 a 30% de acetato de etila em hexano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer —“etil-3-metil-2-(1- (fenilsulfonil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2 alpiridina-7- carboxilato (2) como sólido amarelo. Rendimento: 3,4 g (35%). MS (ESI): 459,22; m/z encontrada: 460,39 [M+H]*!.
[0299] Etapa-2: Síntese de etil-2-(l1H-indol-2- il)-3-metilimidazo[1,2,2-a]piridina-7-carboxilato (3)
H
FAN N A LOI-EO o
[0300] A uma solução agitada de etil-3-metil-2- (1- (fenilsulfonil)-lH-indol-2-il)imidazo[(1,2 alpiridina-7- carboxilato (2, 3,40 g, 7,40 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL), foi adicionado fluoreto de tetra-butilamônio 1 M em tetra- hidrofurano (30 mL) sob O ºC lentamente. A mistura de reação foi submetida ao refluxo a 60 ºC por cerca de 12 h. Após o término da reação, foi adicionada água gelada e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por CombiFlash usando coluna RediSep de 12,0 gq e 30% de acetato de etila em hexano como eluente para fornecer etil-2- (1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- alpiridina-7-carboxilato (3) como um sólido amarelo. Rendimento: 2,2 g (93%), EM (EST): 319,11; m/z encontrada, 320,34 [M+H]*.
[0301] Etapa-3: Síntese de etil-2-(1-(3- metoxibenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridina-7- carboxilato (4)
D o XY o
[0302] A uma solução agitada de etil-2-(1H-indol- 2-11) -3-metilimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato (3, 2,20 g, 6,89 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL), foi adicionado carbonato de césio (6,72 g, 20,68 mmol) à ta. Adicionou-se 1- (clorometil)-3-metoxibenzeno (1,20 g, 20,68 mmol) e agitou-se por cerca de 10 min à ta e, em seguida, a mistura resultante foi aquecida a 90 ºC por 3 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi esfriada até à ta e diluída com acetato de etila (50 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto bruto. O produto bruto foi purificado por CombiFlash usando coluna RediSep de 12,0 gq e 30 a 50% de acetato de etila em hexano como eluente para fornecer etil-2- (1- (3-metoxibenzil)-lH-indol-2-il)-3- metilimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato (4) como um sólido amarelo. Rendimento: 1,2 g (40%). MS (ESI): 439,50; m/z encontrada, 440,04 [M+H]*].
[0303] Etapa-4: Síntese de ácido 2-(1- (3-7 metoxibenzil)-lH-indol-2-1il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridina-7- carboxílico (5)
D to LO, Y o
[0304] A uma solução agitada de etil-2-(1-(3- metoxibenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridina-7- carboxilato (1,20 g, 2,73 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado metanol (4 mL) e solução de hidróxido de sódio N(4mlL) e a mistura resultante foi aquecida a 60 ºC por 3 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e acidificada para pH 2 a 3 com ácido cítrico a O ºC. O produto bruto foi extraído com diclorometano (30 mL x 2), lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para ácido 2- (1- (3-metoxibenzil)-lH-indol-2-1il)-3-metilimidazo[1,2- a]lpiridina-7-carboxílico (5) como um sólido de cor amarela clara. Rendimento: 0,850 g (78%). MS (EST): 412; m/z encontrada, 413 [M+H]*.
[0305] Etapa-5: Síntese de (R)-(1-(2-(1-(3- metoxibenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- a]lpiridina-7-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc- butila (6) o Boc, O
NH O 0-0 LS v o
[0306] A uma solução agitada de ácido 2-(1-(3- metoxibenzil)-lH-indol-2-1il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridina-7- carboxílico (5, 0,85 g, 2,06 mmol) em diclorometano (20 mL), foram adicionados (R)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (0,49 g, 2,47 mmol), trietilamina (0,8 mL, 6,18 mmol) e anidrido propilfosfórico em 50% de acetato de etila (2,1 mL, 6,80 mmol) a O ºC. A mistura de reação foi deixada agitar à ta por 1 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi interrompida com solução de bicarbonato de sódio (20 mL) e extraída com diclorometano (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por CombiFlash usando coluna Redisep de 40,0 g e 30 a 50% de acetato de etila em hexano como eluente para (R)-(1-(2-(1-(3- metoxibenzil)-lH-indol-2-1il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridina-7- carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (6) como um sólido marrom. Rendimento: 0,640 g (86%). MS (EST): 594,30; m/z encontrada, 595,41[M+H]*!,
[0307] Etapa-6: Síntese de sal de ácido trifluoroacético de (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1-(3- metoxibenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]lpiridin-7- il)metanona (Composto 50) Ro NH, O A L-O LIS v o .TFA
[0308] À solução agitada da mistura de (R)-(1-(2- (1- (3-metoxibenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- a]lpiridina-7-carbonil)piperidin-3-1il)carbamato de terc-butila (0,64 gq, 1,08 mmol) em diclorometano (60 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (10 mL) a O ºC. A mistura de reação foi agitada à ta por 2 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o ácido trifluoroacético. O produto bruto foi dissolvido em volume mínimo de água e basificado por solução saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) e extraído com diclorometano (50 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC prep. reversa para fornecer trifluoroacetato de (R)-(3-aminopiperidin-l1- 11) (2- (1- (3-metoxibenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1, 2- a]lpiridin-7-il)metanona como um sólido quase amarelo. Rendimento: 0,49 g (93%).
[0309] 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 3 (ppm): 8,49 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,63 (dy, JIJ = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,04 Hz, 1H)), 7,15-7,07 (m, 4H), 6,80 (s, 1H), 6,69 (d J = 8,2 Hz, 1H), 6,53 (s, 2H), 5,83 (s, 2H), 4,11 (s 1, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,27 (s 1, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,98 (m, 1H), 1,73 (my, 1H), 1,58 (my, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C30H31N5O2, 494,11; m/z encontrada, 495,07 [M+H]*!.
[0310] Os seguintes compostos foram sintetizados usando o procedimento acima como exemplificado para o Composto-
50.
Composto-51:
[0311] (R) - (3-Aminopiperidin-l1-il) (2- (6-metoxi- 1- (piridin-3-ilmetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- alpiridin-7-il)metanona
N q NH, DP
G ÃO DES LOS, Y o
[0312] 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à (ppm): 8,41 (d, J = 7,08 Hz, 1H), 8,33 (df, J = 4,52 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,50 (df, J = 8,6 Hz, 1H), 7,36 (d J = 7,81 Hz, 1H), 7,22-7,19 (my, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,98 (dy, J = 7,08 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,01 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,92 (s 1, 2H), 4,27-4,10 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,56 (s 1, 1H), 2,98-2,95 (m, 2H), 2,66 (m , 1H), 2,62 (s, 3H), 1,85-1,82 (m, 1H), 1,71-1,67 (m, 3H), 1,44-1,42 (my, 1H), 1,27-1,23 (m, 1H). MS (ESI): Massa calculada para CosH3oNç6O2, 494,43; m/z encontrada, 495,07 [M+H]*.
Composto-52:
[0313] Sal de ácido trifluoroacético de (R)-(3- aminopiperidin-1-il) (2-(1- (ciclopropilmetil)-6-fluoro-l1H- indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona
NH TFA P
Q É ROS Ls Y o
[0314] 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,51 (d, J = 7,08 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,49 (dy, J = 10,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 6,56 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 8,04 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,45 (d, J = 6,64 Hz, 2H), 3,29 (s, 4H), 2,64 (s , 3H), 2,01 (s, 1H), 1,75 (s, 1H), 1,60 (s, 2H), 1,06 (s, 1H), 0,28 (dy, J = 7,48 Hz, 2H), 0,15 (d, J = 3,88 Hz, 2H). MS (ESI): Massa calculada para CosHosENsO, 445; m/z encontrada, 446,45[M+H]*.
Composto-53:
[0315] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2-(5-fluoro-l-(3- metoxibenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona o NH, O CLOÍ-O.
LL XY F o
[0316] 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 3 (ppm): 8,42 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,08 (t, = 7,3 Hz, 1H), 7,01-6,94 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,67 (dy, J = 6,9 Hz, 1H), 6,53-6,51 (m, 2H), 5,87 (s, 2H), 4,30-4,08 (m, 1H), 3,57 (s, 4H), 2,98 (s, 1H), 2,80 (s, 1H), 2,64 (s, 5H),
2,01 (s 1, 1H), 1,85-1,83 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,45-1,42 (m, 1H), 1,26-1,23 (s, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C3oH30FN5O02, 511,51; m/z encontrada 512,67 [M+1]*.
Composto-54:
[0317] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2- (6-fluoro- 1- (4-fluorobenzil)-lH-indol-2-1il)-3-metilimidazo[1,2- alpiridin-7-il)metanona
F NH, Pp
G A ROS DOS v o
[0318] 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 3 (ppm): 8,42 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,31 (dy, J = 10,04 Hz, 1H), 7,03-6,99 (m, 5H), 6,93 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,86 (s, 2H), 4,25-4,10 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 2,98 (s 1, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,62 (my, 5H), 1,85-1,82 (m, 1H), 1,69 (s 1, 2H), 1,45-1,42 (my, 1H), 1,24-1,22 (mM, 1H). MS (ESI): Massa calculada para CosHo;F2NsO, 499,22; m/z encontrada, 500,37 [M+H]*.
Composto-55:
[0319] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2-(5,6- difluoro-1- (3-metoxibenzil)-lH-indol-2-il1)-3- metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona pr NH,
G A DO DO v F o
[0320] *'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 53 (ppm): 8,42 (d, J =6,84 Hz, 1H), 7,63-7,54 (m, 2H), 7,08 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,99 (dy, J = 6,76 1H), 6,77 (s, 1H), 6,69 (dy, J = 7,56 2H), 6,50 (m, 2H), 5,86 (s, 2H), 4,24-4,01 (s 1, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,97 (s 1, 2H), 2,62 (m , 4H), 1,82 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,43 (dy, JIJ = 9,08, 1H), 1,23-1,09 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C3oHa9F2NsO2, 529,59; m/z encontrada, 530,29 [M+H]*], Composto-56:
[0321] Síntese de (R,E) -4- (dimetilamino)-N-(1- (2- (1- (4-fluorobenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- a]lpiridina-7-carbonil)piperidin-3-il)but-2-enamida Esquema-10 | ' Fo o n F FA h, O NH, OO NH QL0O TT Acto N Wo TN X a N W- TN XY o Composto-13 º Composto-56
[0322] A uma solução agitada de ácido (E)-4- (dimetilamino)but-2-enoico (0,103 g, 0,623 mmol) em diclorometano (10 mL), foram adicionados (R) — (3- aminopiperidin-1-il) (2- (1- (4-fluorobenzil)-lH-indol-2-il)-3- metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (0,200 g, 0,415 mmol), trietilamina (0,18 mL, 1,28 mmol), anidrido propilfosfônico em acetato de etila a 50% (0,85 mL, 1,33 mmol) a O ºC. A mistura de reação foi deixada agitar à ta por 2 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi interrompida com solução de bicarbonato de sódio (20 mL) e extraída com diclorometano (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer (R,E) -4- (dimetilamino) -N-(1-(2-(1-(4- fluorobenzil)-lH-indol-2-1il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridina-7- carbonil)piperidin-3-il)but-2-enamida como um sólido quase branco. Rendimento: 0,12 g (49%).
[0323] 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,40 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,62 (dy, JIJ = 7,6 Hz, 2H), 7,44 (dy, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 7,06-6,99 (m, 6H), 6,76 (s, 1H), 6,55-6,43 (my, 1H), 6,06 (dy, J = 14,2 Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 4,13-3,68 (m, 3H), 3,11-2,94 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,53-1,51 (m, 2H) . MS (ESI): Massa calculada para C35H37FNçO2, 592,30; m/z encontrada 593,4 [M+H]*!.
Composto-57:
[0324] Síntese de (R)-(3-aminopiperidin-1-il) (3- metil-2-(1- (pirazin-2-ilmetil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2- a]lpiridin-7-il)metanona (Composto-57) Esquema:11 OX ““ = == = OSAO Dea 2 SE 2 N E VUROD o ORAO e DSO o o o 1 2 3 Boc., E E ” FP NA RR FA NA O 4
[0325] Etapa-l: etil-3-metil-2-(1-(pirazin-2- ilmetil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato (2) nO o Ls v o
[0326] A uma solução agitada de etil-2-(l1H-indol- 2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato (1, 0,3 g, 0,94 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), foram adicionados carbonato de césio (1,5 g, 4,7 mmol) e 2-(clorometil)pirazina (0,15 g, 1,13 mmol) e agitou-se a 60 ºC por 3 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi esfriada até à ta e diluída com acetato de etila (10 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto bruto. O produto bruto foi purificado usando CombiFlash, RediSep de 12 g e 50 a 70% de acetato de etila em hexano como eluente para fornecer 3-metil-2-(1-(pirazin-2-ilmetil)-lH- indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato de etila (2) como um sólido marrom claro. Rendimento: 0,108 9g (28%). MS (EST): 411,17; m/z encontrada, 412,21.
[0327] Etapa-2: Síntese do ácido 3-metil-2-(1- (pirazin-2-ilmetil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina-7- carboxílico (3)
Nas & e LO, X o [0328] A uma solução agitada de 3-metil-2-(1-(pirazin-2-ilmetil)-lH- indol-2-11) imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato de etila (2, 0,108 g, 0,267 mmol) em tetra-hidrofurano (4 mL), foram adicionados metanol (2 mL) e solução de hidróxido de sódio 5 N em água (2 mL) e a mistura resultante foi aquecida a 60 “ºC por 1 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e acidificada para pH 2 a 3 com ácido cítrico a O ºC. O produto bruto foi extraído com diclorometano (50 mL x 2), lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para fornecer ácido 3-metil-2-(1-(pirazin-2-ilmetil)- lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (3) como um sólido quase branco. Rendimento: 0,10 g, 99%. MS (ESI): 383,14; m/z encontrada, 382,11 [M-H].
[0329] Etapa-3: Síntese de (R)-(1-(3-metil-2-(1- (pirazin-2-ilmetil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina-7- carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (4) o Boc, A
NH
LEO KA v o
[0330] A uma solução agitada de ácido 3-metil-2- (1- (pirazin-2-ilmetil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina- 7T-carboxílico (3, 0,10 g, 0,261 mmol) em diclorometano (10 mL), foram adicionados (R)-piperidin-3-ilcarbamato de terc- butila (0,06 g, 0,313 mmol), trietilamina (0,11 mL, 0,80 mmol), anidrido propilfosfônico em 50% de acetato de etila (0,50 mL, 0,83 mmol) a O ºC. A mistura de reação foi deixada agitar à ta por 3 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi interrompida com solução de bicarbonato de sódio (20 mL) e extraída com diclorometano (5 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado usando CombiFlash, RediSep de 4,0 g e 1 a 5% de metanol em diclorometano como eluente para fornecer (R)-(1-(3-metil-2-(1- (pirazin-2-ilmetil))-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina-7- carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (4) como um sólido quase branco. Rendimento: 0,07 g, 47%. MS (ESI): 565,28; m/z encontrada, 566,18 [M+H]*].
[0331] Etapa-4: Síntese de (R)-(3-aminopiperidin- 1-il) (3-metil-2-(1-(pirazin-2-ilmetil)-lH-indol-2- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (Composto 57). nn — N NH, CX QLI-O
DOS DN o
[0332] À solução agitada da mistura de (R)-(1-(3- metil-2-(1-(pirazin-2-ilmetil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2- a]piridina-7-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (4, 0,07 gg, 0,123 mmol) em diclorometano (2,0 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 mL) a O ºC. A mistura de reação foi agitada à ta durante 3 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o ácido trifluoroacético. O produto bruto foi dissolvido em volume mínimo de água e basificado por solução saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) e extraído com diclorometano (10 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para fornecer (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (3-metil-2-(1- (pirazin-2-ilmetil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona como um sólido branco. Rendimento: 0,05 g (87%).
[0333] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 3 (ppm): 8,49 (s, 1H), 8,43-8,40 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,64 (dy, J = 7,56 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,47 (dy, J = 8,12 Hz, 1H), 7,16-7,07 (m, 2H), 6,99 (dy, J = 7,04 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,05 (s, 2H), 4,26-4,09 (m, 2H), 3,59- 3,51 (m, 2H), 3,00 (s 1, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,85 (s 1, 1H), 1,68 (s 1, 1H), 1,46-1,43 (m, 1H), 1,35-1,23 (my, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C27H27N;7O, 465,23; m/z encontrada, 466,17[M+H]*+!.
[0334] Os seguintes compostos foram sintetizados usando o procedimento acima como exemplificado para o Composto-
57.
Composto-58:
[0335] Sal de ácido trifluoroacético de (R)- (3-aminopiperidin-1l-il) (3-metil-2-(1-(pirimidin-5- ilmetil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona NH,
GOLO LOS v o .TFA
[0336] 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 3 (ppm): 8,99 (s, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,48 (dy, J = 6,5 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (df, J= 7,6 Hz, 1H), 7,55 (df, J= 8,0 Hz, 1H), 7,207 7,16 (m, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 7,05 (df, JIJ = 11,4 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,93 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,29 (m, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,99 (s, 2H), 1,74 (s, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,23 (s, 1H). MS (ESIL): Massa calculada para C27H27N70, 465,11; m/z encontrada, 466,07 [M+H]*!.
Composto-59:
[0337] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (3-metil-2-(1- (piridazin-3-ilmetil)-lH-indol-2-1il)imidazo[1,2-a]lpiridin-7- il)metanona nº À NH, = A LCI<O LA, Y (o)
[0338] *'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 9,06 (d, J =4,76 Hz, 1H), 8,43 (dy, 3 =7,0 Hz, 1H), 7,64 (d, IJ = 7,25 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,43 (dy, J = 7,68 Hz, 1H), 7,18 (dy, J = 7,31 Hz, 1H), 7,13-7,07 (m, 2H), 7,00 (dy, J = 6,96 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,25-4,08 (s, 1H), 3,54 (s 1, 1H), 2,96 (s l1, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,88- 1,83 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 1,44-1,41 (m, 1H), 1,28-1,23 (m, 1H). MS (ESI): Massa calculada para Co7H2N;O, 465,34; m/z encontrada, 466,67 [M+H]*!].
Composto-60:
[0339] (R) - (3-Aminopiperidin-l1-il) (2-(1- isobutil-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona NH, AQ OÍS-CO LL v o
[0340] 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,45 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,59 (dy, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,07-7,02 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 4,45 (dy, J = 7,0 Hz, 2H), 4,18 (mM, 2H), 3,12 (s 1, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,98-1,95 (m, 2H), 1,73 (m, 1H), 1,53 (m, 2H), 1,23 (s, 2H), 0,84 (m, 1H), 0,64 (dy, J = 6,4 Hz, 6H). MS (ESI): Massa calculada para CosH31NsO, 429,31; m/z encontrada, 430,24 [M+H]*.
Composto-61:
[0341] (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1- (ciclobutilmetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- alpiridin-7-il)metanona NH, P
QLIO
DO N o
[0342] *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,43 (d, J = 6,92 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 (t, J = 7,56 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,20 Hz, 18), 7,07-7,00 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 4,67 (dy, J = 6,76 Hz, 2H), 4,30-4,14 (m, 1H), 3,63 (s 1, 1H), 3,01 (s 1, 2H), 2,72 (my, 1H) , 2,63 (s, 3H), 2,59-2,55 (Mm, 1H), 1,87 (dy, J = 9,8 Hz, 1H), 1,70-1,62 (m, 6H), 1,53-1,48
(m, 4H), 1,35-1,23 (m, 1H). MS (EST): Massa calculada para C2a7H31N5O, 441,25; m/z encontrada, 442,27 [M+H]*!, Composto-62:
[0343] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2-(1-((3- fluoropiridin-2-il)metil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- a]piridin-7-il)metanona
FÁÓ NH, E GOI XO
RL Y o
[0344] *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,39 (d, J = 6,92 Hz, 1H), 8,14 (dy, J = 4,44 Hz, 1H), 7,61-7,54 (m, 3H), 7,44 (dy, JIJ = 8,08 Hz, 1H), 7,27-7,23 (mM , 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,97 (dy, J = 6,04 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,09 (s, 2H), 4,25- 4,07 (m, 1H), 3,57 (s 1, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,85 (dy, J = 9,68 Hz, 1H), 1,69-1,58 (m, 2H), 1,45-1,42 (m, 1H), 1,23 (m, 2H) MS (ESIL): Massa calculada para C27H31N5O, 482,22; m/z encontrada, 483,30 [M+H]*!].
Composto-63:
[0345] (R) - (3-Aminopiperidin-l1-il) (2-(1-((5- metoxipiridin-2-il)metil)-lH-indol-2-11)-3- metilimidazo[1,2-a]lpiridin-7-il)metanona b é NH, é AQ OH-O Os v o
[0346] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,42 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 8,13 (df, J = 2,72 Hz, 1H), 7,63-7,60 (m, 1H), 7,38 (d, J = 7,96 Hz, 1H), 7,19-7,16 (dd, JIJ = 2,8 Hz, 8,6 Hz, 1H), 7,13-7,04 (m, 2H), 7,00 (dy, J = 6,24 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,70 (dy, J = 8,64 Hz, 2H), 5,90 (s, 2H), 4,26-4,01 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 2,96 (s 1, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,85-1,69 (m, 4H), 1,45-1,42 (my, 1H), 1,26-1,23 (m, 1H). MS (EST): Massa calculada para CosH30oN6O2, 494,23; m/z encontrada, 495,29 [M+H]*].
Composto-64:
[0347] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2-(1-(2- metoxietil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona o NH, é G 2 ÍRO Rs Y o
[0348] 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,43 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,60-7,54 (m, 2H), 7,18 (t, O = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 7,00 (d, IJ = 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,72 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,28-4,12 (Mm, 1H), 3,58 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,98-2,74 (m, 2H), 2,64 (s, 5H), 1,86-1,84 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,47-1,44 (my, 1H ), 1,29-1,24 (my, 1H). MS (ESI): Massa calculada para CaosHo9N5O2, 431,23; m/z encontrada, 432,27 [M+H]*.
Composto-65:
[0349] Síntese de (R) - (3-aminopiperidin-l1- il) (2- (1- (2-hidroxietil)-lH-indol-2-il)-3- metilimidazo[1,2-a]lpiridin-7-il)metanona
Esquema 12 o Ho Bos, ( NH, é NARIE a NASA o o Composto-65 Composto-64
[0350] À solução agitada de (R)-(1-(2-(1-(2- metoxietil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridina-7- carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (4, 0,20 g, 0,30 mmol) em diclorometano (4 mL), foi adicionado tribrometo de boro (solução 1 M em diclorometano) (5 mL) a O ºC. A mistura de reação foi agitada à ta durante 3 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o tribrometo de boro. O produto bruto foi dissolvido em volume mínimo de água e basificado por solução saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) e extraído com diclorometano (20 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer (R)-(3-aminopiperidin-l1-il) (2-(1- (2-7 hidroxietil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1, 2-alpiridin-7- il)metanona como um sólido quase branco.
[0351] 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 3 (ppm): 8,45 (d, J =6,8 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,60 (dy, J= 7,2 Hz, 1H), 7,55 (dy, J = 6,9 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,08 (dy, J = 7,44 Hz, 1H), 7,05-7,02 (my, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,24 (s l, 1H), 4,56 (t, J = 5,80 Hz, 2H), 4,25-4,06 (m, 1H), 3,69 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 3,07 (s 1, 1H), 2,80 (s 1, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,87 (s, 4H) 1,75-1,72 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,32 (my, 1H). MS
(EST): Massa calculada para CoaHo7NsO2, 417,22; m/z encontrada, 418,39 [M+H]*", Composto-66:
[0352] (R) - (3-Aminopiperidin-l1-il) (2- (6-metoxi-l1- (piridin-4-ilmetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona NH, =
Õ A AO LAS, Y [)
[0353] 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 3 (ppm): 8,35 (s, 2H), 7,55 (s, 2H), 6,90 (s, 4H), 6,74 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 4,21-4,05 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,97 (s 1, 2H), 2,63-2,49 (m, 4H), 1,84 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,44 (s l, 1H), 1,24 (m, 2H). MS (EST): Massa calculada para CosH3oNç6O2, 494,22; m/z encontrada, 495,07 [M+H]*!.
Composto-67:
[0354] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2-(1-etil-6- metoxi-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona NH, Ó G Ze ARIO LOS, v o
[0355] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,41 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,46 (dy, J = 8,56 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,99 (dy, J = 6,56 Hz, 1H), 6,72 (df, J = 8,56 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,54 (dy, J = 7,0 Hz, 2H), 4,28-4,08 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 3,00 (s 1, 2H), 2,67 (m, 1H),
2,62 (s, 3H), 1,85 (d, J = 9,80 Hz, 1H), 1,71 (s l1, 2H), 1,45 (dy, J = 10,08 Hz, 2H), 1,23-1,20 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI): Massa calculada para CosHo9NsO2, 431,23; m/z encontrada, 432,32 [M+H]*.
Composto-68:
[0356] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2-(6-fluoro- l1- (piridin-4-ilmetil)-lH-indol-2-1il)-3-metilimidazo[1,2- a]lpiridin-7-il)metanona (O N NH, P
Õ É SRS LAOS, Y o
[0357] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 3 (ppm): 8,36 (s, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,28 (dy, JIJ = 8,4 Hz, 1H), 6,97-6,84 (m, 5H), 5,95 (s, 2H), 4,21 -4,10 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 2,97 (s 1, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,23 (s, 2H). MS (ESI): Massa calculada para CosH2;FNçO, 482; m/z encontrada, 483,33 [M+H]*+.
Composto-69:
[0358] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2-(6-fluoro-l1- (piridin-3-ilmetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona
N À NH, P G A SRS LS Y [)
[0359] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,43 (d, J=7,0 Hz, 1H), 8,34 (df, IJ = 3,8 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,63
(t, J = 6,2 Hz, 2H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,23-7,19 (m, 1H), 7,02 (dy, J = 7,0 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,81 (s 1H), 5,92 (s, 2H), 4,08 (s 1, 2H), 3,5 (s 1, 1H), 3,02 (s 1, 1H), 2,85 (s 1, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,88-1,87 (m, 1H), 1,69 (s 1, 1H), 1,48-1,45 (m, 1H), 1,35-1,33 (m, 1H), 1,22 (s, 1H). MS (ESI): Massa calculada para CosHo;FNçO, 482,22; m/z encontrada, 483,14 [M+H]*], Composto-70:
[0360] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2- (6-fluoro- 1- (3-metoxibenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- alpiridin-7-il)metanona o
O G É SRS
LAO XY o
[0361] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,42 (d, J = 7,96 Hz, 1H), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,29 (df, J = 9,36 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,12 Hz, 1H), 6,99 (dy, J = 6,4 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,69 (dy, J = 7,04 Hz, 1H), 6,53 (s, 2H), 5,85 (s, 2H), 4,26-4,08 (my, 1H), 3,56 (s, 4H), 2,98 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,84-1,83 (m, 2H), 1,71-1,70 (m, 2H), 1,46-1,42 (m, 1H), 1,23 (s, 3H). MS (ESI): Massa calculada para C3oH30FNsO2, 511,24; m/z encontrada, 512,38 [M+H]*].
Composto-71:
[0362] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2- (6-fluoro- 1- (4-metoxibenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- a]lpiridin-7-il)metanona b NH, DP Õ = ROS
DO Y o
[0363] 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,43 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,29 (dy, J = 10,24 Hz, 1H), 7,00 (dy, J = 6,72 Hz, 1H), 6,94-6,88 (m, 3H), 6,75-6,72 (m, 3H), 5,79 (s, 2H), 4,27-4,08 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,98 (s 1, 2H), 2,63 (my, 5H), 1,85-1,73 (m, 48), 1,45-1,42 (mM, 18), 1,25-1,22 (m, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C30H30oFN5O>2, 511,24; m/z encontrada, 512,25 [M+H]*!, Composto-72:
[0364] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2-(1-etil-6- fluoro-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona NH, G St
LA X o
[0365] 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 3 (ppm): 8,43 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 7,62-7,57 (m, 2H), 7,42 (df, J = 9,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 6,52 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 8,24 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,54 (dy, J = 7,04 Hz, 2H), 4,28-4,03 (m, 2H), 3,60 (s 1, 1H), 3,00 (s 1, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,86-1,83 (m, 1H), 1,68-1,56 (m, 2H), 1,46-1,44 (m, 1H), 1,23-1,19 (s, 4H). MS (ESL): Massa calculada para CoaHasENsO, 419,21; m/z encontrada, 420,31 [M+H]*!.
Composto-73:
[0366] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2- (6-fluoro- 1-isobutil-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona NH, &
G É ROS RL v o
[0367] 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,42 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,43 (df, O = 9,44 Hz, 1H), 7,00 (df, J = 6,16 Hz, 1H) ), 6,91 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,41 (dy, J = 7,28 Hz, 2H), 4,27-4,11 (m, 1H), 3,00 (s 1, 2H), 2,83-2,66 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,93- 1,92 (m, 1H), 1,88 (s, 2H), 1,75-1,72 (m, 2H), 1,47-1,45 (Mm, 1H), 1,28-1,25 (my, 1H), 0,64 (dy, J = 6,64 Hz, 6H). MS (ESI): Massa calculada para CosH3xoFNsO, 447,24; m/z encontrada, 448,45 [M+H]+], Composto-74:
[0368] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2-(5-fluoro- 1- (piridin-4-ilmetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- a]lpiridin-7-il)metanona x NH, P AQ 0a Ls v F o
[0369] 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 3 (ppm): 8,42 (d, J=6,9 Hz, 1H), 8,37 (d, J= 4,8 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,367 7,42 (m, 2H), 6,99-6,96 (m, 2H), 6,91 (dy, IJ = 4,7 Hz, 2H), 6,82 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,24-4,08 (m, 1H), 3,50 (mM, 1H),
3,38 (m, 1H), 2,96 (s 1, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,23 (m, 2H). MS (ESLI): Massa calculada para CosHo;FNçO, 482,21; m/z encontrada, 483,21 [M+H]"], Composto-175:
[0370] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2-(5-fluoro- 1- (A4-metoxibenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- a]lpiridin-7-il)metanona o— NH, Pp
OL LAOS X F [*)
[0371] *'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,44 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,44-7,41 (m, 18), 7,36 (df, OI = 7,6 Hz, 1H), 7,01-6,91 (m, 4H), 6,74-6,72 (m, 3H), 5,82 (s, 2H), 4,27-4,10 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,97 (s 1, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,64 (s, 3H ), 1,83 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,45-1,43 (m, 1H), 1,27-1,24 (my, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C30H30FN5O02, 511,32; m/z encontrada, 512,32 [M+H]*!. Composto-76:
[0372] (R) - (3-Aminopiperidin-l1-il) (2- (5-fluoro- 1- (4-fluorobenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- a]lpiridin-7-il)metanona
F NH, ja G =. ÍÁRO.
DOS DN F o
[0373] 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,43 (d, J = 6,92 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,44-7,37 (m, 2H), 7,03-7,37 (my, 6H), 6,77 (s, 1H), 5,88 (s, 2H), 4,27-4,09 (my, 1H), 3,60 (s 1, 1H), 2,98 (s 1, 1H), 2,83 (s 1, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,85- 1,83 (m, 1H), 1,69 (s 1, 3H), 1,45-1,42 (m, 1H), 1,31-1,20 (mM, 2H). MS (ESI): Massa calculada para CasH2r7F2NsO, 499,22; m/z encontrada, 500,38 [M+H]*.
Composto-77:
[0374] (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2- (7-cloro-l- (4-fluorobenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7T-il)metanona
F NH, 5 O LO-O
LA N o
[0375] 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à (ppm): 8,41 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 7,63 (dy, J = 7,72 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,16 (dy, J = 7,44 Hz, 18), 7,08 (t, J = 7,68 Hz, 1H), 6,99- 6,97 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 6,73-6,70 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 4,26-4,09 (m, 2H), 2,98 (s 1, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,88 (s, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,75-1,65 (m, 1H), 1,45-1,42 (m, 1H), 1,28 -1,23 (my, 1H). MS (ESI): Massa calculada para Ca9H27ClFNsO, 515,19; m/z encontrada, 516,18 [M+H]*!.
Composto-78:
[0376] Síntese de sal de ácido trifluoroacético de (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2- (1- (2, 2-difluoroetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- alpiridin-7-il)metanona
Esquema 13 neo y euro de NM TA & QQOo 2 A osto Fá oito 1 o 2 O composto 78
[0377] Etapa-1l: Síntese de (R) - (1- (2- (1- (2,27 difluoroetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridina-7- carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (2)
F Boc- ny ai
OO LOS, RW o
[0378] A uma solução agitada de (R)-(1-(2-(1H- indol-2-11)-3-metilimidazo[1,2-a]piridina-7- carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (1, 0,50 g, 1,05 mmol) em N,N-dimetilformamida (5,0 mL), foram adicionados carbonato de césio (1,7 gq, 5,28 mmol) e 2-bromo-l1,1- difluoroetano (0,22 mL, 2,64 mmol) à ta. A mistura de reação foi agitada a 60 “*C por 4 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (200 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por CombiFlash usando coluna RediSep de 12,0 g e 70% de acetato de etila em hexano como eluente para fornecer o (R) - (1- (2- (1- (2, 2-difluoroetil)-lH-indol-2-1i1)-3- metilimidazo[1,2-a]piridina-7-carbonil)piperidin-3- il)carbamato de terc-butila como um sólido marrom (2). Rendimento: 0,13 g (26%), MS (ESI): 537; m/z encontrada 538,32 [M+1]*],
[0379] Etapa-2: Síntese de sal de ácido trifluoroacético de (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1-(2,2- difluoroetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona (Composto-78)
F NH, -TFA a AQ /O0O
N W TN NX o
[0380] A uma solução agitada de (R)-(1-(2-(1- (2,2-difluoroetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- a]lpiridina-7-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (2, 0,13 gq, 0,24 mmol) em diclorometano (2,0 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (1,0 mL) a O ºC. A mistura de reação foi agitada à ta por 2 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o ácido trifluoroacético. O produto bruto foi dissolvido em volume mínimo de água e basificado por solução saturada de bicarbonato de sódio e extraído com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC prep para fornecer sal de ácido trifluoroacético de (R)-(3-aminopiperidin-1-il) (2-(1- (2,2-difluoroetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- a]lpiridin-7-il)metanona como um sólido branco. Rendimento: 0,007 g (7%).
[0381] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,50 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,64-7,60 (m, 2H), 7,23 (t, = 7,3 Hz, 1H), 7,14 -7,07 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,47 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 14,4 Hz, 2H), 3,29 (m, 4H), 2,68
(s, 3H), 2,58 (s, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,60-1,59 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para CoaHaosF2NsO, 437,23; m/z encontrada, 438,27 [M+1]*],
[0382] Os seguintes compostos 79 a 82 foram sintetizados usando o procedimento acima como exemplificado para o Composto 78.
Composto-79:
[0383] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2-(1-((5- fluoropiridin-2-il)metil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- a]piridin-7-il)metanona
F
Ó NH, ja A OL-O
LS Y o
[0384] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 3 (ppm): 8,44 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,62 (t, IJ = 7,96 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 9,00 Hz, 1H), 7,38 (dy, J = 7,92 Hz, 1H), 7,14-7,06 (m, 2H), 7,00 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 6,84-6,80 (m, 2H), 5,97 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,65 (s 1, 1H), 3,12 (s 1, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,90-1,87 (m, 1H), 1,69 (s 1, 1H), 1,48-1,46 (m, 1H), 1,36-1,23 (my, 1H). MS (ESI): Massa calculada para CosH27EFNçO, 482; m/z encontrada, 483,30 [M+1]*., Composto-80:
[0385] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2-(1-(4- fluorobenzil)-6-metoxi-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- alpiridin-7-il)metanona
F NH, O QL" Node o
[0386] 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 3 (ppm): 8,41 (d, J =6,96 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,49 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,03- 6,96 (m, 6H), 6,73 (dy, J = 8,56 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,85 (s, 2H), 4,29-4,08 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,00 (s 1, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,8-1,84 (m, 2H), 1,68 (s 1, 2H), 1,45- 1,43 (m, 1H), 1,27-1,23 (my, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C3oH30FNsOr, 511; encontrada m/z 512,35 [M+1]*.
Composto-81:
[0387] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2-(1-(4- (hidroximetil)benzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- alpiridin-7-il)metanona Ho o G = XD
LA Y o
[0388] *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,42 (d, J =6,96 Hz, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11- 7,03 (m, 4H), 6,99 (dy, J = 6,72 Hz, 1H), 6,91 (d, JIJ = 7,88 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,89 (s, 2H), 5,02 (t, J = 5,44 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,09 (s 1, 1H), 3,59 (s 1, 1H), 3,00 a 2,95 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,17-1,99 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,69 (my, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,26-1,24 (m, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C3oH31N5O?, 493,25; m/z encontrada, 494,39 [M+H]".
Composto-82:
[0389] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2-(1- isobutil-6-metoxi-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- a]piridin-7-il)metanona NH, P-
Q CA ROO KA v o
[0390] *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,40 (d, J =7,0 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,46 (dy, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,98 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,41 (dy, JIJ = 7,1 Hz, 2H), 4,11 (s 1, 1H) 3,82 (s, 3H), 3,61 (s 1, 1H), 2,98 (s 1, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,98-1,91 (m, 1H), 1,88 (m, 3H), 1,75-1,70 (m, 1H), 1,47-1,44 (m, 1H), 1,29-1,24 (mM, 1H), 0,64 (dy, J = 6,6 Hz, 6H). MS (ESI): Massa calculada para Ca7H33N5O2, 459,59; m/z encontrada, 460,41[M+H]*+!.
Composto-83:
[0391] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2-(1-(2,2- difluoroetil)-6-metoxi-lH-indol-2-1il)-3-metilimidazo[1,2- a]lpiridin-7-il)metanona
F NH, ai
G A SRI KO, v o
[0392] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,44 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,49 (dy, J = 8,5 Hz, 1H), 7,16
(s, 1H), 7,02 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,78-6,75 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,45 (t, J = 56,0 Hz, 1H), 5,03 (t, J = 14,5 Hz, 2H), 4,17 (s 1, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,04 (s 1, 1H), 2,81 (m, 2H) 2,65 (s, 3H), 1,90 (m, 4H), 1,75-1,70 (m, 1H), 1,48-1,46 (m, 1H), 1,32-1,01 (my, 1H). MS (EST): Massa calculada para CasHa7F2N5O2, 467,52; m/z encontrada, 468,17 [M+H]*"., Composto-84:
[0393] (R) - (3-Aminopiperidin-1-il) (2-(5-fluoro- l1-isobutil-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]lpiridin-7- il)metanona NH, OOo
DO DN F o
[0394] 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,42 (d, J =7,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,58-7,55 (my, 1H), 7,36-7,33 (dd, J = 2,3 Hz, 7,0 Hz, 1H), 7,03-6,99 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 4,44 (dy, J = 7,2 Hz, 2H), 4,28-4,11 (m, 1H), 3,60 (s 1, 1H) 2,99-2,78 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,98-1,91 (m, 1H), 1,87-1,73 (my, 4H), 1,47-1,44 (my, 1H), 1,29-1,23 (Mm, 18), 0,63 (dy, J = 6,6 Hz, 6H). MS (ESI): Massa calculada para Co6H30FN5O, 447,24; m/z encontrada, 448,39[M+H]*!.
Composto-85:
[0395] (R) - (3-Aminopiperidin-l1-il) (2-(1-(4- fluoro-3-metoxibenzil)-lH-indol-2-il)-3- metilimidazo[1,2-a]lpiridin- 7-il)metanona o F NH, D
OLEO
US Y o
[0396] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 8,43 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,62 (dy, J = 7,9 Hz, 2H), 7,47 (dy, JIJ = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (t, IJ = 7,84 Hz, 1H), 7,06 (t, J=7,32 Hz, 1H), 7,01-6,96 (m, 3H), 6,76 (s, 1H), 6,49 (s 1, 1H), 5,83 (s, 2H), 4,29-4,10 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,98 (s 1, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,82 (my, 1H), 1,66 (my, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,23 (m, 3H). MS (ESI): Massa calculada para CosH3oFNsO, 511,24; m/z encontrada,
512.48[M+H]*.
Composto-86:
[0397] (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1- (ciclopropilmetil)-6-metoxi-lH-indol-2-il)-3- (metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona so TSE 4 E irc À A Mm Ad a. : o, õ E :; “. a E A do eo A o ETA A Loo % o Composto 86
[0398] Etapa-l: Síntese de etil-2-iodo-3- (metoximetil)imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato (2)
CÃO a 0 o
[0399] A uma solução agitada de metil-2- aminoisonicotinato (1, 5,0 g, 30,0 mmol) e 3-metoxiprop-l-ino (2,53 g, 36,1 mmol) em 1,2-diclorobenzeno (100 mL), foram adicionados iodo (7,63 g, 30,0 mol) e acetato de cobre (II) (0,54 g, 3,0 mmol). A mistura de reação foi preenchida com 5 kg/cm?º de oxigênio em bomba de aço e agitada a 120 ºC por 12 h. Após o término da reação, a mistura de reação passou diretamente através de sílica gel de tamanho de malha de 100 a 200 e eluiu com hexano (2000 mL) seguido de 20% de acetato de etila em hexano como eluente para fornecer 2-iodo-3- (metoximetil)imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato de etila (2) como um sólido branco. Rendimento 7,40 q (68,1%). MS (ESI): Massa 360,15; m/z encontrada, 361,01 [M+H] *º.
[0400] Etapa-2: Síntese de etil-2- (1- (terc- butoxicarbonil)-6-metoxi-lH-indol-2-il)-3- (metoximetil)imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato (3) d Boc Tosto
QE o
[0401] A uma solução de etil-2-iodo-3- (metoximetil) imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato (2, 0,8 9, 2,22 mmol) e ácido (1- (terc-butoxicarbonil)-6-metoxi-lH-indol-
2-il)borônico (0,97 g, 3,33 mmol) em l,4-dioxano (40 mL) e água (8 mL), foi adicionado fosfato de potássio (1,4 g, 6,66 mmol) e a mistura foi purgada com gás argônio por 20 min. Em seguida, adicionou-se tetrakis (trifenilfosfina)paládio(0) (0,12 g, 0,11 mmol) e continuou-se a purga por 5 min. A mistura de reação foi agitada durante 4 h a 90 ºC em um tubo vedado. Após o término da reação, foi adicionada água (100 mL) e extraiu-se com acetato de etila (200 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de amônio, salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por CombiFlash usando coluna RediSep de 40,0 g e 30 a 40% de acetato de etila em hexano como eluente para fornecer etil-2-(1-(terc- butoxicarbonil)-6-metoxi-lH-indol-2-il)-3- (metoximetil)imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato (3) como líquido oleoso. Rendimento 0,8 g (80%). MS (ESI): Massa 479,21; m/z encontrada, 480,19 [M+H] *!.
[0402] Etapa-3: Síntese de etil-2-(6-metoxi-lH- indol-2-il)-3-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridina-7- carboxilato (4) LA, v o
[0403] A uma solução de etil-2- (1-(terc- butoxicarbonil)-6-metoxi-lH-indol-2-il)-3- (metoximetil)imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato (3, 0,8 g, 1,64 mmol) em diclorometano (50 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (8,0 mL) a O ºC. A mistura de reação foi agitada por 5 h à temperatura ambiente. Após o término da reação, a mistura foi concentrada sob vácuo e neutralizada usando bicarbonato de sódio aquoso. A fase aquosa foi então extraída com diclorometano (2 x 20 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer etil- 2- (6-metoxi-lH-indol-2-il)-3- (metoximetil)imidazo[1,2- alpiridina-7-carboxilato (4) como um sólido amarelo claro. Rendimento 0,55 g. EM (ESI): Massa 379,15; m/z encontrada, 380,24 [M+H]*],
[0404] Etapa 4: Síntese de 2- (1- (ciclopropilmetil)-6-metoxi-lH-indol-2-il)-3- (metoximetil)imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato de etila (5) a e LA, Y o
[0405] A uma solução agitada de etil-2-(6-metoxi- lH-indol-2-il)-3- (metoximetil) imidazo[1,2-a]piridina-7- carboxilato (4, 0,5 g, 1,32 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), foram adicionados carbonato de césio (1,23 g, 3,95 mmol) e (bromometil)ciclopropano (0,21 g, 1,58 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60 “*C por 3 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi esfriada até à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (100 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto bruto. O produto bruto foi purificado por CombiFlash usando coluna RediSep de 40,0 g e 10 a 15% de acetato de etila em hexano como eluente para fornecer etil-2-(1- (ciclopropilmetil)-6-metoxi-lH-indol-2-il)-3- (metoximetil) imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato (5) como um sólido amarelo. Rendimento: 0,30 g (52%). MS (ESI): 433,20 m/z encontrada, 434,14 [M+H]*l,
[0406] Etapa 5: Síntese de ácido 2-(1- (ciclopropilmetil)-6-metoxi-lH-indol-2-il)-3- (metoximetil)imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (6)
Y no LO, X o
[0407] A uma solução agitada de etil-2-(1- (ciclopropilmetil)-6-metoxi-lH-indol-2-il)-3- (metoximetil)imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato (5, 0,30 g, 0,629 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foram adicionados metanol (5 mL) e solução de hidróxido de sódio 5 N em água (5 mL) e a mistura resultante foi aquecida a 60 ºC por 3 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e acidificada até pH 2 a 3 com ácido cítrico a 0 ºC. O produto bruto foi extraído com diclorometano (10 mL x 2), lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para fornecer ácido 2- (1- (ciclopropilmetil)-6-metoxi-lH-indol-2-11)-3- (metoximetil)imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (6) como um sólido amarelo. Rendimento: 0,20 g (71%). MS (ESI): 405,17; m/z encontrada, 404,12 [M-H] A].
[0408] Etapa 6: Síntese de (R) - (1- (2- (1- (ciclopropilmetil)-6-metoxi-lH-indol-2-il)-3-
(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonil)piperidin-3- il)carbamato de terc-butila (7) Boc, d Õ
NH Õ = AOS DOS v o
[0409] A uma solução agitada de ácido 2-(1- (ciclopropilmetil)-6-metoxi-lH-indol-2-il)-3- (metoximetil)imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (6, 0,20 g, 0,508 mmol) em diclorometano (10 mL), foram adicionados (R)- piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (0,122 g, 0,61 mmol), trietilamina (0,22 mL, 1,57 mmol) e anidrido propilfosfônico em acetato de etila a 50% (1,2mL, 1,62 mmol) a O ºC. A mistura de reação foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 1 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi interrompida com solução de bicarbonato de sódio (20 mL) e extraída com diclorometano (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por CombiFlash usando coluna RediSep de 12,0 ge 2a 5% de metanol em diclorometano como eluente para fornecer (R)-(1-(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-metoxi-lH-indol-2-il)-3- (metoximetil)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonil)piperidin-3- il) carbamato de terc-butila (7) como um sólido quase branco. Rendimento: 0,14 g (48%). MS (ESI): 587,31; m/z encontrada, 588,27 [M+H]*!,
[0410] Etapa 7: Síntese de (R) — (3- aminopiperidin-l1-il) (2- (1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-
lH-indol-2-il)-3- (metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona (Exemplo 86) / NH, o P O LIES"
NA o
[0411] A uma solução agitada de mistura de (R)- (1- (2- (1- (ciclopropilmetil)-6-metoxi-lH-indol-2-il)-3- (metoximetil)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonil)piperidin-3- il)carbamato de terc-butila (7, 0,14 go, 0,24 mmol) em diclorometano (5 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (1,0 mL) a O ºC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o ácido trifluoroacético. O produto bruto foi dissolvido em volume mínimo de água e basificado por solução saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) e extraído com diclorometano (20 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada e purificada por prep reversa para fornecer (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1- (ciclopropilmetil)-6-metoxi-lH-indol-2-il)-3- (metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona como um sólido amarelo. Rendimento: 0,03 g (30%).
[0412] 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,54 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,48 (df, J = 8,56 Hz, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,03 (d, J = 7,21 Hz, 1H), 6,72 (dy, JIJ = 8,56 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,49 (dy, J = 6,64 Hz, 2H), 4,28- 4,09 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,76-3,53 (m, 1H), 3,34-3,32 (m, 4H), 3,00-2,85 (m, 2H), 2,65 (s, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,72 (s 1, 2H), 1,47-1,44 (m, 1H), 1,26-1,23 (my, 1H), 1,09 (m, 1H), 0,27
(dy, J = 7,64 Hz, 2H), 0,15 (dy, J = 3,96 Hz, 2H). MS (ESI): Massa calculada para CosH33NsO3, 487,26; m/z encontrada, 488,41 [M+H]*!,
SÍNTESE DE INTERMEDIÁRIOS
[0413] Síntese de 2-bromo-1-(3- etilbenzo[b]tiofen-2-il)propan-l-ona (Intermediário para o Composto-19): o . [ ? 7 e: [ q F o Ss o o Ss 1 2 3 4 o ss o 6 Ss
[0414] Etapa-l: Preparação de 3- etilbenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila (2)
O 1 o Ss 2
[0415] A uma suspensão de NaH (60% em óleo, 1,7 g, 42,7 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado 2-mercaptoacetato de metila (4,1 g, 39,4 mmol) à ta e agitou-se por 30 min. À reação foi adicionada solução de 1- (2-fluorofenil)propan-l-ona (1, 5,0 g, 32,8 mmol) em THF e deixou-se sob refluxo por 16 h (Condição de reação a). O término da reação foi monitorado por LCMS, uma vez que o material de partida e o produto estão muito próximos em TLC (2:8 EtOAc:Hexano). A mistura de reação foi esfriada até à ta, diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com NaOH 1 N (20 mL) e água (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia em coluna para obter o produto como óleo marrom (2) (4,0 9, 57,14% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para C12H1202S, 220,06; m/z encontrada, 221,1 (M+H)"'.
[0416] Etapa 2: Preparação de ácido 3- etilbenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (3) o Ss 3
[0417] A uma solução de 3-etilbenzo[b]tiofeno-2- carboxilato de metila (2, 4,0 g, 18,1 mmol) em THF:MeOH:H7;O (8:2:1, 40 mL), foi adicionado LiOH (1,7 g, 72,7 mmol) a O ºC e agitou-se à ta durante 3 h (Condição de reação b). A mistura de reação foi evaporada, dissolvida em água (20 mL) e acidificada usando solução saturada de ácido cítrico. O precipitado branco formado foi coletado por filtração e seco para obter o produto (3) (2,7 g, 73% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para Ci1Hi9O2S, 206,04; m/z encontrada, 207,1 (M+H)*.
[0418] Etapa 3: Preparação de 3-etil-N-metoxi-N- metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (4) Vo / o Ss 4
[0419] A uma solução agitada de ácido 3- etilbenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (3, 2,5 g, 12,1 mmol) e cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (1,8 g, 18,2 mmol) em DCM (30 mL), foi adicionada trietilamina (8,4 mL, 60,6 mmol)
HOBt (2,4 g, 18,2 mmol) seguidos de EDC.HCl (2,8 g, 18,2 mmol) a 0 ºC ea mistura de reação foi agitada à ta durante 4 h (Condição de reação c). À mistura de reação, foi adicionada água (50 mL) e a camada de DCM foi separada. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (20 mL), seca e evaporada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com gradiente usando 20 a 25% de acetato de etilo em hexano para fornecer o produto como um sólido quase branco (4) (2,15 g, 72% de rendimento). MS (EST): Massa calculada para Ci3H1sNO7S, 249,08; m/z encontrada, 250,2 [M+H]*.
[0420] Etapa 4: Preparação de 1-(3- etilbenzo[b]tiofen-2-il)propan-l-ona (5) o o Ss
[0421] A uma solução agitada de 3-etil-N-metoxi- N-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (4, 2,1 gq, 8,43 mmol) em THF (20 mL), foi adicionada solução 3 M de brometo de etilmagnésio (8,4 mL, 25,3 mmol) gota a gota a 0 "Ce a mistura de reação foi agitada à ta durante 16 h (Condição de reação d). A mistura de reação foi interrompida com solução saturada de NHKCl (10 mL) a O ºC e extraída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi evaporada, purificada por cromatografia em coluna flash para fornecer o composto do título como um óleo marrom (5) (1,7 g, 92% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para C13H1408S, 218,08; m/z encontrada, 219,1 [M+H]*.
[0422] Etapa 5: Preparação de 2-bromo-l1-(3- etilbenzo[b]tiofen-2-il)propan-l-ona (6)
o Ss 6
[0423] À solução agitada de 1- (3-7 etilbenzo[b]tiofen-2-il)propan-l-ona (5, 0,5 g, 2,29 mmol) em THF (5 mL), foi adicionado tribrometo de trimetilfenilamônio (0,95 g, 2,52 mmol) e agitou-se a 80 *C por 3 h (Condição de reação e). A mistura de reação foi esfriada até à ta, foi adicionada água (20 mL) e o composto foi extraído com EtOAc (50 mL). O extrato orgânico foi lavado com NaHCO; saturado (20 mL), secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando 0 a 25% de EtOAc em hexano para fornecer o produto como um sólido gomoso amarelo claro (6) (0,6 gq, 88% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C1i3H13BrOS, 295,99; m/z encontrada, 297,0 (M+H)*.
[0424] As etapas restantes são similares às fornecidas para o Composto-l (Etapa 4 em diante).
[0425] Síntese de 1-(4-clorobenzil)-lH-indol-2- carbaldeído (Intermediário para o Composto-20) cl e, a
CO CO 1 2
[0426] A uma solução agitada de lH-pirrolo[2,3- b]piridina-2-carbaldeído (1, 0,5 g, 3,44 mmol) em DMF (10 mL), foi adicionado carbonato de potássio (1,42 g, 10,3 mmol)
seguido por 1- (bromometil)-4-clorobenzeno (0,84 gq, 4,13 mmol) e a mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 4 h (Condição de reação a). A mistura de reação foi interrompida com água e extraída com acetato de etila (30 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados para fornecer o produto bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna com gradiente usando 10 a 15% de acetato de etila em hexano para fornecer o produto como um sólido quase branco (2) (0,86 g, 93,4%, rendimento). 'H RMN (400 MHz, DMSO) à (ppm): 9,9 (s, 1H), 7,79 (dy, J= 8 Hz, 1H), 7,60-7,56 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 1H), 7,31 (dy, JIJ = 8 Hz, 2H), 7,18 -7,14 (my, 18), 7,06 (dy, J = 8 Hz, 2H), 5,8 (s, 2H). MS (EST): Massa calculada para CisH1i2ClNO, 269,73; m/z encontrada, 270,1 (MH+H)*.
[0427] O seguinte composto abaixo foi sintetizado usando o procedimento acima como exemplificado para 1-(4- clorobenzil)-lH-indol-2-carbaldeído (Intermediário para o Composto-20).
[0428] Síntese de 1-(2-fluorobenzil)-lH-indol-2- carbaldeído (Intermediário para o Composto-21)
AN
NA NH a 1 2
[0429] A uma solução agitada de lH-indol-2- carbaldeído (1, 1 g, 6,89 mmol) em DMF (15 mL), foi adicionado carbonato de potássio (2,85 g9g, 20,6 mmol) seguido de 1- (clorometil)-2-fluorobenzeno (1,19 g, 8,26 mmol) e a mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 4 h (Condição de reação a). A mistura de reação foi despejada em gelo picado, diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, evaporada sob vácuo para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando acetato de etila e hexano para fornecer o 1-(2-fluorobenzil)-lH-indol-2- carbaldeído como um sólido de cor cinza (2) (rendimento: 1,8 g, 96,5%). 'H RMN (400 MHz, DMSO) 3 (ppm): 9,90 (s, 1H), 7,81 (dy, J = 8 Hz, 1H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,28- 7,15 (m, 3H), 7,01-6,97 ( m, 1H), 6,55-6,51 (m, 1H), 5,88 (s, 2H). MS (EST): massa calculada para CisHiI2FNO, 253,09; m/z encontrada, 254,0 (M+H)*.
[0430] Síntese de 1-etil-5-fenil-lH-pirrol-2- carbaldeído (Intermediário para o Composto-22) FT e SS Y VD 3 | V
[0431] Etapa 1: Preparação de 5-bromo-l-etil-lH- pirrol-2-carbaldeído (2) Br, E 2
[0432] A uma solução agitada de 5-bromo-lH- pirrol-2-carbaldeído (1, 1 g, 5,7 mmol) em DMF (15 mL), foi adicionado carbonato de potássio (3,14 g, 22 mmol) seguido de iodeto de etila (1,33 g, 8,6 mmol) e a mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 16 h (Condição de reação a). A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada sob vácuo para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando acetato de etila em hexano como um eluente para fornecer o composto do título como um líquido de cor laranja (0,9 9, 77,58% de rendimento) (2) MS (ESI): Massa calculada para C7HgBrNO, 202,05; m/z encontrada 204,0 (M+2H)*.
[0433] Etapa 2: Preparação de l-etil-5-fenil-lH- pirrol-2-carbaldeído (3)
AE LL” XY 3
[0434] A uma solução agitada de 5-bromo-l-etil- lH-pirrol-2-carbaldeído (2, 0,9 g, 4,45 mmol), em 1,4-dioxano em um tubo de vedação, foram adicionados ácido fenilborônico (0,8 g, 6,67 mmol), carbonato de potássio (1,84 g, 13,3 mmol), depois a mistura de reação foi purgada com nitrogênio. Após purga por alguns minutos, adicionou-se complexo de [1,1'- Bis (difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio(11I) com diclorometano (0,18 g, 0,22 mmol) e depois aqueceu-se até 80 ºC por 12 h (Condição de reação b). Após o término da reação, a mistura de reação foi filtrada através de camada de celite, os filtrados foram evaporados até à secura para fornecer oO produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com gradiente usando 12% de acetato de etila em hexano para fornecer o composto do título como um sólido de cor amarelo claro (3) (0,52 g, 59,09% de rendimento). MS (EST): Massa calculada para Ci3Hi3NO, 199,25; m/z encontrada 200,0 (M+H)*.
[0435] Síntese de l1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi- lH-indol-2-carbaldeído (Intermediário para o Composto-23) o. APR N oH noto ETA o FO 8 º TOS ——— Voto CD” 1 3 / XY 4 c i e 7 PAX HM o TX”
US 6
[0436] Etapa-l: Preparação de N,6-dimetoxi-N-metil- lH-indol-2-carboxamida (3) o | o / AN 3
[0437] A uma solução agitada de ácido 6-metoxi- lH-indol-2-carboxílico (1, 3 g, 15,69 mmol) em DCM (20 mL), foi adicionado cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (2, 3 g, 31,38 mmol), seguido por hidroxibenzotriazol (3,6 g, 23,5 mmol), cloridrato de N- (3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodi- imida (4,5 g, 23,5 mmol) e TEA (11,3 mL, 120,7 mmol), e a mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 5 h (Condição de reação a). A mistura de reação foi interrompida com água, extraída com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados para obter o produto bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna com gradiente usando 25 a 30% de acetato de etila em hexano para obter o produto como um sólido de cor bege (3) (Rendimento: 75%, 0,86 g). MS (ESI): massa calculada para Ci2H1a4N203, 234,10; m/z encontrada, 235 (M+H)*.
[0438] Etapa-2: Preparação de 6-metoxi-lH-indol- 2-carbaldeído (4)
PÁ 4
[0439] A uma solução agitada de N,6-dimetoxi-N- metil-lH-indol-2-carboxamida (3, 2 9g, 8,54 mmol) em THF (20 mL), foi adicionada solução 1 M de LAH em THF (12,8 mL, 12,75 mmol) lentamente sob condição de resfriamento e, em seguida, a mistura de reação foi deixada agitar à ta por 1 h (Condição de reação b). A mistura de reação foi interrompida com cloreto de amônio, extraída com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados para obter o produto bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna com gradiente usando 5 a 10% de acetato de etila em hexano para obter o produto como um sólido branco (4) (Rendimento: 60%, 0,9 g). MS (ESI): massa calculada para C10H9NO2, 175,06; m/z encontrada, 176,1 (M+H)*.
[0440] Etapa-3: Preparação de 1- (ciclopropilmetil)-6-metoxi-lH-indol-2-carbaldeído (6)
PÁ 6
[0441] A uma solução agitada de 6-metoxi-lH- indol-2-carbaldeído (4, 0,28 gq, 1,6 mmol) em DMF (5 mL), foi adicionado carbonato de potássio (1,1 g, 8 mmol) seguido de (bromometil)ciclopropano (5, 0,23 mL, 1,72 mmol) e a mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 4 h (Condição de reação c). A mistura de reação foi interrompida com água, extraída com acetato de etila (20 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados para obter o produto bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna com gradiente usando 5 a 10% de acetato de etila em hexano para obter o produto como um líquido marrom (6 (Rendimento: 63%, 0,23 g). 'H RMN (400 MHz, DMSO) 5 (ppm): 9,72 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 8 Hz, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,78 (dy, J = 8 Hz, 1H), 4,43 (dy, J = 8 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,26-1,21 (m, 1H), 0,40-0,38 (m, 4H). MS (ESI): massa calculada para CisHisNO,, 229,1; m/z encontrada, 230,2 (M+H)*.
[0442] Síntese de l-etil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina- 2-carbaldeído (Intermediário para o Composto-24): NÇ Br Ad, NÃo o Nº Wo H No NÃNo o NÃO o sn p o Ia —=— AX = CD
[0443] Etapa-l: Preparação de lH-pirrolo[2,3- b]piridina-2-carboxilato de etila (3) Ne No CA, 3
[0444] À solução agitada de 2-bromonicotinaldeído (1, 10,0 q, 53,7 mmol) em DMSO (100 mL), foram adicionados Cs2CO3z (35,0 g, 107 mmol) e CuIl (1,05 g, 5,37 mmol) seguidos por etil-2-isocianoacetato (2, 7,9 mL, 69,8 mmol) e agitou-se a 80 ºC por 16 h (Condição de reação a). A mistura de reação foi esfriada até à ta e filtrada através de celite. A esta foi adicionada água (100 mL) e o composto foi extraído com EtOAc (200 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na7;SOs anidro e evaporada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando 30 a 50% de EtOAc em hexano para fornecer o produto como um sólido gomoso marrom (3) (4,5 g, 45% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para CioH1oN2O>2, 190,20; m/z encontrada 191,0 (M+H)*.
[0445] Etapa-2: Preparação de 1lH-pirrolo[2,3- b]lpiridina-l1,2-dicarboxilato de l1-(terc-butila) e 2-etila (4) Boc
NON O CO.
4
[0446] À solução agitada de lH-pirrolo[2,3- b]lpiridina-2-carboxilato de etila (3, 34,5 g, 23,6 mmol) em THF (50 mL), foi adicionada trietilamina (6,5 mL, 47,3 mmol) seguida de anidrido de Boc (3,6 g, 35,5 mmol) e agitou-se à ta durante 16 h (Condição de reação b). À mistura de reação, foi adicionada água (100 mL) e extraiu-se com EtOAc (200 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na7;zSOs anidro e evaporada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando 20 a 30% de EtOAc em hexano para fornecer oO produto como uma goma marrom (4) (5,5 g, 81% de rendimento).
MS (EST): Massa calculada para CisHigN201, 290,32; m/z encontrada, 291,1 (M+H)*.
[0447] Etapa-3: Preparação de ácido 1H- pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico (5) Ns No CX,
[0448] A uma solução agitada de lH-pirrolo[2,3- b]lpiridina-l1,2-dicarboxilato de 1- (terc-butila) e 2-etila (4, 5,5 g, 18,9 mmol) em THF (40 mL), foi adicionado LiOH (3,9 g, 94,8 mmol) em água (10 mL) e agitou-se à ta por 4 h (Condição de reação c). A mistura de reação foi evaporada, dissolvida em quantidade mínima de água. A esta adicionou-se solução saturada de ácido cítrico até ficar ácida e o precipitado formado foi coletado por filtração e seco para fornecer o produto como um sólido branco (5) (2,5 g, 81% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para CsHN202, 162,04; m/z encontrada, 163,1 (M+H)*.
[0449] Etapa-4: Preparação de N-metoxi-N-metil- lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida (7) Ns No
AN 7
[0450] À solução agitada de ácido lH-pirrolo[2,3- b]lpiridina-2-carboxílico (5, 2,5 g, 15,4 mmol) e cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (6, 1,8 9g, 18,5 mmol) em DCM (50 mL), foram adicionados trietilamina (10,6 mL, 77,l mmol) e HOBt (3,54 g, 23,14 mmol) seguidos de EDC.HCl (4,42 g, 23,18 mmol) a O ºC e a mistura de reação foi agitada à ta por 16 h
(Condição de reação d). A mistura de reação foi esfriada até à ta, filtrada através de celite e o filtrado foi evaporado. Ao produto bruto, foi adicionada água (10 mL) e o composto foi extraído com DCM (30 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada para fornecer o produto bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna com gradiente usando 2 a 4% de MeOH em DCM para fornecer o produto como um sólido quase branco (7) (2,6 g, 82% de rendimento). MS (EST): Massa calculada para CioH11N302, 205,09; m/z encontrada 206,1 (M+H)*.
[0451] Etapa-5: Preparação de 1lH-pirrolo[2,3- b]lpiridina-2-carbaldeído (8) Nº No
XD 8
[0452] A uma solução agitada de N-metoxi-N-metil- lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida (7, 0,5 g, 2,43 mmol) em THF (10 mL), foi adicionado LAH 1 M em THF ( 3,6 mL, 3,65 mmol) a -78 ºC e a mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 3 h (Condição de reação e). A mistura de reação foi basificada usando solução saturada de Na7sxCO; e extraiu-se com DCM (2 X 25 mL). A reação foi interrompida com solução saturada de NH«Cl (10 mL) e o composto foi extraído com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na7sSOs anidro e evaporada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando 25 a 30% de EtOAc em hexano para obter o composto como um sólido branco (8) (0,3 q, 85% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para CgHeN2O0, 146,15; m/z encontrada, 147,1 (M+H)*.
[0453] Etapa 6: Preparação de 1-etil-l1H- pirrolo[2,3-b]piridina-2-carbaldeído (9) y
NON O
XX 9
[0454] A uma solução agitada de lH-pirrolo[2,3- bl]lpiridina-2-carbaldeído (8, 0,3 g, 2,19 mmol) em DMF (10 mL), adicionou-se KxCO; (0,91 g, 6,57 mmol) seguido por iodeto de etila (0,5 g, 3,28 mmol) e a mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 16 h (Condição de reação £). À mistura de reação, foi adicionada água (15 mL) e extraiu-se com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na7;SOs anidro e evaporada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando 15 a 20% de EtOAc em hexano para fornecer o composto como um óleo incolor (9) (0,34 gq, 95% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para CioHioN20, 174,08; m/z encontrada, 175,2 (M+H)*.
[0455] Síntese de 1-(ciclopropilmetil)-lH-indol- 2-carbaldeído (Intermediário para o Composto-25) tado, a 1 2
[0456] À solução agitada de lH-indol-2- carbaldeído (1, 1 g, 6,89 mmol) em DMF (20 mL), foram adicionados carbonato de potássio (2,8 g9g, 20,67 mmol) e (bromometil)ciclopropano (0,678 mL, 7,58 mmol) ) à ta. A mistura de reação foi agitada à ta por 12 h (Condição de reação a). A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter o produto bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna com gradiente usando 3 a 7% de acetato de etila em hexano para fornecer o 1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-carbaldeído como um sólido amarelo (2) (1 g, 76 de rendimento). 'H RMN (400 MHz, DMSO) 5 (ppm): 9,88 (s, 1H), 7,75 (dy, J = 8 Hz, 1H), 7,64 (df, J= 8 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 4,45 (df, J = 8 Hz, 2H), 1,24-1,14 (m, 1H), 0,39-0,35 (m, 4H). MS (ESI): massa calculada para C13H13NO, 199,1; m/z encontrada, 200,1 (M+H) *.
[0457] Síntese de l1-benzil-lH-indol-2- carbaldeído (Intermediário para o Composto-26) e A, a 1 2
[0458] À solução agitada de lH-indol-2- carbaldeído (1, 1 g, 6,89 mmol) em DMF (20 mL), foram adicionados carbonato de potássio (2,8 g, 20,68 mmol) e (bromometil)benzeno (1,2 gq, 7,58 mmol) à ta (Condição de reação a). A mistura de reação foi agitada à ta por 12 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para fornecer o produto bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna com gradiente usando 3 a 7% de acetato de etila em hexano para fornecer o l-benzil-lH-indol-2- carbaldeido como um líquido viscoso (2) (0,5 gg, 33% de rendimento). '!H RMN (400 MHz, DMSO) à (ppm): 9,92 (s, 1H), 7,78 (dy, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (df, J= 8 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,38- 7,35 (m, 1H), 7,26-7,20 (my, 2H), 7,18-7,13 (m, 2H), 7,05 (d, J = 4 Hz, 2H), 5,82 (s, 2H). MS (ESI): massa calculada para Ci6H13NO, 235,10; m/z encontrada, 236,1 (M+H)*.
[0459] Síntese de 1-(piridin-2-ilmetil)-lH- indol-2-carbaldeído (Intermediário para o Composto-27) 2
N dA No a 1 2
[0460] À solução agitada de lH-indol-2- carbaldeído (1, 1 g, 6,89 mmol) em DMF (20 mL), foram adicionados carbonato de césio (6,7 g, 20,68 mmol) e 2- (bromometil)piridina (1,1 g, 6,89 mmol) à ta (Condição de reação a). A mistura de reação foi submetida ao refluxo a 80 ºC por 12 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter o produto bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna com gradiente usando 3 a 7% de acetato de etila em hexano para fornecer o l1- (piridin- 2-ilmetil)-lH-indol-2-carbaldeído como um sólido amarelo (2) (0,8 g, 50% de rendimento). 'H RMN (400 MHz, DMSO) à (ppm): 9,92 (s, 1H), 8,45 (dy, J = 4 Hz, 1H), 7,79 (df, J= 8 Hz, 1H), 7,66 (my, 1H), 7,56 (dy, J= 12 Hz, 2H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,227 7,19 (m, 1H), 7,17-7,13 (m, 1H), 6,88 (dy, J = 8 Hz, 1H), 5,89
(s, 2H). MS (EST): massa calculada para CisHi2ClNO, 269,73; m/z encontrada, 270,1 (M+H)*.
[0461] Síntese de 1-(ciclopropilmetil)-6-fluoro- lH-indol-2-carbaldeído (Intermediário para o Composto-28) F. R E SP LP e F.
TO a F. No bt F. Nº TO, 1 2 ? Br | a DA 4a
A
[0462] Etapa 1: Preparação de 6-fluoro-l- (fenilsulfonil)-lH-indol (2) e
TO 2
[0463] A uma solução de hidreto de sódio (0,88 g, 22,2 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionada solução de 6-fluoro- lH-indol (1, 3,0 g, 22,2 mmol) em DMF a O ºC, gota a gota ao longo de 15 min. Cloreto de benzenossulfonila em DMF (2,86 mL, 22,2 mmol) foi adicionado a O ºC e agitou-se durante 2 h à ta sob atmosfera de N7 (Condição de reação a). À mistura de reação foi adicionada água gelada (50 mL), depois foi coletado por filtração o precipitado e lavou-se com água gelada para obter um sólido branco (2) (6,0 g, 98,19%).
[0464] Etapa 2: preparação de 6-fluoro-l1- (fenilsulfonil)-lH-indol-2-carbaldeído (3) (Intermediário para os Compostos-52, 54, 68, 69, 70, 71, 72 e 73)
TOS 3
[0465] A uma solução de 6-fluoro-l1- (fenilsulfonil)-lH-indol (2, 6,0 g, 22,0 mmol) em THF anidro (60 mL) foi adicionada di-isopropilamida de lítio 2 M em THF (10,9 mL g, 22,0 mmol) a -78ºC e agitou-se durante 5 a 8 min, seguido da adição de DMF anidro (2,5 mL, 33,0 mmol) a -78 ºC e agitou-se durante 10 min a -78 ºC sob atmosfera de Nz (Condição de reação b). À mistura de reação foi adicionado cloreto de amônio aquoso (20 mL) e depois extraiu-se com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NH.KCl e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter um sólido amarelo (3) (6,0 g, 90,90%). MS (EST): m/z 304,2 (M+H)*.
[0466] Etapa 3: Preparação de 6-fluoro-1- (fenilsulfonil)-lH-indol-2-carbaldeído (4) TO, 4
[0467] À solução agitada de 6-difluoro-l1- (fenilsulfonil)-lH-indol-2-carbaldeído (3, 1 g, 3,3 mmol) em THF (50 mL), foi adicionado TBAF (1 M em THF) (9,15 mL, 16,5 mmol) à ta. A mistura de reação foi agitada à ta por 12 h (Condição de reação c). A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter o produto bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna com gradiente usando 15 a 25% de acetato de etila em hexano para fornecer 6-fluoro-l1- (fenilsulfonil)-lH-indol-2-carbaldeído como um sólido pegajoso (4) (0,45 g, 90% de rendimento) EM (EST): Massa calculada para CoHsENO, 163 m/z; encontrada, 164 (M+H)*.
[0468] Etapa 4: Preparação de 1- (ciclopropilmetil)-6-fluoro-lH-indol-2-carbaldeído (5) A) TO,
[0469] A uma solução agitada de 6-fluoro-lH- indol-2-carbaldeído (4, 0,5 g, 3,44 mmol) em DMF (10 mL), foi adicionado carbonato de potássio (1,42 g, 10,3 mmol) seguido de (bromometil)ciclopropano (0,84 gq, 4,13 mmol) e a mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 4 h (Condição de reação d). A mistura de reação foi interrompida com água extraída com acetato de etila (30 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados para obter o produto bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna com gradiente usando 10 a 15% de acetato de etila em hexano para obter o produto como um sólido meio branco (5)
(Rendimento: 93,4%, 0,86 g). 'H RMN (400 MHz, DMSO) 3 (ppm): 9,81 (s, 1H), 7,69-7,66 (m, 1H), 7,25 (df, J = 6,8 Hz, 1H), 7,07 (df, J= 8 Hz, 1H), 6,97-6,91 (m, 1H), 4,43 (dy, J= 8 Hz, 2H), 1,32-1,25 (my, 1H), 0,5-0,45 (m, 2H), 0,42-0,38 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para Ci3Hi2FNO, 217.09; m/z found,
218.0 (M+H)"'.
[0470] Síntese de l1-(ciclopropilmetil)-5-fluoro- lH-indol-2-carbaldeído (Intermediário para o Composto-29)
O ; Fr Fr —) FX OX 4 om O Ç E SE o ” 2 o N — FOSÊ - RN *y b c «” Ad plot 1 3 4 Br É RM [Da à ALA E. A FIN | — q id, 7
[0471] Etapa 1: Preparação de 5-fluoro-l1- (fenilsulfonil)-lH-indol (3) Ox; So
N LO
F 3
[0472] A uma solução de hidreto de sódio (0,06 g, mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada uma solução de 5-fluoro- lH-indol (1, 0,2 9, 15 mmol) em DMF a O ºC, gota a gota, ao longo de 15 min, seguida da adição de uma solução de cloreto de benzenossulfonila (2, 0,26 g, 15 mmol) em DMF a 0 CC ea mistura de reação foi agitada durante 2 h à ta sob atmosfera de N> (Condição de reação a). À mistura de reação foi adicionada água gelada (50 mL), depois o precipitado foi coletado por filtração e lavado com água gelada para obter um sólido marrom (3) (0,25 g, 62,50% de rendimento). MS (ESI) m/z 275,0 (M+H)'.
[0473] Etapa 2: Preparação de 5-fluoro-l1- (fenilsulfonil)-lH-indol-2-carbaldeído (4) (Intermediário para os Compostos-53, 74, 75, 76 e 84)
N
LOS 4
[0474] A uma solução de 5-fluoro-1- (fenilsulfonil)-lH-indol (3, 0,250 g, 1,0 mmol) em THF anidro (50 mL) foi adicionada di-isopropilamida de lítio 1 M em THF (0,5 mL g, 1,0 mmol) a -78 ºC, seguida pela adição de DMF anidra (0,11 mL, 1,5 mmol) a -78 ºC e agitou-se durante 10 min a -78 ºC sob atmosfera de N7 (Condição de reação b). À mistura de reação foi adicionado cloreto de amônio aquoso (20 mL) e extraiu-se com EtOAC. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NH.«Cl e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter um sólido marrom (4) (0,150 g, 54,54% de rendimento). MS (ESI) m/z 304,1 (M+H)*.
[0475] Etapa 3: Preparação de 5-fluoro-lH-indol- 2-carbaldeído (5)
N LADOS,
[0476] À solução agitada de 5-fluoro-l- (fenilsulfonil)-lH-indol-2-carbaldeído (4, 1,85 g, 6,105 mmol) em THF (50 mL), foi adicionado TBAF (1 M em THF) (9,15 mL, 9,158 mmol) à ta (Condição de reação c). A mistura de reação foi agitada à ta por 12 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter o produto bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna com gradiente usando 15 a 25% de acetato de etila em hexano para fornecer o 5-fluoro-lH-indol-2-carbaldeído como um sólido pegajoso (5) (0,65 g, 65% de rendimento) MS (ESI): Massa calculada para CsHsKFNO, 163,15; m/z encontrada, 162,0 [M-H]-.
[0477] Etapa 4: Preparação de 1- (ciclopropilmetil)-5-fluoro-lH-indol-2-carbaldeído (7)
À
LIDOS 7
[0478] À solução agitada de 5-fluoro-lH-indol-2- carbaldeído (5, 0,65 g, 3,98 mmol) em DMF (50 mL), foram adicionados carbonato de potássio (1,64 g, 11,94 mmol) e (bromometil)ciclopropano (6, 0,58 mL, 5,98 mmol) à ta. A mistura de reação foi agitada à ta por 12 h (Condição de reação d). A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter o produto bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna com gradiente usando 3 a 7% de acetato de etila em hexano para fornecer o 1- (ciclopropilmetil)-5-fluoro-lH-indol-2-carbaldeido como um sólido pegajoso (7) (0,76 g, 88% de rendimento). 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 (ppm): 9,90 (s, 1H), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,55- 7,52 (my, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,29-7,24 (my, 1H), 4,50 (dy, J = 7,2 Hz, 2H), 1,23-1,16 (m, 1H), 0,41-0,32 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C1i3Hi2FENO, 217,24: m/z encontrada, 218,1 [M+H]*.
[0479] Síntese de 1-(ciclopropilmetil)-7-metil- lH-indol-2-carbaldeído (Intermediário para o Composto-30) $:91A SP O H cl FS$so Os. H
CE STA —a , —— 7 I S JR * 1 2 o 4 3 Br a 4a oa h %
[0480] Etapa 1: Preparação de T-metil-l- (fenilsulfonil)-lH-indol (2)
N
CO 2
[0481] A uma solução de hidreto de sódio (0,92 g, 23 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada solução de 7-metil-lH- indol (1, 3,0 g, 23 mmol) em DMF a O ºC, gota a gota, ao longo de 15 min. Cloreto de benzenossulfonila em DMF (2,96 mL, 23 mmol) foi adicionado a O ºC e agitou-se durante 2 h à ta sob atmosfera de Nº (Condição de reação a). À mistura de reação foi adicionada água gelada (50 mL), depois coletou-se por filtração o precipitado e lavou-se com água gelada para obter um sólido marrom (2) (5,30 g, 85,50%). MS (ESI) m/z 272,1 (M+H)*.
[0482] Etapa 2: Preparação de T-metil-l1- (fenilsulfonil)-lH-indol-2-carbaldeído (3)
N
VÁ XY 3
[0483] A uma solução de T-metil-l1- (fenilsulfonil)-lH-indol (2, 5,3 g, 20,0 mmol) em THF anidro (50 mL), foi adicionada di-isopropilamida de lítio 1,5 M em THF (13,0 mL, 20,0 mmol) a -78 ºC e agitou-se durante 5 a 8 minutos, seguido da adição de DMF anidra (2,33 mL, 30,0 mmol) a -78 ºC e agitou-se durante 10 min a -78 ºC sob atmosfera de
N> (Condição de reação b). À mistura de reação foi adicionado cloreto de amônio aquoso (20 mL) e depois extraiu-se com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NH.Cl e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter um líquido viscoso vermelho (3) (5,0 g, 85,47%). MS (ESI) m/z 300,2 (M+H)*.
[0484] Etapa 3: Preparação de 7-metil-lH-indol-2- carbaldeído (4)
CÔ / % 4
[0485] À solução agitada de T-metil-1- (fenilsulfonil)-lH-indol-2-carbaldeído (3, 2 g, 6,68 mmol) em THF (20 mL), foi adicionada solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamônio em THF (10 mL, 10,2 mmol) e agitou-se a 80 “*C por 1 h (Condição de reação c). A mistura de reação foi esfriada até à ta, adicionou-se água (20 mL) e extraiu-se com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na7;SOs anidro e evaporada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando 15 a 20% de EtOAc em hexano para fornecer o produto como um sólido marrom (4). (0,8 gq, 58% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para CioH9NO, 159,07; m/z encontrada 160,1 (M+H)*.
[0486] Etapa 4: Preparação de 1- (ciclopropilmetil)-7-metil-lH-indol-2-carbaldeído (5)
&
VÁ XY
[0487] À solução agitada de 7-metil-lH-indol-2- carbaldeído (4, 0,85 gq, 5,345 mmol) em DMF (20 mL), foram adicionados carbonato de potássio (2,21 g, 16,035 mmol) e (bromometil)ciclopropano (4a, 0,78 mL, 8,018 mmol) à ta. A mistura de reação foi agitada à ta por 12 h (Condição de reação d). A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter o produto bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna com gradiente usando 3 a 7% de acetato de etila em hexano para fornecer o 1- (ciclopropilmetil)-7-metil-lH-indol-2-carbaldeído como um sólido pegajoso (5) (0,52 g, 45% de rendimento). W'H RMN (400 MHz, CDCl3;) 5 (ppm): 9,82 (s, 1H), 7,58 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,13 (dy, J = 6,8 Hz, 1H), 6,26 (m, 1H), 4,83 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,15-1,10 (my, 1H), 0,41-0,33 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para CiaHisNO, 213,28; m/z encontrada, 214,1 [M+H]*.
[0488] Síntese de 3- (clorometil)tiofeno (Intermediário para o Composto-36) Ss Ss Ss — —— 7 o HO cl 1 2 3
[0489] Etapa 1: Preparação de tiofen-3-ilmetanol (2) Ss.
2
HO 2
[0490] À solução agitada de tiofeno-3-carbaldeído (1, 1 gq, 8,92 mmol) em MeOH (10 mL), foi adicionado NaBH 4 (0,5 g, 13,3 mmol) em porções a O ºC e agitou-se à ta durante 1 h (Condição de reação a). A mistura de reação foi interrompida com gelo e o MeOH foi evaporado. Ao produto bruto resultante adicionou-se água (5 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 20 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (5 mL), secou-se sobre Na;S0s anidro e evaporou-se sob vácuo para fornecer o produto como um óleo marrom (2) (0,9 gg, 90%, rendimento). !H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 7,45-7,43 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,03 (dy, JIJ = 4,4 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,45 (dy, JIJ = 5,6 Hz, 2H)
[0491] Etapa 2: Preparação de 3-(clorometil)tiofeno (3) Ss
S cl 3
[0492] A uma solução agitada de tiofen-3- ilmetanol (2, 0,5 g, 4,38 mmol) em DCM (5 mL), foi adicionado SOCl> (0,6 mL, 8,77 mmol) gota a gota a O ºC e a mistura de reação foi agitada à ta por 1 h (Condição de reação b). A mistura de reação foi evaporada sob vácuo e seca para fornecer o produto como um óleo marrom (3) (0,5 g, 80%, rendimento). 'H
RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 7,45-7,43 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,03 (dy, IJ = 4,4 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H).
[0493] Síntese de 3- (clorometil) furano (Intermediário para o Composto-37) O. O. O. ng º q ' q —— —- —— 1 o HO Cc! 1 2 3
[0494] Etapa 1: Preparação de furan-3-ilmetanol (2) (e) 9
HO 2
[0495] À solução agitada de furan-3-carbaldeído (1, 1 gq, 10,4 mmol) em MeOH (10 mL), foi adicionado NaBH. (0,6 g, 15,6 mmol) em porções a O ºC e agitou-se à ta durante 1 h (Condição de reação a). A mistura de reação foi interrompida com gelo e o MeOH foi evaporado. Ao produto bruto resultante adicionou-se água (5 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 20 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (5 mL), secou-se sobre Na;S0s anidro e evaporou-se sob vácuo para fornecer o produto como um óleo marrom (2) (0,6 g, 60%, rendimento). '!H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 7,56-7,50 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 4,90 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,31 (dy, J = 6,0 Hz, 2H).
[0496] Etapa 2: Preparação de 3- (clorometil)£furano (3)
Oo. 4 Cc! 3
[0497] A uma solução agitada de furan-3-ilmetanol (2, 0,5 g, 5,10 mmol) em DCM (5 mL), foi adicionado SOCl2 (0,7 mL, 10,2 mmol) gota a gota a O ºC e a mistura de reação foi agitada à ta por 1 h (Condição de reação b). A mistura de reação foi evaporada sob vácuo e seca para fornecer o produto como um óleo marrom (3) (0,5 g, 84%, rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 7,75-7,65 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 4,68 (s, 2H).
[0498] Síntese de 1- (1-cloroetil)-4- fluorobenzeno (Intermediário para o Composto-38) o OH Cc!
DIOS FO TE ; TE ;
[0499] Etapa 1: Preparação de 1- (4- fluorofenil)etan-l-ol (2)
OH rea
[0500] À solução agitada de 1- (4- fluorofenil)etan-l-ona (1, 2,0 g, 17,6 mmol) em MeOH (20 mL), foi adicionado NaBH. (1,0 g, 26,5 mmol) em porções a 0 ºC e agitou-se à ta durante 1 h (Condição de reação a). A mistura de reação foi interrompida com gelo e o MeOH foi evaporado. Ao produto bruto resultante adicionou-se água (10 mL) e extraiu- se com EtOAc (2 x 25 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (10 mL), secou-se sobre Na7sSOs anidro e evaporou-se sob vácuo para fornecer o produto como um óleo incolor (2) (1,9 g, 95%, rendimento). 'H RMN (400 MHz, DMSO- d6) à (ppm): 7,36-7,33 (m, 2H), 7,14-7,07 (m, 2H), 5,12 (dy, 9 = 4,0 Hz, 1H), 4,72-4,67 (m, 1H), 1,28 (dy, J = 6,8 Hz, 3H).
[0501] Etapa 2: Preparação de 1- (1-cloroetil)-4- fluorobenzeno (3)
CI Isa 3
[0502] A uma solução agitada de 1- (4- fluorofenil)etan-l1-o0ol (2, 0,5 g, 3,57 mmol) em DCM (5 mL), foi adicionado SOCl; (0,7 mL, 7,10 mmol) gota a gota a 0 Cea mistura de reação foi agitada à ta durante 1 h (Condição de reação b). A mistura de reação foi evaporada sob vácuo e seca para fornecer o produto como um óleo marrom (3) (0,5 g, 89%, rendimento). !H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 7,53-7,51 (m, 2H), 7,21-7,16 (m, 2H), 5,36-5,33 (my, 1H), 1,76 (df, IJ = 6,8 Hz, 3H).
[0503] Síntese de 1-etil-5-fluoro-lH-indol-2- carbaldeído (Intermediário para o Composto-39)
PS e O = o) 1 [95 Ne) == H so 1A xy e” od o: | >» PO PRO Í£> 7 2 -N —— N o F E ) b A ec º prol F A 1 3 4 7
N o
FL SOR d a AA e 7
[0504] Etapa 1: Preparação de 5-fluoro-1- (fenilsulfonil)-lH-indol (3) Oz So
N CO
F 3
[0505] A uma solução de hidreto de sódio (0,06 g, mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada uma solução de 5-fluoro- lH-indol (1, 0,2 gq, 15 mmol) em DMF a O ºC, gota a gota, ao longo de 15 min., seguida da adição de uma solução de cloreto de benzenossulfonila (2, 0,26 g, 15 mmol) em DMF a 0 CC e à mistura de reação foi agitada durante 2 h à ta sob atmosfera de N2 (Condição de reação a). À mistura de reação foi adicionada água gelada (50 mL), depois o precipitado foi coletado por filtração e lavado com água gelada para obter um sólido marrom (3) (0,25 g, 62,50% de rendimento). MS (ESI) m/z 275,0 (M+H)*.
[0506] Etapa 2: Preparação de 5-fluoro-l1- (fenilsulfonil)-lH-indol-2-carbaldeído (4)
N
LDO 4
[0507] A uma solução de 5-fluoro-1- (fenilsulfonil)-lH-indol (3, 0,250 g, 1,0 mmol) em THF anidro (50 mL) foi adicionada di-isopropilamida de lítio 1 M em THF (0,5 mL g, 1,0 mmol) a -78 ºC, seguida pela adição de DMF anidra (0,11 mL, 1,5 mmol) a -78 ºC e agitou-se durante 10 min a -78 ºC sob atmosfera de Nr (Condição de reação b). À mistura de reação foi adicionado cloreto de amônio aquoso (20 mL) e extraiu-se com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NH.Cl, salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter um sólido marrom (4) (0,150 g, 54,54% de rendimento). MS (ESI) m/z 304,1 (M+H)*.
[0508] Etapa 3: Preparação de 5-fluoro-lH-indol- 2-carbaldeído (5)
N LOS
[0509] À solução agitada de 5-fluoro-l1- (fenilsulfonil)-lH-indol-2-carbaldeído (4, 1,85 g, 6,105 mmol) em THF (50 mL), foi adicionado TBAF (1 M em THF) (9,15 mL, 9,158 mmol) à ta (Condição de reação c). A mistura de reação foi agitada à ta por 12 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter o produto bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna com gradiente usando 15 a 25% de acetato de etila em hexano para fornecer o 5-fluoro-lH-indol-2-carbaldeido como um sólido pegajoso (5) (0,65 g, 65% de rendimento) MS (ESI): Massa calculada para CoH«FNO, 163,15; m/z encontrada, 164,0 (M+H)*.
[0510] Etapa 4: Preparação de 1-etil-5-fluoro-lH- indol-2-carbaldeído (7)
À
LOS 7
[0511] À solução agitada de 5-fluoro-lH-indol-2- carbaldeído (5, 0,6 g, 3,98 mmol) em DMF (50 mL), foram adicionados carbonato de potássio (1,64 g, 11,94 mmol) e iodeto de etila (6, 0,43 mL, 5,4 mmol) à ta (Condição de reação d). A mistura de reação foi agitada à ta por 12 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para fornecer o produto bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna com gradiente usando 3 a 7% de acetato de etila em hexano para fornecer o 1-(ciclopropilmetil)-5- fluoro-lH-indol-2-carbaldeído como um sólido pegajoso (7) (0,3 g, 43,6% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para CinHioFNO, 191,07: m/z encontrada, 192,1 [M+H]*.
[0512] Síntese de 1-(ciclopropilmetil)-4-fluoro- lH-indol-2-carbaldeído (Intermediário para o Composto-40)
LE Q N Pso1a Ss, Os. | N a) e " 2 CD o o É
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N
DP EF 5
[0513] Etapa 1: Preparação de 4-fluoro-l- (fenilsulfonil)-lH-indol (2) Ox. So
N CO
F 2
[0514] A uma solução de hidreto de sódio (0,88 g, 22,2 mmol) em DMF (50 mL), foi adicionada solução de 4-fluoro- lH-indol (1, 3,0 g, 22,2 mmol) em DMF a O ºC, gota a gota, durante 15 min. Cloreto de benzenossulfonila em DMF (2,86 mL, 22,2 mmol) foi adicionado a O ºC e agitou-se durante 2 h à ta sob atmosfera de Nº (Condição de reação a). À mistura de reação foi adicionada água gelada (50 mL), depois coletou-se por filtração o precipitado e lavou-se com água gelada para obter um sólido branco (2). (7,0 g - bruto).
[0515] Etapa 2: Preparação de 4-fluoro-l- (fenilsulfonil)-lH-indol-2-carbaldeído (3)
N
F 3
[0516] A uma solução de 4-fluoro-l- (fenilsulfonil)-lH-indol (2, 7,0 g, 22,0 mmol) em THF anidro (60 mL) foi adicionada di-isopropilamida de lítio 2 M em THF (10,9 mL, 22,0 mmol) a -78 ºC e agitou-se por 5 a 8 min, seguido pela adição de DMF anidra (2,5 mL, 33,0 mmol) a -78 ºC e agitou- se por 10 min a -78 ºC sob atmosfera de N> (Condição de reação b). À mistura de reação foi adicionado cloreto de amônio aquoso (20 mL) e depois extraiu-se com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NH.KCl e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter um líquido vermelho (3) (6,80 g, 88,31%).
[0517] Etapa 3: Preparação de 4-fluoro-lH-indol- 2-carbaldeído (4) 8
CD Fa
[0518] A uma solução de 4-fluoro-l1- (fenilsulfonil)-lH-indol-2-carbaldeído (4, 3,0 g, 9,9 mmol) em THF anidro (20 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio 1 Mem THF (14,8 mL) e a mistura de reação foi agitada por cerca de 12 h à ta (Condição de reação c). A mistura de reação foi interrompida com água e, em seguida, extraída com acetato de etila (50 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados para obter o produto bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna com gradiente usando 5 a 10% de acetato de etila em hexano para obter o produto como um sólido amarelo (4). (Rendimento: 99%, 1,6 g). MS (ESI): Massa calculada para CosHsFNO, 163,04; m/z encontrada 164 (M+H)"'.
[0519] Etapa-4: Preparação de 1- (ciclopropilmetil)-4-fluoro-lH-indol-2-carbaldeído (5)
É FS
[0520] A uma solução agitada de 4-fluoro-lH- indol-2-carbaldeído (4, 1,6 g, 9,877 mmol) em DMF (10 mL), foi adicionado carbonato de potássio (6,8 g, 49,38 mmol) seguido de (bromometil)ciclopropano (6, 1,4 mL, 10,65 mmol) e a mistura de reação foi agitada à ta durante 12 h (Condição de reação d). A mistura de reação foi interrompida com água, extraída com acetato de etila (30 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados para obter o produto bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna com gradiente usando 5 a 10% de acetato de etila em hexano para obter o produto como um líquido marrom (5). (Rendimento: 47,6%, 1 g). !'H RMN (400 MHz, DMSO) 5 (ppm): 9,90 (s, 1H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,40-7,35 (m, 1H), 6,95-6,90 (m, 1H), 4,46 (dy, J= 8 Hz, 2H), 1,22-1,21 ( m, 1H), 0,42-0,36 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C13H12FNO, 217,24; m/z encontrada, 218 [M+H] *.
[0521] Síntese de 2-(clorometil)-4-metiltiazol (Intermediário para o Composto-41) Ss. Ss Ss “A a AR b AQ N = N = N 1 2 3
[0522] Etapa 1: Preparação de (4-metiltiazol-2- il)metanol (2) o)
N 2
[0523] À solução agitada de 4-metil-tiazol-2- carbaldeído (1, 1 g, 7,8 mmol) em MeOH (10 mL), foi adicionado NaBHs (0,5 g, 15,6 mmol) em porções a O “C e agitou-se à ta durante 1 h (Condição de reação a). A mistura de reação foi interrompida com gelo e o MeOH foi evaporado. Ao produto bruto resultante adicionou-se água (5 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 20 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (5 mL), secou-se sobre NazSOs anidro e evaporou-se sob vácuo para fornecer o produto como um óleo marrom (2) (1 g, 79,5%, rendimento). MS (ESI): massa calculada para C5H7NOS 129,02; m/z encontrada 130,1 (M+H)*.
[0524] Etapa 2: Preparação de 2-(clorometil)-4- metiltiazol (3)
O
N 3
[0525] A uma solução agitada de (4-metiltiazol-2- il)metanol (2, 1 g, 7,7 mmol) em DCM (20 mL), foi adicionado SOCl2> (0,89 mL, 11,55 mmol), gota a gota, a O ºC e a mistura de reação foi agitada à ta durante 1 h (Condição de reação b).
A mistura de reação foi evaporada sob vácuo e seca para fornecer o produto como um óleo marrom (3) (1 9g, 88,3%, rendimento). 'H RMN (400 MHz, CDCl3) 3 (ppm): 6,91 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 2,45 (s, 3H).
[0526] Síntese de 5-bromo-l-(ciclopropilmetil)- lH-indol-2-carbaldeído (Intermediário para o Composto-43) LA a K b N e as Br 1 oe LDO LO —— LO 1 2 3 4
[0527] Etapa-l: Preparação de (5-bromo-lH-indol- 2-il)metanol (2)
N 2
[0528] A uma solução de 5-bromo-lH-indol-2- carboxilato de etila (1, 5,0 g, 18,6 mmol) em THF (35 mL) foi adicionada solução de hidreto de alumínio e lítio 1 M em THF (37,2 mL, 37,2 mmol) a O ºC, gota a gota, ao longo de 20 min. A mistura de reação foi agitada por 2 h à ta sob atmosfera de Nº (Condição de reação a). À mistura de reação foi adicionado NH.«Cl aq. (20 mL), gota a gota, a O ºC, diluiu-se com água e extraiu-se com acetato de etila (2 X 200 mL). A camada orgânica foi seca usando Na7zSO0s e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com gradiente usando 20% de acetato de etila em hexano para fornecer um sólido de cor rosa (2) (4,1 g, 97% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para CsHs;BrNO, m/z 226,07 encontrada 228,0[M+H]?*.
[0529] Etapa-2: Preparação de S5-bromo-lH-indol-2- carbaldeído (3)
N
LOS 3
[0530] A uma solução de (5-bromo-1H-indol-2- il)metanol (3, 4,1 9g, 18,1 mmol) em clorofórmio (50 mL), foi adicionado MnO; (15,7 g, 181 mmol) e aqueceu-se a 90 ºC durante 2h sob atmosfera de N7 (Condição de reação b). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado evaporado para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com gradiente usando 20% de acetato de etila em hexano para fornecer um sólido de cor rosa (3) (4,1 g, 97% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para CoHkBrNO, m/z 224,06 encontrada 226,0[M+H]?t+.
[0531] Etapa-3: S-bromo-1- (ciclopropilmetil)-l1H- indol-2-carbaldeído (4
A
LO Br PÁ XY 4
[0532] À solução agitada de 5-bromo-lH-indol-2- carbaldeído (3, 1,18 g, 5,22 mmol) em DMF (20 mL), foram adicionados carbonato de potássio (1,4 g, 10,44 mmol) e (bromometil)ciclopropano (0,78 mL, 7,8 mmol) à ta. A mistura de reação foi agitada à ta por 12 h (Condição de reação c). A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com gradiente usando 20% de acetato de etila em hexano para fornecer o 5-bromo-l1-
(ciclopropilmetil)-lH-indol-2-carbaldeido como um sólido pegajoso (4) (0,9 g, 62% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para Ci3Hi2BrNO, 278,15; m/z encontrada, 280,0 [M+H]?!,
[0533] Síntese de 7-cloro-l-(ciclopropilmetil)- lH-indol-2-carbaldeído (Intermediário para o Composto-44)
S O as. Cc Pro ci od O Cc ts Êo Foto h Z b s IR a VÁ JR e o 1 2 o 4 3 Br e) XY 4a Cc y
CO / Y
[0534] Etapa 1: Preparação de 7T-cloro-l1- (fenilsulfonil)-lH-indol (2) CI Oz S=o
N
VÁ 2
[0535] A uma solução de hidreto de sódio (1,68 g, 42 mmol) em DMF (10 mL), foi adicionada uma solução de 7-cloro- lH-indol (1, 3,2 gq, 21 mmol) em DMF a O ºC, gota a gota, ao longo de 15 min. Cloreto de benzenossulfonila em DMF (2,8 mL, 23 mmol) foi adicionado a O ºC e agitou-se durante 2 h à ta sob atmosfera de Nº (Condição de reação a). À mistura de reação, foi adicionada água gelada (50 mL) e coletou-se por filtração o precipitado. O precipitado foi lavado com água gelada e purificado por cromatografia em coluna com gradiente usando 30% de acetato de etila em hexano para fornecer o composto do título como um sólido marrom claro (2) (5 9, 81,8%). MS (ESI): Massa calculada para CiaHioClNO2S, 219,01; m/z encontrada, 220,1 [M+H]".
[0536] Etapa 2: Preparação de T-cloro-l1- (fenilsulfonil)-lH-indol-2-carbaldeído (3)
N Cs 3
[0537] A uma solução de T-cloro-l- (fenilsulfonil)-lH-indol (2, 5 gq, 17 mmol) em THF anidro (50 mL), foi adicionada di-isopropilamida de lítio 1,5 M em THF (17,0 mL, 34 mmol) a -78 ºC e agitou-se por 30 min, seguida pela adição de DMF anidra (1,65 mL, 20 mmol) a -78 ºC. Agitou- se durante 10 min a -78 ºC sob atmosfera de N> (Condição de reação b). À mistura de reação foi adicionado cloreto de amônio aquoso (20 mL) e extraiu-se com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NH.Cl e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com gradiente utilizando 30% de acetato de etila em hexano para fornecer o composto do título como um líquido viscoso marrom claro (3) (3,0 g, 55,3%). MS (ESI): Massa calculada para Ci1sHioClNO3S, 319,01; m/z encontrada, 320,1 [M+H]*.
[0538] Etapa 3: Preparação de 7-cloro-lH-indol-2- carbaldeído (4)
cl Cós, VÃ S% 4
[0539] À solução agitada de T-cloro-1- (fenilsulfonil)-lH-indol-2-carbaldeído (3, 3 g, 9,40 mmol) em THF (20 mL), foi adicionada solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamônio em THF (18,8 mL, 18,8 mmol) e agitou-se a 80 ºC por 1 h (Condição de reação c). A mistura de reação foi esfriada até à ta, adicionou-se água (20 mL) e extraiu-se com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi seca sobre NazsSOs anidro e evaporada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando 15 a 20% de EtOAc em hexano para fornecer o produto como um sólido marrom (4). (1,6 g, 95% de rendimento). MS (EST): Massa calculada para CsHsClNO, 179,01; m/z encontrada 180,1 (M+H)*.
[0540] Etapa 4: Preparação de 1- (ciclopropilmetil)-7-cloro-lH-indol-2-carbaldeído (5)
E Os / XY
[0541] À solução agitada de 7-cloro-lH-indol- 2-carbaldeído (4, 1 g, 5,5 mmol) em DMF (20 mL), foram adicionados carbonato de césio (3,5 g, 11 mmol) e (bromometil)ciclopropano (4a, 0,65 mL, 6,7 mmol) à ta (Condição de reação d). A mistura de reação foi agitada à ta por 12 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com gradiente usando 20% de acetato de etila em hexano para fornecer o 1- (ciclopropilmetil)-7-cloro-lH-indol-2-carbaldeído como um sólido pegajoso (5) (0,7 g, 54% de rendimento). 'H RMN (400 MHz, CDCl3) à (ppm): 9,87 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (dy, J = 7,6 Hz, 1H) 7,29 (s, 1H), 7,08 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,00-4,92 (my, 2H), 1,36-1,32 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 0,43-0,41 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C1i3Hi2ClNO, 233,06; m/z encontrada, 234,1 [M+H]*.
[0542] Síntese de 1-(ciclopropilmetil)-7-metoxi- lH-indol-2-carbaldeído (Intermediário para o Composto-47) , o SÍ ( > ( > H "So 1A N ci? Oo Og. Oo Og. 7 2 NãO NãO o a 7 p 7 º » 1 3 4 >o Br H DD “o 6 N
VAN Do e CO, 7
[0543] Etapa 1: Preparação de T-metoxi-l- (fenilsulfonil)-lH-indol o E
N
CO 3
[0544] A uma solução de hidreto de sódio (1,6 g, 40 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada uma solução de 7-metoxi- lH-indol (1, 3 g, 20 mmol) em DMF a O ºC, gota a gota, ao longo de 15 min., seguida da adição de uma solução de cloreto de benzenossulfonila (2, 2,86 mL, 22 mmol) em DMF a 0 ºC e à mistura de reação foi agitada durante 2 h à ta sob atmosfera de No. À mistura de reação foi adicionada água gelada (50 mL), depois o precipitado foi coletado por filtração e lavado com água gelada para obter um sólido marrom (3) (5,6 g, 97,5% de rendimento). MS (ESI) m/z 288,1 (M+H)*.
[0545] Etapa 2: Preparação de T-metoxi-l1- (fenilsulfonil)-lH-indol-2-carbaldeído o 2
N 4
[0546] A uma solução de T-metoxi-l- (fenilsulfonil)-lH-indol (3, 3 g, 10,4 mmol) em THF anidro (50 mL) foi adicionada di-isopropilamida de lítio 1 M em THF (5,2 mL, 20 mmol) a -78 ºC e agitou-se por 45 min à mesma temperatura. Foi adicionada DMF anidra (1 mL, 12 mmol) a -78 ºC e agitou-se por 10 min. À mistura de reação foi adicionado cloreto de amônio aquoso (20 mL) e extraiu-se com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NH.Cl e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter um sólido marrom (4) (1,2 9, 37,5% de rendimento). MS (ESI) m/z 304,1 (M+H)*.
[0547] Etapa 3: Preparação de 7-metoxi-lH-indol- 2-carbaldeído o
CO 2 Y%
[0548] À solução agitada de T-metoxi-l- (fenilsulfonil)-lH-indol-2-carbaldeído (4, 1,1 gq, 3,4 mmol) em THF (50 mL), foi adicionado TBAF (1 M em THF) (6,9 mL, 6,9 mmol) à ta. A mistura de reação foi agitada à ta por 12 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter o produto bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna com gradiente usando 15 a 25% de acetato de etila em hexano para fornecer o 5-fluoro-lH-indol- 2-carbaldeído como um sólido pegajoso (5) (0,47 g, 79,6% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para CicH9NO2, 175,06; m/z encontrada, 176,1 [M+H]*.
[0549] Etapa 4; Preparação de 1- (ciclopropilmetil)-7-metoxi-lH-indol-2-carbaldeído
CC Z %
[0550] À solução agitada de 7-metoxi-lH-indol-2- carbaldeído (5, 0,47 g, 2,6 mmol) em DMF (50 mL), foram adicionados carbonato de potássio (0,55 g, 5,2 mmol) e (bromometil)ciclopropano (6, 0,41 mL, 4,02 mmol) à ta. A mistura de reação foi agitada à ta por 12 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter o produto bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna com gradiente usando 3 a 7% de acetato de etila em hexano para fornecer o composto do título como sólido pegajoso (6) (0,41 g, 68% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para CisHisNO2, 229,1: m/z encontrada, 230,1 [M+H]*.
[0551] Síntese de 5- (clorometil)-2,4- dimetiltiazol (Intermediário para o Composto 48) o
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[0552] Etapa 1: (2,4-dimetiltiazol-5-il)metanol
PD
N 2
[0553] À solução agitada de 2,4-dimetiltiazol-5- carboxilato de etila (1, 0,5 g, 2,70 mmol) em THF (10 mL), foi adicionado LAH 1 M em THF (4 mL, 4,05 mmol), gota a gota, a O ºC e agitou-se à ta durante 1 h. A mistura de reação foi interrompida com solução saturada de NHaICl, filtrada através de celite e extraída com EtOAc (2 X 25 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (5 mL), seca sobre Na>zSO, anidro e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com gradiente usando 50 a 60% de EtOAc em hexano para fornecer o produto como um óleo incolor. (0,3 g, 79% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para C«H9NOS, 143,04; m/z encontrada 144,1 (M+H)*.
[0554] Etapa 2: 5-(clorometil)-2,4-dimetiltiazol cl S x o
N 3
[0555] A uma solução agitada de (2,4- dimetiltiazol-5-il)metanol (2, 0,3 9, 2,09 mmol) em DCM (5 mL), foi adicionado SOCl> (0,3 mL, 4,19 mmol), gota a gota, a 0 ºC ea mistura de reação foi agitada à ta durante 1 h. A mistura de reação foi evaporada sob vácuo e seca para fornecer o produto como óleo marrom. (0,25 g, 75% de rendimento) (3). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 (ppm): 4,99 (s, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
[0556] Síntese de 2-bromo-1-(3- etilbenzo[b]tiofen-2-il)propan-l-ona (Intermediário para o Composto-49): o Ho: Ss a Ho Ss b Cc! S,
N N N 1 2 3
[0557] Etapa 1: (2-metiltiazol-5-il)metanol Ho Ss
AV
N 2
[0558] À solução agitada de ácido 2-metiltiazol- 5-carboxílico (1, 1,0 g, 6,99 mmol) em THF (10 mL) a -10 ºC,
foi adicionada trietilamina (1,02 mL, 7,34 mmol) seguida de cloroformato de etila (0,66 mL, 6,99 mmol) em THF (2 mL), gota a gota, a -10 ºC e agitou-se à mesma temperatura por 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi esfriado até -10 ºC. Ao filtrado, foi adicionada uma suspensão de NaBH. (0,68 g, 17,4 mmol) em água (2 mL) e deixou- se atingir a ta e agitou-se durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com NaOH 2 N (5 mL) e extraída com EtOAc (2 x 25 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (5 mL), seca sobre NaszSOs anidro e evaporada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna com gradiente usando 40 a 60% de EtOAc em hexano para fornecer o produto como um óleo amarelo (2) (0,2 g, 25%, rendimento). MS (ESI): Massa calculada para CsH;NOS, 129,02; m/z encontrada 130,1 (M+H)*.
[0559] Etapa 2: 5- (clorometil)-2-metiltiazol
NB
N 3
[0560] A uma solução agitada de (2-metiltiazol-5- il)metanol (2, 0,2 g, 1,55 mmol) em DCM (5 mL), foi adicionado SOCl; (0,23 mL, 3,10 mmol), gota a gota, a O ºC e a mistura de reação foi agitada à ta por 1 h. A mistura de reação foi neutralizada usando solução fria de NaHCO; (5 mL) e extraída com DCM (2 X 25 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (5 mL), seca sobre Na2SOs anidro e evaporada para fornecer o produto como um óleo amarelo. (0,2 g, 90%, rendimento). MS (ESI): Massa calculada para CsH«CINS, 146,99; m/z encontrada 148,1 (M+H)*.
[0561] Síntese de 2-amino-6-metilisonicotinato de etila (Intermediário para os Compostos-25, 26 e 27)
NO OO 00 Fl O ko a NÚCCI a nó nO b NÔ NH, 1 2 3
[0562] Etapa 1: Preparação de 2- ((terc- butoxicarbonil)amino)-6-metilisonicotinato de etila (2)
OO
A Ná o 2
[0563] À solução agitada de 2-cloro-6- metilisonicotinato de etila (1, 5,2 gq, 26,l mmol) em 1,4- dioxano (50 mL), foram adicionados carbamato de terc-butila (4,6 gq, 39,1 mmol), CsxCO3z (21,3 g, 65,3 mmol) e XPhos (1,24 g, 2,61 mmol) seguidos por Bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0) (0,75 g, 1,31 mmol) e agitou-se a 85 “*C por 16 h (Condição de reação a). A mistura de reação foi esfriada até à ta, filtrada através de celite. A esta foi adicionada água (100 mL) e o composto foi extraído com EtOAc (200 mL). A camada orgânica foi seca sobre NarSOs anidro e evaporada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando a 20% de EtOAc em hexano para fornecer o produto como um sólido gomoso marrom (2) (3,5 g, 58% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para CisHooN20s:, 280,14; m/z encontrada 281,2 (M+H)*.
[0564] Etapa 2: Preparação de 2-amino-6- metilisonicotinato de etila (3)
O. O
O | NÓ NH, 3
[0565] À solução agitada de 2-((terc- butoxicarbonil)amino)-6-metilisonicotinato de etila (2, 3,59, 12,5 mmol) em DCM (30 mL), foi adicionado TFA (10 mL) e agitou- se à ta por 16 h (Condição de reação b). A mistura de reação foi evaporada, foi adicionada água (20 mL) e basificou-se usando solução saturada de NasCO3z. O precipitado formado foi coletado por filtração e seco para fornecer o produto (3) como um sólido quase branco. (1,6 g, 72% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para CsHi2N202, 180,09; m/z encontrada 181,1 (M+H)*,
[0566] Síntese de 1-(fenilsulfonil)-lH-indol-2- carbaldeído (3) (Intermediário para os Compostos 50, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 78, 79, 81 e 85) o CcI-S=O O, o O, o NH so so TS Sr o? Jo T——> / : CO » CO” 1 2 3
[0567] Etapa-a: Síntese de 1-(fenilsulfonil)- lH-indol (2) o.
“g=0
N OO
[0568] A uma solução agitada de lH-indol (1, 10,0 g, 85,36 mmol) em N,N-dimetilformamida (100 mL), hidreto de sódio (4,08 g, 170,94 mmol) foi adicionado lentamente a O “ºC, a mistura de reação foi agitada a O ºC durante 40 min. Cloreto de benzenossulfonila (22,6 g, 128,20 mmol) foi adicionado gota a gota e depois a mistura de reação foi agitada à ta durante 1 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi interrompida com gelo, o sólido obtido foi filtrado e seco. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel 100 a 200) usando 20% de acetato de etila em hexano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer 1-(fenilsulfonil)-lH-indol (2) como um sólido branco. Rendimento: 16,2 g (76%). MS (ESLIL): 257,12; m/z encontrada, 258,23 [M+H]*.
[0569] Etapa-b: Síntese de 1-(fenilsulfonil)-lH- indol-2-carbaldeído (3)
PÁ
[0570] A uma solução agitada de 1- (fenilsulfonil)-lH-indol (2, 16,2 g, 62,97 mmol) em tetra- hidrofurano (150 mL), foi adicionado n-butil-lítio 2,5 M em hexano (35,5 mL, 89,07 mmol), gota a gota, a -78 ºC. A mistura de reação foi agitada a -78 º durante 1 h. Adicionou-se N,N- dimetilformamida (6,57 mL, 83,50 mmol) a -78 ºC e a mistura de reação foi adicionalmente agitada a -78 ºC por 1 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi interrompida com cloreto de amônio, extraída com acetato de etila (100 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por CombiFlash, usando coluna RediSep de 40,0 g e 20% de acetato de etila em hexano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer 1-(fenilsulfonil)-lH-indol-2- carbaldeído (3) como um sólido amarelo. Rendimento: 12,6 g (73%) . MS (ESILI): 285,11; m/z encontrada, 256,39 [M+H]*.
[0571] Síntese de 6-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH- indol-2-carbaldeído (3) (Intermediário para os Compostos 51, 67, 80, 82 e 83) ? CcI-S=O O O O. o om O ao so E, 1 2 3
[0572] Etapa-a: Síntese de 6-metoxi-l1- (fenilsulfonil)-lH-indol (2) 2
ONA TO
[0573] A uma solução agitada de 6-metoxi-lH-indol (1, 10,0 gq, 68,02 mmol) em N,N-dimetilformamida (100 mL), foi adicionado hidreto de sódio (5,44 g, 136,05 mmol) lentamente a O ºC, a mistura de reação foi agitada à ta a O ºC por 40 min. Adicionou-se cloreto de benzenossulfonila (17,8 gq, 102,03 mmol), gota a gota, e depois agitou-se a mistura de reação à ta durante 1 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi interrompida com gelo, o sólido obtido foi filtrado e seco.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel 100 a 200) usando 20% de acetato de etila em hexano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer 6-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH- indol (2) como um sólido branco. Rendimento: 16,5 g (84%). MS (EST): 286,11; m/z encontrada, 287,52 [M+H]*.
[0574] Etapa-b: 6-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH- indol-2-carbaldeído (3) 2 EAN o
UV
[0575] A uma solução agitada de G6-metoxi-l- (fenilsulfonil)-lH-indol (2, 6,0 g, 20,9 mmol) em tetra- hidrofurano (60 mL), foi adicionado n-butil-lítio 2,5 M em hexano (13,37 mL, 33,44 mmol), gota a gota, a -78 ºC ea mistura de reação foi agitada a -78 ºC por 1 h. Foi adicionada N,N-dimetilformamida (2,3 mL, 31,3 mmol) a -78 ºC ea mistura de reação foi agitada a -78 * durante 1 h. A mistura de reação foi interrompida com solução saturada de cloreto de amônio, extraída com acetato de etila (50 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por CombiFlash usando coluna RediSep de 40,0 g e 20% de acetato de etila em hexano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer 6-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-2-carbaldeído (3) como um sólido amarelo. Rendimento: 5,1 g (78%). MS (ESI): 314,21; m/z encontrada, 315,22 [M+H]*.
[0576] Síntese de 5, 6-di fluoro-1- (fenilsulfonil)-lH-indol-2-carbaldeído (Intermediário para o Composto-55) [)
DS DP SP F H O F não F Não > ———— 1 2 3
[0577] Etapa-1l: Síntese de 5, 6-di fluoro-1- (fenilsulfonil)-lH-indol (2)
AO
[0578] A uma solução de 5,6-difluoro-lH-indol (1, 5,0 g, 32,67 mmol) em N,N-dimetilformamida (50 mL), foi adicionado hidreto de sódio (60%, 3,1 g, 81,61 mmol) em porções ao longo de 15 min a O ºC. Após 15 min, foi adicionado cloreto de benzenossulfonila (6,4 mL, 49,0 mmol) a O C e agitou-se por 2 h à ta sob atmosfera de No. Após o término da reação, água gelada (150 mL) foi adicionada à mistura de reação. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com água gelada. O produto bruto foi purificado por CombiFlash usando RediSep de 40 g e 20% de acetato de etila em hexano como eluente para fornecer 5,6-difluoro-l-(fenilsulfonil)-lH- indol (2) como um sólido quase branco. Rendimento: 8,8 g (92,63%) . MS (ESI): 293; m/z encontrada, 294,01 [M+H]*].
[0579] Etapa-2: Síntese de 5, 6-di fluoro-1- (fenilsulfonil)-lH-indol-2-carbaldeído (3)
ADO
[0580] A uma solução de 5, 6-difluoro-1- (fenilsulfonil)-lH-indol (2, 8,8 g, 30,12 mmol) em tetra- hidrofurano anidro (80 mL), foi adicionado n-butil-lítio 2,5 M em hexano (20,0 mL, 45,37 mmol) a -78 “C e agitou-se por 45 min, seguido pela adição de N,N-dimetilformamida anidra (2,5 mL, 45,37 mmol) a -78 “C. A massa de reação foi agitada por 30 min a -78 “C sob atmosfera de No. Após o término da reação, a mistura de reação foi interrompida com cloreto de amônio aquoso (30 mL) e extraída com acetato de etila (100 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de amônio e salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por CombiFlash usando RediSep de 40 g e 30% de acetato de etila em hexano como eluente para fornecer 5,6- difluoro-l1- (fenilsulfonil)-lH-indol-2-carbaldeído (3) como um líquido amarelo. Rendimento: 7,0 g (72,9%). MS (EST): 321,30; m/z encontrada, 322,1 [M+H]*!.
[0581] Síntese de ácido (1- (terc-butoxicarbonil)- 6-metoxi-lH-indol-2-il)borônico (Intermediário para o Composto-86)
Às . ne soe o Nº Bocanidrido O N o. Nº OH TO Eapat TO Etapa-2 TOO, " 1 2 3
[0582] Etapa-l: Síntese de terc-butil-6-metoxi- lH-indol-l-carboxilato (2) Boc o N
OO
[0583] A uma solução agitada de 6-metoxi-lH-indol (1, 2,0 g, 13,64 mmol) em diclorometano (20 mL), foram adicionados trietilamina (5,60 mL, 40,8 mmol), N,N- dimetilaminopiridina (0,08 9, 0,68 mmol) e anidrido de boc (3,9 mL, 16,3 mmol) a O “*C e depois a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com diclorometano (100 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto bruto. O produto bruto foi purificado por CombiFlash usando coluna RediSep de 40,0 gel a 5% de acetato de etila em hexano como eluente para fornecer terc-butil-6-metoxi-lH-indol-l-carboxilato (2) como um líquido oleoso. Rendimento: 3,0 g (89%). MS (ESI): 247,12; m/z encontrada, 246,01[M-H]!.
[0584] Etapa-2: Síntese de ácido (1- (terc- butoxicarbonil)-6-metoxi-lH-indol-2-il)borônico (3)
Boc ZO AN on oH
[0585] A uma solução agitada de terc-butil-6- metoxi-lH-indol-l-carboxilato (2, 2,5 g, 10,12 mmol), borato de tri-isopropila (2, 2,7 mL, 20,24 mmol) em tetra-hidrofurano (25 mL), foi adicionada di-isopropilamida de lítio 1 M em tetra-hidrofurano (10 mL, 20,24 mmol), gota a gota, a 0 ºC e a mistura de reação foi agitada a O *C por 3 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi interrompida com solução saturada de cloreto de amônio, extraída com acetato de etila (50 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por CombiFlash usando coluna RediSep de 40,0 g e 10 a 20% de acetato de etila em hexano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer ácido (1-(terc- butoxicarbonil)-6-metoxi-lH-indol-2-il)borônico (3) como um sólido quase branco. Rendimento: 1,3 g (44%).
[0586] *'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,11 (s, 2H), 7,65 (s, 18), 7,43 (dy, JIJ = 8,56 Hz, 1H), 6,82 (dy, IJ = 8,56 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,79 (s, 3H ), 1,59 (s, 9H). MS (EST): Massa calculada para CisHisBNOs, 291,13; m/z encontrada 191,01 [M+H-100]*!.
Exemplo 2 Procedimento geral para avaliação biológica Ensaio de ligação de PF
[0587] A ligação de compostos com PAD4 foi detectada pelo ensaio de PF. A PAD4 foi diluída para 1 uM em tampão de ensaio (HEPES 100 mM, NaCl 50 mM, DTT 1 mM, 5% de glicerol e CHAPS 1 mM) e adicionada aos poços contendo várias concentrações de compostos ou veículo DMSO (1%) em uma placa preta de 384 poços. 10 nM de sonda marcada com fluoresceína (JPAD -00085) foram adicionados à placa. A placa de ensaio foi incubada durante 60 minutos à TA antes de medir a leitura de PF no módulo de PF (Aex 485/A%em 535 nm) em Pherastar. A ClIso foi calculada usando o programa XL-fit modelo 205. (Lewis et. al, Nat Chem Biol. 2015, 11(3), 189-91).
Ensaio bioquímico de liberação de amônia
[0588] O ensaio de citrulinação foi detectado por liberação de amônia. A PAD4 foi diluída para 120 nM em tampão de ensaio (HEPES 100 mM, NaCl 50 mM, DDT 2 mM, 0,6 mg/mL de BSA, pH 7,4) e adicionada a poços contendo várias concentrações de composto ou veículo DMSO (1% final) em placa preta de 384 poços. Após uma pré-incubação de 60 minutos à TA, a reação foi iniciada pela adição de substrato (BAEE 1,5 mM em HEPES 200 mM, NaCl 50 mM, CaCl, 350 uM, 2 mM, pH 7,4). A reação foi interrompida após 60 min por adição de tampão de parada/detecção contendo EDTA 50 mM, 2,6 mM de o-ftaladeído e DTT 2,6 mM. O ensaio foi incubado à TA por 90 min antes de medir a fluorescência (Aex 405/Aem 460 nm) em leitor Tecan. A CIso foi calculada usando o programa XL-fit modelo 205. (Lewis et. al Nat Chem Biol. 2015, 11(3), 189-91).
Atividade anti-PADA4:
[0589] A Tabela 1 abaixo mostra a atividade de compostos selecionados da presente invenção nos ensaios de PAD4 descritos acima. Os compostos com uma atividade designada por "A" forneceram CIso <l uM; os compostos com uma atividade designada por "B" forneceram CIsº de 1 a 10 uM; e compostos com uma atividade designada por "C" forneceram CIso > 10 uM.
[0590] Tabela 1: Atividade de PAD4 CT5o de PADA em CIso de PAD4 em N.º do composto ensaio bioquímico de ensaio de ligação liberação de NH;3 (uM) de PF (uM) | 2 | B | nd ELE kk IL k-)JJJPPI EE 4 A nd Cc nd o a j| 8 Cc nd
FILE LL EEE EEE | 10 | A | B 11 B B
EL EEE AI IEEE E 14 B B
A B Es JII-, TIS 18 B B 19 B B
ELE EI EEE E
EFLEEB IJ O EEER E | 22 | B | B EL JR e
ELE LEE IE
ELE EI EEE E 27 B [o | 31 | B | Cc LB IE Ia ELES EI EEE e
37 A nd EEE TI EEE IE o 40 B nd 43 B nd E a a
ELE EEE AE 49 A nd Eos Ta a | 54 | A | nd Es E a | 57 | B | nd Es E a Eos Aa a | 61 | A | nd Eos a a Es E a 66 [o nd EEE AL EEE EE aa Loo a a o
RM BB aj 2 BB aj
E EB A aa aa nd = não determinado
[0591] A Tabela 1 ilustra que a maioria dos compostos testados foi considerada ativa contra a enzima PAD4 quando avaliada através de ensaio bioquímico de liberação de amônia e ensaio de ligação de PF. Os valores de CIs, exibem a eficácia dos compostos em inibir a atividade da enzima PADA4. O valor de CIso indica o quanto é necessário de um fármaco particular ou um composto para inibir um determinado processo biológico ou componente de um processo tal como uma enzima. Um valor baixo de CIso denota uma elevada eficácia de inibição do composto de teste (os Compostos 1 a 48 como descritos no presente documento). No entanto, na Tabela 1 acima, alta eficácia é denotada por "A", "B" e "C", em que "A" tem o menor valor de CIsoº e, portanto, é o mais eficaz.
[0592] O ensaio bioquímico de liberação de amônia mostrou que 55 dos 86 compostos têm um valor de CIso <l1 pM denotado por "A". Esses 55 compostos eram 3, 4, 10, 12, 13, 15 a 17, 21, 23 a 26, 28 a 30, 34 a 37, 39, 41, 42, 44, 45, 47, 49, 51 a 55, 58, 60 a 64, 67 a 80, 82, 83 e 85.
[0593] Por outro lado, o ensaio de ligação de PF mostrou que 9 dos compostos inibem ativamente a atividade enzimática da PAD4. Os compostos individuais são 13, 16, 23, 28 a 30, 33, 36 e 39, respectivamente.
[0594] Portanto, pode-se inferir que os compostos 3, 4, 10, 12, 13, 15 a 17, 21, 23 a 26, 28 a 30, 34 a 37, 39, 41, 42, 44, 45, 47, 49, 51 a 55, 58, 60 a 64, 67 a 80, 82, 83 e 85 podem ajudar no tratamento de distúrbios mediados pela PADA4.

Claims (25)

Reivindicações
1. COMPOSTO DA FÓRMULA (1), Ra Ri Po E. : tis Ri3 * Z
LA Í Fórmula (1) seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, cocristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e metabolitos do mesmo, caracterizado por: X ser selecionado de O ou S; Z ser N; A ser selecionado de N ou CR1; B ser selecionado de N ou CR2; D ser selecionado de N ou CR3; Ri, Re, R; e R« serem independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila C1- 6, alcóxi Ci-e, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-«, haloalcóxi C1-6, acil (C1-6) amino, alquil (C1-6) amino, arila Cs-107 heterociclila Ci-« ou heteroarila C1-6, em que alquila Ci-6,r alcóxi C1-6, heteroarila C1-6 e haloalcóxi C1i-s serem opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Ci-6, alcóxi Cr 6, haloalquila Cie, cicloalquila C3-6, arila C5-10, heterociclila Ci, heteroarila Ci-e, ciano e hidroxila; R11 ser hidrogênio; R12 ser selecionado de alquil(C1:- 6) amino e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, S ou O, ou
R11 e Ri2 podem ser adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros opcionalmente com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros ser opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (C1-6) amino, acil (Ci-6) amino, -NHC (NH) CHxCl, -NH(CO) CH=CH- CH2-N(CH3)2, alquila Ci-e6, halogênio, alcóxi Ci-s ou hidroxila;
R13 ser selecionado de hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que a arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros serem opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes selecionados de hidroxila, ciano, halogênio, alquila C1i-e6, alcóxi Ci-, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-6, haloalcóxi C1- 6, acil(Ci-s)amino, alquil (Ci1-6) amino, arila Cs-10, heterociclila C1-10, heteroarila Ci-10, C(O0)alquila(C1:1 -s), C(O)haloalquila(Ci- 6), C (O) NR15, C(0) alquil (C1-6) amino, C(O)arila(Cs-s), C(O) heteroarila(Ci-s), SOzalquila Ci-6, SO2haloalquila Cie, SOxcicloalquila C3-6, SO2NR15, SO7zNalquil (C1i-s8)amino, SOzarila C 5-6 Ou SOrzheteroarila C1i-6, em que alquila Ci-6, alcóxi Ci-6, cicloalquila C3-6, arila Cs-10, heterociclila C1-109 e heteroarila C1-10 são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila C1i-e, haloalquila Ci-6, alcóxi Ci-6&, cicloalquila C3-6, arila Cs-e, heteroarila Ci-6, heterociclila C1i-6, oxo, halogênio, hidroxila e ciano, em que arila Cs-6, heteroarila C1-6 e heterociclila Ci1-6 são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila C1-6, alcóxi Ci-e&, OXO, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano; e Ris ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-e<, e combinações dos mesmos.
2. COMPOSTO DA FÓRMULA (TI), de acordo com a reivindicação 1, seus polimorfos, estereoisômeros, pró- fármacos, solvatos, cocristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e metabolitos do mesmo, caracterizado por: X ser selecionado de O ou S; Z ser N; A ser selecionado de N ou CR; B ser selecionado de N ou CR>; D ser selecionado de N ou CR3; Ri, Rz e R;z serem independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Cia, alcóxi Ci-a4, cicloalquila C3-s5, haloalquila C1i-1, haloalcóxi Ci 4, arila Cs-6, heterociclila Ci-« ou heteroarila Ci-6; R« ser selecionado de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila C1i-:, alcóxi Ci-a, cicloalquila C3-s, haloalquila Ci-, haloalcóxi Ci-a, arila Cs-6, heterociclila C1i- a, heteroarila Cia, C(O)alquila(C1i-1), C(O)haloalquila(Ci-s), C (O) NR15, C(0) alquil (C1-1) amino, C(O0)arila(Cs-s), C(O) heteroarila(Ci1), SOzalquila Cia, SO2haloalquila Cia, SOszcicloalquila C3a-6, SO2NR1s, SO2Nalquil (C1-14) amino, SOzarila Cs- 6, SOzheteroarila Ci-1, acil(Ci-1)amino ou alquil (C1-1)amino, em que alquila C1-4, alcóxi C1-4, heteroarila Cia e haloalcóxi C1-, serem opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Ci-14, alcóxi Ca-47 haloalquila Ci-47 cicloalquila C3-5, arila C5-67 heterociclila C1i-a, heteroarila Ci-4, ciano e hidroxila;
R11 ser hidrogênio;
Ri2 ser selecionado de alquil(Ci-.)amino e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, S ou O, ou
R11 e Ri2 podem ser adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros opcionalmente com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros ser opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (C1-6) amino, acil(Ci-6) amino, -NHC (NH) CH2Cl, -NH(CO) CH=CH- CH2-N(CH3)2, alquila Ci-e6, halogênio, alcóxi Ci-s; ou hidroxila;
R13 ser selecionado de hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros com 1 à 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que a arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros serem opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes selecionados de hidroxila, ciano, halogênio, alquila C1i-e, alcóxi Ci-&, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-e«, haloalcóxi C1i- 6, acil(Ci-6)amino, alquil (C1-6) amino, arila Cs-10, heterociclila Ci1-10, heteroarila Ci1-10, C(0)alquila(Ci-s), C(O)haloalquila(C1- 6), C (O) NR15, C(0) alquil (C1-6) amino, C(O0)arila(Cs-s) ou
C(O0) heterorila(Ci-s), em que alquila Ci-67, alcóxi Ci-67 cicloalquila C3-6, arila Cs-10, heterociclila Ci-10 e heteroarila C1-10 são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-e, haloalquila Cie, alcóxi Ci-6, cicloalquila C3-s, arila Cs-6, heteroarila Cie, heterociclila C1i-, oxo, halogênio, hidroxila e ciano, em que arila Cs-6, heteroarila C1-6 e heterociclila C1-6 são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-8, alcóxi Ci-&, OXO, halogênio, hidroxila, -CH27OH e ciano; e Ri15s ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-s, e combinações dos mesmos.
3. COMPOSTO DA FÓRMULA (I), de acordo com a reivindicação 1, seus polimorfos, estereoisômeros, pró- fármacos, solvatos, cocristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e metabolitos do mesmo, caracterizado por: X ser selecionado de O ou S; 7 ser N; A ser selecionado de N ou CR1; B ser selecionado de N ou CRo; D ser selecionado de N ou CR3; Ri, R2 e R; serem independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Ci-4, alcóxi Ci-a4, cicloalquila C3-s, haloalquila C1i-1, haloalcóxi Ci 4, arila Cs-6, heterociclila Ci1-s ou heteroarila Ci-6s; R« ser selecionado de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Ci-:, alcóxi Ci-a, cicloalquila C3-s, haloalquila Ci-, haloalcóxi Ci-1, arila Cs-s, heterociclila C1i-
6, heteroarila Ci-6, C(O)alquila(C1-a), C(O)haloalquila(Ci-s), C (O) NR15, C(0) alquil (C1-4) amino, C(O0)arila(Cs-s), C(O0) heteroarila(Ci-s), SOralquila Cia, SO2haloalquila Cia, SOsrcicloalquila C3-6, SO2NR15, SO2Nalquil (C1-14) amino, SOzarila Cs- 6, SOzheteroarila Ci-6, acil(Ci-s)amino ou alquil (Ci-1)amino, em que alquila Ci-4,y alcóxi C1-4, heteroarila Ci-6 e haloalcóxi C1-1 serem opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Ci-4, alcóxi Cia, haloalquila C1a-4, cicloalquila C3-5, arila Cs-6, heterociclila Cie, heteroarila Ci-e, ciano e hidroxila;
Ru e Ri7 serem adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros opcionalmente com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N ou O, em que o anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros ser opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (C1-14) amino, acil(C1-1) amino, -NHC (NH) CH2Cl, -NH(CO) CH=CH- CH2-N(CH3)2, alquila C1-4, halogênio, alcóxi C1i-a ou hidroxila;
R13 ser selecionado de hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que a arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros serem opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-47 alcóxi Cia, cicloalquila C3-6, haloalquila C1i-a4, haloalcóxi Ci-a, acil(Ci- 1) amino, alquil(Ci-)amino, arila Cs-9, heterociclila C1i-s Ou heteroarila C1-9, em que alquila Ci-a, alcóxi Ci-1, cicloalquila C3-6, arila Css, heterociclila C1-9 e heteroarila C;i5 são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila C1i-, haloalquila Ci, alcóxi Cia, Ccicloalquila C3-s, arila Cs-6, heteroarila Cie, heterociclila C1i-, oxo, halogênio, hidroxila e ciano, em que arila Cs-6, heteroarila C1-6 e heterociclila C1-6 são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-:, alcóxi Ci-, OXO, halogênio, hidroxila, -CH7OH e ciano; e R15s ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-6, e combinações dos mesmos.
4. COMPOSTO DA FÓRMULA (TI), de acordo com a reivindicação 1, seus polimorfos, estereoisômeros, pró- fármacos, solvatos, cocristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e metabolitos do mesmo, caracterizado por: X ser selecionado de O ou S; Z ser N; A ser ser CR; B ser CR; D ser CR3; Ri, R2z e R; serem independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila C1-2; R1 ser selecionado de hidrogênio, alquila Ci-1, alcóxi Ci-1, cicloalquila C3-s ou arila Cs-s, em que alquila C1i4 Ee alcóxi Cir, serem opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de alquila Ci-a E alcóxi Cia;
R11 e Ri2 serem adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros opcionalmente com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros ser opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (C1-2)amino ou - NH (CO) CH=CH-CHI-N(CH3);; e R13 ser selecionado de hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que a arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 9 membros serem opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes selecionados de hidroxila, ciano, fluoro, bromo, cloro, alquila Cia, alcóxi Ci-:, haloalquila Ci-a, cicloalquila C3-s, arila Cs-9, heterociclila C1-9 ou heteroarila C1-9, em que alquila C1-1, alcóxi Ci-a, cicloalquila C3-s5, arila Cs-9, heterociclila C1-9 e heteroarila C1-s são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, hidroxila, alquila C1-1, alcóxi Ci-14, haloalquila Ci-a, cicloalquila C3-s, arila Cs- 6º, heteroarila Ci-6, heterociclila Ci-6, oxo, halogênio e ciano, em que arila Cs-s6, heteroarila C1-s e heterociclila C1-s são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci-:&, OXO, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano.
5. COMPOSTO DA FÓRMULA (II),
Rn R Ru PANA de Exp
ALII Rio x Fórmula (II) seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, cocristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e metabolitos do mesmo, caracterizado por: X ser selecionado de O ou S; Z ser N; A ser selecionado de N ou CR1i; B ser selecionado de N ou CR>; D ser selecionado de N ou CR3; E ser selecionado de N ou CR; F estar ausente ou é selecionado de N e CR;; G estar ausente ou é selecionado de N e CRs; H estar ausente ou é selecionado de N e CRs; Ri, Ro, Rô, Ray R5, R6, Ri, Re, Ro E Rw serem independentemente “selecionados de hidrogênio, hidroxila ciano, amino, halogênio, alquila Ci1-6, alcóxi Ci-, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-67 haloalcóxi Ci-67 acil (C1-s) amino, alquil (C1i-6) amino, arila Cs-10, heterociclila Ci-10, heteroarila C1-107 C(0)alquila(Ci-s), C(O)haloalquila(Ci-s), C (O) NR15, C (0) alquil (Ci-s) amino, C(O)arila(Cs-s), C(O)heteroarila(C1i-s) SOzalquila Ci-6, SOrhaloalquila Ci-e6, SOrcicloalquila C3-6, SO2NR15, SO2zNalquil (C1-6) amino, SOzarila Cs-; ou SO2zheteroarila Ci 6, em que alquila C1-6, alcóxi C1-67 heteroarila Ci-10 e haloalcóxi Ci-; serem opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Ci-6, alcóxi C1-6, haloalquila Ci-s6, alquil(Ci-s)hidróxi, cicloalquila C3-6, arila Cs5-9, heterociclila Ci-e, heteroarila Cie, ciano, halogênio e hidroxila, em que arila Cs-9, heteroarila Cir E heterociclila Ci; são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci-6, oxo, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano; Ru e Ri>7 serem adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico Ou bicíclico de 5 a 10 membros opcionalmente com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros ser opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (C1-6) amino, acil (C1i-6) amino, -NHC (NH) CH2Cl, -NH(CO) CH=CH- CH2-N(CH3)2, alquila Ci-e, halogênio, alcóxi Ci; ou hidroxila; e R15 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-6, e combinações dos mesmos.
6. COMPOSTO DA FÓRMULA (II), de acordo com a reivindicação 5, seus polimorfos, estereoisômeros, pró- fármacos, solvatos, cocristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e metabolitos do mesmo, caracterizado por: X ser selecionado de O ou S; Z ser N; A ser selecionado de N ou CR1; B ser selecionado de N ou CR; D ser selecionado de N ou CR3; E ser selecionado de N ou CR;
F estar ausente ou é selecionado de N e CR;
G estar ausente ou é selecionado de N e CR3;
H estar ausente ou é selecionado de N e CR;
Ri, Ra, Ri, R6, Ri, Re, R9 E Rio serem independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, halogênio, alquila Ci a, alcóxi Ci-a, haloalquila Ci, haloalcóxi Ci-a, cicloalquila C3-s ou arila Cs-6;
R' e R; serem independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Ci-4a, alcóxi Ci-a, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-1, haloalcóxi Ci 4, acil(Ci4s)amino, alquil (Ci-s4)amino, arila Cs-9, heterociclila C1-9, heteroarila C1-9, C(O0)alquila(Ci-14), C(O)haloalquila(Ci-s), C (O) NR15, C(0) alquil (C1-1) amino, C(O0)arila(Cs-s), C(O0) heteroarila(Ci-s), SOzalquila Ci-a, SO2haloalquila Cia, SOrcicloalquila C3-6, SO2NR15, SO2Nalquil (C1-1:)amino, SOzarila Cs- 6 ou SOzheteroarila C1i-6, em que alquila Ca-4, alcóxi C1-a, heteroarila Ci-9 e haloalcóxi C1-1, serem opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Ci-14, alcóxi Ci-1, haloalquila Cia, alquil(Cia)hidróxi, cicloalquila C3-6, arila Cs5-6, heterociclila Cie, heteroarila Cie, ciano, halogênio e hidroxila, em que arila Cs-:, heteroarila C1i« Ee heterociclila C1-; são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, oxo, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano;
Ru) e Ri2 serem adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros opcionalmente com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado —ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros ser opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (C1-6) amino, acil (C1i-6) amino, -NHC (NH) CH2Cl, -NH(CO) CH=CH- CH2o-N(CH3)2, alquila C1i-e, halogênio, alcóxi Ci-s ou hidroxila; e R15s ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-6, e combinações dos mesmos.
7. COMPOSTO DA FÓRMULA (II), de acordo com a reivindicação 5, seus polimorfos, estereoisômeros, pró- fármacos, solvatos, cocristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e metabolitos do mesmo, caracterizado por: X ser selecionado de O ou S; Z ser N; A ser CR; B ser CR; D ser CR3; E ser selecionado de N ou CRs; F estar ausente ou é CR; G estar ausente ou é CRs; H estar ausente ou é CR; Ri, Ra, Ri, R67 Ri, Re, Ro E Rio serem independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, alquila C1-2, alcóxi Ci- 2 ou arila Cs5-6; R' e R; serem independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Ci-4, alcóxi Cia, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-1, haloalcóxi Ci-a, arila Cs-9, heterociclila C1-s ou heteroarila C1-9, em que alquila Ci-4, alcóxi C1-4, heteroarila Ci1-9 e haloalcóxi C1-, serem opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Ci-14, alcóxi C1-14, haloalquila Ci, alquil(Cia)hidróxi, cicloalquila C3-6, arila Cs5-6, heterociclila Ci-e, heteroarila Cie, ciano, halogênio e hidroxila, em que arila Cs-s, heteroarila Ci Ee heterociclila Ci-s são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-s, alcóxi C1-6, oxo, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano; Ru e Ri7 serem adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros opcionalmente com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado monocíclico Ou bicíclico de 5 a 10 membros ser opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (C1-2)amino ou - NH (CO) CH=CH-CH2-N(CH3)2.
8. COMPOSTO DA FÓRMULA (III),
SA A RM NÉ o No. Ps. Rr | S- (CX RE "” VONAÊDR TE + Fórmula (III) seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, cocristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e metabolitos do mesmo, caracterizado por: X ser selecionado de O ou S; Z ser N;
Ri, Ro, Rô Ra, R5, R6f Ri, Rê, Ro E Rw serem independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci-e, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-6, haloalcóxi Ci-6, acil (C;i-e)amino, alquil (C1-6) amino, arila Cs-10, heterociclila C1i-10, heteroarila Ci-107 C(0)alquila(Ci-s), C(O0)haloalquila(Ci-6s), C (O) NR15, C(0) alquil (Ci-s) amino, C(O)arila(Cs-s), C(O)heteroarila(Ci-s), SOralquila Ci-6, SOrhaloalquila Ci-e, SOxcicloalquila C3-6, SO2NR15, SOrNalquil (C1-6) amino, SOzarila Cs-6 ou SOrheteroarila C1- 6, em que alquila C1-6, alcóxi C1r-67 heteroarila Ci-10 e haloalcóxi Ci-; serem opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Ci-6, alcóxi C1i-6, haloalquila Ci-e, alquil(Ci-e)hidróxi, cicloalquila C3-6, arila Cs-9, heterociclila Ci-e, heteroarila Ci-e, ciano, halogênio e hidroxila, em que arila Cs-9, heteroarila C1iç« Ee heterociclila C1-; são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi C1-6, oxo, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano;
Ru1 e Ri2 serem adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros opcionalmente com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros ser opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (C1i-6) amino, acil (Ci-6) amino, -NHC (NH) CH2Cl, -NH(CO) CH=CH- CHo-N(CH3)2, alquila Ci-6, halogênio, alcóxi Ci-s ou hidroxila;
e
Ri5 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-6, e combinações dos mesmos.
9. COMPOSTO DA FÓRMULA (III), de acordo com a reivindicação 8, seus polimorfos, estereoisômeros, pró- fármacos, solvatos, cocristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e metabolitos do mesmo, caracterizado por: X ser selecionado de O ou S; Z ser N; Ri, Ro, Ri, R6, Ri, Re, Ro E Rio serem independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, halogênio, alquila Ci 4, alcóxi Ci, haloalquila Ci-«, haloalcóxi Ci-a, cicloalquila C3-s ou arila Cs-6; R' e R; serem independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Cia, alcóxi C1i-4, cicloalquila C3-6, haloalquila C1i-4, haloalcóxi Ci 4, acil(Ci-1)amino, alquil(C1-1<)amino, arila Cs-9, heterociclila C1-9, heteroarila C1-9, C(O0)alquila(Ci-s), C(O)haloalquila(Ci-s), C(O)NR15, C(0) alquil (C1-1) amino, C(O)arila(Cs-s), C(O) heteroarila(Ci-s), SOzalquila Cia, SO2haloalquila Cia, SOxcicloalquila C3-6, SO2NR15, SO2zNalquil (C1-1) amino, SOzarila Cs- 6 ou SOzheteroarila C1i-6, em que alquila Ca-47 alcóxi C1-4,7 heteroarila Ci-9 e haloalcóxi C11 serem opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila C1i-14, alcóxi C1-14, haloalquila Ci, alquil(Cia)hidróxi, cicloalquila C3-6, arila Cs5-6, heterociclila Ci-e, heteroarila Cie, ciano, halogênio e hidroxila, em que arila Cs-s, heteroarila Ci E heterociclila C1-s são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi C1-6, oxo, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano; R11 e Ri2 serem adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros opcionalmente com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros ser opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (C1-6) amino, acil (C1i-6) amino, -NHC (NH) CHxCl, -NH(CO) CH=CH- CH2-N(CH3)2, alquila Ci-e, halogênio, alcóxi Ci; ou hidroxila; e Ris5 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-6, e combinações dos mesmos.
10. COMPOSTO DA FÓRMULA (III), de acordo com a reivindicação 8, seus polimorfos, estereoisômeros, pró- fármacos, solvatos, cocristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e metabolitos do mesmo, caracterizado por: X ser selecionado de O ou S; Z ser N; Ri, Ra, Ri, R6, Ri, Re, Ro E Rio serem independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, alquila Ci-1, alcóxi C1i- a Ou arila Cs-6; R'« e R; serem independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Ci-4, alcóxi Cia, cicloalquila C3-6 haloalquila C1-1, haloalcóxi Ci-a4, arila Cs-9, heterociclila C1-s ou heteroarila C1-9, em que alquila C1-4,y alcóxi C1-4, heteroarila Ci-6 e haloalcóxi C1i-, serem opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila C1i-14, alcóxi Ci-1, haloalquila Ci, alquil(Cia)hidróxi, cicloalquila C3-6, arila Cs5-6, heterociclila Ci-6, heteroarila Cie, ciano, halogênio e hidroxila, em que arila Cs-, heteroarila Ci-« E heterociclila Ci; são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci-6, oxo, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano; e Ru e Ri2 serem adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros opcionalmente com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros ser opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (C1-1)amino ou - NH (CO) CH=CH-CH2-N(CH3)2.
11. COMPOSTO DA FÓRMULA (I), de acordo com a reivindicação 1, ou seus polimorfos, estereoisômeros, pró- fármacos, solvatos, cocristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e metabolitos do mesmo, caracterizado por ser selecionado de um grupo que consiste em: (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2- (3-bromo-1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- alpiridin-7-il)metanona (1), (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-1il)-3-metilimidazo[1,2- a]lpiridin-7-il)metanona (2), (R) - (3-aminopiperidin-1l1-il) (2- (1-benzil-lH-indol-2- il) -3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (3), (R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2- (1-etil-lH-indol-2- il) -3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (4),
(R) - (3-aminopiperidin-l-il) (2-(1-etil-3-fenil-lH- indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (5),
(R) - (3-aminopirrolidin-l-il) (2- (1-etil-3-fenil-lH- indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (6),
(R) - (3-aminopirrolidin-1-il) (2- (1-etil-lH-indol-2- il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (7),
(R) - (3-aminopirrolidin-1-11) (2- (1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- alpiridin-7-il)metanona (8),
(2- (1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)-3- metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) (hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b] [1,4] oxazin-6(5H)-il)metanona (9),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (3-metil-2-(1-(piridin- 4-ilmetil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (10),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (3-metil-2-(1-((tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-indol-2-il)imidazo([1, 27 a]lpiridin-7-il)metanona (11),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1- (4-metoxibenzil)- lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (12),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1- (4-fluorobenzil)- lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (13),
(R) -4- ((2- (7- (3-aminopiperidina-l-carbonil)-3- metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-lH-indol-l1- il)metil)benzonitrila (14),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (3-metil-2-(1-(piridin- 3-ilmetil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (15),
(R) - (3-aminopiperidin-l-il) (3-metil-2-(1-(piridin- 2-ilmetil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (16),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (3-metil-2-(1-(2,2,2- trifluoroetil)-lH-indol-2-il) imidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona (17),
(R) -4- ((2- (7- (3-aminopiperidina-l-carbonil)-3- metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il) -l1H-indol-1-il)metil)-l- metilpiridin-2(1H)-ona (18),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(3- etilbenzo[b]tiofen-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]lpiridin-7- il)metanona (19),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2- (1- (A4-clorobenzil)- lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (20),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1- (2-fluorobenzil)- lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (21),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2- (1-etil-5-fenil-lH- pirrol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (22),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1- (ciclopropilmetil)-6-metoxi-lH-indol-2-il)-3- metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (23),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1-etil-l1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona (24),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)-3,5-dimetilimidazo[1,2- al]lpiridin-7-il)metanona (25),
(R) - (3-aminopiperidin-l-il) (2- (1-benzil-lH-indol-2- i1)-3,5-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (26),
(R) - (3-aminopiperidin-1l1-il) (3,5-dimetil-2-(1- (piridin-2-ilmetil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona (27),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1- (ciclopropilmetil)-6-fluoro-lH-indol-2-il)-3- metilimidazo[1,2-a]lpiridin-7-il)metanona (28),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1- (ciclopropilmetil)-5-fluoro-lH-indol-2-il)-3- metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (29),
(R) - (3-aminopiperidin-l1-il) (2-(1- (ciclopropilmetil)-7-metil-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- alpiridin-7- il)metanona (30),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(2-etilfenil)-3- metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (31),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2- a]lpiridin-7-il)metanona (32),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (3-ciclopropil-2-(1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona (33),
(R) - (3-aminopiperidin-l1-il) (2-(1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)-3- (metoximetil)imidazo[1,2- alpiridin-7-il)metanona (34),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1- (3-fluorobenzil)- lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (35),
(R) - (3-aminopiperidin-l-il) (3-metil-2-(1-(tiofen-3- ilmetil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (36),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1- (furan-3-ilmetil)- lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (37),
(R) -3-aminopiperidin-1-il) (2- (1- (1- (4- fluorofenil)etil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- alpiridin-7-il)metanona (38),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2- (1-etil-5-fluoro-lH- indol-2-11)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (39),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1- (ciclopropilmetil)-4-fluoro-lH-indol-2-il)-3- metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (40),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (3-metil-2-(1-((4- metiltiazol-2-il)metil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin- 7T-il)metanona (41),
(R) - (3-aminopiperidin-1-11) (2- (1- (3-metoxibenzil)- lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (42),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2- (5-bromo-1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- alpiridin-7-il)metanona (43),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2- (7-cloro-l1- (ciclopropilmetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- a]lpiridin-7-il)metanona (44),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1- (4-fluorobenzil)- lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanotiona (45),
(R) - (3-aminopiperidin-l1-il) (3-metil-2-(l1-metil-lH- indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (46),
(R) - (3-aminopiperidin-l1-il) (2-(1- (ciclopropilmetil)-7-metoxi-lH-indol-2-il)-3- metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (47),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1-((2,4- dimetiltiazol-5-il)metil)-lH-indol-2-11)-3-metilimidazo[1,2- a]lpiridin-7-il)metanona (48),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (3-metil-2-(1-((2- metiltiazol-5-il)metil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin- 7T-il)metanona (49),
sal de ácido trifluoroacético de (R) - (3- aminopiperidin-1-il) (2- (1- (3-metoxibenzil)-lH-indol-2-il)-3- metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (50),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(6-metoxi-l-(piridin- 3-ilmetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]lpiridin-7- il)metanona (51),
sal de ácido trifluoroacético de (R) - (3- aminopiperidin-l1-il) (2-(1- (ciclopropilmetil)-6-fluoro-lH- indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona (52),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2- (5-fluoro-1-(3- metoxibenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]lpiridin-7- il)metanona (53),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(6-fluoro-l-(4- fluorobenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona (54),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(5,6-difluoro-1-(3- metoxibenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]lpiridin-7- il)metanona (55),
(R,E) -4- (dimetilamino)-N-(1-(2-(1-(4-fluorobenzil)- lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridina-7- carbonil)piperidin-3-il)but-2-enamida (56),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (3-metil-2-(1-(pirazin- 2-ilmetil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]lpiridin-7-il)metanona (57),
sal de ácido trifluoroacético de (R) — (3- aminopiperidin-1-il) (3-metil-2-(1-(pirimidin-5-ilmetil)-lH- indol-2-1il) imidazo[1,2-a]lpiridin-7-il)metanona (58),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (3-metil-2-(1- (piridazin-3-ilmetil)-lH-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona (59),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2- (1-isobutil-lH-indol- 2-11) -3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (60),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1- (ciclobutilmetil)- lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (61),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1- ((3-fluoropiridin- 2-il)metil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona (62),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1- ((S-metoxipiridin- 2-il)metil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona (63),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1- (2-metoxietil)-lH- indol-2-1i1l1)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (64),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1- (2-hidroxietil)- lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (65),
(R) - (3-aminopiperidin-l-il) (2-(6-metoxi-l-(piridin- 4-ilmetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona (66),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1-etil-6-metoxi-lH- indol-2-11)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (67),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(6-fluoro-l-(piridin- 4-ilmetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]lpiridin-7- il)metanona (68),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(6-fluoro-l- (piridin- 3-ilmetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona (69),
(R) - (3-aminopiperidin-l1-il) (2-(6-fluoro-l-(3- metoxibenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona (70),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(6-fluoro-l1-(4- metoxibenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]lpiridin-7- il)metanona (71),
(R) - (3-aminopiperidin-1-11) (2- (1-etil-6-fluoro-lH- indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (72),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(6-fluoro-l-isobutil- lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (73),
(R) - (3-aminopiperidin-l1-il) (2-(5-fluoro-l-(piridin- 4-ilmetil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona (74),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(5-fluoro-l-(4- metoxibenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona (75),
(R) - (3-aminopiperidin-l-il) (2-(5-fluoro-l-(4- fluorobenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona (76),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2- (7-cloro-1-(4- fluorobenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona (77),
sal de ácido trifluoroacético de (R) — (3- aminopiperidin-1-il) (2- (1- (2, 2-difluoroetil)-lH-indol-2-il)- 3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (78),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1-((5-fluoropiridin- 2-il)metil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona (79),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1- (4-fluorobenzil)- 6-metoxi-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona (80),
(R) - (3-aminopiperidin-l1-il) (2-(1-(4- (hidroximetil)benzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- a]lpiridin-7-il)metanona (81),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2- (1-isobutil-6-metoxi- lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (82),
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1-(2,2- difluoroetil)-6-metoxi-lH-indol-2-11)-3-metilimidazo[1,2- a]lpiridin-7-il)metanona (83),
(R) - (3-aminopiperidin-l1-il) (2-(5-fluoro-l-isobutil- lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (84), e
(R) - (3-aminopiperidin-1-il) (2-(1- (4-fluoro-3- metoxibenzil)-lH-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona (85).
12. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DA FÓRMULA (1), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1, a 5 ou ll, ou seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, cocristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e metabolitos dos mesmos, sendo o processo caracterizado por compreender reagir Ri13CH(O0) e Ra«CH2NOr com um composto selecionado da Fórmula (IVA) ou Fórmula (IV)
RU em nu à rc E Bê Ás Fórmula (IVA) H V” oMF ren Ss Ro Fórmula (1) T "Ri2 ou B =D A ego Fórmula (IV) em que Ri3 de R:13CH(O) é selecionado de hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que a arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxila, ciano, halogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci-6, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-e, haloalcóxi Cie, acil(C1-6) amino, alquil (Ci1-6) amino, arila Cs-10, heterociclila C1- 6º heteroarila Ci-e, C(0)alquila(Ci-s), C(O)haloalquila(Ci-s),
C (O) NR15, C(0) alquil (C1-6) amino, C(O0)arila(Cs-s), C(O) heteroarila(Ci-s), SOczalquila Ci-6, SO2haloalquila Ci-6, SOrcicloalquila C3-6, SO2NR15, SO2Nalquil (C1-s6) amino, SOzarila Cs- 6 ou SOzheteroarila Ci-6, em que alquila Cie, alcóxi Cie, cicloalquila C3-6, arila Cs-10, heterociclila C1i-; e heteroarila C1-s são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-e, haloalquila Ci-e, alcóxi Ci-6, cicloalquila C3-«, arila Cs-s, heteroarila Cie, heterociclila Ci-6, oxo, halogênio, hidroxila e ciano, em que arila Cs-6, heteroarila C1-6 e heterociclila C1-6 são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci-:&, OXO, halogênio, hidroxila, -CH27OH e ciano; A das Fórmulas (IVA) e (IV) é selecionado de N ou CRi; B é selecionado de N ou CR»; D é selecionado de N ou CR3; Rui e Ri2 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros opcionalmente com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (C:1-s) amino, acil (C1-6) amino, -NHC (NH) CH2Cl, —-NH (CO) CH=CH-CH2-N(CH3)2, alquila Ci-6, halogênio, alcóxi Ci-s ou hidroxila; Ra de Ra«CH2NO, é selecionado de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci-6, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-s, haloalcóxi Ci-s, acil(Ci-s)amino, alquil(C1i- 6)amino, arila Cs-10, heterociclila C1i-e&, heteroarila Ci-6, C(0)alquila(Ci-s), C(O0)haloalquila(Ci-s), C (O) NR15, C(0) alquil (Ci-s) amino, C(O)arila(Cs-s), C(O)heteroarila(Ci-s), SOzalquila Ci-6, SOrhaloalquila Ci-e, SOrcicloalquila C3-6,
SO2NR15, SOrNalquil (C1-6) amino, SOzarila Cs-s ou SOzheteroarila C1:- 6, em que alquila Ci-6, alcóxi Ci-6, heteroarila Ci-; e haloalcóxi C1-s são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Ci-e, alcóxi Cie, haloalquila Ci-e, alquil(Ci-s)idróxi, cicloalquila C3-6, arila Cs-10, heterociclila Ci-6, heteroarila Ci-e, ciano, halogênio e hidroxila, em que arila Cs-10, heteroarila Ci-; e heterociclila C1-s são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-:, alcóxi Ci-6, OXO, halogênio, hidroxila, -CHOH e ciano; X da Fórmula (1) é selecionado de O ou S; Z é N; A é selecionado de N ou CRi; B é selecionado de N ou CR7; D é selecionado de N ou CR3; Ri, Ro, R; e R'º são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Ci-, alcóxi Ci-e, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-s, haloalcóxi Ci-6, acil(Ci- s)amino, alquil(Ci-s)amino, arila Cs-10, heterociclila Cie, heteroarila Ci-e&, C(O)NRis, C(0)alquil(Ci-s)amino, C(O)arila(Cs- 6), C(O) heteroarila(C1-6), C(0)alquila(Ci-s), C(O)haloalquila(Ci-s), SOzalquila Ci-e, SO2haloalquila Ci-6, SOrcicloalquila C3-6, SO2NR15, SO2zNalquil (C1-6) amino, SOzarila Cs- 6 ou SOzheteroarila Ci-;, em que alquila Ci, alcóxi Cie, heteroarila C1-6 e haloalcóxi C1-6 são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Ci-s, alcóxi Ci-6, haloalquila Ci-e, cicloalquila C3-6, arila Cs-10, heterociclila Ci-6, heteroarila C1-6, ciano e hidroxila; Ru é hidrogênio; R1i2 é selecionado de alquil (Ci-s) amino e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, S ou O, ou Ru e R12 podem ser adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado —ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (Ci-s<)amino, acil(Ci-s)amino, - NHC (NH) CH2Cl, -NH(CO) CH=CH-CH>-N(CH3)2, alquila Ci-s, halogênio, alcóxi Ci-6 ou hidroxila; R13 é selecionado de hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que a arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas com 1 a 5 subostituintes selecionados de hidroxila, ciano, halogênio, alquila Ci-e, alcóxi Ci-e, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-s, haloalcóxi Ci-s, acil(Ci-s)amino, alquil(Ci- s)amino, arila Cs-10, heterociclila Ci, heteroarila Ci, C(0)alquila(Ci-s), C(O0)haloalquila(Ci-s), C (O) NR15, C(0) alquil (C1-6) amino, C(O)arila(Cs-s), C(O)heteroarila(Ci-s), SOralquila Ci-e, SO2haloalquila Ci-e, SOrcicloalquila C3-6, SO2NR1s5, SOrNalquil (C1-6) amino, SOzarila Cs- ou SOrzheteroarila C1i- 6, em que alquila Ci-6, alcóxi Ci-, cicloalquila C3-s6, arila Cs- 10, heterociclila Ci; e heteroarila Ci; são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, haloalquila Ci-e, alcóxi Ci-6, cicloalquila C3-6, arila Cs-6, heteroarila Ci-6, heterociclila C1-6, oxo, halogênio, hidroxila e ciano, em que arila Cs-6, heteroarila Ci; e heterociclila Ci; são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, oxo, halogênio,
hidroxila, -CH2OH e ciano; e Ri5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-s6, e combinações dos mesmos.
13. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DA FÓRMULA (II), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 5 a 7 ou 11, ou seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, cocristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e metabolitos dos mesmos, sendo o processo caracterizado por compreender reagir a Fórmula (V) e RCHNO, com um composto selecionado da Fórmula (IVA) ou Fórmula (IV) R11 oe BD R5 ONRA A, Rr S E. Ada AE creo UI é SA DMF ng oo nro * Fórmula (IVA) Rio x nu Fórmula (V) Fórmula (11) h e" ou B =D A uno Fórmula (IV) em que A das Fórmulas (IVA) e (IV) é selecionado de N ou CRi; B é selecionado de N ou CR;7; D é selecionado de N ou CR3; Ru1 e Ri2 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou biclíclico de 5 a 10 membros opcionalmente com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou biclíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil(Ci-s)amino, acil(Ci-s)amino, -NHC(NH)CHXCl, - NH (CO) CH=CH-CH2-N(CH3)2, alquila Ci-s, halogênio, alcóxi Ci-s Ou hidroxila; R1º de RCHNOr é selecionado de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Ci1-6, alcóxi Ci-6, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-e, haloalcóxi Ci-e, acil(Ci- s)amino, alquil(Ci-se)amino, arila Cs-10, heterociclila Cie, heteroarila C1-6, C(0)alquila(Ci-s), C(0)haloalquila(Ci-s), C (O) NR15, C(0) alquil (C1-s) amino, C(O0)arila(Cs-s), C(O0) heteroarila(Ci-s), SOzalquila Ci-6, SO2haloalquila Ci-e, SOrcicloalquila C3-6, SO2NRis, SOrNalquil (C1-6) amino, SOsrarila Cs- 6 ou SOzheteroarila C1i-6, em que alquila Ci-, alcóxi Ci-6, heteroarila C1-6 e haloalcóxi C1-6 são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Ci, alcóxi Ci-s, haloalquila Cie, alquil (C1i-s8) hidróxi, cicloalquila C3-6, arila Cs-10, heterociclila Ci-6, heteroarila Ci-6, ciano, halogênio e hidroxila, em que arila Cs-10, heteroarila Ci-; e heterociclila C1-6 são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci-e&, OXO, halogênio, hidroxila, -CHOOH e ciano; E da Fórmula (V) é selecionado de N, arila Cs« ou CR; F está ausente ou é selecionado de N e CR;; G está ausente ou é selecionado de N e CRg; H está ausente ou é selecionado de N e CR9; Ri, Ro, Ra, R5, Re, Ri, Rê, Ro e Rw são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Ci-e, alcóxi Ci-s, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-s, haloalcóxi Ci 6, acil(Ci-6)amino, alquil (C1-6) amino, arila Cs-10, heterociclila C1-6, heteroarila Ci-6, C(0)alquila(Ci-6), C(O)haloalquila(Ci-s), C (O) NR15, C(0) alquil (C1-6) amino, C(O)arila(Cs-s), C(O) heteroarila(C1i-s), SOzalquila Ci-e, SO2haloalquila Cie, SOrcicloalquila C3-6, SO2NR15, SO2Nalquil (Ci-s) amino, SOzarila Cs- 6 ou SOzheteroarila C1i-«, em que alquila Ci, alcóxi Cie,
heteroarila C1-6 e haloalcóxi C1-6 são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Ci, alcóxi Ci-s, haloalquila Ci-e, alquil (C1i-6) hidróxi, cicloalquila C3-67 arila Cs-107y heterociclila Ci-e, heteroarila Ci-e, ciano, halogênio e hidroxila, em que arila Cs-10, heteroarila Ci-s e heterociclila Ci-s são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci-e&, OXO, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano; X da Fórmula (II) é selecionado de O ou S; Z é N; A é selecionado de N ou CRi; B é selecionado de N ou CR; D é selecionado de N ou CR3; E é selecionado de N ou CR«; F está ausente ou é selecionado de N e CR; G está ausente ou é selecionado de N e CR38; H está ausente ou é selecionado de N e CR9; Ri, Ro, Ra, Ra, R5, R67 Ro, Rg, Rg E Rio são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Ci-«, alcóxi Cie, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-s, haloalcóxi Ci-, acil(Ci- 6) amino, alquil(Ci-s)amino, arila Cs-10 , heterociclila Ci-6, heteroarila Ci-6, C(0)alquila(Ci-s), C(O0)haloalquila(Ci-s), C (O) NR15, C(0) alquil (C1-6) amino, C(O0)arila(Cs-s), C(O)heteroarila(Ci-s), SOzalquila Ci-e, SO2haloalquila Ci-6, SOszcicloalquila C3a-6, SO2NR1is, SO2zNalquil (C1-6) amino, SOzarila Cs- 6 ou SOzheteroarila C1i-;, em que alquila Ci, alcóxi Cie, heteroarila C1-6 e haloalcóxi Ci-6 são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Cris, alcóxi Ci-6, haloalquila Ci-e, alquil (Ci-6) hidróxi, cicloalquila C3-6, arila Cs-107, heterociclila C1i-6, heteroarila Ci-e, ciano, halogênio e hidroxila, em que arila Cs-10, heteroarila C1i-s; e heterociclila C1-s são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci, OXO, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano; Rui e Ri2 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros opcionalmente com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (C1-6) amino, acil (Ci-6) amino, -NHC (NH) CH2Cl, -NH(CO) CH=CH- CH-N(CH3)>, alquila Ci-6, halogênio, alcóxi Ci-« ou hidroxila; e R15 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-6, E combinações dos mesmos.
14. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DA FÓRMULA (III), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 8 a 10 ou 11, ou seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, cocristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e metabolitos dos mesmos, sendo o processo caracterizado por compreender reagir a Fórmula (VIT) R.KCHNO,r com um composto selecionado da Fórmula (VIA) ou Fórmula (VI) R1
N We Rs R1 Ra Rs R6 (S o Ss R6 n&7 ONTURA OST, RIONÔDNHA2 + Fecha Nos Fórmula (VIA) AX DMF Rg ? R10 Rô R1º Rg X R3 R9 s Ro Fórmula (VII) Fórmula (UI!) "R12
NE R1º "N “NH2 Fórmula (VI) em que Ri, R2 e R3; da Fórmula (VIA) e Fórmula (VI) são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila,
ciano, amino, halogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci-s, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-6,7 haloalcóxi Ci-6,7 acil (C1-s) amino, alquil (Ci-s) amino, arila Cs-10, heterociclila C1i-6, heteroarila Ci-67 Cc(O0)alquila(Ci-6s), C(O)haloalquila(Ci-s), C(O)NR15, C(0) alquil (Ci-s) amino, C(O)arila(Cs-s), C(O)heteroarila(Ci-s), SOralquila Ci-e, SO2haloalquila Ci-e, SOrcicloalquila C3-6, SO2NR15, SOrNalquil (C1-6) amino, SOzarila Cs-s ou SOrheteroarila C1:- 6, em que alquila Ci-s, alcóxi Ci-6, heteroarila Ci-s e haloalcóxi Ci-s são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Ci-e, alcóxi Cie, haloalquila Ci-e, alquil(Ci-e)hidróxi, cicloalquila C3-:, arila Cs-10, heterociclila Ci-6, heteroarila Ci-e, ciano, halogênio e hidroxila, em que arila Cs-10, heteroarila Ci-s e heterociclila C1-s são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci-e&, OXO, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano; Rs, R6, Ri, Re, R9 E Rio da Fórmula (VII) e R' de R.«CHNO, são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci-6, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-6, haloalcóxi Ci-6, acil(Ci-s)amino, alquil(C1r- 6s)amino, arila Cs10, heterociclila Ci: heteroarila Cie, C(0)alquila(Ci-s), C(O)haloalquila(Ci-s), C(O) NRi5s, C(0) alquil (Ci-s) amino, C(O)arila(Cs-s), C(O)heteroarila(Ci-s), SOzalquila Ci-e, SO2haloalquila Ci-e, SOrcicloalquila C3-6, SO2NR15, SOzNalquil (C1-6) amino, SOzarila Cs-6 ou SOzheteroarila C1- 6, em que alquila Ci-6, alcóxi Ci-6, heteroarila Ci-s e haloalcóxi C1i-6 são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Ci-&, alcóxi Cie, haloalquila C1i-6, alquil (Ci-s)hidróxi, cicloalquila C3-:, arila Cs-10, heterociclila Ci-6, heteroarila Ci-6, ciano, halogênio e hidroxila, em que arila Cs-10, heteroarila Ci-: e heterociclila Ci-s são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci-6&, OXO, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano; X da Fórmula (III) é selecionado de O ou S; Z é N; Ri, Ra, Ria, Ray R57 R6, Ri, Rê, Ro e Row são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, ciano, amino, halogênio, alquila Ci-, alcóxi Ci-6, cicloalquila C3-6, haloalquila Ci-s, haloalcóxi Ci-e, acil(Ci- 6)amino, alquil(Ci-s)amino, arila Cs-10, heterociclila Ci-6, heteroarila C1r-6, C(0)alquila(Ci-s), C(O0)haloalquila(C1i-s), C (O) NR15, C(0) alquil (C1-6) amino, C(O0)arila(Cs-s), C(O) heteroarila(Ci-s), SO2ralquila Ci-6, SO2haloalquila Ci-6, SOrcicloalquila C3-6, SO2NRis, SO2rNalquil (C1i-s6) amino, SOrarila Cs- s ou SOr»heteroarila C1i-«, em que alquila Ci-:&, alcóxi Cie, heteroarila C1-6 e haloalcóxi C1-6 são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, oxo, alquila Cris, alcóxi Ci-6, haloalquila Ci-e, alquil (Ci-6)hidróxi, cicloalquila C3-6, arila Cs-107 heterociclila C1i-&, heteroarila Ci-6, ciano, halogênio e hidroxila, em que arila Cs-10, heteroarila C1-; e heterociclila C1-s são opcionalmente substituídas com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, alquila Ci, alcóxi Ci, OXO, halogênio, hidroxila, -CH2OH e ciano; Ru) e R12 são adotados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado Ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros opcionalmente com 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que o anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados de amino, alquil (Ci1-6) amino, acil (Ci-6<) amino, -NHC (NH) CHxCl, -NH(CO) CH=CH-
CH/-N(CH3)2, alquila Ci-s, halogênio, alcóxi Ci-s ou hidroxila; e R15 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-6, E combinações dos mesmos.
15. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto da Fórmula (1), Fórmula (II), Fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em conjunto com um carreador farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com uma ou mais outras composições farmacêuticas.
1l6. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pela composição estar em uma forma selecionada de um comprimido, cápsula, pó, xarope, solução, aerossol e suspensão.
17. COMPOSTOS, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, caracterizados por serem para uso na fabricação de um medicamento para inibir uma ou mais PAD em uma célula.
18. MÉTODO PARA A INIBIÇÃO DE UMA OU MAIS FAMÍLIAS DE PAD EM UMA CÉLULA, caracterizado por ser com uma quantidade eficaz do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.
19. MÉTODO DE TRATAMENTO DE UMA AFECÇÃO MEDIADA POR UMA OU MAIS PAD, caracterizado por compreender administrar a um sujeito que sofre de uma afecção mediada por uma ou mais famílias de PAD, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou a composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 15 ou 16.
20. COMPOSTO DA FÓRMULA (I), FÓRMULA (II) E FÓRMULA (III), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a l11, caracterizado por ser usado para o tratamento de artrite reumatoide, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, câncer, fibrose cística, asma, lúpus eritematoso cutâneo e psoríase.
21. USO DO COMPOSTO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 15 ou 16, caracterizado por ser para o tratamento de uma afecção mediada por uma ou mais famílias de PAD; ou tratamento e/ou prevenção de tratamento de artrite reumatoide, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, câncer, fibrose cística, asma, lúpus eritematoso cutâneo e psoríase, juntamente com outros agentes ou agentes biológicos clinicamente relevantes.
22. USO DO COMPOSTO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 15 ou 16, caracterizado por ser para o tratamento de uma afecção mediada por uma ou mais famílias de PAD; ou tratamento e/ou prevenção de lesão pulmonar induzida por ácido, síndrome do desconforto respiratório, asma induzida por alérgeno, broncopulmonar alérgica, doença pulmonar crônica da prematuridade, doença pulmonar obstrutiva crônica, colite, fibrose cística, artrite gotosa, doença inflamatória intestinal, doença pulmonar inflamatória, dor inflamatória, artrite reumatoide juvenil, doença renal, lesão renal causada por infecções parasitárias, profilaxia de rejeição de transplante renal, lesão pulmonar, lúpus, nefrite lúpica, esclerose múltipla, distrofia muscular,
asma não alérgica, osterartrite, periodontite, endometriose peritoneal, psoríase, doença pulmonar, fibrose pulmonar, artrite estéril piogênica, doença renal, doença reumática, artrite reumatoide, sepse, dor intensa e colite ulcerosa, juntamente com outros agentes ou agentes biológicos clinicamente relevantes.
23. MÉTODO PARA O TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DE UMA AFECÇÃO mediada por um ou mais distúrbios de famílias de PAD, caracterizado por compreender administrar a um sujeito que sofre da afecção mediada por uma ou mais famílias de PAD, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 15 ou 16.
24. MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE ARTRITE REUMATOIDE, caracterizado por compreender administrar uma combinação dos compostos, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 15 ou 16, com outros agentes ou agentes biológicos clinicamente relevantes a um sujeito em necessidade do mesmo.
25. MÉTODO PARA o TRATAMENTO DE CÂNCER, caracterizado por compreender administrar uma combinação dos compostos, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 15 ou 16, com outros agentes moduladores imunológicos clinicamente relevantes a um sujeito em necessidade do mesmo.
BR112020007607-4A 2017-10-18 2018-10-16 compostos das fórmulas (i), (ii) e (iii); processos de preparação de compostos das fórmulas (i), (ii) e (iii); composição farmacêutica; compostos; método para a inibição de uma ou mais famílias de pad em uma célula; método de tratamento de uma afecção mediada por uma ou mais pad; composto da fórmula (i), fórmula (ii) e fórmula (iii); uso do composto; método para o tratamento e/ou prevenção de uma afecção; método para o tratamento de artrite reumatoide; e método de tratamento de câncer BR112020007607A2 (pt)

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BR112020007607-4A BR112020007607A2 (pt) 2017-10-18 2018-10-16 compostos das fórmulas (i), (ii) e (iii); processos de preparação de compostos das fórmulas (i), (ii) e (iii); composição farmacêutica; compostos; método para a inibição de uma ou mais famílias de pad em uma célula; método de tratamento de uma afecção mediada por uma ou mais pad; composto da fórmula (i), fórmula (ii) e fórmula (iii); uso do composto; método para o tratamento e/ou prevenção de uma afecção; método para o tratamento de artrite reumatoide; e método de tratamento de câncer

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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112020005489A2 (pt) 2017-09-22 2020-09-24 Jubilant Epipad Llc, composto da fórmula (i), composto de fórmula (ii), composto de fórmula (iii), processo de preparação de compostos de fórmula (i), processo de preparação de compostos de fórmula (ii), processo de preparação de compostos de fórmula (iii), composição farmacêutica, método para inibir uma ou mais famílias pad em uma célula, método para tratar uma afeção mediada por um ou mais pads, utilização do composto, método para o tratamento e/ou prevenção de uma afeção mediada por um ou mais distúrbios da família pad, método para o tratamento de artrite reumatoide e método de tratamento de câncer
PT3697785T (pt) 2017-10-18 2023-04-03 Jubilant Epipad LLC Compostos de imidazopiridina como inibidores de pad
BR112020008851A2 (pt) 2017-11-06 2020-10-20 Jubilant Prodel LLC composto da fórmula i, processo de preparação de compostos da fórmula i, composição farmacêutica, método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, uso, método para o tratamento de câncer, método de tratamento de câncer e método para o tratamento e/ou prevenção de câncer e doenças infecciosas
JP7368369B2 (ja) 2017-11-24 2023-10-24 ジュビラント・エピスクライブ・エルエルシー Ｐｒｍｔ５阻害剤としてのヘテロ環式化合物
WO2019175897A1 (en) 2018-03-13 2019-09-19 Jubilant Biosys Limited Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation
JP2021534108A (ja) 2018-08-08 2021-12-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company Ｐａｄ酵素のインドールおよびアザインドール阻害剤
CN112566916B (zh) 2018-08-08 2023-10-20 百时美施贵宝公司 作为pad4抑制剂的经取代的噻吩并吡咯
JP7451419B2 (ja) 2018-10-26 2024-03-18 大鵬薬品工業株式会社 新規なインダゾール化合物又はその塩
EP3941587A1 (en) 2019-03-19 2022-01-26 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic aza-benzothiophene and aza-benzofuran compounds
TW202115083A (zh) * 2019-09-27 2021-04-16 大陸商南京藥捷安康生物科技有限公司 肽醯精胺酸脫亞胺酶抑制劑及其用途
IL292438A (en) 2019-10-28 2022-06-01 Merck Sharp & Dohme Small molecules that inhibit the g12c mutant of kras
WO2021084765A1 (en) * 2019-10-31 2021-05-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
TW202140477A (zh) * 2020-02-12 2021-11-01 美商必治妥美雅史谷比公司 雜環ｐａｄ４抑制劑
US20230107927A1 (en) 2020-02-28 2023-04-06 First Wave Bio, Inc. Methods of treating iatrogenic autoimmune colitis
CR20220550A (es) * 2020-04-30 2022-12-15 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrocíclicos de las peptidilarginina deiminasas
WO2021242581A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic heterocyclic compounds
IL300502A (en) * 2020-08-12 2023-04-01 Jubilant Epipad LLC Method and compound for use in the treatment and/or prevention of netosis
US11878965B2 (en) 2020-12-22 2024-01-23 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of peptidylarginine deiminases
US20220227787A1 (en) * 2020-12-22 2022-07-21 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of peptidylarginine deiminases
EP4306522A1 (en) * 2021-03-11 2024-01-17 Zhejiang University Fused ring heterocyclic compound and application thereof, and pharmaceutical composition containing same and application thereof
US20240246968A1 (en) * 2021-04-27 2024-07-25 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
US11999742B2 (en) 2021-11-01 2024-06-04 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Substituted pyrrolo[1,2-b]pyridazines as anthelmintics

Family Cites Families (279)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1230663A (pt) 1968-12-10 1971-05-05
GB1356789A (en) 1970-08-06 1974-06-12 Prodotti Antibiotici Spa Derivatives of theophylline
DE2050657C3 (de) 1970-10-15 1974-06-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Azofarbstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
US3970753A (en) 1973-06-12 1976-07-20 Smith Kline & French Laboratories Limited Imidazo[1,2-a]pyridines
DE2361390A1 (de) 1973-12-10 1975-06-19 Merck Patent Gmbh Isochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2832677A1 (de) 1978-07-26 1980-02-07 Bayer Ag Hydroxypropyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4246274A (en) 1978-05-10 1981-01-20 Bayer Aktiengesellschaft Antimycotic hydroxypropyl-imidazoles
DE3210570A1 (de) 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag 3-azolyl-1,2-diaryl-1-halogen-1-propene, ihre herstellung, ihre verwendung als pflanzenschutzmittel und diese verbindungen enthaltende praeparate
DE3473442D1 (de) 1983-01-21 1988-09-22 Alkaloida Vegyeszeti Gyar New alkyl diamine derivatives
EP0639582B1 (en) 1985-03-15 1998-09-16 Antivirals Inc. Polynucleotide assay reagent and method
DE3628545A1 (de) 1985-09-23 1987-04-23 Hoechst Ag Arylmethylazole und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
JPH07100688B2 (ja) 1986-02-12 1995-11-01 大日本製薬株式会社 環状アミン誘導体
JPH07121911B2 (ja) 1986-03-26 1995-12-25 クミアイ化学工業株式会社 ４（１ｈ）−ピリジノン誘導体および農園芸用殺菌剤
DE3631013A1 (de) 1986-09-12 1988-03-24 Thomae Gmbh Dr K Neue naphthylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3879024T2 (de) 1987-07-31 1993-10-07 Takeda Chemical Industries Ltd Pyridinium-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung.
US5179125A (en) 1987-12-03 1993-01-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted mercaptopropanamide derivatives
US5210266A (en) 1987-12-03 1993-05-11 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted mercaptopropanamide derivatives
GB8820231D0 (en) * 1988-08-25 1988-09-28 Fujisawa Pharmaceutical Co New benzazole compounds processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same
FR2638747B1 (fr) 1988-11-08 1993-12-24 Synthelabo Derives de phenyloxypropanolamines, leur preparation et leur application en therapeutique
DE3901723A1 (de) 1989-01-21 1990-07-26 Bayer Ag Azolyl-derivate
JP2769711B2 (ja) 1989-02-17 1998-06-25 昭和電工株式会社 オレフィン重合用触媒成分の製造方法及びオレフィンの重合方法
EP0481005A1 (de) 1989-07-04 1992-04-22 KUMPF, Ursula Verfahren und einrichtung zum einziehen von insbesondere lichtwellenleiterkabeln in schutzrohre
US5229516A (en) 1989-10-27 1993-07-20 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase
US5420289A (en) 1989-10-27 1995-05-30 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase
PT95692A (pt) 1989-10-27 1991-09-13 American Home Prod Processo para a preparacao de derivados de acidos indole-,indeno-,piranoindole- e tetra-hidrocarbazole-alcanoicos, ou quais sao uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase
EP0471236B1 (en) 1990-07-30 1995-03-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Imidazopyridine derivatives and their use
ATE141909T1 (de) 1991-07-03 1996-09-15 Shionogi & Co Phospholipase a2 inhibitor
FI924053A (fi) 1991-09-14 1993-03-15 Hoechst Ag Substituerade aminopropaner, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning
CA2079374C (en) 1991-09-30 2003-08-05 Merck Frosst Canada Incorporated (bicyclic-azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5273980A (en) 1991-09-30 1993-12-28 Merck Frosst Canada Inc. Bicyclic-azaarylmethoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5330989A (en) 1991-10-24 1994-07-19 American Home Products Corporation Heterocycles substituted with biphenyl-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives
WO1993012094A1 (de) 1991-12-10 1993-06-24 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Pyrimidinyl- oder triazinyl-oxy-(oder -thio)-aldehydderivate, und verwendung als herbizide oder pflanzenwachstumsregulatoren
GB9206757D0 (en) 1992-03-27 1992-05-13 Ferring Bv Novel peptide receptor ligands
DE4227522A1 (de) 1992-08-20 1994-02-24 Bayer Ag Lichtpolarisierende Folien und neue dichroitische Farbstoffe hierfür
JP3298954B2 (ja) 1992-12-16 2002-07-08 三共株式会社 新規ｎ，ｎ’−ジベンゾイルヒドラジン誘導体及び殺虫組成物
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
DE69411900T2 (de) 1993-03-29 1998-12-10 Zeneca Ltd., London Heterozyklische derivate als plätchenaggregationsinhibitoren
IL109220A0 (en) 1993-04-05 1994-07-31 Synaptic Pharma Corp Dihydropyridines and new uses thereof
EP0700389A1 (en) 1993-05-27 1996-03-13 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques Anti-arrhythmic n-substituted 3-benzazepines or isoquinolines
FR2706895A1 (en) 1993-06-22 1994-12-30 Synthelabo Tetrahydroisoquinoline derivatives, their preparation and their application in therapeutics
JPH07179402A (ja) 1993-10-20 1995-07-18 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd 置換ベンゼン誘導体、その製造方法及びそれを含有する有害生物防除剤
US5461154A (en) 1994-02-02 1995-10-24 Eli Lilly And Company Intermediate and process for making
TW281667B (pt) 1994-02-03 1996-07-21 Synthelabo
GB9402807D0 (en) 1994-02-14 1994-04-06 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
JPH07304770A (ja) 1994-05-11 1995-11-21 Kanebo Ltd 新規ベンゾアゼピノン誘導体
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
AU4368996A (en) 1994-11-23 1996-06-17 Neurogen Corporation Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives; new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
US5541033A (en) 1995-02-01 1996-07-30 Ocg Microelectronic Materials, Inc. Selected o-quinonediazide sulfonic acid esters of phenolic compounds and their use in radiation-sensitive compositions
US5554621A (en) 1995-06-07 1996-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: nitrogen heterocyclic derivatives
US20030018025A1 (en) 1995-06-07 2003-01-23 Neurogen Corporation, Corporation Of The State Of Delaware Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives: new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
WO1997009066A1 (fr) 1995-09-08 1997-03-13 Kanebo, Ltd. INHIBITEUR DE SOLUBILISATION DE LIGAND Fas
IL125033A0 (en) 1995-12-29 1999-01-26 Smithkline Beecham Corp Vitronectin receptor antagonists
EP0915888A1 (en) 1996-04-24 1999-05-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused imidazopyridine derivatives as antihyperlipidemic agents
EP1473330B1 (en) 1996-07-17 2007-02-14 Fuji Photo Film Co., Ltd. Process for the synthesis of oxonol compound
GB9717576D0 (en) 1997-08-19 1997-10-22 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
HN1997000027A (es) 1996-12-06 1997-06-05 Pfizer Prod Inc Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina
HUP9700392A1 (hu) 1997-02-10 1999-09-28 ICN Magyarország Részvénytársaság Egy vagy két hatóanyagot tartalmazó kardioprotektív hatású gyógyszerkészítmények
US6048877A (en) 1997-02-21 2000-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Tetralone derivatives as antiarrhythmic agents
ATE390404T1 (de) 1997-02-27 2008-04-15 Takeda Pharmaceutical Aminderivate, ihre herstellung und verwendung als inhibitoren der produktion von amyloid-beta
DE19717371A1 (de) 1997-04-24 1998-10-29 Basf Ag Propargyl-terminierte, nematische oder cholesterische Polymere
IL134193A0 (en) 1997-07-31 2001-04-30 Hoffmann La Roche O-substituted hydroxycumaranone derivatives as antitumor and antimetastatic agents
JPH11119379A (ja) 1997-10-08 1999-04-30 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料および画像形成方法
WO1999032447A2 (en) 1997-12-11 1999-07-01 American Home Products Corporation 2,4,6-trisubstituted pyridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof
TW555757B (en) 1998-07-31 2003-10-01 Akzo Nobel Nv Aminomethylcarboxylic acid derivatives
DE19834751A1 (de) 1998-08-01 2000-02-03 Boehringer Ingelheim Pharma Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1123918B1 (en) 1998-10-20 2005-03-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic amine derivatives, process for the preparation thereof and agents containing the same
GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
US6357758B1 (en) 1999-06-30 2002-03-19 Federal-Mogul World Wide, Inc. Metal gasket and method of manufacturing
JP4603679B2 (ja) 1999-12-14 2010-12-22 日本化薬株式会社 害虫防除剤
GB0007108D0 (en) 2000-03-23 2000-05-17 Novartis Ag Organic compounds
US6534651B2 (en) 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
CN1251671C (zh) 2000-05-19 2006-04-19 武田药品工业株式会社 β分泌酶抑制剂
US7034182B2 (en) 2000-06-30 2006-04-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
US6846813B2 (en) 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
US20020094989A1 (en) 2000-10-11 2002-07-18 Hale Jeffrey J. Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity
WO2002034716A2 (en) 2000-10-11 2002-05-02 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of ccr5 chemokine receptor activity
SE0100568D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
FR2822153B1 (fr) 2001-03-19 2003-10-31 Servier Lab Nouveaux derives d'indenoindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR20040016844A (ko) 2001-03-27 2004-02-25 액테리온 파마슈티칼 리미티드 유로텐신 ⅱ 수용체 길항제인1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체
FR2822827B1 (fr) 2001-03-28 2003-05-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
JP4601254B2 (ja) 2001-04-10 2010-12-22 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド Ｏｒｌ−１受容体介在障害の治療に有用な１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン誘導体
WO2002088089A1 (fr) 2001-04-19 2002-11-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de spiropiperidine, antagonistes du recepteur de nociceptine les contenant en tant qu'ingredient actif et compositions medicinales
JP4424983B2 (ja) 2001-06-05 2010-03-03 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド １，４−ジ置換ベンゾ−縮合シクロアルキルウレア化合物
US7192982B2 (en) 2001-06-07 2007-03-20 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
US6887868B2 (en) 2001-09-21 2005-05-03 Pharmacia & Upjohn Company Therapeutic 5-HT ligand compounds
AU2002334205B2 (en) 2001-10-26 2007-07-05 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolara P. Angeletti Spa Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of HIV integrase
SE0103644D0 (sv) 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic isoquinoline compounds
US7205407B2 (en) 2001-11-20 2007-04-17 Eli Lilly And Company 3-Substituted oxindole β3 agonists
AU2002353844A1 (en) 2001-11-20 2003-06-10 Eli Lilly And Company Beta 3 adrenergic agonists
GB0202873D0 (en) 2002-02-07 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
CA2476681A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Bruce N. Rogers Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
US6875780B2 (en) 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
WO2004011430A1 (ja) 2002-07-25 2004-02-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. ナトリウムチャネル阻害剤
EP1388342A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
UA80296C2 (en) * 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Imidazolopyridines and methods of making and using the same
MXPA05002622A (es) 2002-09-09 2005-09-08 Johnson & Johnson Derivados de 1,3,8,-triazaespiro [4.5]decan-4-ona sustituidos con hidroxialquilo utiles para el tratamiento de desordenes mediados por el receptor opioide huerfano.
AU2003271185A1 (en) 2002-10-15 2004-05-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Imidazopyridine derivative, process for producing the same, and use
CA2507026A1 (en) 2002-11-22 2004-06-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Imidazole derivatives, their production and use
US7381840B2 (en) 2002-12-06 2008-06-03 Xention Limited Tetrahydro-naphthalene derivatives
JP2006511587A (ja) 2002-12-20 2006-04-06 ミジェニックス コーポレイション アデニンヌクレオチドトランスロカーゼ（ａｎｔ）リガンドならびにそれに関連する組成物および方法
WO2004078731A1 (fr) 2003-03-06 2004-09-16 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Acides quinoline-carboxyliques et leurs derives et bibliotheque focalisee
US7195849B2 (en) 2003-03-11 2007-03-27 Arch Specialty Chemicals, Inc. Photosensitive resin compositions
JP4226395B2 (ja) 2003-06-16 2009-02-18 アルパイン株式会社 音声補正装置
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
WO2005058823A1 (ja) 2003-12-17 2005-06-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited ウレア誘導体、その製造法及び用途
US20050159334A1 (en) 2004-01-16 2005-07-21 Gluck Oscar S. Method for treating rheumatoid arthritis by inhibiting peptidylarginine deiminase
EP1735319B1 (en) 2004-03-26 2017-05-03 MethylGene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
RU2266906C1 (ru) 2004-04-29 2005-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" (ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия") Анелированные карбамоилазагетероциклы, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, фокусированная библиотека
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US7488745B2 (en) 2004-07-16 2009-02-10 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
EP1655283A1 (en) 2004-11-08 2006-05-10 Evotec OAI AG 11beta-HSD1 Inhibitors
JP2008007405A (ja) 2004-12-07 2008-01-17 Takeda Chem Ind Ltd カルボキサミド誘導体
US7419989B2 (en) 2004-12-22 2008-09-02 Theravance, Inc. Indazole-carboxamide compounds
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
DE102005016547A1 (de) 2005-04-08 2006-10-12 Grünenthal GmbH Substituierte 5,6,7,8-Tetrahydro-imidazo(1,2-a)pyridin-2-ylamin-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
AR054363A1 (es) 2005-05-23 2007-06-20 Astrazeneca Ab Compuestos que exhiben actividad moduladora en el receptor 5-hidroxi-triptamina 6
EP1889301B1 (en) 2005-05-25 2016-09-28 Philips Intellectual Property & Standards GmbH Electroluminescence device
AU2006252540B2 (en) 2005-06-02 2011-12-01 Jenrin Discovery MAO-B inhibitors useful for treating obesity
DE602006019595D1 (de) 2005-06-07 2011-02-24 Theravance Inc Benzimidazoloncarbonsäureamidverbindungen als agonisten des 5-ht4-rezeptors
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
TWI610684B (zh) 2005-12-22 2018-01-11 海卓勒生物科學公司 用於調節ｔｒｐａ１功能之化合物
WO2007082806A1 (en) * 2006-01-17 2007-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl-isoxazol-4-yl-imidazo[1,2-a]pyridine useful for the treatment of alzheimer’s disease via gaba receptors
JP2009524689A (ja) 2006-01-25 2009-07-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
US20070191371A1 (en) 2006-02-14 2007-08-16 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of ppar
WO2007106469A2 (en) 2006-03-14 2007-09-20 Amgen Inc. Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
RU2302417C1 (ru) 2006-03-14 2007-07-10 Иващенко Андрей Александрович 1-оксо-3-(1н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины, способы их получения, комбинаторная библиотека и фокусированная библиотека
CA2540218A1 (en) 2006-03-17 2007-09-17 Hafedh Trigui Asymmetric beams for spectrum efficiency
DE102006015449A1 (de) 2006-03-31 2007-10-04 Eads Deutschland Gmbh Selbstleuchtender Körper und Verfahren zu seiner Herstellung
RU2303597C1 (ru) 2006-05-12 2007-07-27 Иващенко Андрей Александрович Фармацевтическая композиция, способы ее получения и применения
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
WO2008000408A1 (en) 2006-06-28 2008-01-03 Sanofi-Aventis Cxcr2 antagonists
WO2008008059A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents ans uses thereof
DE102006039003A1 (de) 2006-08-19 2008-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Verbindungen
CN101528744A (zh) 2006-10-20 2009-09-09 Irm责任有限公司 用于调节c-kit和pdgfr受体的组合物和方法
AU2007323540A1 (en) 2006-11-21 2008-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Hydrindane analogs having sphingosine 1-phosphate receptor agonist activity
MY150731A (en) 2006-11-27 2014-02-28 Lundbeck & Co As H Heteroaryl amide derivatives
WO2008065500A2 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Pfizer Products Inc. Heteroaryl amides as type i glycine transport inhibitors
MX2009006627A (es) 2006-12-22 2009-08-12 Novartis Ag Quinazolinas para la inhibicion de pdk1.
EP2137158A4 (en) 2007-02-28 2012-04-18 Methylgene Inc LOW-MOLECULAR INHIBITORS OF PROTEINARGININE METHYLTRANSFERASES (PRMTS)
US8586619B2 (en) 2007-03-12 2013-11-19 Vm Therapeutics Llc Agents of calcium ion channel modulators
CA2682231A1 (en) 2007-03-28 2008-10-09 Array Biopharma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2008123582A1 (ja) 2007-04-04 2008-10-16 Kowa Company, Ltd. テトラヒドロイソキノリン化合物
JP2008280344A (ja) 2007-04-12 2008-11-20 Sumitomo Chemical Co Ltd ヒドラジド化合物及びそれを含有する有害節足動物防除剤
TW200902533A (en) 2007-05-02 2009-01-16 Boehringer Ingelheim Int Carboxylic acid amides, manufacturing and use thereof as medicaments
US8003692B2 (en) 2007-06-15 2011-08-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions to inhibit edema factor and adenylyl cyclase
WO2008156142A1 (ja) 2007-06-20 2008-12-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 新規なマロン酸スルホンアミド誘導体およびその医薬用途
RU2345996C1 (ru) 2007-07-17 2009-02-10 Андрей Александрович Иващенко Аннелированные азагетероциклические амиды, включающие пиримидиновый фрагмент, способ их получения и применения
EA201000201A1 (ru) 2007-08-10 2010-12-30 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Азотсодержащие бициклические химические вещества для лечения вирусных инфекций
WO2009048152A2 (en) 2007-10-11 2009-04-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Unsaturated imine compound and use thereof for pest control
GB0720041D0 (en) * 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New Compounds
EP2209371B1 (en) 2007-10-19 2017-01-04 SARcode Bioscience Inc. Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy
EP2072050A1 (en) 2007-12-21 2009-06-24 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Compounds with anti-emetic effect
JP2011507910A (ja) 2007-12-21 2011-03-10 ユニバーシティー オブ ロチェスター 真核生物の寿命を変更するための方法
FR2925902B1 (fr) 2008-01-02 2011-01-07 Sanofi Aventis DERIVES D'IMIDAZO°1,2-a!PYRIDINE-2-CARBOXAMIDES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
RU2371444C1 (ru) 2008-01-24 2009-10-27 Андрей Александрович Иващенко ФУРО- И ТИЕНО[2,3-b]-ХИНОЛИН-2-КАРБОКСАМИДЫ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ АКТИВНОСТЬ
ES2494366T3 (es) 2008-02-22 2014-09-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto de benzodiacepina y composición farmacéutica
JP2009209090A (ja) 2008-03-04 2009-09-17 Mitsui Chemicals Inc 殺虫剤及び該殺虫剤に含まれる化合物、並びに該化合物の使用方法
WO2009137309A2 (en) 2008-05-01 2009-11-12 Travel Tech Systems, Llc Process and system to determine commercial airline arrivals
US8148408B2 (en) 2008-05-09 2012-04-03 Abbott Laboratories Selective substituted pyridine ligands for neuronal nicotinic receptors
WO2009140101A2 (en) 2008-05-12 2009-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridine compounds useful as mmp-13 inhibitors
JP2009274984A (ja) 2008-05-14 2009-11-26 Sumitomo Chemical Co Ltd 化合物、光学フィルムおよび光学フィルムの製造方法
US20100121052A1 (en) 2008-06-20 2010-05-13 Rama Jain Novel compounds for treating proliferative diseases
BRPI0920237A2 (pt) 2008-10-21 2015-12-29 Metabolex Inc agonistas do receptor aril gpr120 e suas respectivas utilizações
DE102008060958A1 (de) 2008-12-06 2010-07-08 Saltigo Gmbh Hydroxytetralone
WO2010077680A2 (en) 2008-12-08 2010-07-08 Vm Discovery Inc. Compositions of protein receptor tyrosine kinase inhibitors
US8367700B2 (en) 2008-12-17 2013-02-05 Gruenenthal Gmbh Substituted 4-(1.2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)-4-oxobutyric acid amide as KCNQ2/3 modulators
US20100204265A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Genelabs Technologies, Inc. Certain Nitrogen Containing Bicyclic Chemical Entities for Treating Viral Infections
JP2012051806A (ja) 2009-02-26 2012-03-15 Eisai R & D Management Co Ltd イミダゾリルピラジン誘導体
JP5899607B2 (ja) 2009-03-16 2016-04-06 住友化学株式会社 化合物、光学フィルム及び光学フィルムの製造方法
TWI482769B (zh) 2009-03-16 2015-05-01 Sumitomo Chemical Co 化合物、光學膜片及光學膜片之製造方法
WO2010114896A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Arqule, Inc. Substituted indolo-pyridinone compounds
WO2010151799A2 (en) 2009-06-26 2010-12-29 University Of Massachusetts Compounds for modulating rna binding proteins and uses therefor
JP5669481B2 (ja) 2009-08-21 2015-02-12 大塚製薬株式会社 医薬組成物
GB0914767D0 (en) 2009-08-24 2009-09-30 Sterix Ltd Compound
US20110177105A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 Roman Lopez Novel Selective Inhibitors of Ubiquitin Specific Protease 7, the Pharmaceutical Compositions Thereof and Their Therapeutic Applications
SI3202461T1 (sl) 2010-02-11 2019-05-31 Celgene Corporation Derivati arilmetoksi izoindolina in sestavki, ki jih vsebujejo in metode uporabe le teh
UY33304A (es) 2010-04-02 2011-10-31 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos y sus usos
US9079880B2 (en) 2010-07-07 2015-07-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
US8697911B2 (en) 2010-07-07 2014-04-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
WO2012022045A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Hutchison Medipharma Limited Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
MX2013001970A (es) 2010-08-20 2013-08-09 Hutchison Medipharma Ltd Compuestos de pirrolopirimidina y usos de los mismos.
WO2012058133A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoindolinone pde10 inhibitors
EP2655362A1 (en) 2010-12-22 2013-10-30 Abbvie Inc. Hepatitis c inhibitors and uses thereof
EP2726601B1 (en) 2011-06-29 2018-12-26 The General Hospital Corporation Compositions and methods for enhancing bioenergetic status in female germ cells
EP3345901A3 (en) 2011-06-29 2018-09-12 President and Fellows of Harvard College Small molecules as antiaging agents
US9938269B2 (en) 2011-06-30 2018-04-10 Abbvie Inc. Inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A
JP2014198669A (ja) 2011-08-03 2014-10-23 杏林製薬株式会社 ビアリールエステル誘導体、及びそれらを有効成分とする医薬
WO2013025733A1 (en) 2011-08-15 2013-02-21 Intermune, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists
US20130116241A1 (en) 2011-11-09 2013-05-09 Abbvie Inc. Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10a
JP6122868B2 (ja) 2011-12-22 2017-04-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
MX2014007729A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
BR112014015322A2 (pt) 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos e composições para inibir a interação de bcl2 com parceiros de ligação
BR112014015339A2 (pt) 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos para inibição da interação de bcl2 com parceiros de ligação
JP2015503517A (ja) 2011-12-23 2015-02-02 ノバルティス アーゲー Ｂｃｌ２と結合相手の相互作用を阻害するための化合物
CZ2012114A3 (cs) 2012-02-17 2013-02-20 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na úspore 1,1´ -karbonyldiimidazolu
US8859541B2 (en) 2012-02-27 2014-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-alkynylpyridines
CA2875990A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as tyk2 inhibitors
EP2669276A1 (en) 2012-05-31 2013-12-04 Université de Strasbourg Ornithine- and lysine-derivatives for the treatment of pain
US9976133B2 (en) 2012-06-20 2018-05-22 The Regents Of The University Of California Synzymes
FR2993564B1 (fr) 2012-07-20 2014-08-22 Metabrain Res Derives d'imidazopyridine utiles dans le traitement du diabete
CA2879341C (en) * 2012-07-26 2019-06-11 Glaxo Group Limited 2- (azaindol-2-yl) benzimidazoles as pad4 inhibitors
WO2014031872A2 (en) 2012-08-23 2014-02-27 The Broad Institute, Inc. Small molecule inhibitors for treating parasitic infections
US9701676B2 (en) 2012-08-24 2017-07-11 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
JP6196233B2 (ja) 2012-11-15 2017-09-13 高砂香料工業株式会社 アルミニウム触媒
DK2935222T3 (en) 2012-12-21 2019-01-07 Epizyme Inc PRMT5 INHIBITORS AND APPLICATIONS THEREOF
JP2016511744A (ja) 2012-12-21 2016-04-21 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５を阻害する方法
ES2700541T3 (es) 2013-03-14 2019-02-18 Univ Columbia Octahidrociclopentapirroles, su preparación y uso
FR3008976A1 (fr) 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab "nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"
EP3039020B1 (en) 2013-08-27 2017-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Ido inhibitors
WO2015034820A1 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
GB201321746D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321730D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2015108038A1 (ja) 2014-01-17 2015-07-23 第一三共株式会社 エチレングリコール化合物
US9890146B2 (en) 2014-02-27 2018-02-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having selective EP2 agonist activity
US9067898B1 (en) 2014-03-07 2015-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Isothiazole derivatives as GPR120 agonists for the treatment of type II diabetes
PL3119772T3 (pl) 2014-03-19 2019-11-29 Boehringer Ingelheim Int Heteroarylowe inhibitory SYK
WO2015197028A1 (en) 2014-06-28 2015-12-30 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Compounds as hepatitis c virus (hcv) inhibitors and uses thereof in medicine
CA2952083C (en) 2014-07-17 2023-01-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted urea derivatives and pharmaceutical uses thereof
WO2016031815A1 (ja) 2014-08-26 2016-03-03 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
GB201415573D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
US9877957B2 (en) 2014-09-05 2018-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydroisoquinoline derivatives useful as inhibitors of diacylglyceride O-acyltransferase 2
CN105461693B (zh) 2014-09-26 2019-10-25 广东东阳光药业有限公司 Crth2拮抗剂化合物及其用途
JP6840666B2 (ja) 2014-10-03 2021-03-10 マヘーシュワリ, ディヴィヤMAHESHWARI, Divya 新規なアントラニル酸誘導体
ES2578377B1 (es) 2014-12-22 2017-05-04 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Compuestos moduladores del sensor neuronal de calcio dream y sus usos terapéuticos.
EP3298003B1 (en) * 2015-05-21 2023-04-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Benzoimidazole derivatives as pad4 inhibitors
CA2994798A1 (en) 2015-07-03 2017-01-12 Anca CATRINA Methods and compounds for the alleviation and/or prevention of bone loss
WO2017024180A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Amgen Inc. Vinyl fluoride cyclopropyl fused thiazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
EA035584B1 (ru) 2015-08-12 2020-07-10 Зингента Партисипейшнс Аг Микробиоцидные гетеробициклические производные
WO2017042182A1 (en) 2015-09-08 2017-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pi3k inhibitor compounds and methods of use
EP3365334B1 (en) 2015-10-21 2024-07-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors
WO2017106634A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Incyte Corporation N-phenyl-pyridine-2-carboxamide derivatives and their use as pd-1/pd-l1 protein/protein interaction modulators
CA3009428A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Fused (hetero)cyclic compounds as s1p modulators
EP3190103A1 (en) 2016-01-08 2017-07-12 Rijksuniversiteit Groningen Inhibitors of the pd-1/pd-l1 protein/protein interaction
SG11201807021UA (en) 2016-02-23 2018-09-27 Padlock Therapeutics Inc Heteroaryl inhibitors of pad4
MA45377A (fr) 2016-06-16 2019-04-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Composés hétérocycliques en tant qu'agents antibacteriens
WO2018002848A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Azadecalin derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP6740452B2 (ja) 2016-07-26 2020-08-12 深▲セン▼市塔吉瑞生物医▲薬▼有限公司Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ＴａｒｇｅｔＲｘ，Ｉｎｃ． プロテインチロシンキナーゼの活性を阻害するためのアミノピリミジン系化合物
EP3493804A1 (en) 2016-08-03 2019-06-12 Arising International, Inc. Symmetric or semi-symmetric compounds useful as immunomodulators
TWI795381B (zh) 2016-12-21 2023-03-11 比利時商健生藥品公司 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物
WO2018112843A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
CN110099900B (zh) 2016-12-27 2022-12-02 山东大学 针对Smoothened突变株的刺猬通路抑制剂
CN107056630B (zh) 2017-01-23 2020-01-17 合肥工业大学 一种茚满类衍生物及其合成方法和在医药上的用途
US12012467B2 (en) 2017-03-28 2024-06-18 Regents Of The University Of Michigan Small molecule DCN1 inhibitors and therapeutic methods using the same
US11021471B2 (en) 2017-05-10 2021-06-01 Forge Therapeutics, Inc. Antibacterial compounds
CN107163044B (zh) 2017-06-19 2021-04-23 广东药科大学 一类具有蛋白酶修饰活性的萘乙二酮化合物及其衍生物
WO2018234342A1 (en) 2017-06-21 2018-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag ISOINDOLINONE DERIVATIVES AS MODULATORS OF IRAK4
GB201710851D0 (en) 2017-07-06 2017-08-23 Galápagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of fibrosis
BR112020005489A2 (pt) 2017-09-22 2020-09-24 Jubilant Epipad Llc, composto da fórmula (i), composto de fórmula (ii), composto de fórmula (iii), processo de preparação de compostos de fórmula (i), processo de preparação de compostos de fórmula (ii), processo de preparação de compostos de fórmula (iii), composição farmacêutica, método para inibir uma ou mais famílias pad em uma célula, método para tratar uma afeção mediada por um ou mais pads, utilização do composto, método para o tratamento e/ou prevenção de uma afeção mediada por um ou mais distúrbios da família pad, método para o tratamento de artrite reumatoide e método de tratamento de câncer
PT3697785T (pt) 2017-10-18 2023-04-03 Jubilant Epipad LLC Compostos de imidazopiridina como inibidores de pad
CN118063442A (zh) 2017-10-20 2024-05-24 范德比尔特大学 毒蕈碱性乙酰胆碱受体m4的拮抗剂
BR112020008851A2 (pt) 2017-11-06 2020-10-20 Jubilant Prodel LLC composto da fórmula i, processo de preparação de compostos da fórmula i, composição farmacêutica, método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, uso, método para o tratamento de câncer, método de tratamento de câncer e método para o tratamento e/ou prevenção de câncer e doenças infecciosas
JP7368369B2 (ja) 2017-11-24 2023-10-24 ジュビラント・エピスクライブ・エルエルシー Ｐｒｍｔ５阻害剤としてのヘテロ環式化合物
KR20200101398A (ko) 2017-12-19 2020-08-27 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Tlr 억제제로서 유용한 아미드 치환된 인돌 화합물
CN110117278B (zh) 2018-02-07 2022-07-19 石家庄以岭药业股份有限公司 烷氧基苯并五元(六元)杂环胺类化合物及其药物用途
JP6913226B2 (ja) 2018-02-14 2021-08-04 富士フイルム株式会社 重合性液晶組成物、光学異方性膜、光学フィルム、偏光板および画像表示装置
WO2019175897A1 (en) 2018-03-13 2019-09-19 Jubilant Biosys Limited Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation
JP6956033B2 (ja) 2018-03-14 2021-10-27 日本化薬株式会社 ベンゾアゾール化合物、並びにこれを含んだ顔料組成物
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WO2019213234A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Triazolopyrimidines, their preparation and use
WO2020028723A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Rbp4 antagonists for treatment and prevention of non-alcoholic fatty liver disease and gout
CA3107548A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Moexa Pharmaceuticals Limited Smad3 inhibitors
CN112654903B (zh) 2018-08-28 2022-09-27 富士胶片株式会社 层叠体及图像显示装置
CN110963997A (zh) 2018-09-28 2020-04-07 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 杂环酰胺类化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
EP3643711A1 (en) 2018-10-24 2020-04-29 Bayer Animal Health GmbH New anthelmintic compounds
JP7214882B2 (ja) 2018-10-30 2023-01-30 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルファ４ベータ７インテグリン阻害剤としてのイミダゾピリジン誘導体
CN110105299B (zh) 2019-01-23 2023-01-03 中山大学 一种含芳醚取代恶唑烷酮羧酸酯类衍生物及其制备方法和应用
WO2020201773A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Storm Therapeutics Ltd Mettl3 inhibitory compounds
RU2717101C1 (ru) 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
JP7420502B2 (ja) 2019-07-24 2024-01-23 住友化学株式会社 重合性液晶混合組成物、位相差板、楕円偏光板および有機ｅｌ表示装置
AR119494A1 (es) 2019-07-29 2021-12-22 Servier Lab DERIVADOS DE 6,7-DIHIDRO-5H-PIRIDO[2,3-c]PIRIDAZIN-8-ILO, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y SUS USOS COMO AGENTES PROAPOPTÓTICOS
WO2021028810A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Inorbit Therapeutics Ab Sulfinic acid compounds as free fatty acid receptor agonists
CN114521212B (zh) 2019-09-27 2024-06-21 富士胶片株式会社 液晶组合物、光学各向异性层、光学膜、偏振片及图像显示装置
JP7182533B2 (ja) 2019-09-27 2022-12-02 富士フイルム株式会社 液晶組成物、光学異方性層、光学フィルム、偏光板および画像表示装置
JP7246512B2 (ja) 2019-11-15 2023-03-27 三菱電機株式会社 エッジ機器連携システム、エッジ機器連携方法及びプログラム
KR20210059632A (ko) 2019-11-15 2021-05-25 주식회사유한양행 신규의 2,3-다이하이드로-1h-인덴 또는 2,3-다이하이드로벤조퓨란 모이어티를 갖는 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물
CN111606904B (zh) 2020-04-07 2021-10-15 广州医科大学 氮杂吲哚类化合物及其应用

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