ES2955132T3 - Compuestos heterocíclicos sustituidos con amina como inhibidores de EHMT2 y métodos de uso de los mismos - Google Patents

Compuestos heterocíclicos sustituidos con amina como inhibidores de EHMT2 y métodos de uso de los mismos Download PDF

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Abstract

La presente divulgación se refiere a compuestos heterocíclicos sustituidos con amina. La presente divulgación también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y métodos para tratar un trastorno (por ejemplo, cáncer) mediante la inhibición de una enzima metiltransferasa seleccionada de EHMT1 y EHMT2, mediante la administración de un compuesto heterocíclico heterocíclico sustituido con amina divulgado en el presente documento o una composición farmacéutica del mismo. a sujetos que lo necesiten. La presente divulgación también se refiere al uso de dichos compuestos para investigación u otros fines no terapéuticos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos heterocíclicos sustituidos con amina como inhibidores de EHMT2 y métodos de uso de los mismos Antecedentes
La metilación de los residuos de lisina de proteína es un importante mecanismo de señalización en las células eucariotas, y el estado de metilación de las lisinas de histonas codifica señales que son reconocidas por una multitud de proteínas y complejos de proteínas en el contexto de la regulación génica epigenética.
La metilación de histonas es catalizada por histonas metiltransferasas (HMT), y las HMT se han implicado en varias enfermedades humanas. Las HMT pueden desempeñar un papel en la activación o la represión de la expresión génica, y ciertas HMT (p. ej., Histona-lisina N-metiltransferasa eucromática 2 o EHMT2, también llamada G9a) pueden metilar muchas proteínas no histonas, tales como las proteínas supresoras de tumores (véase, por ejemplo, Liu et al., Journal of Medicinal Chemistry 56: 8931-8942, 2013 y Krivega et al., Blood 126(5): 665-672, 2015).
Dos HMT relacionadas, EHMT1 y EHMT2, se sobreexpresan o desempeñan un papel en enfermedades y trastornos tales como la anemia de células falciformes. Véase, por ejemplo, Renneville et al., Blood 126(16): 1930-1939, 2015) y trastornos proliferativos (p. ej., cánceres) y otros trastornos de la sangre.
Resumen
(I0d),
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto para uso como se define en las reivindicaciones.
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de cualquiera de las Fórmulas (Ia')-(Ii'):
Figure imgf000002_0001
o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del tautómero, en el que R1 es H o alquilo C1-C4;
cada uno de R2, R3, R4 y R5, independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alcoxilo C1-C6, arilo C6-C10, OH, NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, en el que el arilo C6-C10, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros, alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más de halo, ORa, o NRaRb, en el que cada uno de Ra y Rb independientemente es H o alquilo C1-C6;
R6 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxilo C1-C6;
R7 es -Q2-T2, en el que Q2 es un enlace, y T2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros, en el que el heteroarilo de 5 a 10 miembros o el heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más -Q3-T3, en el que cada Q3 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C1-C3, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C1-C6, y cada T3 independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, heteroarilo de 5 a 6 miembros, ORf, C(O)Rf, C(O)ORf, OC(O)Rf, S(O)2Rf, NRfRg, OC(O)NRfRg, NRfC(O)ORg, C(O)NRfRg y NRfC(O)Rg, siendo cada uno de Rf y Rg independientemente H, cicloalquilo C3-C8, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C8, en el que el cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, hidroxilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o alcoxi C1-C6; o -Q3-T3 es oxo;
R8 es H o alquilo C1-C6;
R9 es -Q4-T4, en el que Q4 es un enlace o enlazador de alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, o alquinileno C2-C6, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxilo C1-C6 y T4 es H, halo, ORh, NRhRi, NRhC(O)Ri, C(O)NRhRi, C(O)Rh, C(O)ORh, NRhC(O)ORi, OC(O)NRhRi, S(O)2Rh, S(O)2NRhRi, o RS2, en el que cada uno de Rh y Ri independientemente es H o alquilo C1-C6 y RS2 es cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros y RS2 está sustituido opcionalmente con uno o más -Q5-T5, en el que cada Q5 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C1-C3, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C1-C6, y cada T5 independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, heteroarilo de 5 a 6 miembros, ORj, C(O)Rj, C(O)ORj, OC(O)Rj, S(O)2Rj, NRjRk, OC(O)NRjRk, NRjC(O)ORk, C(O)NRjRk y NRjC(O)Rk, siendo cada uno de Rj y Rk independientemente H o alquilo C1-C6; o -Q5-T5 es oxo;
R14 es H, halo, ciano, P(O)RlRm, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros u -OR6, en el que el alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más de halo u OR6, y cada uno de Rj y Rm independientemente es alquilo C1-C6; y
R15 es H, halo, ciano u -OR6.
En una realización, R3 y R5 no es H.
En una realización, R3 es H o halo, preferiblemente en el que R3 es H.
En una realización, R5 es alquilo C1-C6
En una realización, como máximo uno de R4 y R5 no es H.
En una realización, al menos uno de R4 y R5 no es H.
En una realización, R4 es H, alquilo C1-C6 o halo.
En una realización, como máximo uno de R2 y R5 no es H.
En una realización, al menos uno de R2 y R5 no es H.
En una realización, R2 es H, alquilo C1-C6 o halo.
En una realización, R5 es alquilo C1-C6.
En una realización, R6 es alquilo C1-C6 no sustituido.
En una realización, T2 es heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, que está opcionalmente sustituido con uno o más -Q3-T3.
En una realización, T2 es un heterocicloalquilo bicíclico de 8 a 12 miembros que comprende un anillo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros condensado con un anillo no aromático.
En una realización, T2 es un heterocicloalquilo bicíclico de 8 a 12 miembros que comprende un anillo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado con un anillo no aromático, en el que el anillo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está conectado a Q2.
En una realización, T2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros.
En una realización, T2 se selecciona de
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y tautómeros de los mismos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más -Q3-T3.
En una realización, T2 se selecciona de
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y tautómeros de los mismos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más -Q3-T3.
En una realización, T2 se selecciona de
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y tautómeros de los mismos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más -Q3-T3.
En una realización, Q3 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C1-C3, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C1-C6, y cada T3 independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, ORf, C(O)Rf, C(O)ORf, NRfRg, C(O)NRfRg y NRfC(O)Rg, en el que el cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6.
En una realización, cada Q3 independientemente es un enlazador de alquileno C1-C3, y cada T3 independientemente es NRfRg, siendo cada uno de Rf y Rg independientemente H, cicloalquilo C3-C8, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C8, en el que el cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o alcoxi C1-C6.
En una realización, al menos uno de R8 y R9 es H.
En una realización, cada uno de R8 y R9 es H.
En una realización, R8 es H.
En una realización, R9 es -Q4-T4, en el que Q4 es un enlace o enlazador de alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxilo C1-C6 y T4 es H, halo, ORh, NRhRi, NRhC(O)Ri, C(O)NRhRi, C(O)Rh, C(O)ORh, o RS2, en el que RS2 es cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, y RS2 está sustituido opcionalmente con uno o más -Q5-T5.
En una realización, R9 es alquilo C1-C3.
En una realización, R14 es H, halo o alquilo C1-C6.
En una realización, R14 es halo u -OR6.
En una realización, R15 es H o halo.
En una realización, R14 es halo, y R15 es H.
En una realización, R14 es -OR6 y R15 es H.
En una realización, R14 es halo, y R15 es halo.
En una realización, R14 es -OR6 y R15 es halo.
[0038] En una realización, el compuesto se selecciona de aquellos de la siguiente tabla y sus sales farmacéuticamente aceptables:
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En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (Ia')-(Ii') y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto, la invención proporciona los compuestos descritos en el presente documento para su uso como medicamento.
En una realización, los compuestos descritos en el presente documento se utilizan para prevenir o tratar un trastorno de la sangre mediante la inhibición de una enzima metiltransferasa seleccionada de EHMT1 y EHMT2.
En una realización, el trastorno de la sangre es anemia de células falciformes o β-talasemia.
En una realización, el trastorno de la sangre es un cáncer hematológico.
En una realización, el cáncer es linfoma, leucemia, melanoma, cáncer de mama, cáncer de ovario, carcinoma hepatocelular, carcinoma de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de cerebro o cáncer hematológico.
En una realización, el cáncer hematológico es leucemia mieloide aguda (AML) o leucemia linfocítica crónica (CLL). En una realización, el linfoma es un linfoma difuso de células B grandes, un linfoma folicular, un linfoma de Burkitt o un linfoma no Hodgkin.
En una realización, el cáncer es leucemia mielógena crónica (CML), leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda o leucemia de linaje mixto, o síndromes mielodisplásicos (MDS).
También se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y uno o más compuestos descritos en el presente documento.
Otro aspecto de esta divulgación proporciona compuestos para usar en un método para prevenir o tratar un trastorno mediado por EHMT El método puede incluir administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las Fórmulas (Ia')-(Ii') divulgado en el presente documento o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del tautómero. El trastorno mediado por EHMT es una enfermedad, trastorno o afección mediada al menos en parte por la actividad de EHMT1 o EHMT2 o ambos. En una realización, el trastorno mediado por EHMT es una enfermedad o trastorno de la sangre. En ciertas realizaciones, el trastorno mediado por EHMT se selecciona de trastornos proliferativos (p. ej., cánceres como leucemia, carcinoma hepatocelular, carcinoma de próstata y cáncer de pulmón), adicción (p. ej., adicción a la cocaína) y retraso mental.
A menos que se indique lo contrario, cualquier descripción de un método de tratamiento incluye compuestos para usar para proporcionar tal tratamiento o profilaxis como se describe en el presente documento, así como el uso de los compuestos para preparar un medicamento para tratar o prevenir tal afección. El tratamiento incluye el tratamiento de animales humanos o no humanos, incluidos roedores y otros modelos de enfermedades. Los métodos descritos en el presente documento pueden usarse para identificar candidatos adecuados para tratar o prevenir trastornos mediados por EHMT Por ejemplo, la divulgación también proporciona métodos para identificar un inhibidor de EHMT1 o EHMT2 o ambos.
Por ejemplo, la enfermedad o trastorno mediado por EHMT comprende un trastorno que está asociado con el silenciamiento génico por EHMT1 o EHMT2, por ejemplo, enfermedades o trastornos de la sangre asociados con el silenciamiento génico por EHMT2.
Por ejemplo, uno o más compuestos de Fórmula (Ia')-(Ii') se usan en un método que comprende la etapa de administrar a un sujeto que tiene una enfermedad o trastorno asociado con el silenciamiento génico por EHMT1 o EHMT2 una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de Fórmula (Ia')-(Ii'), en el que el o los compuestos inhiben la actividad de histona metiltransferasa de EHMT1 o EHMT2, tratando así la enfermedad o trastorno.
Por ejemplo, la enfermedad o trastorno de la sangre se selecciona del grupo que consiste en anemia de células falciformes y beta-talasemia.
Por ejemplo, la enfermedad o trastorno de la sangre es cáncer hematológico.
Por ejemplo, el cáncer hematológico es la leucemia mieloide aguda (AML) o la leucemia linfocítica crónica (CLL). Por ejemplo, uno o más compuestos de Fórmula (Ia')-(Ii') se usan en un método que comprende además las etapas de realizar un ensayo para detectar el grado de metilación de histonas por EHMT1 o EHMT2 en una muestra que comprende células sanguíneas de un sujeto que lo necesite.
Por ejemplo, realizar el ensayo para detectar la metilación de H3-K9 en el sustrato de histona comprende medir la incorporación de grupos metilo marcados.
Por ejemplo, los grupos metilo marcados son grupos metilo marcados isotópicamente.
Por ejemplo, realizar el ensayo para detectar la metilación de H3-K9 en el sustrato de histonas comprende poner en contacto el sustrato de histonas con un anticuerpo que se une específicamente a H3-K9 dimetilado.
Otro aspecto más de la divulgación proporciona uno o más compuestos de Fórmula (Ia')-(Ii') para usar en un método para inhibir la conversión de H3-K9 en H3-K9 dimetilado que comprende la etapa de poner en contacto una EHMT mutante, tipo EHMT de tipo silvestre, o ambas, con un sustrato de histona que comprende H3-K9 y una cantidad eficaz de un compuesto de la presente descripción, en el que el compuesto inhibe la actividad de histona metiltransferasa de EHMT, inhibiendo así la conversión de H3-K9 en H3-K9 dimetilado.
Además, los compuestos o métodos descritos en el presente documento se pueden usar para investigación (p. ej., estudio de enzimas epigenéticas) y otros fines no terapéuticos.
En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona un compuesto divulgado en el presente documento para su uso en la prevención o el tratamiento de un trastorno de la sangre a través de la inhibición de una enzima metiltransferasa seleccionada de EHMT1 y EHMT2.
En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona un compuesto divulgado en el presente documento para su uso en la prevención o el tratamiento de un cáncer mediante la inhibición de una enzima metiltransferasa seleccionada de EHMT1 y EHMT2.
En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona el uso de un compuesto divulgado en el presente documento en la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar un trastorno de la sangre mediante la inhibición de una enzima metiltransferasa seleccionada de EHMT1 y EHMT2.
En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona el uso de un compuesto divulgado en el presente documento en la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar el cáncer mediante la inhibición de una enzima metiltransferasa seleccionada de EHMT1 y EHMT2.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece esta divulgación. En la memoria descriptiva, las formas singulares también incluyen el plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Aunque se pueden usar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento en la práctica o ensayo de la presente divulgación, a continuación se describen métodos y materiales adecuados. Las referencias citadas en el presente documento no se admiten como estado de la técnica de la invención reivindicada. En caso de conflicto, prevalecerá la presente memoria descriptiva, incluidas las definiciones. Además, los materiales, métodos y ejemplos son solo ilustrativos y no pretenden ser limitativos. En caso de conflicto entre las estructuras químicas y los nombres de los compuestos divulgados en el presente documento, prevalecerán las estructuras químicas.
Otras características y ventajas de la divulgación serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y reivindicaciones.
Descripción detallada
La presente divulgación proporciona nuevos compuestos heterocíclicos sustituidos con amina, métodos de síntesis para preparar los compuestos, composiciones farmacéuticas que los contienen y diversos usos de los compuestos. En un aspecto, los compuestos divulgados en el presente documento pueden usarse para tratar un trastorno de la sangre, por ejemplo, anemia de células falciformes (es decir, enfermedad de células falciformes). Los ejemplos no limitantes de formas de anemia de células falciformes que pueden tratarse usando los compuestos contemplados incluyen enfermedad de hemoglobina SS, enfermedad de hemoglobina SC, enfermedad de hemoglobina Sβ0 talasemia, enfermedad de hemoglobina Sβ+ talasemia, enfermedad de hemoglobina SD y enfermedad de hemoglobina SE.
Sin desear limitarse a ninguna teoría, se cree que la anemia de células falciformes describe un grupo de trastornos hereditarios de los glóbulos rojos en los que al menos algunos de los glóbulos rojos de un sujeto que padece anemia de células falciformes contienen hemoglobina S ("HbS"). La hemoglobina S es una forma mutada y anormal de la hemoglobina adulta. Sin desear limitarse a ninguna teoría, se cree que los compuestos contemplados pueden tratar la anemia de células falciformes induciendo la expresión de hemoglobina fetal ("HbF"). Véase, por ejemplo, Renneville et al., Blood 126(16): 1930-1939, 2015.
En algunas realizaciones, se pueden tratar o prevenir una o más complicaciones de la anemia de células falciformes utilizando los compuestos contemplados divulgados en el presente documento. Los ejemplos no limitantes de complicaciones que pueden tratarse o prevenirse usando los compuestos contemplados incluyen anemia (p. ej., anemia grave), síndrome mano-pie, secuestro esplénico, retraso en el desarrollo, trastornos oculares (p. ej., pérdida de la visión causada por, p. ej., bloqueos en los vasos sanguíneos que irrigan los ojos), úlceras cutáneas (p. ej., úlceras en las piernas), enfermedad cardiaca, síndrome torácico (p. ej., síndrome torácico agudo), priapismo y dolor.
La presente divulgación proporciona compuestos de cualquiera de las Fórmulas (I0)-(IV0) a continuación:
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o
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o un tautómero de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del tautómero, en el que
X1 es N o CR2;
X2 es N o CR3;
X3 es N o CR4;
X4 es N o CR5;
X5 es N o CH;
X6 es N o CR15;
X7 es N o CH;
X8 es NR13 o CR11R12,
uno de X13 y X14 independientemente es NR8R9, y el otro es R10;
B es arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R15;
R1 es H o alquilo C1-C4;
cada uno de R2, R3, R4y R5, independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alcoxilo C1-C6, arilo C6-C10, OH, NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, en el que el arilo C6-C10, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros, alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, están opcionalmente sustituidos con uno o más de halo, ORa, o NRaRb, en el que cada uno de Ra y Rb independientemente es H o alquilo C1-C6;
R6 es -Q'-T', en el que Q1 es un enlace, o enlazador de alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, o alquinileno C2-C6, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo, oxo o alcoxilo C1-C6 y T1 es H, halo, ciano o RS1, en el que RS1 es cicloalquilo C3-C8, fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un heteroarilo de 5 o 6 miembros y RS1 está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxilo, oxo, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -SO2Rc, -SO2N(Rc)2, -NRcC(O)Rd, -C(O)NRcRd, -NRcC(O)ORd, -OC(O)NRcRd, NRcRd, o alcoxilo C1-C6, en el que cada uno de Rc y Rd independientemente es H o alquilo C1-C6;
R7 es -Q2-T2, en el que Q2 es un enlace, C(O)NRe, o NReC(O), siendo Re H o alquilo C1-C6 y T2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros, y en el que el heteroarilo de 5 a 10 miembros o el heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más -Q3-T3, en el que cada Q3 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C1-C3, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C1-C6, y cada T3 independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, heteroarilo de 5 a 6 miembros, ORf, C(O)Rf, C(O)ORf, OC(O)Rf, S(O)2Rf, NRfRg, OC(O)NRfRg, NRfC(O)ORg, C(O)NRfRg y NRfC(O)Rg, siendo cada uno de Rf y Rg independientemente H, cicloalquilo C3-C8, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C8, en el que el cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, hidroxilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o alcoxi C1-C6; o -Q3-T3 es oxo;
R8 es H o alquilo C1-C6;
R9 es -Q4-T4, en el que Q4 es un enlace o enlazador de alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, o alquinileno C2-C6, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxilo C1-C6 y T4 es H, halo, ORh, NRhRi, NRhC(O)Ri, C(O)NRhRi, C(O)Rh, C(O)ORh, NRhC(O)ORi, OC(O)NRhRi, S(O)2Rh, S(O)2NRhRi, o R12, en el que cada uno de Rh y R' independientemente es H o alquilo C1-C6 y RS2 es cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros y R12 está sustituido opcionalmente con uno o más -Q5-T5, en el que cada Q5 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C1-C3, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C1-C6, y cada T5 independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, heteroarilo de 5 a 6 miembros, ORj, C(O)Rj, C(O)ORj, OC(O)Rj, S(O)2Rj, NRjRk, OC(O)NRjRk, NRjC(O)ORk, C(O)NRjRk y NRjC(O)Rk, siendo cada uno de Rj y Rk independientemente H o alquilo C1-C6; o -Q5-T5 es oxo;
R10 es halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que cada uno de los alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, hidroxilo, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, C(O)NRjRk, o NRjC(O)Rk;
R11 y R12 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C12 o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que el cicloalquilo C3-C12 o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxilo, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, o alcoxilo C1-C6;
R13 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C12, o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y
R14 es H, halo, ciano, P(O)RlRm, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros u -OR6, en el que el alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más de halo u OR6, y cada uno de Rj y Rm independientemente es alquilo C1-C6; y
R15 es H, halo, ciano u -OR6.
La presente divulgación también proporciona compuestos de cualquiera de las Fórmulas (I)-(III) a continuación:
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o
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o un tautómero de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del tautómero.
Los compuestos de las Fórmulas divulgadas en el presente documento, tales como las Fórmulas (I0)-(IV0) y las Fórmulas (I)-(III) pueden incluir una o más de las siguientes características cuando corresponda.
Por ejemplo, el compuesto es de Fórmula (III0), en la que X8 es NR13.
Por ejemplo, R13 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C12 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8), o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros (por ejemplo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros) que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S (por ejemplo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, piperazinilo, tetrahidro-2H-piranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, 1,4-diazepanilo, 1,4-oxazepanilo, morfolinilo, etc.) Por ejemplo, R13 es alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6.
Por ejemplo, el compuesto es de fórmula (III0), en la que X8 es CR11R12.
Por ejemplo, el compuesto es de fórmula (I0), (II0) o (IVO), en la que R14 es H, halo o alquilo C1-C6
Por ejemplo, el compuesto es de Fórmula (I0), (II0) o (IVO), en el que R14 es alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6.
Por ejemplo, el compuesto es de fórmula (I0), (II0) o (IVO), en la que R14 es -OR6.
Por ejemplo, R14 es H.
Por ejemplo, R14 es halo (p. ej., F, Cl, Br o I). En algunas realizaciones, R14 es F. En algunas realizaciones, R14 es Cl. En algunas realizaciones, R14 es Br. En algunas realizaciones, R14 es I.
Por ejemplo, R14 es ciano.
Por ejemplo, R14 es P(O)RlRm, en el que cada uno de Rl y Rm independientemente es alquilo C1-C6 (p. ej., cada uno de Rl y Rm es CH3).
Por ejemplo, R14 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo u OR6. Por ejemplo, R14 es alquilo C1-C6 (p. ej., CH3). En algunas realizaciones, R14 es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo (p. ej., CF3). Por ejemplo, R14 es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más OR6. Por ejemplo, R14 es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más OCH3.
Por ejemplo, R14 es cicloalquilo C3-C12 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo).
Por ejemplo, R14 es heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros (p. ej., oxetanilo o tetrahidrofuranilo).
Por ejemplo, R14 es heteroarilo de 5 a 6 miembros (p. ej., isoxazolilo).
Por ejemplo, R14 es -OR6 (por ejemplo, OCH3).
Por ejemplo, R15 es H.
Por ejemplo, R15 es halo (p. ej., F, Cl, Br o I). Por ejemplo, R15 es F. Por ejemplo, R15 es Cl. Por ejemplo, R15 es Br. Por ejemplo, R15 es I.
Por ejemplo, R15 es ciano.
Por ejemplo, R15 es -OR6 (por ejemplo, OCH3).
Por ejemplo, el compuesto es de Fórmula (I0) o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del tautómero.
Por ejemplo, al menos uno de X1, X2, X3 y X4 es N.
Por ejemplo, X1 y X3 son N. Por ejemplo, X2 es CR3 y X4 es CR5.
Por ejemplo,
Figure imgf000035_0001
Por ejemplo,
Figure imgf000035_0002
o
Figure imgf000036_0001
Por ejemplo, el anillo B es arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros.
Por ejemplo, el anillo B es arilo C6-C10 o un heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con uno o más R15. Por ejemplo, el anillo B es arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con un R15.
Por ejemplo, el anillo B es arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con dos o más R15. Por ejemplo,
Figure imgf000036_0004
o
Figure imgf000036_0005
Por ejemplo,
Figure imgf000036_0002
Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I0) incluyen aquellos de cualquiera de las Fórmulas (I0a)-(I0l):
Figure imgf000036_0003
Figure imgf000037_0001
y tautómeros de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y los tautómeros. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I0) incluyen aquellos de cualquiera de las Fórmulas (I0a')-(I0i'):
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000038_0001
y tautómeros de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y los tautómeros.
Por ejemplo, R1 es alquilo C1-C4. Por ejemplo, R1 es metilo. Por ejemplo, R1 es H.
Por ejemplo, R3 es alquilo C1-C6 Por ejemplo, R3 es metilo. Por ejemplo, R3 es H.
Por ejemplo, R5 es alquilo C1-C6 Por ejemplo, R5 es metilo.
Por ejemplo, R8 es alquilo C1-C6 Por ejemplo, R8 es metilo. Por ejemplo, R8 es H.
Por ejemplo, R9 es -Q4-T4, en el que Q4 es alquileno C1-C6 y T4 es H. En algún momento, R9 es metilo.
Por ejemplo, R7 es -Q2-T2, en el que Q2 es un enlace o C(O)NRe, y T2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros, en el que el heteroarilo de 5 a 10 miembros o el heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más -Q3-T3.
Por ejemplo, R7 es -Q2-T2, en el que Q2 es un enlace, y T2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros, en el que el heteroarilo de 5 a 10 miembros o el heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más -Q3-T3.
Por ejemplo, R7 es -Q2-T2, en el que Q2 es un enlace, y T2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que el heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más -Q3-T3.
Por ejemplo, T2 se selecciona de
Figure imgf000038_0002
y tautómeros de los mismos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más -Q3-T3.
Por ejemplo, T2 se selecciona de
Figure imgf000038_0003
y tautómeros de los mismos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más -Q3-T3.
Por ejemplo, T2 es
Figure imgf000039_0001
opcionalmente sustituido con uno o más -Q3-T3.
Por ejemplo, T2 es
Figure imgf000039_0002
Por ejemplo, T2 es
Figure imgf000039_0003
opcionalmente sustituido con uno o más -Q3-T3.
Por ejemplo, T2 es
Figure imgf000039_0004
Por ejemplo, T2 es
Figure imgf000039_0005
opcionalmente sustituido con uno o más -Q3-T3.
Por ejemplo, T2 es
Figure imgf000039_0006
Por ejemplo, cada Q3 independientemente es un enlazador de alquileno C1-C3, y cada T3 independientemente se selecciona del grupo que consiste en ORf, C(O)Rf, C(O)ORf, OC(O)Rf, S(O)2Rf, NRfRg, OC(O)NRfRg, NRfC(O)ORg, C(O)NRfRg y NRfC(O)Rg, siendo cada uno de Rf y Rg independientemente H, cicloalquilo C3-C8, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C8, en el que el cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, hidroxilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o alcoxi C1-C6.
Por ejemplo, cada Q3 independientemente es un enlazador de alquileno C1-C3, y cada T3 independientemente es NRfRg, siendo cada uno de Rf y Rg independientemente H, cicloalquilo C3-C8, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C8, en el que el cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, hidroxilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o alcoxi C1-C6.
Por ejemplo, cada Q3 independientemente es un enlazador de alquileno C1-C3, y cada T3 independientemente es NRfRg, siendo cada uno de Rf y Rg independientemente H o alquilo C1-C6
Por ejemplo, cada Q3 independientemente es un enlazador de alquileno C1-C3, y cada T3 independientemente es NRfRg, siendo cada uno de Rf y Rg independientemente H o metilo.
Por ejemplo, cada Q3 independientemente es un enlazador de alquileno C1-C3, y cada T3 independientemente es NHCH3.
Por ejemplo, cada Q3 independientemente es metileno, y cada T3 independientemente es NHCH3.
Por ejemplo, R7 es
Figure imgf000040_0001
Por ejemplo, R14 es H, halo u -OR6.
Por ejemplo, R14 es halo u -OR6.
Por ejemplo, R14 es H.
Por ejemplo, R14 es halo. Por ejemplo, R14 es F. Por ejemplo, R14 es Cl. Por ejemplo, R14 es Br. Por ejemplo, R14 es I. Por ejemplo, R14 es -OR6. Por ejemplo, R6 es -Q1-T1, en el que Q1 es un enlazador de alquileno C1-C6, y T1 es H. Por ejemplo, R6 es -Q1-T1, en el que Q1 es metileno, y T1 es H. Por ejemplo, R14 es -OCH3.
Por ejemplo, R15 es H o halo.
Por ejemplo, R15 es H.
Por ejemplo, R15 es halo. Por ejemplo, R15 es F. Por ejemplo, R15 es Cl. Por ejemplo, R15 es Br. Por ejemplo, R15 es I. Por ejemplo, R14 es halo u -OR6 y R15 es H o halo.
Por ejemplo, R14 es halo, y R15 es H. Por ejemplo, R14 es F, y R15 es H. Por ejemplo, R14 es Cl, y R15 es H. Por ejemplo, R14 es Br, y R15 es H. Por ejemplo, R14 es I y R15 es H.
[0141] Por ejemplo, R14 es-OR6 y R15 es H. Por ejemplo, R14 es -OCH3 y R15 es H.
Por ejemplo, R14 es halo, y R15 es halo. Por ejemplo, R14 es F, y R15 es F. Por ejemplo, R14 es Cl, y R15 es F. Por ejemplo, R14 es Br, y R15 es F. Por ejemplo, R14 es I y R15 es F. Por ejemplo, R14 es F, y R15 es Cl. Por ejemplo, R14 es Cl, y R15 es Cl. Por ejemplo, R14 es Br, y R15 es Cl. Por ejemplo, R14 es I y R15 es Cl. Por ejemplo, R14 es F, y R15 es Br. Por ejemplo, R14 es Cl, y R15 es Br. Por ejemplo, R14 es Br, y R15 es Br. Por ejemplo, R14 es I y R15 es Br. Por ejemplo, R14 es F, y R15 es I. Por ejemplo, R14 es Cl, y R15 es I. Por ejemplo, R14 es Br, y R15 es I. Por ejemplo, R14 es I y R15 es I.
Por ejemplo, R14 es -OR6 y R15 es halo. Por ejemplo, R14 es -OCH3 y R15 es halo. Por ejemplo, R14 es -OCH3 y R15 es F. Por ejemplo, R14 es -OCH3 y R15 es Cl. Por ejemplo, R14 es -OCH3 y R15 es Br. Por ejemplo, R14 es -OCH3 y R15 es I.
Por ejemplo, el compuesto es de Fórmula (I), o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del tautómero.
Por ejemplo, el anillo B es fenilo o heteroarilo de 6 miembros (por ejemplo, piridilo o pirimidilo).
Por ejemplo,
Figure imgf000040_0002
Por ejemplo, el anillo B es fenilo o heteroarilo de 6 miembros (p. ej., piridilo o pirimidilo) opcionalmente sustituido con uno o más R15.
Por ejemplo, el anillo B es fenilo o heteroarilo de 6 miembros (p. ej., piridilo o pirimidilo) opcionalmente sustituido con un R15.
Por ejemplo,
Figure imgf000041_0001
Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I) incluyen aquellos de cualquiera de las Fórmulas (Ia)-(Il):
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000042_0001
y tautómeros de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o los tautómeros.
Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I) incluyen aquellos de cualquiera de las Fórmulas (Ia')-(Ii'):
Figure imgf000042_0002
y tautómeros de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o los tautómeros.
Por ejemplo, el compuesto es de Fórmula (II0) o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del tautómero.
Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (II0) incluyen aquellos de cualquiera de las Fórmulas (II0a) y (II0b):
Figure imgf000042_0003
y tautómeros de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o los tautómeros.
Por ejemplo, el compuesto es de Fórmula (II) o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del tautómero.
Por ejemplo, el compuesto de fórmula (II) incluye los de cualquiera de las Fórmulas (IIa) y (IIb):
Figure imgf000043_0001
y tautómeros de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o los tautómeros.
Por ejemplo, el compuesto es de Fórmula (III0) o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del tautómero.
Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (III0) incluyen aquellos de cualquiera de las Fórmulas (III0a) y (III0b):
Figure imgf000043_0002
y tautómeros de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o los tautómeros.
Por ejemplo, el compuesto es de Fórmula (III) o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del tautómero.
Por ejemplo, el compuesto es de Fórmula (IV0) o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del tautómero.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (IV0) incluyen los de fórmulas (IV0a) y (IV0b):
Figure imgf000043_0003
y tautómeros de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o los tautómeros.
Por ejemplo, como máximo uno de R3 y R5 no es H.
Por ejemplo, al menos uno de R3 y R5 no es H.
Por ejemplo, R3 es H o halo.
Por ejemplo, como máximo uno de R4 y R5 no es H.
Por ejemplo, al menos uno de R4 y R5 no es H.
Por ejemplo, R4 es H, alquilo C1-C6 o halo.
Por ejemplo, como máximo uno de R2 y R5 no es H.
Por ejemplo, al menos uno de R2 y R5 no es H.
Por ejemplo, R2 es H, alquilo C1-C6 o halo.
Por ejemplo, R5 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, hidroxilo o alcoxilo C1-C6. Por ejemplo, R5 es alquilo C1-C6 no sustituido (por ejemplo, metilo o etilo).
Por ejemplo, cada uno de X5, X6 y X7 es CH.
Por ejemplo, al menos uno de X5, X6 y X7 es N.
Por ejemplo, como máximo uno de X5, X6 y X7 es N.
Por ejemplo, R10 es heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S (p. ej., azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, piperazinilo, tetrahidro-2H-piranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, 1,4-diazepanilo, 1,4-oxazepanilo, morfolinilo, etc.). En algunas realizaciones, R10 está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, hidroxilo, oxo, amino, mono- o dialquilamino, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, C(O)NRjRk, o NRjC(O)Rk.
Por ejemplo, R10 está conectado al grupo bicíclico de Fórmula (II) a través de un enlace carbono-carbono. Por ejemplo, R10 está conectado al grupo bicíclico de Fórmula (II) a través de un enlace carbono-nitrógeno.
Por ejemplo, R10 es halo.
Por ejemplo, R10 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, por ejemplo, opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, hidroxilo, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, alcoxi C1-C6, C(O)NRjRk, o NRjC(O)Rk.
Por ejemplo, R10 es cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, hidroxilo, oxo, amino, monoo di-alquilamino, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, C(O)NRjRk, o NRjC(O)Rk.
Por ejemplo, R10 es cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido con C(O)NRjRk o NRjC(O)Rk.
Por ejemplo, R11 y R12 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S (p. ej., azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo , triazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, piperazinilo, tetrahidro-2H-piranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, 1,4-diazepanilo, 1,4 -oxazepanilo, morfolinilo, etc.), en el que el heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo C1-C6, hidroxilo, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, o alcoxilo C1-C6. Por ejemplo, R11 y R12 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros no sustituido que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S (p. ej., azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, piperazinilo, tetrahidro-2H-piranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, 1,4-diazepanilo, 1,4,4-oxazepanilo, morfolinilo, etc.).
Por ejemplo, R11 y R12 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C4-C8 que está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo C1-C6, hidroxilo, oxo, amino, mono- o di- alquilamino, o alcoxilo C1-C6.
Por ejemplo, R11 y R12 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C4-C8 no sustituido. Por ejemplo, cada uno de X5 y X6 es CH.
Por ejemplo, cada uno de X5 y X6 es N.
Por ejemplo, uno de X5 y X6 es CH y el otro es CH.
Por ejemplo, R6 es -Q1-T1, en el que Q1 es un enlace o enlazador de alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, y T1 es H, halo, ciano o RS1, en el que RS1 es cicloalquilo C3-C8, fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un heteroarilo de 5 o 6 miembros y RS1 está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxilo, oxo, NRcRd, o alcoxilo C1-C6.
Por ejemplo, R6 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxilo C1-C6.
Por ejemplo, R6 es alquilo C1-C6 no sustituido (por ejemplo, metilo).
Por ejemplo, R7 es -Q2-T2, en el que Q2 es un enlace o C(O)NRe, y T2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros, en el que el heteroarilo de 5 a 10 miembros o el heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más -Q3-T3.
Por ejemplo, Q2 es un enlace.
Por ejemplo, Q2 es CONH o NHCO.
Por ejemplo, T2 es heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S (por ejemplo, un heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 7 miembros o un heterocicloalquilo bicíclico de 7 a 12 miembros tal como azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, piperazinilo, tetrahidro-2H-piranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, 1,4-diazepanilo, 1,4-oxazepanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2,6-diazaespiro[3.3]heptanilo, morfolinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazolilo, 3,4,5,6,7,8-hexahidropirido[4,3-d]pirimidinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidinilo, 2-azaespiro[3,3]heptanilo, 2-metil-2-azaespiro[3,3]heptanilo, 2-azaespiro[3,5]nonanilo, 2-metil-2-azaespiro[ 3,5]nonanilo, 2-azaespiro[4,5]decanilo, 2-metil-2-azaespiro[4,5]decanilo, 2-oxa-azaespiro[3,4]octanilo, 2-oxa-azaespiro[3,4]octan-6-ilo y similares), que está sustituido opcionalmente con uno o más -Q3-T3.
Por ejemplo, T2 es un heterocicloalquilo bicíclico de 8 a 12 miembros que comprende un anillo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros condensado con un anillo no aromático. En algunas realizaciones, el anillo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está conectado a Q2.
Por ejemplo, T2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros.
Por ejemplo, T2 se selecciona de
Figure imgf000045_0001
y tautómeros de los mismos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más -Q3-T3, en el que X8 es NH, O o S, cada uno de X9, X10, X11, y X12 es independientemente CH o N, y al menos uno de X9, X10, X11, y X12 es N, y el anillo A es un cicloalquilo C5-C8, fenilo, heteroarilo de 6 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S.
Por ejemplo, T2 se selecciona de
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
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Figure imgf000053_0001
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y tautómeros de los mismos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más -Q3-T3. Por ejemplo, T2 se selecciona de
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000055_0001
y tautómeros de los mismos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más -Q3-T3.
Por ejemplo, cada Q3 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C1-C3, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C1-C6.
Por ejemplo, cada T3 independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, ORf, C(O)Rf, C(O)ORf, NRfRg, C(O)NRfRg y NRfC(O)Rg, en el que el cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, hidroxilo, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6.
Por ejemplo, -Q3-T3 es oxo.
Por ejemplo, cada T3 independientemente es NRfRg, C(O)NRfRg, o NRfC(O)Rg. Por ejemplo, cada uno de Rf y Rg es H. Por ejemplo, cada uno de Rf y Rg independientemente es H, cicloalquilo C3-C8, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C8. Por ejemplo, uno de Rf y Rg es H y el otro es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C8. Por ejemplo, uno de Rf y Rg es H y el otro es cicloalquilo C3-C8. Por ejemplo, uno de Rf y Rg es alquilo C1-C6 y el otro es cicloalquilo C3-C8.
Por ejemplo, al menos uno de R8 y R9 es H.
Por ejemplo, cada uno de R8 y R9 es H.
Por ejemplo, R8 es H.
Por ejemplo, R9 es -Q4-T4, en el que Q4 es un enlace o enlazador de alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxilo C1-C6 y T4 es H, halo, ORh, NRhRi, NRhC(O)Ri, C(O)NRhRi, C(O)Rh, C(O)ORh, o RS2, en el que RS2 es cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, y RS2 está sustituido opcionalmente con uno o más -Q5-T5.
Por ejemplo, cada Q5 independientemente es un enlace o un enlazador de alquileno C1-C3.
Por ejemplo, cada T5 independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C1-C6, ORj, C(O)Rj, C(O)ORj, NRjRk, C(O)NRjRk y NRjC(O)Rk.
Por ejemplo, R9 es alquilo C1-C3.
Para un compuesto de cualquiera de las Fórmulas (I0)-(IV0), (I)-(III), (I0a)-(I0l), (I0a')-(I0i'), (Ia)-(Il), (Ia')-(Ii'), (II0a)-(II0b), (III0a)-(III0b), y (IV0a)-(IV0b), X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, anillo B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl y Rm cada uno puede ser, cuando corresponda, seleccionado de cualquiera de los grupos descritos en el presente documento, y cualquier grupo descrito en el presente documento para cualquiera de X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, anillo B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl y Rm se puede combinar, cuando corresponda, con cualquier grupo descrito en el presente documento para uno o más del resto de X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, anillo B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl y Rm.
Por ejemplo, el compuesto se selecciona de los de la Tabla 1, tautómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y tautómeros.
Por ejemplo, uno o más de los compuestos divulgados en el presente documento (p. ej., un compuesto de cualquiera de las Fórmulas (I0)-(IV0) y Fórmula (I)-(III)) inhiben una quinasa con un valor de IC50 de inhibición enzimática de aproximadamente 100 nM o mayor, 1 µM o mayor, 10 µM o mayor, 100 µM o mayor, o 1000 µM o mayor.
Por ejemplo, uno o más de los compuestos divulgados en el presente documento (p. ej., un compuesto de cualquiera de las Fórmulas (I0)-(IV0) y Fórmula (I)-(III)) inhiben una quinasa con un valor de IC50 de inhibición enzimática de aproximadamente 1 mM o mayor.
Por ejemplo, uno o más de los compuestos divulgados en el presente documento (p. ej., un compuesto de cualquiera de las Fórmulas (I0)-(IV0) y Fórmula (I)-(III)) inhiben una quinasa con un valor de IC50 de inhibición enzimática de 1 µM o mayor, 2 µM o mayor, 5 µM o mayor, o 10 µM o mayor, en el que la quinasa es una o más de las siguientes: AbI, AurA, CHK1, MAP4K, IRAK4, JAK3, EphA2, FGFR3, KDR, Lck, MARK1, MNK2, PKCb2, SIK y Src.
La presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente divulgación proporciona compuestos para su uso en un método para prevenir o tratar un trastorno de la sangre a través de la inhibición de una enzima metiltransferasa seleccionada de EHMT1 y EHMT2, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento, por ejemplo, cualquiera de las Fórmulas (I0)-(IV0) y Fórmulas (I)-(III).
La presente divulgación proporciona compuestos para usar en un método para prevenir o tratar el cáncer (p. ej., mediante la inhibición de una enzima metiltransferasa seleccionada de EHMT1 y EHMT2), que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento, p. ej, cualquiera de las Fórmulas (I0)-(IV0) y Fórmulas (I)-(III).
Por ejemplo, el trastorno de la sangre es la anemia de células falciformes o β-talasemia.
Por ejemplo, el trastorno de la sangre es un cáncer hematológico.
Por ejemplo, el cáncer es linfoma, leucemia, melanoma, cáncer de mama, cáncer de ovario, carcinoma hepatocelular, carcinoma de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de cerebro o cáncer hematológico.
Por ejemplo, el cáncer hematológico es la leucemia mieloide aguda (AML) o la leucemia linfocítica crónica (CLL). Por ejemplo, uno o más de los compuestos divulgados en el presente documento (p. ej., un compuesto de cualquiera de las Fórmulas (I0)-(IV0) y Fórmula (I)-(III)) son inhibidores selectivos de EHMT2.
Los compuestos representativos de la presente divulgación incluyen compuestos enumerados en la Tabla 1 o tautómeros y sales de los mismos.
Tabla 1
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Figure imgf000057_0001
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Como se usa en el presente documento, "alquilo", "alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6 " o "alquilo C1-C6" pretende incluir grupos hidrocarbonados alifáticos saturados de cadena recta (lineal) C1, C2, C3, C4, C5 o C6 y grupos hidrocarbonados alifáticos saturados ramificados C3, C4, C5 o C6. En algunas realizaciones, alquilo C1-C6 pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de alquilo incluyen fracciones que tienen de uno a seis átomos de carbono, tales como, entre otros, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo o n-hexilo.
En ciertas realizaciones, un alquilo de cadena lineal o ramificada tiene seis o menos átomos de carbono (p. ej., C1-C6 para cadena recta, C3-C6 para cadena ramificada), y en otra realización, un alquilo de cadena lineal o ramificada tiene cuatro o menos átomos de carbono.
Tal como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de un solo anillo o de múltiples anillos hidrocarbonados no aromáticos saturados o insaturados (p. ej., anillos condensados, puenteados o espiro) que tiene de 3 a 30 átomos de carbono (p. ej., C3-C12, C3-C10, o Cs-Cs). Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo y adamantilo. El término "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico de 3 - 8 miembros, bicíclico de 7 - 12 miembros (anillos condensados, puenteados o espiro), o tricíclico de 11 - 14 miembros (anillos condensados, puenteados o espiro) saturado o insaturado que tiene uno o más heteroátomos (tales como O, N, S, P o Se), por ejemplo, 1 o 1-2 o 1-3 o 1-4 o 1-5 o 1-6 heteroátomos, o p. ej., 1, 2, 3, 4, 5 o 6 heteroátomos, seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, a menos que se especifique lo contrario. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, entre otros, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, tetrahidrofuranilo, isoindolinilo, indolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, piranilo, morfolinilo, tetrahidrotiopiranilo, 1,4-diazepanilo, 1,4-oxazepanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2,6-diazaespiro[3.3]heptanilo, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decanilo, 1,4-dioxaespiro[4.5]decanilo, 1-oxaespiro[4.5]decanilo, 1-azaespiro[4.5]decanilo, 3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-isobenzofuran]-ilo, 7'H-espiro[ciclohexano-1,5'-furo[3,4-b] piridin]-ilo, 3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-furo[3,4-c]piridin]-ilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[3.1. 0]hexan-3-ilo, 1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazolilo, 3,4,5,6,7,8-hexahidropirido[4,3-d]pirimidinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidinilo, 2-azaespiro[3,3]heptanilo, 2-metil-2-azaespiro [3.3]heptanilo, 2-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-metil-2-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-azaespiro[4.5]decanilo, 2-metil-2-azaespiro[4.5]decanilo, 2-oxa-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-azaespiro[3.4]octan-6-ilo y similares. En el caso de anillos no aromáticos multicíclicos, solo uno de los anillos debe ser no aromático (p. ej., 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo o 2,3-dihidroindol).
El término "alquilo opcionalmente sustituido" se refiere a alquilo no sustituido o alquilo que tiene sustituyentes designados que reemplazan uno o más átomos de hidrógeno en uno o más carbonos de la cadena hidrocarbonada. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o una fracción aromática o heteroaromática.
Como se usa en el presente documento, "enlazador de alquilo" o "enlazador de alquileno" pretende incluir grupos hidrocarbonados alifáticos divalentes saturados de cadena recta (lineal) C1, C2, C3, C4, C5 o C6 y grupos hidrocarbonados alifáticos saturados ramificados C3, C4, C5 o C6. En algunas realizaciones, el enlazador de alquileno C1-C6 pretende incluir grupos enlazadores de alquileno C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de enlazadores de alquileno incluyen fracciones que tienen de uno a seis átomos de carbono, tales como, entre otros, metilo (-CH2-), etilo (-CH2CH2-), n-propilo (-CH2CH2CH2-), i-propilo (-CHCH3CH2-), n-butilo (-CH2CH2CH2CH2- ), s-butilo (-CHCH3CH2CH2-), i-butilo (-C(CH3)2CH2-), n-pentilo (-CH2CH2CH2CH2CH2-), s-pentilo (-CHCH3CH2CH2CH2-) o n-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-).
"Alquenilo" incluye grupos alifáticos insaturados de longitud análoga y posible sustitución de los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble enlace. En algunas realizaciones, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena lineal (p. ej., etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo) y grupos alquenilo ramificados.
En ciertas realizaciones, un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada tiene seis o menos átomos de carbono en su cadena principal (p. ej., C2-C6 para cadena recta, C3-C6 para cadena ramificada). El término "C2-C6" incluye grupos alquenilo que contienen de dos a seis átomos de carbono. El término "C3-C6" incluye grupos alquenilo que contienen de tres a seis átomos de carbono.
El término "alquenilo opcionalmente sustituido" se refiere a alquenilo no sustituido o alquenilo que tiene sustituyentes designados que reemplazan uno o más átomos de hidrógeno en uno o más átomos de carbono de la cadena principal hidrocarbonada. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, heterociclilo, alquilarilo o una fracción aromática o heteroaromática.
"Alquinilo" incluye grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un triple enlace. En algunas realizaciones, "alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadena lineal (p. ej., etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo) y grupos alquinilo ramificados. En ciertas realizaciones, un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada tiene seis o menos átomos de carbono en su cadena principal (p. ej., C2-C6 para cadena recta, C3-C6 para cadena ramificada). El término "C2-C6" incluye grupos alquinilo que contienen de dos a seis átomos de carbono. El término "C3-C6" incluye grupos alquinilo que contienen de tres a seis átomos de carbono. Como se usa en el presente documento, "enlazador de alquenileno C2-C6 " o "enlazador de alquinileno C2-C6" pretende incluir grupos hidrocarbonados alifáticos insaturados divalentes de cadena (lineal o ramificada) C2, C3, C4, C5 o C6. En algunas realizaciones, el enlazador de alquenileno C2-C6 está destinado a incluir grupos enlazadores de alquenileno C2, C3, C4, C5 y C6.
El término "alquinilo opcionalmente sustituido" se refiere a alquinilo no sustituido o alquinilo que tiene sustituyentes designados que reemplazan uno o más átomos de hidrógeno en uno o más átomos de carbono de la cadena de hidrocarburo. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o una fracción aromática o heteroaromática.
Otras fracciones opcionalmente sustituidas (tales como cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidas) incluyen tanto las fracciones no sustituidas como las fracciones que tienen uno o más de los sustituyentes designados. En algunas realizaciones, heterocicloalquilo sustituido incluye aquellos sustituidos con uno o más grupos alquilo, tales como 2,2,6,6-tetrametil-piperidinilo y 2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo. "Arilo" incluye grupos con aromaticidad, incluidos sistemas "conjugados" o multicíclicos con uno o más anillos aromáticos y que no contienen ningún heteroátomo en la estructura del anillo. Los ejemplos incluyen fenilo, naftalenilo, etc.
Los grupos "heteroarilo" son grupos arilo, como se definió anteriormente, excepto que tienen de uno a cuatro heteroátomos en la estructura del anillo, y también pueden denominarse "heterociclos de arilo" o "heteroaromáticos". Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" pretende incluir un anillo monocíclico estable de 5, 6 o 7 miembros o un anillo heterocíclico aromático bicíclico de 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros que consta de átomos de carbono y uno o más heteroátomos, p. ej., 1 o 1-2 o 1-3 o 1-4 o 1-5 o 1-6 heteroátomos, o p. ej., 1, 2, 3, 4, 5 o 6 heteroátomos, seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR en el que R es H u otros sustituyentes, como se define). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente (es decir, N→O y S(O)p, donde p = 1 o 2). Cabe señalar que el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es más de 1.
Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina y similares.
Además, los términos "arilo" y "heteroarilo" incluyen grupos arilo y heteroarilo multicíclicos, p. ej., tricíclicos, bicíclicos, p. ej., naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, quinolina, isoquinolina, naftiridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, desazapurina, indolizina.
El anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo (p. ej., el carbono o heteroátomo que forma el anillo, tal como N) con sustituyentes como los descritos anteriormente, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino , imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o una fracción aromática o heteroaromática. Los grupos arilo y heteroarilo también se pueden fusionar o puentear con anillos alicíclicos o heterocíclicos, que no son aromáticos para formar un sistema multicíclico (p. ej., tetralina, metilendioxifenilo tal como benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo).
Como se usa en el presente documento, "carbociclo" o "anillo carbocíclico" pretende incluir cualquier anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico estable que tenga el número especificado de carbonos, cualquiera de los cuales puede ser saturado, insaturado o aromático. El carbociclo incluye cicloalquilo y arilo. En algunas realizaciones, un carbociclo C3-C14 pretende incluir un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 átomos de carbono. Los ejemplos de carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo y tetrahidronaftilo. Los anillos con puente también se incluyen en la definición de carbociclo, incluidos, por ejemplo, [3.3.0] biciclooctano, [4.3.0] biciclononano y [4.4.0] biciclodecano y [2.2.2] biciclooctano. Un anillo con puente ocurre cuando uno o más átomos de carbono unen dos átomos de carbono no adyacentes. En una realización, los anillos puente son uno o dos átomos de carbono. Se observa que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo tiene un puente, los sustituyentes enumerados para el anillo también pueden estar presentes en el puente. También se incluyen anillos condensados (p. ej., naftilo, tetrahidronaftilo) y espiro.
Como se usa en el presente documento, "heterociclo" o "grupo heterocíclico" incluye cualquier estructura de anillo (saturada, insaturada o aromática) que contiene al menos un heteroátomo en el anillo (p. ej., 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S). Heterociclo incluye heterocicloalquilo y heteroarilo. Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, morfolina, pirrolidina, tetrahidrotiofeno, piperidina, piperazina, oxetano, pirano, tetrahidropirano, azetidina y tetrahidrofurano.
Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, entre otros, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, benzisoxazolilo, benciisotiazolilo, bencimidazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo (p. ej., benzo[d][1,3]dioxol-5-il), morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo-5(4H)-ona, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo , pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo.
El término "sustituido", como se usa en el presente documento, significa que uno o más átomos de hidrógeno en el átomo designado se reemplazan con una selección de los grupos indicados, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución resulte en un compuesto estable. Cuando un sustituyente es oxo o ceto (es decir., = O), entonces se reemplazan 2 átomos de hidrógeno en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en las fracciones aromáticas. Los dobles enlaces del anillo, tal como se usan en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos del anillo adyacentes (p. ej., C= C, C= N o N= N). "Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y la formulación en un agente terapéutico eficaz.
El término "opcionalmente sustituido", como se usa en el presente documento, significa no estar sustituido (p. ej., ninguno de los uno o más átomos de hidrógeno en la variable designada se reemplaza con ningún otro grupo) o estar sustituido (p. ej., uno o más átomos de hidrógeno en la variable designada se reemplaza con una selección de los grupos indicados, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable).
Cuando se muestra que un enlace con un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede estar unido a cualquier átomo en el anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo a través del cual dicho sustituyente está unido al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente puede estar unido a través de cualquier átomo en dicha fórmula. Se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables, pero solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Cuando cualquier variable (p. ej., R) aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Por lo tanto, en algunas realizaciones, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-2 fracciones R, entonces el grupo puede sustituirse opcionalmente con hasta dos fracciones R y R en cada aparición se selecciona independientemente de la definición de R. Además, se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables, pero solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
El término "hidroxi" o "hidroxilo" incluye grupos con un -OH u -O-.
Como se usa en el presente documento, "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "perhalogenado" generalmente se refiere a una fracción en la que todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno. El término "haloalquilo" o "haloalcoxilo" se refiere a un alquilo o alcoxilo sustituido con uno o más átomos de halógeno.
El término "carbonilo" incluye compuestos y fracciones que contienen un carbono conectado con un doble enlace a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de fracciones que contienen un carbonilo incluyen, entre otros, aldehídos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, ésteres, anhídridos, etc.
El término "carboxilo" se refiere a -COOH o su éster de alquilo C1-C6.
"Acilo" incluye fracciones que contienen el radical acilo (RC(O)-) o un grupo carbonilo. "Acilo sustituido" incluye grupos acilo donde uno o más de los átomos de hidrógeno están reemplazados por, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o una fracción aromática o heteroaromática.
"Aroílo" incluye fracciones con una fracción arilo o heteroaromática unida a un grupo carbonilo. Los ejemplos de grupos aroílo incluyen fenilcarboxi, naftilcarboxi, etc.
"Alcoxialquilo", "alquilaminoalquilo" y "tioalcoxialquilo" incluyen grupos alquilo, como se h a descrito anteriormente, en los que los átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre reemplazan a uno o más átomos de carbono de la cadena del hidrocarburo.
El término "alcoxi" o "alcoxilo" incluye grupos alquilo, alquenilo y alquinilo sustituidos y no sustituidos unidos covalentemente a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de grupos alcoxi o radicales alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, grupos metoxi, etoxi, isopropiloxi, propoxi, butoxi y pentoxi. Los ejemplos de grupos alcoxi sustituidos incluyen grupos alcoxi halogenados. Los grupos alcoxi pueden estar sustituidos con grupos tales como alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o fracciones aromáticas o heteroaromáticas. Los ejemplos de grupos alcoxi sustituidos con halógeno incluyen, pero no se limitan a, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi y triclorometoxi.
El término "éter" o "alcoxi" incluye compuestos o fracciones que contienen un oxígeno unido a dos átomos de carbono o heteroátomos. En algunas realizaciones, el término incluye "alcoxialquilo", que se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo unido covalentemente a un átomo de oxígeno que está unido covalentemente a un grupo alquilo.
El término "éster" incluye compuestos o fracciones que contienen un carbono o un heteroátomo unido a un átomo de oxígeno que está unido al carbono de un grupo carbonilo. El término "éster" incluye grupos alcoxicarboxi tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, etc.
El término "tioalquilo" incluye compuestos o fracciones que contienen un grupo alquilo conectado con un átomo de azufre. Los grupos tioalquilo pueden estar sustituidos con grupos tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, carboxiácido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o fracciones aromáticas o heteroaromáticas.
El término "tiocarbonilo" o "tiocarboxi" incluye compuestos y fracciones que contienen un carbono conectado con un doble enlace a un átomo de azufre.
El término "tioéter" incluye fracciones que contienen un átomo de azufre unido a dos átomos de carbono o heteroátomos. Los ejemplos de tioéteres incluyen, pero no se limitan a, alqtioalquilos, alqtioalquenilos y alqtioalquinilos. El término "alqtioalquilos" incluye fracciones con un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo unido a un átomo de azufre que está unido a un grupo alquilo. De manera similar, el término "alqtioalquenilos" se refiere a fracciones en las que un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo está unido a un átomo de azufre que está unido covalentemente a un grupo alquenilo; y alquioalquinilos" se refiere a fracciones en las que un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo está unido a un átomo de azufre que está unido covalentemente a un grupo alquinilo.
Como se usa en el presente documento, "amina" o "amino" se refiere a -NH2. "Alquilamino" incluye grupos de compuestos en los que el nitrógeno de -NH2 está unido a al menos un grupo alquilo. Los ejemplos de grupos alquilamino incluyen bencilamino, metilamino, etilamino, fenetilamino, etc. "Dialquilamino" incluye grupos en los que el nitrógeno de -NH2 está unido a dos grupos alquilo. Los ejemplos de grupos dialquilamino incluyen, pero no se limitan a, dimetilamino y dietilamino. "Arilamino" y "diarilamino" incluyen grupos en los que el nitrógeno está unido a al menos uno o dos grupos arilo, respectivamente. "Aminoarilo" y "aminoariloxi" se refieren a arilo y ariloxi sustituidos con amino. "Alquilarilamino", "alquilaminoarilo" o "arilaminoalquilo" se refiere a un grupo amino que está unido al menos a un grupo alquilo y al menos a un grupo arilo. Alqaminoalquilo se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo unido a un átomo de nitrógeno que también está unido a un grupo alquilo. "Acilamino" incluye grupos en los que el nitrógeno está unido a un grupo acilo. Los ejemplos de acilamino incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido.
El término "amida" o "aminocarboxi" incluye compuestos o fracciones que contienen un átomo de nitrógeno que está unido al carbono de un grupo carbonilo o un tiocarbonilo. El término incluye grupos "alqaminocarboxi" que incluyen grupos alquilo, alquenilo o alquinilo unidos a un grupo amino que está unido al carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. También incluye grupos "arilaminocarboxi" que incluyen fracciones arilo o heteroarilo unidas a un grupo amino que está unido al carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. Los términos "alquilaminocarboxi", "alquenilaminocarboxi", "alquinilaminocarboxi" y "arilaminocarboxi" incluyen fracciones en las que las fracciones alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo, respectivamente, están unidas a un átomo de nitrógeno que a su vez está unido al carbono de un grupo carbonilo. Las amidas pueden estar sustituidas con sustituyentes tales como alquilo de cadena lineal, alquilo ramificado, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo. Los sustituyentes en los grupos amida pueden sustituirse adicionalmente.
Los compuestos de la presente divulgación que contienen nitrógeno se pueden convertir en N-óxidos mediante el tratamiento con un agente oxidante (p. ej., ácido 3-cloroperoxibenzoico (mCPBA) y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de la presente divulgación. Por lo tanto, se considera que todos los compuestos que contienen nitrógeno mostrados y reivindicados, cuando lo permitan la valencia y la estructura, incluyen tanto el compuesto como se muestra y su derivado de N-óxido (que puede designarse como N→O o N+-O-). Además, en otros casos, los nitrógenos en los compuestos de la presente divulgación se pueden convertir en compuestos N-hidroxi o N-alcoxi. En algunas realizaciones, los compuestos N-hidroxi se pueden preparar por oxidación de la amina original por un agente oxidante tal como m-CPBA. Todos los compuestos que contienen nitrógeno mostrados y reivindicados también se consideran, cuando lo permiten la valencia y la estructura, que cubren tanto el compuesto como se muestra y sus derivados N-hidroxi (es decir, N-OH) y N-alcoxi (es decir, N-OR, donde R es alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, carbociclo de 3-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros sustituido o no sustituido).
En la presente memoria descriptiva, la fórmula estructural del compuesto representa un cierto isómero por conveniencia en algunos casos, pero la presente divulgación incluye todos los isómeros, tal como isómeros geométricos, isómeros ópticos basados en un carbono asimétrico, estereoisómeros, tautómeros y similares. entendiéndose que no todos los isómeros pueden tener el mismo nivel de actividad. Además, puede estar presente un polimorfismo cristalino para los compuestos representados por la fórmula. Se observa que cualquier forma de cristal, mezcla de forma de cristal o anhídrido o hidrato de los mismos está incluida en el alcance de la presente divulgación.
"Isomerismo" significa compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas pero difieren en la secuencia de enlace de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereoisómeros", y los estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros" o, a veces, isómeros ópticos. Una mezcla que contiene cantidades iguales de formas enantioméricas individuales de quiralidad opuesta se denomina "mezcla racémica".
Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina "centro quiral".
"Isómero quiral" significa un compuesto con al menos un centro quiral. Los compuestos con más de un centro quiral pueden existir como un diastereoisómero individual o como una mezcla de diastereoisómeros, denominada "mezcla de diastereoisómeros". Cuando está presente un centro quiral, un estereoisómero puede caracterizarse por la configuración absoluta (R o S) de ese centro quiral. La configuración absoluta se refiere a la disposición en el espacio de los sustituyentes unidos al centro quiral. Los sustituyentes unidos al centro quiral en consideración se clasifican de acuerdo con la Regla de Secuencia de Cahn, Ingold y Prelog. (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit.1966, 5, 385; fe de erratas 511; Cahn et al., Angew. Chem 1966, 78, 413; Cahn e Ingold, J. Chem. Soc.1951 (Londres), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ.1964, 41, 116).
"Isómero geométrico" significa los diastereómeros que deben su existencia a la rotación impedida aproximadamente los dobles enlaces o un enlazador cicloalquilo (p. ej., 1,3-ciclobutilo). Estas configuraciones se diferencian en sus nombres por los prefijos cis y trans, o Z y E, que indican que los grupos están en el mismo lado o en el lado opuesto del doble enlace en la molécula según las reglas de Cahn-Ingold-Prelog.
Debe entenderse que los compuestos de la presente divulgación pueden representarse como diferentes isómeros quirales o isómeros geométricos. También debe entenderse que cuando los compuestos tienen formas isoméricas quirales o isoméricas geométricas, se pretende que todas las formas isoméricas estén incluidas en el alcance de la presente divulgación, y la denominación de los compuestos no excluye ninguna forma isomérica, entendiéndose que no todos los isómeros pueden tener el mismo nivel de actividad.
Además, las estructuras y otros compuestos discutidos en esta divulgación incluyen todos sus isómeros atrópicos, entendiéndose que no todos los isómeros atrópicos pueden tener el mismo nivel de actividad. Los "isómeros atrópicos" son un tipo de estereoisómero en el que los átomos de dos isómeros están dispuestos de manera diferente en el espacio. Los isómeros atrópicos deben su existencia a una rotación restringida provocada por el impedimento de la rotación de grandes grupos aproximadamente un enlace central. Dichos isómeros atrópicos existen típicamente como una mezcla; sin embargo, como resultado de los avances recientes en las técnicas de cromatografía, ha sido posible separar mezclas de dos isómeros atrópicos en casos seleccionados.
"Tautómero" es uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y se convierte fácilmente de una forma isomérica a otra. Esta conversión da como resultado la migración formal de un átomo de hidrógeno acompañada de un cambio de dobles enlaces conjugados adyacentes.
Los tautómeros existen como una mezcla de un conjunto tautomérico en solución. En soluciones donde es posible la tautomerización, se alcanzará un equilibrio químico de los tautómeros. La proporción exacta de los tautómeros depende de varios factores, incluidos la temperatura, el disolvente y el pH. El concepto de tautómeros que son interconvertibles por tautomerizaciones se llama tautomerismo.
De los diversos tipos de tautomerismo que son posibles, se observan comúnmente dos. En el tautomerismo de cetoenol se produce un desplazamiento simultáneo de electrones y un átomo de hidrógeno. El tautomerismo de la cadena del anillo surge como resultado de la reacción del grupo aldehído (-CHO) en una molécula de cadena de azúcar con uno de los grupos hidroxi (-OH) en la misma molécula para darle una forma cíclica (en forma de anillo) como la exhibida por la glucosa.
Los pares tautoméricos comunes son: tautomerismo cetona-enol, amida-nitrilo, lactama-lactima, amida-ácido imídico en anillos heterocíclicos (p. ej., en bases nitrogenadas como guanina, timina y citosina), imina-enamina y enaminaenamina. A continuación se muestran ejemplos de tautomerismo lactama-lactima.
Figure imgf000109_0001
Debe entenderse que los compuestos de la presente divulgación pueden representarse como diferentes tautómeros. También debe entenderse que cuando los compuestos tienen formas tautoméricas, se pretende que todas las formas tautoméricas se incluyan en el alcance de la presente divulgación, y la denominación de los compuestos no excluye ninguna forma tautómera. Se entenderá que ciertos tautómeros pueden tener un nivel de actividad más alto que otros. El término "polimorfos cristalinos", "polimorfos" o "formas cristalinas" significa estructuras cristalinas en las que un compuesto (o una de sus sales o solvatos) puede cristalizar en diferentes disposiciones de empaquetamiento de cristales, todas las cuales tienen la misma composición elemental. Las diferentes formas de cristal suelen tener diferentes patrones de difracción de rayos X, espectro infrarrojo, puntos de fusión, dureza de densidad, forma de cristal, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad. El disolvente de recristalización, la velocidad de cristalización, la temperatura de almacenamiento y otros factores pueden hacer que domine una forma de cristal. Los polimorfos cristalinos de los compuestos se pueden preparar por cristalización en diferentes condiciones.
Los compuestos de cualquier Fórmula descritos en el presente documento incluyen los propios compuestos, así como sus sales y sus solvatos, si corresponde. Se puede formar una sal, por ejemplo, entre un anión y un grupo cargado positivamente (por ejemplo, amino) en un compuesto de benceno sustituido. Los aniones adecuados incluyen cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, sulfamato, nitrato, fosfato, citrato, metanosulfonato, trifluoroacetato, glutamato, glucuronato, glutarato, malato, maleato, succinato, fumarato, tartrato, tosilato, salicilato, lactato, naftalenosulfonato y acetato (por ejemplo, trifluoroacetato). El término "anión farmacéuticamente aceptable" se refiere a un anión adecuado para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Asimismo, también se puede formar una sal entre un catión y un grupo cargado negativamente (p. ej., carboxilato) en un compuesto de benceno sustituido. Los cationes adecuados incluyen ion de sodio, ion de potasio, ion de magnesio, ion de calcio y un catión de amonio tal como ion de tetrametilamonio. Los compuestos de benceno sustituidos también incluyen aquellas sales que contienen átomos de nitrógeno cuaternario.
Además, los compuestos de la presente divulgación, por ejemplo, las sales de los compuestos, pueden existir en forma hidratada o sin hidratar (la anhidra) o como solvatos con otras moléculas de disolvente. Los ejemplos no limitantes de hidratos incluyen monohidratos, dihidratos, etc. Los ejemplos no limitantes de solvatos incluyen solvatos de etanol, solvatos de acetona, etc.
"Solvato" significa formas de adición de disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen tendencia a atrapar una proporción molar fija de moléculas de disolvente en estado sólido cristalino, formando así un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato; y si el disolvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por la combinación de una o más moléculas de agua con una molécula de la sustancia en la que el agua conserva su estado molecular como H2O. Como se usa en el presente documento, el término "análogo" se refiere a un compuesto químico que es estructuralmente similar a otro pero difiere ligeramente en composición (como en el reemplazo de un átomo por un átomo de un elemento diferente o en presencia de un grupo funcional particular, o la sustitución de un grupo funcional por otro grupo funcional). Por lo tanto, un análogo es un compuesto que es similar o comparable en función y apariencia, pero no en estructura u origen al compuesto de referencia.
Tal como se define en el presente documento, el término "derivado" se refiere a compuestos que tienen una estructura de núcleo común y están sustituidos con varios grupos como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, todos los compuestos representados por la fórmula (II) son compuestos biheterocíclicos sustituidos y tienen la fórmula (II) como núcleo común.
El término "bioisóstero" se refiere a un compuesto resultante del intercambio de un átomo o de un grupo de átomos con otro átomo o grupo de átomos, ampliamente similar. El objetivo de un reemplazo bioisostérico es crear un nuevo compuesto con propiedades biológicas similares al compuesto original. El reemplazo bioisostérico puede tener una base fisicoquímica o topológica. Los ejemplos de bioisósteros de ácido carboxílico incluyen, pero no se limitan a, sulfonimidas de acilo, tetrazoles, sulfonatos y fosfonatos. Véase, p. ej., Patani y LaVoie, Chem. Rev.96, 3147-3176, 1996.
La presente divulgación pretende incluir todos los isótopos de átomos que se encuentran en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio, y los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.
Como se usa en el presente documento, las expresiones "uno o más de A, B o C", "uno o más de A, B o C", "uno o más de A, B y C", "uno o más de A, B y C", "seleccionado del grupo que consta de A, B y C", "seleccionado de A, B y C", y similares se usan indistintamente y todos se refieren a una selección de un grupo que consta de A , B y/o C, es decir, uno o más As, uno o más Bs, uno o más Cs, o cualquier combinación de los mismos, a menos que se indique lo contrario.
La presente divulgación proporciona métodos para la síntesis de los compuestos de cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento. La presente divulgación también proporciona métodos detallados para la síntesis de diversos compuestos divulgados de la presente divulgación de acuerdo con los siguientes esquemas, así como los que se muestran en los Ejemplos.
A lo largo de la descripción, cuando se describe que las composiciones tienen, incluyen o comprenden componentes específicos, se contempla que las composiciones también consisten esencialmente en, o consisten en, los componentes enumerados. De manera similar, cuando se describe que los métodos o procesos tienen, incluyen o comprenden etapas de proceso específicas, los procesos también consisten esencialmente en, o consisten en, las etapas de procesamiento enumeradas. Además, debe entenderse que el orden de las etapas o el orden para realizar ciertas acciones es irrelevante siempre que la invención siga siendo operativa. Además, se pueden realizar dos o más etapas o acciones simultáneamente.
Los procesos de síntesis de la divulgación pueden tolerar una amplia variedad de grupos funcionales, por lo tanto, se pueden usar varios materiales de partida sustituidos. Los procesos generalmente proporcionan el compuesto final deseado al final o cerca del final del proceso global, aunque puede ser deseable en ciertos casos convertir adicionalmente el compuesto en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la presente divulgación se pueden preparar de diversas maneras usando materiales de partida disponibles comercialmente, compuestos conocidos en la bibliografía o a partir de intermediarios fácilmente preparados, empleando métodos y procedimientos de síntesis estándar conocidos por los expertos en la técnica o que sean evidentes para el experto en la materia a la luz de las enseñanzas del presente documento. Los métodos y procedimientos de síntesis estándar para la preparación de moléculas orgánicas y transformaciones y manipulaciones de grupos funcionales se pueden obtener de la bibliografía científica relevante o de libros de texto estándar en el campo. Aunque no se limita a una o varias fuentes, textos clásicos como Smith, MB, March, J., March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 5ª edición, John Wiley & Sons: Nueva York, 2001; Greene, TW, Wuts, PG M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons: New York, 1999; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), son libros de texto de referencia útiles y reconocidos de síntesis orgánica conocidos por los especialistas en la técnica. Las siguientes descripciones de métodos de síntesis están diseñadas para ilustrar, pero no limitar, los procedimientos generales para la preparación de los compuestos de la presente divulgación.
Los compuestos de la presente divulgación se pueden preparar convenientemente mediante una variedad de métodos familiares para los expertos en la técnica. Los compuestos de esta divulgación que tienen cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos ilustrados en los Esquemas 1-4 a continuación, a partir de materiales de partida disponibles comercialmente o materiales de partida que pueden prepararse usando procedimientos de la bibliografía. Ciertas variables (tales como R6 y R7) en los Esquemas 1-4 son como se definen en cualquier Fórmula descrita en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario. Un experto en la materia observará que, durante las secuencias de reacción y los esquemas de síntesis descritos en el presente documento, se puede cambiar el orden de ciertas etapas, como la introducción y eliminación de grupos protectores.
Un experto normal en la técnica reconocerá que ciertos grupos pueden requerir protección de las condiciones de reacción mediante el uso de grupos protectores. Los grupos protectores también pueden usarse para diferenciar grupos funcionales similares en moléculas. Puede encontrarse una lista de grupos de protección y cómo introducir y eliminar estos grupos en Greene, TW, Wuts, PG M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley & Sons: Nueva York, 1999.
Los grupos protectores preferidos incluyen, pero no se limitan a:
Para una fracción hidroxilo: TBS, bencilo, THP, Ac
Para ácidos carboxílicos: éster bencílico, éster metílico, éster etílico, éster alílico
Para aminas: Cbz, BOC, DMB
Para dioles: Ac (x2) TBS (x2), o cuando se toman juntos acetónidos
Para tioles: Ac
Para bencimidazoles: SEM, bencilo, PMB, DMB
Para aldehídos: acetales de dialquilo como dimetoxiacetal o dietilacetilo.
En los esquemas de reacción descritos en el presente documento, se pueden producir múltiples estereoisómeros. Cuando no se indica ningún estereoisómero en particular, se entiende que significa todos los estereoisómeros posibles que podrían producirse a partir de la reacción. Un experto en la materia reconocerá que las reacciones se pueden optimizar para dar preferentemente un isómero, o se pueden idear nuevos esquemas para producir un solo isómero. Si se producen mezclas, se pueden utilizar técnicas como la cromatografía en capa fina preparativa, la HPLC preparativa, la HPLC quiral preparativa o la SFC preparativa para separar los isómeros.
Las siguientes abreviaturas se utilizan a lo largo de la memoria descriptiva y se definen a continuación:
ACN acetonitrilo
Ac acetilo
AcOH ácido acético
AlCl3 cloruro de aluminio
BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo)
t-BuOK t-butóxido de potasio
tBuONa o t-BuONa t-butóxido de sodio
br amplio
BOC tert-butoxi carbonilo
Cbz benciloxi carbonilo
CDCl3CHCI3 cloroformo
CH2Cl2 diclorometano
CH3CN acetonitrilo
CsCC3 carbonato de cesio
CH3NO3 nitrometano
d doblete
dd doblete de dobletes
dq doblete de cuartetos
DCE 1,2 dicloroetano
DCM diclorometano
 calor
 cambio químico
DIEA N,N-diisopropiletilamina (base de Hunig)
DMB 2,4 dimetoxi bencilo
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO Sulfóxido de dimetilo
DMSO-d6 sulfóxido de dimetilo deuterado
EA o EtOAc Acetato de etilo
ES electroaspersión
Et3N trietilamina
equiv equivalentes
g gramos
h horas
H2O agua
HCl cloruro de hidrógeno o ácido clorhídrico
HPLC Cromatografía líquida de alta resolución
Hz hercios
IPA alcohol isopropílico
i-PrOH alcohol isopropílico
J constante de acoplamiento de RMN
K2CO3 carbonato de potasio
HI yoduro de potasio
KCN cianuro de potasio
LCMS o LC-MS Espectro de masas de cromatografía líquida
M molar
m multiplete
mg miligramos
MHz megahercio
mL mililitro
mm milímetro
mmol milimol
mol mol
[M 1] ion molecular más una unidad de masa
m/z relación masa/carga
m-CPBA ácido meta-cloroperbenzoico
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
MeI yoduro de metilo
min minutos
µm micras
MsCl Cloruro de mesilo
MW irradiación de microondas
N normal
Na2SO4 sulfato de sodio
NH3 amoníaco
NaBH(AcO)3 triacetoxiborohidruro de sodio
NaI yoduro de sodio
Na2SO4 sulfato de sodio
NH4Cl cloruro de amonio
NH4HCO3 bicarbonato de amonio
nm nanómetro
NMP N-metilpirrolidinona
RMN Resonancia Magnética Nuclear
Pd(OAc)2 acetato de paladio (II)
Pd/C paladio sobre carbono
PD2(dba)3 Tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)
PMB para metoxibencilo
Ppm partes por millón
POCI3 cloruro de fosforilo
HPLC preparativa cromatografía líquida de alta resolución preparativa
PTSA ácido para-toluenosulfónico
p-TsOH ácido para-toluenosulfónico
RT tiempo de retención
rt temperatura ambiente
s singlete
t triplete
t-BuXPhos 2-Di-tert-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
TfO triflato
THP tetrahidropirano
TsOH ácido tósico
UV ultravioleta
Esquema 1
Figure imgf000112_0001
El Esquema 1 muestra la síntesis de N2-(4-metoxi-3-(1H-pirazol-1-il)fenil)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina C1 siguiendo una ruta general. Un yoduro de arilo como N2-(3-yodo-4-metoxifenil)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina A1 o un reactivo similar se calienta en un disolvente orgánico (p. ej., DMSO) con una sal de cobre (p. ej., CuI) y un heterociclo que contiene nitrógeno (p. ej., pirazol disustituido B1). El análogo de arilo o heteroarilo sustituido resultante C1 se puede utilizar en una elaboración posterior, tal como la alquilación y la formación de sales.
Esquema 2
Figure imgf000113_0001
El Esquema 2 muestra la síntesis de N2-(4-metoxi-3-(1H-pirazol-1-il)fenil)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina C2 siguiendo una ruta general alternativa. Un yoduro de arilo tal como N2-(3-yodo-4-metoxifenil)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina A2 o un reactivo similar se combina en un disolvente orgánico (p. ej., DMSO) con una sal de cobre (p. ej., CuI), una base suave (p. ej., K3PO4), un ligando de diamina (p. ej., (1S,2S)-N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina B2-b) y un heterociclo que contiene nitrógeno (p. ej., pirazol disustituido B2-a). El análogo de arilo o heteroarilo sustituido resultante C2 se puede utilizar en una elaboración posterior, tal como la alquilación y la formación de sales.
Esquema 3
Figure imgf000113_0002
El Esquema 3 muestra la síntesis de N2-(fenilo 4-substituido)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina C3 siguiendo una ruta general. Un haluro de arilo tal como N2-(3-yodo-4-metoxifenil)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina A3 o un reactivo similar se combina en una mezcla de un disolvente orgánico (p. ej., dioxano) y agua con un compuesto de paladio (II) (p. ej., Pd(dppf)Cl2), una base suave (p. ej., K2CO3), y un boronato de arilo o heteroarilo (p. ej., B3) para producir un análogo de arilo o heteroarilo sustituido C3.
Esquema 4
Figure imgf000113_0003
El Esquema 4 representa la síntesis del compuesto 2-(2-metoxi-5-nitrofenil)-2H-pirazolo C4 siguiendo una ruta general (X puede ser CH2 o NH u O). Una hidrazida de arilo tal como (2-metoxi-5-nitrofenil)hidracina A4 o un reactivo similar se combina en un disolvente orgánico (p. ej., metanol) con una enaminoodicetona (p. ej., B4) en presencia de un ácido (p. ej., ácido acético) para producir un intermedio de arilo o heteroarilo sustituido C4 mediante una reacción de ciclocondensación.
Un experto en la materia reconocerá que en los esquemas anteriores el orden de muchas de las etapas es intercambiable.
Los compuestos de la presente divulgación inhiben la actividad de la histona metiltransferasa de G9a, también conocida como KMT1C (lisina metiltransferasa 1C) o EHMT2 (histona metiltransferasa eucromática 2), o un mutante de la misma y, en consecuencia, ciertos compuestos divulgados en el presente documento son candidatos para su uso en el tratamiento, o prevenir ciertas afecciones, enfermedades y trastornos en los que EHMT2 juega un papel. La presente divulgación proporciona compuestos para usar en métodos para tratar afecciones y enfermedades cuyo curso puede verse influenciado por la modulación del estado de metilación de las histonas u otras proteínas, donde dicho estado de metilación está mediado al menos en parte por la actividad de EHMT2. La modulación del estado de metilación de las histonas puede, a su vez, influir en el nivel de expresión de los genes diana activados por la metilación y/o los genes diana suprimidos por la metilación. El método incluye administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal, polimorfo, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
A menos que se indique lo contrario, cualquier descripción de un método de tratamiento incluye compuestos para usar en tal tratamiento o profilaxis como se describe en el presente documento, así como el uso de los compuestos para preparar un medicamento para tratar o prevenir tal condición. El tratamiento incluye el tratamiento de animales humanos o no humanos, incluidos roedores y otros modelos de enfermedades.
Esta divulgación relaciona compuestos para usar en un método para modular la actividad de EHMT2, que cataliza la dimetilación de lisina 9 en la histona H3 (H3K9) en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a un sujeto que tiene un cáncer que expresa una EHMT2 mutante una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, en el que el o los compuestos inhiben la actividad de histona metiltransferasa de EHMT2, tratando así el cáncer.
Por ejemplo, el cáncer mediado por EHMT2 se selecciona del grupo que consiste en leucemia, carcinoma de próstata, carcinoma hepatocelular y cáncer de pulmón.
Por ejemplo, los compuestos divulgados en el presente documento se pueden usar para tratar el cáncer. Por ejemplo, el cáncer es un cáncer hematológico.
Por ejemplo, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de cerebro y del sistema nervioso central (SNC), cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, leucemia, cáncer de pulmón, linfoma, mieloma, sarcoma, cáncer de mama, y cáncer de próstata. Preferiblemente, un sujeto que lo necesita es alguien que ha tenido, tiene o está predispuesto a desarrollar cáncer de cerebro y del SNC, cáncer de riñón, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, leucemia, linfoma, mieloma y/o sarcoma. Los ejemplos de cáncer cerebral y del SNC central incluyen meduloblastoma, oligodendroglioma, tumor teratoide/rabdoide atípico, carcinoma de plexo coroideo, papiloma de plexo coroideo, ependimoma, glioblastoma, meningioma, tumor neuroglial, oligoastrocitoma, oligodendroglioma y pineoblastoma. Los ejemplos de cáncer de ovario incluyen adenocarcinoma de células claras de ovario, adenocarcinoma endometrioide de ovario y adenocarcinoma seroso de ovario. Un ejemplo de cáncer pancreático incluye adenocarcinoma ductal pancreático y tumor endocrino pancreático. Un ejemplo de sarcoma incluye condrosarcoma, sarcoma de células claras de tejido blando, sarcoma de Ewing, tumor del estroma gastrointestinal, osteosarcoma, rabdomiosarcoma y sarcoma no especificado de otro modo (NOS). Alternativamente, los cánceres a tratar por los compuestos de la divulgación son cánceres que no son NHL.
Por ejemplo, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia mieloide aguda (AML) o leucemia linfocítica crónica (CLL), meduloblastoma, oligodendroglioma, adenocarcinoma de células claras de ovario, adenocarcinoma endometrioide de ovario, adenocarcinoma seroso de ovario, adenocarcinoma ductal pancreático, tumor endocrino pancreático , tumor rabdoide maligno, astrocitoma, tumor teratoide/rabdoide atípico, carcinoma del plexo coroideo, papiloma del plexo coroideo, ependimoma, glioblastoma, meningioma, tumor neuroglial, oligoastrocitoma, oligodendroglioma, pineoblastoma, carcinosarcoma, cordoma, tumor extragonadal de células germinativas, tumor rabdoide extrarrenal, schwannoma , carcinoma de células escamosas de piel, condrosarcoma, sarcoma de células claras de tejido blando, sarcoma de Ewing, tumor del estroma gastrointestinal, osteosarcoma, rabdomiosarcoma y sarcoma no especificado (NOS). Preferiblemente, el cáncer es leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica crónica (CLL), meduloblastoma, adenocarcinoma de células claras de ovario, adenocarcinoma endometrioide de ovario, adenocarcinoma ductal pancreático, tumor rabdoide maligno, tumor teratoide/rabdoide atípico, carcinoma de plexo coroideo, papiloma del plexo coroideo, glioblastoma, meningioma, pineoblastoma, carcinosarcoma, tumor rabdoide extrarrenal, schwannoma, carcinoma de células escamosas de piel, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma epitelioide, carcinoma medular renal, linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular y/o sarcoma NOS. Por ejemplo, el cáncer es linfoma, leucemia o melanoma. En algunas realizaciones, el cáncer es un linfoma seleccionado del grupo que consiste en linfoma folicular, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) y linfoma de Burkitt y linfoma no Hodgkin. Preferiblemente, el linfoma es un linfoma no Hodgkin (NHL), un linfoma folicular o un linfoma difuso de células B grandes. Alternativamente, la leucemia es leucemia mielógena crónica (CML), leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda o leucemia de linaje mixto.
Por ejemplo, el trastorno mediado por EHMT2 es un trastorno hematológico.
El o los compuestos de la presente divulgación inhiben la actividad de histona metiltransferasa de EHMT2 o un mutante de la misma y, en consecuencia, los compuestos de la presente divulgación se usan en métodos para tratar afecciones y enfermedades cuyo curso puede verse afectado por la modulación del estado de metilación de histonas u otras proteínas, en el que dicho estado de metilación está mediado al menos en parte por la actividad de EHMT2. Ciertos compuestos divulgados en el presente documento son candidatos para su uso en el tratamiento o prevención de ciertas afecciones, enfermedades y trastornos. La modulación del estado de metilación de las histonas puede, a su vez, influir en el nivel de expresión de los genes diana activados por la metilación y/o los genes diana suprimidos por la metilación. El método incluye administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación.
Como se usa en el presente documento, un "sujeto" es intercambiable con un "sujeto que lo necesita", y ambos se refieren a un sujeto que tiene un trastorno en el que la metilación de la proteína mediada por EHMT2 desempeña un papel, o un sujeto que tiene un mayor riesgo de desarrollar dicho trastorno en relación con la población en general.
Un "sujeto" incluye un mamífero. El mamífero puede ser p. ej., un mamífero humano o no humano apropiado, tal como un primate, un ratón, una rata, un perro, un gato, una vaca, un caballo, una cabra, un camello, una oveja o un cerdo. El sujeto también puede ser un ave o una gallina. En una realización, el mamífero es un ser humano. Un sujeto que lo necesite puede ser uno que haya sido previamente diagnosticado o identificado con cáncer o una condición precancerosa. Un sujeto que lo necesite también puede ser uno que tenga (por ejemplo, padezca) cáncer o una afección precancerosa. Alternativamente, un sujeto que lo necesite puede ser uno que tenga un mayor riesgo de desarrollar dicho trastorno en relación con la población en general (es decir, un sujeto que está predispuesto a desarrollar dicho trastorno en relación con la población en general). Un sujeto que lo necesite puede tener un estado precanceroso. Un sujeto que lo necesite puede tener cáncer refractario o resistente (es decir, cáncer que no responde o aún no ha respondido al tratamiento). El sujeto puede ser resistente al inicio del tratamiento o puede volverse resistente durante el tratamiento. Por ejemplo, el sujeto que lo necesita tiene recurrencia del cáncer después de la remisión de la terapia más reciente. Por ejemplo, el sujeto que lo necesitaba recibió y fracasó en todas las terapias eficaces conocidas para el tratamiento del cáncer. Por ejemplo, el sujeto que lo necesitaba recibió al menos una terapia previa. Por ejemplo, el sujeto tiene cáncer o una condición cancerosa. Por ejemplo, el cáncer es leucemia, carcinoma de próstata, carcinoma hepatocelular y cáncer de pulmón.
Como se usa en el presente documento, "compuesto candidato" se refiere a un compuesto de la presente divulgación, o una de sus sales, polimorfos o solvatos farmacéuticamente aceptables, que ha sido o será probado en uno o más ensayos biológicos in vitro o in vivo, con el fin de determinar si es probable que ese compuesto provoque una respuesta biológica o médica deseada en una célula, tejido, sistema, animal o ser humano que está buscando un investigador o un médico. Un compuesto candidato es un compuesto de la presente divulgación, o una de sus sales, polimorfos o solvatos farmacéuticamente aceptables. La respuesta biológica o médica puede ser el tratamiento del cáncer. La respuesta biológica o médica puede ser el tratamiento o la prevención de un trastorno de proliferación celular. La respuesta o efecto biológico también puede incluir un cambio en la proliferación o crecimiento celular que ocurre in vitro o en un modelo animal, así como otros cambios biológicos que son observables in vitro. Los ensayos biológicos in vitro o in vivo pueden incluir, entre otros, ensayos de actividad enzimática, ensayos de cambio de movilidad electroforética, ensayos de genes informadores, ensayos de viabilidad celular in vitro y los ensayos descritos en el presente documento.
Por ejemplo, un ensayo biológico in vitro que se puede utilizar incluye las etapas de (1) mezclar un sustrato de histonas (p. ej., una muestra de histona aislada o un péptido de histona aislado representativo de los residuos 1-15 de histona humana H3) con enzimas EHMT2 recombinantes; (2) agregar un compuesto de la divulgación a esta mezcla; (3) agregar S-adenosil metionina (SAM) no radioactiva y marcada con 3H para iniciar la reacción; (4) agregar una cantidad en exceso de SAM no radiactiva para detener la reacción; (4) retirar por lavado la 3H-SAM no incorporada; y (5) detectar la cantidad de sustrato de histona marcado con 3H mediante cualquier método conocido en la técnica (p. ej., mediante un lector de placas PerkinElmer TopCount).
Por ejemplo, un estudio in vitro que se puede utilizar incluye las etapas de (1) tratar las células cancerosas (p. ej., células de cáncer de mama) con un compuesto de esta divulgación; (2) incubar las células durante un período de tiempo determinado; (3) fijar las células; (4) tratar las células con anticuerpos primarios que se unen a sustratos de histonas dimetilados; (5) tratar las células con un anticuerpo secundario (p. ej. un anticuerpo conjugado con un colorante infrarrojo); (6) detectar la cantidad de anticuerpo unido mediante cualquier método conocido en la técnica (p. ej., mediante un escáner infrarrojo Licor Odyssey).
Tal como se usa en el presente documento, "tratamiento" o "tratar" describe el manejo y cuidado de un paciente con el propósito de combatir una enfermedad, afección o trastorno e incluye la administración de un compuesto de la presente divulgación, o una sal, polimorfo o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para aliviar los síntomas o complicaciones de una enfermedad, afección o trastorno, o para eliminar la enfermedad, afección o trastorno. El término "tratar" también puede incluir el tratamiento de una célula in vitro o un modelo animal.
Un compuesto de la presente divulgación, o una de sus sales, polimorfos o solvatos farmacéuticamente aceptables, puede o también puede usarse para prevenir una enfermedad, afección o trastorno relevante, o puede usarse para identificar candidatos adecuados para dichos fines. Como se usa en el presente documento, "prevención", "prevenir" o "proteger contra" describe reducir o eliminar la aparición de los síntomas o complicaciones de tal enfermedad, afección o trastorno.
Un experto en la materia puede consultar los textos de referencia general para obtener descripciones detalladas de técnicas conocidas discutidas en este documento o técnicas equivalentes. Estos textos incluyen Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3a edición), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18a edición (1990). Por supuesto, también se puede hacer referencia a estos textos al hacer o usar un aspecto de la divulgación.
Como se usa en el presente documento, "terapia combinada" o "terapia de combinación" incluye la administración de un compuesto de la presente divulgación, o una de sus sales, polimorfos o solvatos farmacéuticamente aceptables, y al menos un segundo agente como parte de un régimen de tratamiento específico destinado a proporcionar el efecto beneficioso de la acción conjunta de estos agentes terapéuticos. El efecto beneficioso de la combinación incluye, pero no se limita a, la acción conjunta farmacocinética o farmacodinámica resultante de la combinación de agentes terapéuticos.
La presente divulgación también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento en combinación con al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Una "composición farmacéutica" es una formulación que contiene los compuestos de la presente divulgación en una forma adecuada para la administración a un sujeto. Por ejemplo, la composición farmacéutica está a granel o en forma de dosificación unitaria. La forma de dosificación unitaria es cualquiera de una variedad de formas, incluyendo, por ejemplo, una cápsula, una bolsa IV, una tableta, una sola bomba en un inhalador de aerosol o un vial. La cantidad de ingrediente activo (p. ej., una formulación del compuesto divulgado o sal, hidrato, solvato o isómero del mismo) en una dosis unitaria de composición es una cantidad eficaz y varía según el tratamiento particular implicado. Un experto en la técnica apreciará que a veces es necesario realizar variaciones de rutina en la dosificación dependiendo de la edad y el estado del paciente. La dosificación también dependerá de la vía de administración. Se contempla una variedad de vías, que incluyen oral, pulmonar, rectal, parenteral, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, por inhalación, bucal, sublingual, intrapleural, intratecal, intranasal y similares. Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta divulgación incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. Por ejemplo, el compuesto activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón o propulsor que se requiera.
Tal como se usa en el presente documento, la frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, aniones, cationes, materiales, composiciones, vehículos y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen criterio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y no indeseable biológicamente ni de otro modo, e incluye excipientes que son aceptables para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones incluye tanto uno como más de uno de dichos excipientes.
Una composición farmacéutica de la divulgación se formula para que sea compatible con su vía de administración prevista. Ejemplos de vías de administración incluyen parenteral, p. ej., intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral (p. ej., inhalación), administración transdérmica (tópica) y transmucosal. Las soluciones o suspensiones utilizadas para aplicación parenteral, intradérmica o subcutánea pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabenos; antioxidantes como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetraacético; tampones como acetatos, citratos o fosfatos, y agentes para el ajuste de la tonicidad como cloruro de sodio o dextrosa. El pH se puede ajustar con ácidos o bases, como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. La preparación parenteral se puede encerrar en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis múltiples hechos de vidrio o plástico.
Un compuesto o composición farmacéutica de la divulgación se puede administrar a un sujeto en muchos de los métodos bien conocidos que se usan actualmente para el tratamiento quimioterapéutico. En algunas realizaciones, para el tratamiento de cánceres, un compuesto de la divulgación puede inyectarse directamente en tumores, inyectarse en el torrente sanguíneo o cavidades corporales o tomarse por vía oral o aplicarse a través de la piel con parches. La dosis elegida debe ser suficiente para constituir un tratamiento efectivo pero no tan alta como para causar efectos secundarios inaceptables. El estado de la condición de la enfermedad (p. ej., cáncer, precáncer y similares) y la salud del paciente debe ser preferiblemente monitoreada de cerca durante y durante un período razonable después del tratamiento.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad de un agente farmacéutico para tratar, mejorar o prevenir una enfermedad o afección identificada, o para exhibir un efecto inhibidor o terapéutico detectable. El efecto puede detectarse mediante cualquier método de ensayo conocido en la técnica. La cantidad efectiva precisa para un sujeto dependerá del peso corporal, el tamaño y la salud del sujeto; la naturaleza y extensión de la afección; y la terapia o combinación de terapias seleccionadas para la administración. Las cantidades terapéuticamente efectivas para una situación dada pueden determinarse mediante experimentación de rutina que esté dentro de la habilidad y el juicio del médico. En un aspecto preferido, la enfermedad o afección a tratar es el cáncer. En otro aspecto, la enfermedad o afección a tratar es un trastorno de proliferación celular.
Para cualquier compuesto, la cantidad terapéuticamente efectiva se puede estimar inicialmente en ensayos de cultivo celular, p. ej., de células neoplásicas, o en modelos animales, normalmente ratas, ratones, conejos, perros o cerdos.
El modelo animal también se puede utilizar para determinar el intervalo de concentración y la vía de administración apropiados. A continuación, dicha información se puede utilizar para determinar dosis y vías útiles para la administración en seres humanos. La eficacia y la toxicidad terapéutica/profiláctica pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales de experimentación. p. ej., ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50 % de la población) y LD50 (la dosis letal para el 50 % de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico, y se puede expresar como la relación, LD50/ED50. Se prefieren las composiciones farmacéuticas que muestran grandes índices terapéuticos. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada, la sensibilidad del paciente y la vía de administración.
La dosificación y la administración se ajustan para proporcionar niveles suficientes del o los agentes activos o para mantener el efecto deseado. Los factores que se pueden tener en cuenta incluyen la gravedad del estado de la enfermedad, la salud general del sujeto, la edad, el peso y el sexo del sujeto, la dieta, el tiempo y la frecuencia de administración, la combinación o combinaciones de fármacos, la sensibilidad a la reacción y la tolerancia/respuesta a la terapia. Las composiciones farmacéuticas de acción prolongada se pueden administrar cada 3 o 4 días, cada semana o una vez cada dos semanas, dependiendo de la vida media y la tasa de eliminación de la formulación particular.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos activos de la presente divulgación pueden fabricarse de una manera generalmente conocida, p. ej., por medio de procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o liofilización. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de manera convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables que comprenden excipientes y/o auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. Por supuesto, la formulación apropiada depende de la vía de administración elegida.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles (cuando son solubles en agua) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. Para la administración intravenosa, los vehículos adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor ELMC (BASF, Parsippany, NJ) o solución salina tamponada con fosfato (PBS). En todos los casos, la composición debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que pueda incluirse en una jeringa fácilmente. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe ser preservada contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido y similares) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento como la lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de la dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos puede lograrse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir en la composición agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol y sorbitol, y cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede conseguir incluyendo en la composición un agente que retrase la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se pueden preparar incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en un disolvente apropiado con uno o una combinación de los ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los demás ingredientes requeridos entre los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación son el secado al vacío y la liofilización que produce un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solución filtrada previamente estéril del mismo.
Las composiciones orales generalmente incluyen un diluyente inerte o un vehículo farmacéuticamente aceptable comestible. Pueden encerrarse en cápsulas de gelatina o comprimirse en forma de comprimidos. Para fines de administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con excipientes y usarse en forma de comprimidos, trociscos o cápsulas. Las composiciones orales también se pueden preparar utilizando un vehículo fluido para usar como enjuague bucal, en el que el compuesto del vehículo fluido se aplica por vía oral y se enjuaga y se expectora o se traga. Los agentes aglutinantes farmacéuticamente compatibles y/o los materiales adyuvantes pueden incluirse como parte de la composición. Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente disgregante tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo o sabor de naranja.
Para la administración por inhalación, los compuestos se administran en forma de un atomizador en aerosol desde un recipiente o dispensador a presión, que contiene un propulsor adecuado, p. ej., un gas tal como el dióxido de carbono, o un nebulizador.
La administración sistémica también puede ser por medios transmucosos o transdérmicos. Para la administración transmucosa o transdérmica, en la formulación se utilizan penetrantes apropiados para la barrera a atravesar. Dichos penetrantes son generalmente conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, para administración transmucosa, detergentes, sales biliares y derivados del ácido fusídico. La administración transmucosal se puede lograr mediante el uso de aerosoles nasales o supositorios. Para la administración transdérmica, los compuestos activos se formulan en ungüentos, bálsamos, geles o cremas como se conoce generalmente en la técnica.
Los compuestos activos se pueden preparar con vehículos farmacéuticamente aceptables que protegerán el compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, tal como una formulación de liberación controlada, que incluye implantes y sistemas de administración microencapsulados. Se pueden utilizar polímeros biodegradables y biocompatibles, tal como acetato de vinilo y etileno, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Los métodos para la preparación de tales formulaciones serán evidentes para los expertos en la técnica. Los materiales también se pueden obtener comercialmente de Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals, Inc. Las suspensiones liposomales (incluidos los liposomas dirigidos a células infectadas con anticuerpos monoclonales contra antígenos virales) también se pueden usar como vehículos farmacéuticamente aceptables. Estos se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, como se describe en la patente de los Estados Unidos Nº 4,522,811.
Es especialmente ventajoso formular composiciones orales o parenterales en forma de unidad de dosificación para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La forma de unidad de dosificación como se usa en el presente documento se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para el sujeto a tratar; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. La memoria descriptiva de las formas unitarias de dosificación de la divulgación está dictada y depende directamente de las características únicas del compuesto activo y el efecto terapéutico particular que se desea lograr.
En aplicaciones terapéuticas, las dosis de las composiciones farmacéuticas utilizadas de acuerdo con la divulgación varían según el agente, la edad, el peso y el estado clínico del paciente receptor, y la experiencia y el juicio del médico o practicante que administra la terapia, entre otros factores que afectan la dosificación seleccionada. En general, la dosis debería ser suficiente para dar como resultado una ralentización y, preferiblemente, una regresión del crecimiento de los tumores y también, preferiblemente, causar una regresión completa del cáncer. Las dosis pueden oscilar entre aproximadamente 0.01 mg/kg por día y aproximadamente 5000 mg/kg por día. En aspectos preferidos, las dosis pueden oscilar entre aproximadamente 1 mg/kg por día y aproximadamente 1000 mg/kg por día. En un aspecto, la dosis estará en el intervalo de aproximadamente 0.1 mg/día a aproximadamente 50 g/día; aproximadamente 0.1 mg/día a aproximadamente 25 g/día; aproximadamente 0.1 mg/día a aproximadamente 10 g/día; aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 3 g/día; o aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1 g/día, en dosis únicas, divididas o continuas (la dosis puede ajustarse según el peso del paciente en kg, el área de superficie corporal en m2 y edad en años). Una cantidad eficaz de un agente farmacéutico es aquella que proporciona una mejora objetivamente identificable según lo observado por el médico u otro observador calificado. En algunas realizaciones, la regresión de un tumor en un paciente puede medirse con referencia al diámetro de un tumor. La disminución del diámetro de un tumor indica regresión. La regresión también está indicada por la imposibilidad de que los tumores vuelvan a aparecer después de que se ha detenido el tratamiento. Como se usa en el presente documento, el término "modo de dosificación eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto activo para producir el efecto biológico deseado en un sujeto o célula.
Las composiciones farmacéuticas se pueden incluir en un recipiente, paquete o dispensador junto con las instrucciones de administración.
Los compuestos de la presente divulgación son capaces de formar sales adicionales. Todas estas formas también se contemplan dentro del alcance de la divulgación reivindicada.
Tal como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos de la presente divulgación en los que el compuesto original se modifica elaborando sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas, sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. En algunas realizaciones, tales sales no tóxicas convencionales incluyen, pero no se limitan a, aquellas derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos seleccionados de 2-acetoxibenzoico, 2-hidroxietano sulfónico, acético, ascórbico, benceno sulfónico, benzoico, bicarbónico, carbónico, cítrico , edético, etano disulfónico, 1,2-etano sulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, glicoliarsanílico, hexilresorcínico, hidrabámico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, hidroximaleico, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, lauril sulfónico, maleico, málico, mandélico, metano sulfónico, napsílico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, poligalacturónico, propiónico, salicílico, esteárico, subacético, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfúrico, tánico, tartárico, tolueno sulfónico, y los aminoácidos comunes, por ejemplo, glicina, alanina, fenilalanina, arginina, etc. Otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido mucónico y similares. La presente divulgación también abarca las sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto principal se reemplaza por un ion metálico, p. ej., un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares. En forma de sal, se entiende que la proporción del compuesto al catión o anión de la sal puede ser 1:1, o cualquier proporción distinta de 1:1, p. ej., 3:1, 2:1, 1:2 , o 1:3.
Debe entenderse que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de disolventes (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) como se define en el presente documento, de la misma sal. Los compuestos de la presente divulgación también se pueden preparar como ésteres, por ejemplo, ésteres farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, un grupo funcional de ácido carboxílico en un compuesto se puede convertir en su correspondiente éster, p. ej., un éster metílico, etílico u otro. Además, un grupo de alcohol en un compuesto se puede convertir en su éster correspondiente, p. ej., acetato, propionato u otro éster.
Los compuestos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran por vía oral, nasal, transdérmica, pulmonar, por inhalación, bucal, sublingual, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intravenosa, rectal, intrapleural, intratecal y parenteral. En una realización, el compuesto se administra por vía oral. Un experto en la materia reconocerá las ventajas de ciertas vías de administración.
El régimen de dosificación que utiliza los compuestos se selecciona de acuerdo con una variedad de factores que incluyen tipo, especie, edad, peso, sexo y condición médica del paciente; la gravedad de la afección a tratar; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular o sal del mismo empleado. Un médico o veterinario con experiencia ordinaria puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz del fármaco necesaria para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la afección.
Las técnicas para la formulación y administración de los compuestos divulgados de la divulgación se pueden encontrar en Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19ª edición, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995). En una realización, los compuestos descritos en el presente documento y sus sales farmacéuticamente aceptables se usan en preparaciones farmacéuticas en combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen rellenos o diluyentes sólidos inertes y soluciones acuosas u orgánicas estériles. Los compuestos estarán presentes en dichas composiciones farmacéuticas en cantidades suficientes para proporcionar la cantidad de dosificación deseada en el intervalo descrito en el presente documento.
Todos los porcentajes y proporciones utilizados en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, son en peso. Otras características y ventajas de la presente divulgación son evidentes a partir de los diferentes ejemplos. Los ejemplos proporcionados ilustran diferentes componentes y metodología útiles en la práctica de la presente divulgación. Los ejemplos no limitan la divulgación reivindicada. Basándose en la presente divulgación, el experto en la materia puede identificar y emplear otros componentes y metodologías útiles para poner en práctica la presente divulgación.
En los esquemas de síntesis descritos en el presente documento, los compuestos pueden dibujarse con una configuración particular por simplicidad. Tales configuraciones particulares no deben interpretarse como limitativas de la divulgación a uno u otro isómero, tautómero, regioisómero o estereoisómero, ni excluye mezclas de isómeros, tautómeros, regioisómeros o estereoisómeros; sin embargo, se entenderá que un isómero, tautómero, regioisómero o estereoisómero dado puede tener un mayor nivel de actividad que otro isómero, tautómero, regioisómero o estereoisómero.
Los compuestos diseñados, seleccionados y/u optimizados mediante los métodos descritos anteriormente, una vez producidos, pueden caracterizarse utilizando una variedad de ensayos conocidos por los expertos en la técnica para determinar si los compuestos tienen actividad biológica. Por ejemplo, las moléculas se pueden caracterizar mediante ensayos convencionales, incluidos, entre otros, los ensayos descritos a continuación, para determinar si tienen una actividad predicha, actividad de unión y/o especificidad de unión.
Además, el cribado de alto rendimiento se puede utilizar para acelerar el análisis mediante dichos ensayos. Como resultado, puede ser posible rastrear rápidamente las moléculas descritas en el presente documento para la actividad, utilizando técnicas conocidas en el arte. Las metodologías generales para realizar la detección de alto rendimiento se describen, por ejemplo, en Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker; y la patente de los Estados Unidos No. 5,763,263. Los ensayos de alto rendimiento pueden utilizar una o más técnicas de ensayo diferentes, incluidas, entre otras, las que se describen a continuación.
Varios ensayos biológicos in vitro o in vivo pueden ser adecuados para detectar el efecto de los compuestos de la presente divulgación. Estos ensayos biológicos in vitro o en vivo pueden incluir, entre otros, ensayos de actividad enzimática, ensayos de cambio de movilidad electroforética, ensayos de genes informadores, ensayos de viabilidad celular in vitro y los ensayos descritos en el presente documento.
La cita de publicaciones y documentos de patentes no pretende ser una admisión de que alguno es un estado de la técnica pertinente, ni constituye ninguna admisión en cuanto al contenido o la fecha de los mismos. Una vez que se ha descrito la invención a modo de descripción escrita, los expertos en la materia reconocerán que la invención se puede practicar en una variedad de realizaciones y que la descripción anterior y los ejemplos a continuación tienen fines ilustrativos y no limitativos de las reivindicaciones que siguen.
Ejemplo 1: Síntesis del Compuesto 1
Síntesis de 2-N-(4-metoxi-3-[1H,4H,5H,6H,7H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]fenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Figure imgf000120_0001
Etapa 1: Síntesis de 3-yodo-4-metoxianilina:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocó 2-yodo-1-metoxi-4-nitrobenceno (6 g, 21.50 mmol, 1.00 equiv), Fe (3.61 g, 3.00 equiv), NH4Cl (3.42 g, 63.94 mmol, 3.00 equiv), etanol (50 mL) y agua (10 mL). La solución resultante se agitó durante 1 h a 85 °C. Los sólidos se filtraron y la mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 5.35 g (100 %) del compuesto del título como un sólido marrón.
LC-MS: (ES, mlz): RT = 0.847 min, LCMS 53: m/z = 250 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de 2-N-(3-yodo-4-metoxifenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocó 3-yodo-4-metoxianilina (5.25 g, 21.08 mmol, 1.00 equiv), 2-cloro-N,6-dimetilpirimidin-4-amina (3.31 g, 21.00 mmol, 1.00 equiv), ácido trifluoroacético (4.81 g, 42.55 mmol, 2.00 equiv) e isopropanol (80 mL). La solución resultante se agitó durante 3 h a 85 °C. Los sólidos se recogieron por filtración. Esto dio como resultado 7.2 g (92 %) del compuesto del título como un sólido.
LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.041 min, LCMS 15: m/z = 371 [M 1]. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.90 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H).
Etapa 3: Síntesis de 1-(2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenil)-1H,4H,5H,6H,7H-pirazolo[4,3-c] piridin-5-carboxilato de tert-butilo:
En un matraz de fondo redondo de 25 mL se colocó 2-N-(3-yodo-4-metoxifenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (2.8 g, 7.56 mmol, 1.00 equiv), CuI (580 mg, 3.04 mmol, 0.40 equivalentes), K3PO4 (4.88 g, 22.98 mmol, 3.00 equiv), (1R,2R)-1-N,2-N-dimetilciclohexano-1,2-diamina (300 mg, 2.10 mmol, 0.20 equiv), 2H,4H, 5H,6H,7H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de tert-butilo (2 g, 8.96 mmol, 1.10 equiv) y DMSO (10 mL). La solución resultante se agitó durante 36 h a 140 °C en un baño de aceite. El producto crudo se purificó por columna C18: ACN:H2O (TFA al 0.05 %) = 1/5. Esto dio como resultado 1.4 g (40 %) del compuesto del título como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, mlz): RT = 1.552 min, LCMS33: m/z = 466 [M 1].
Etapa 4: Síntesis de 2-N-(4-metoxi-3-[1H,4H,SH,6H,7H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]fenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 25 mL se colocó 1-(2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenil)-1H,4H,5H ,6H,7H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de tert-butilo (0.5 g, 1.07 mmol, 1.00 equiv), ácido trifluoroacético (1 mL) y diclorometano (5 mL). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa; fase móvil, agua (10 mmol/L de NH4HCO3) y ACN (ACN al 23.0 % hasta 34.0 % en 10 min); detector, UV 254/220nm. Esto dio como resultado 55.9 mg (7 %) del compuesto del título como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 2: Síntesis del Compuesto 2
Síntesis de 2-N-(4-metoxi-3-[1H,4H,SH,6H,7H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]fenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Figure imgf000121_0001
Síntesis de 2-N-(4-metoxi-3-[1H,4H,SH,6H,7H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]fenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina: En un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó 2-N-(4-metoxi-3-[1H,4H,5H,6H,7H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]fenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (500 mg, 1.37 mmol, 1.00 equiv), metanol (6 mL) y formaldehído (82 mg, 2.56 mmol, 1.00 equiv) y se agitó durante 30 min a 25 ° C. Luego se añadió NaBH3CN (345 mg, 5.49 mmol, 4.00 equiv), HOAc (0.02 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25 °C. El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con bicarbonato de sodio. La solución resultante se extrajo con 2 x 50 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa; fase móvil, agua (10 mmol/L de NH4HCO3) y ACN (ACN al 23.0 % hasta 34.0 % en 10 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 16.3 mg (2 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Ejemplo 3: Síntesis del Compuesto 4
Síntesis de 2-N-[3-[3-(ciclopentilmetil)-1H-pirazol-1-il]-4-metoxifenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina; ácido trifluoroacético
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Etapa 1: Síntesis de 5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazol:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocó 1H-pirazol-4-carbaldehído (500 mg, 5.20 mmol, 1.00 equiv), metanol (20 mL), NaBH3CN (656 mg, 10.44 mmol, 2.01 equiv) y pirrolidina (370 mg, 5.20 mmol, 1.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 25 °C. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con H2O:CH3CN (89/11). Esto dio como resultado 350 mg (44 %) del compuesto del título como un aceite amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.15 min, LCMS32, m/z = 152.1 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de 2-N-[3-[3-(ciclopentilmetil)-1H-pirazol-1-il]-4-metoxifenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina, ácido trifluoroacético:
En un matraz de fondo redondo de 30 mL se colocó 5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazol (190 mg, 1.26 mmol, 1.00 equiv), DMSO (4 mL), 2-N-(3-yodo- 4-metoxifenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (230 mg, 0.62 mmol, 0.49 equivalentes), 1-N,2-N-dimetilciclohexano-1,2-diamina (73 mg, 0.51 mmol , 0.41 equiv), CuI (47 mg, 0.25 mmol, 0.20 equiv) y K3PO4 (400 mg, 1.88 mmol, 1.50 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 12 h a 120 °C. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa; Fase móvil A: agua/TFA al 0.05 %, Fase móvil B: ACN. Esto dio como resultado 18.2 mg (3 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.06 min, LCMS28, m/z = 394.2 [M 1]. RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ 8.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.93 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.30 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.34 - 2.29 (m, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H).
Etapa 3: Síntesis de 5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazol:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocó 1H-pirazol-4-carbaldehído (500 mg, 5.20 mmol, 1.00 equiv), metanol (20 mL), NaBH3CN (656 mg, 10.44 mmol, 2.01 equiv) y pirrolidina (370 mg, 5.20 mmol, 1.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 25 °C. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con H2O:CH3CN (89/11). Esto dio como resultado 350 mg (44 %) de 5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazol como un aceite amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.15 min, LCMS32, m/z = 152.1[M 1].
Etapa 4: Síntesis de 2-N-[3-[3-(ciclopentilmetil)-1H-pirazol-1-il]-4-metoxifenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina, ácido trifluoroacético:
En un matraz de fondo redondo de 30 mL se colocó 5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazol (190 mg, 1.26 mmol, 1.00 equiv), DMSO (4 mL), 2-N-(3-yodo- 4-metoxifenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (230 mg, 0.62 mmol, 0.49 equiv), 1-N,2-N-dimetilciclohexano-1,2-diamina (73 mg, 0.51 mmol , 0.41 equiv), CuI (47 mg, 0.25 mmol, 0.20 equiv) y K3PO4 (400 mg, 1.88 mmol, 1.50 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 12 h a 120 °C. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa; Fase móvil A: agua/TFA al 0.05 %, Fase móvil B: ACN. Esto dio como resultado 18.2 mg (3 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Ejemplo 4: Síntesis del Compuesto 5
Síntesis de 2-N-[4-metoxi-3-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
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Etapa 1: Síntesis de 4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazol:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocó 1H-pirazol-3-carbaldehído (1 g, 10.41 mmol, 1.00 equiv), Ti(OiPr)4 (10 g), etanol (20 mL), pirrolidina (740 mg, 10.40 mmol, 1.00 equiv) y NaBH3 (792 mg). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25 °C. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con H2O:CH3CN (83/17). Esto dio como resultado 570 mg (36 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.395 min, LCMS31, m/z = 152.2 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de 2-N-[4-metoxi-3-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina, trifluoroacético ácido:
En un matraz de fondo redondo de 30 mL se colocó 4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazol (80 mg, 0.53 mmol, 1.00 equiv), DMSO (5 mL), K3PO4 (171 mg, 0.81 mmol, 1.52 equiv), CuI (21 mg, 0.11 mmol, 0.21 equiv) y 2-N-(3-yodo-4-metoxifenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4- diamina (100 mg, 0.27 mmol, 0.51 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 16 h a 140 °C. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa; Fase móvil A: agua/TFA al 0.05 %, Fase móvil B: ACN. Esto dio como resultado 26.6 mg (10 %) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. Ejemplo 5: Síntesis del Compuesto 8
Síntesis de 2-N-(4-metoxi-3-[4H,5H,6H,7H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]fenil)-4-N, Clorhidrato de 6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
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Síntesis de 2-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocó [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-amina (5 g, 37.00 mmol, 1.00 equiv), NaNO2 (2 g, 28.99 mmol, 0.78 equiv), CuBr (1.8 g), AcOH (40 mL) y agua (15 mL), HBr (25 mL). La solución resultante se agitó durante 10 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (20:1). Esto dio como resultado 1.5 g (20 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.189 min, LCMS 07: m/z = 199 [M 1].
Etapa 1: Síntesis de ácido (2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenil)borónico:
En un matraz de fondo redondo de 500 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-N-(3-yodo-4-metoxifenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (2 g , 5.40 mmol, 1.00 equiv), B2pin2 (5 g), KOAc (3 g, 30.57 mmol, 5.66 equivalentes), Pd(dppf)Cl2 (600 mg, 0.82 mmol, 0.15 equivalentes) y dioxano (200 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (20:1). Esto dio como resultado 1.2 g (77 %) del compuesto del título como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.981 min, LCMS 07: m/z = 289 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de 2-N-(4-metoxi-3-[[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]fenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4- diamina:
En un matraz de fondo redondo de 125 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido (2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenil)borónico (500 mg, 1.74 mmol, 1.00 equiv), 2-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (350 mg, 1.76 mmol, 1.01 equiv), Pd(PPh3)4 (100 mg, 0.09 mmol, 0.05 equivalentes), K2CO3 (800 mg, 2.46 mmol, 1.41 equivalentes), dioxano (8 mL) y agua (1.5 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (20:1). Esto dio como resultado 600 mg (95 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.003 min, LCMS 07: m/z = 363 [M 1].
Etapa 3: Síntesis de 2-N-(4-metoxi-3-[4H,5H,6H,7H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina-2-il]fenil)-4-N, 6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 125 mL se colocó 2-N-(4-metoxi-3-[[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]fenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (300 mg, 0.83 mmol, 1.00 equiv), PtO2 (20 mg), metanol (10 mL) e hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 280 mg (92 %) del compuesto del título como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): RT = 2.985 min, LCMS 07: m/z = 367 [M 1].
Etapa 4: Síntesis de clorhidrato de 2-N-(4-metoxi-3-[4H,SH,6H,7H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]fenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 25 mL se colocó 2-N-(4-metoxi-3-[4H,5H,6H,7H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina-2-il] fenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (100 mg, 0.27 mmol, 1.00 equiv) y cloruro de hidrógeno (2 mL). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto (mL) se purificó mediante HPLC preparativa ultrarrápida; fase móvil, agua (HCl al 0.05) y ACN (ACN al 5 % hasta 15 % en 7 min), detector, 254/220 nm. Esto dio como resultado 40.1 mg (97 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Ejemplo 6: Síntesis del Compuesto 10
Síntesis de 2-N-(4-metoxi-3-[5-metil-octahidro-1H-pirazolidino[4,3-c]piridin-2-il]ciclohexil)-4-N,6-dimetil-1,3 -diazinano-2,4-diamina; ácido trifluoroacético:
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Síntesis de 2-N-(4-metoxi-3-[5-metil-octahidro-1H-pirazolidino[4,3-c]piridin-2-il]ciclohexil)-4-N,6-dimetil-1,3 -diazinano-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 25 mL se colocó 2-N-(4-metoxi-3-[2H,4H,5H,6H,7H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il]fenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (100 mg, 0.27 mmol, 1.00 equiv), HCHO (16 mg, 2.00 equiv), metanol (2 mL), NaBH3CN (69 mg, 1.10 mmol, 4.00 equiv) y ácido acético (0.002 mL). La solución resultante se agitó durante 30 min a 25 °C. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 2 h más a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa ultrarrápida; fase móvil, H2O/ACN = 38 %, detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 10 mg (7 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Ejemplo 7: Síntesis del Compuesto 12
Síntesis de: 2-N-[4-metoxi-3-(1H-pirazol-4-il)fenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
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Síntesis de 2-N-[4-metoxi-3-(1H-pirazol-4-il)fenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó 2-N-(3-yodo-4-metoxifenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (500 mg, 1.35 mmol, 1.00 equiv), 1,4-dioxano (15 mL), agua (5 mL), Cs2CO3 (1321.6 mg, 4.06 mmol, 3.00 equiv), Pd(pph3)4 (156.2 mg, 0.14 mmol, 0.10 equiv) y 4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (393 mg, 2.03 mmol, 1.50 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 6 h a 80 °C. La solución resultante se diluyó con 50 mL de agua y la solución resultante se extrajo con 3 x 50 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con 3 x 50 mL de salmuera y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa; fase móvil, agua (10 mmol/L de NH4HCO3) y ACN (ACN al 10.0 % hasta 60.0 % en 5 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 36.9 mg (8.8 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Ejemplo 8: Síntesis del Compuesto 14
Síntesis de 2-N-[3-(4-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-4-metoxifenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
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Síntesis de 2-N-[3-(4-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-4-metoxifenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-N-(3-yodo-4-metoxifenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (300 mg, 0.81 mmol, 1.00 equiv), clorhidrato de 4-ciclopropil-1H-pirazol (140 mg, 0.97 mmol, 1.20 equiv), (1R)-1-N,2-N-dimetilciclohexano-1,2-diamina (80 mg, 0.56 mmol, 0.6 equiv), carbonato de potasio (335 mg, 2.42 mmol, 3.00 equiv), DMSO (8 mL) y CuI (123 mg, 0.65 mmol, 0.80 equiv). La solución resultante se agitó durante 4 h a 140 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa; fase móvil, agua (10 mmol/L de NH4HCO3) y ACN (ACN al 20.0 % hasta 45.0 % en 7 min), detector, UV 254nm. Esto dio como resultado 38.9 mg (14 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Ejemplo 9: Síntesis del Compuesto 15
Síntesis de 2-N-[4-metoxi-3-(1H-pirazol-1-il)fenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina; ácido trifluoroacético:
Figure imgf000125_0001
Síntesis de 2-N-[4-metoxi-3-(1H-pirazol-1-il)fenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó DMSO (20 mL), 2-N-(3-yodo-4-metoxifenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (300 mg, 0.81 mmol, 1.00 equiv), 1H-pirazol (165 mg, 2.42 mmol, 2.99 equiv), (1R,2R)-1-N,2-N-dimetilciclohexano-1,2-diamina (92 mg, 0.65 mmol, 0.80 equiv) , CuI (62 mg, 0.33 mmol, 0.40 equivalentes) y K3PO4 (516 mg, 2.43 mmol, 3.00 equivalentes). El matraz se purgó y se mantuvo con N2. La solución resultante se agitó durante 12 h a 120 °C y luego se concentró al vacío. El producto bruto (102 mg) se purificó mediante HPLC preparativa; fase móvil, agua (TFA al 0.05 %) y ACN (ACN al 3.0 % hasta 18.0 % en 8 min), detector, UV 254/220nm. Esto dio como resultado 53.3 mg (15 %) del compuesto del título como un sólido gris.
Ejemplo 10: Síntesis del Compuesto 22
Síntesis de clorhidrato de 2-N-(4-metoxi-3-[2H,4H,5H,6H,7H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il]fenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
Figure imgf000125_0002
Etapa 1: Síntesis de 2-(2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenil)-2H,4H,5H,6H,7H-pirazolo[3,4-c] piridin-6-carboxilato de tert-butilo:
En un matraz de fondo redondo de 25 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-N-(3-yodo-4-metoxifenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (1 g , 2.70 mmol, 1.00 equiv), CuI (15 mg, 0.08 mmol, 0.10 equiv), DMSO (10 mL), K3PO4 (2.51 g, 8.12 mmol, 3.00 equiv), (1R,2R)-1-N,2-N-dimetilciclohexano-1,2-diamina (110 mg, 0.54 mmol, 0.20 equiv) y 2H,4H ,5H,6H,7H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-carboxilato de tert-butilo (1.2 g, 5.37 mmol, 2.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 4 días a 140 °C en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con H2O (TFA al 0.05 %):ACN (2:1). Esto dio como resultado 200 mg (15 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.142 min; LCMS 33: m/z = 466 [M 1]. RMN de 1H: δ 8δ8.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.56 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.13 - 2.97 (m, 5H), 2.48 - 2.26 (m, 3H), 1.52 (s, 9H).
Etapa 2: Síntesis de clorhidrato de 2-N-(4-metoxi-3-[2H,4H,5H,6H,7H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il]fenil)-4-N,6-dimetil pirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 2-(2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenil)-2H,4H,5H ,6H,7H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-carboxilato de tert-butilo (200 mg, 0.43 mmol, 1.00 equiv), ácido trifluoroacético (147 mg, 1.30 mmol, 3.00 equiv) y diclorometano (10 mL). La solución resultante se agitó durante 14 h a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con H2O (TFA al 0.05 %):ACN (1:1). Esto dio como resultado 9.3 mg (5 %) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. Ejemplo 11: Síntesis del Compuesto 23
Síntesis de 2-N-[3-[4-(aminometil)-1H-pirazol-1-il]-4-metoxifenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina; ácido trifluoroacético:
Figure imgf000125_0003
Etapa 1: Síntesis de N-[[1-(2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenil)-1H-pirazol-4-il]metil] carbamato de tert-butilo:
En un matraz de fondo redondo de 30 mL se colocó 2-N-(3-yodo-4-metoxifenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (100 mg, 0.27 mmol, 1.00 equiv), DMSO (4 mL), CuI (21 mg, 0.11 mmol, 0.41 equivalentes), K3PO4 (172 mg, 0.81 mmol, 3.00 equivalentes), N-(1H-pirazol-4-ilmetil)carbamato de tert-butilo (212 mg, 1.07 mmol, 3.98 equivalentes) y 1-N,2-N-dimetilciclohexano-1,2-diamina (31 mg, 0.22 mmol, 0.81 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 12 h a 120 °C. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa ultrarrápida; fase móvil, H2O/CH3CN = 1/1; detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 80 mg (67 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.096 min, LCMS28, m/z = 440.2 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de 2-N-[3-[4-(aminometil)-1H-pirazol-1-il]-4-metoxifenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó N-[[1-(2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenil)-1H -pirazol-4-il]metil]carbamato de tert-butilo (80 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv), diclorometano (3 mL) y ácido trifluoroacético (1 mL). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 25 °C. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa; Fase móvil A: agua/TFA al 0.05 %, Fase móvil B: ACN. Esto dio como resultado 52.4 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
Ejemplo 12: Síntesis del Compuesto 26
Síntesis de ácido 2-N-[4-metoxi-3-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)fenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina trifluoroacético :
Figure imgf000126_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-(2-metoxi-5-((4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)fenil)hidrazina-1-carboxilato de tertbutilo:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó 2-N-(3-yodo-4-metoxifenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (2 g, 5.40 mmol, 1.00 equiv), DMSO (20 mL), 3er-brettphos (388 mg), (tert-butoxi)carbohidrazida (566 mg, 4.28 mmol, 0.79 equiv), carbonato de cesio (4.2 g, 12.85 mmol, 2.38 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 80 °C. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 5 x 100 mL de agua y 1 x 100 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1.5 g (74 %) del compuesto del título como un sólido marrón. LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.699 min, LCMS30, m/z = 375.1 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de (2E)-2-[(dimetilamino)metiliden]ciclohexan-1-ona:
En un matraz de fondo redondo de 30 mL se colocó ciclohexanona (1 g, 10.19 mmol, 1.00 equiv), DMFDMA (1.3 g, 56.46 mmol, 5.54 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 12 h a 80 °C. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa ultrarrápida; fase móvil, diclorometano/CH3OH = 60/40; detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 150 mg (10 %) del compuesto del título como un aceite amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): RT = 4.90 min, GCMS04, m/z = 153 [M].
Etapa 3: Síntesis de 2-N-(3-hidrazinil-4-metoxifenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó N-2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenil) (tert-butoxi)carbohidrazida (600 mg, 1.60 mmol, 1.00 equiv), diclorometano (5 mL) y ácido trifluoroacético (3 mL). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 300 mg (68 %) del compuesto del título como un sólido negro.
LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.500 min, LCMS45, m/z = 275.2 [M 1].
Etapa 4: Síntesis de 2-N-[4-metoxi-3-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)fenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina: En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 2-N-(3-hidrazinil-4-metoxifenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (180 mg, 0.66 mmol, 1.00 equiv), (2E)-2-[(dimetilamino)metiliden]ciclohexan-1-ona (100 mg, 0.65 mmol, 0.99 equiv) y cloruro de hidrógeno (0.1 mL). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 70 °C. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa; Fase móvil A: agua/TFA al 0.05 %, Fase móvil B: ACN. Esto dio como resultado 22.5 mg (7 %) del compuesto del título como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 13: Síntesis del Compuesto 27
Síntesis de ácido 5-fluoro-2-N-(4-metoxi-3-[2H,4H,5H,6H,7H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il]fenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina trifluoroacético:
Figure imgf000127_0001
Síntesis de 2,4-dicloro-5-fluoro-6-metilpirimidina:
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 mL se colocó bromo(metil)magnesio (6 mL, 1.50 equiv), oxolano (10 mL), 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (2 g, 11.98 mmol, 1.00 equiv), éter dimetílico de etilenglicol (10 mL), TEA (2 mL) y diyodano (3 g, 11.82 mmol, 1.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 15 °C. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 1 min más mientras se mantenía la temperatura a -5 °C en un baño de hielo/sal. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 100 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 700 mg (32 %) del compuesto del título como un aceite amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.84 min, LCMS15: m/z = 181 [M 1].
Síntesis de 2-cloro-5-fluoro-N,6-dimetilpirimidin-4-amina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 2,4-dicloro-5-fluoro-6-metilpirimidina (700 mg, 3.87 mmol, 1.00 equiv), CH3NH2.THF (5 mL), TEA (1.2 g, 11.86 mmol, 3.00 equiv), tetrahidrofurano (10 mL). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 20 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto (700 mg) se purificó mediante HPLC preparativa ultrarrápida; fase móvil, CH3CN/H2O = 30 %/70 % aumentando a CH3CN/H2O = 40 %/60 % en 10 min; detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 400 mg (59 %) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.01 min, LCMS15: m/z = 176.03 [M 1]. RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ 2.97 (s, 3H), 2.27 (d, J = 3.0 Hz, 3H).
Síntesis de (3E)-3-[(dimetilamino)metiliden]-4-oxopiperidina-1-carboxilato de tert-butilo (para uso en el Etapa 2): En un matraz de fondo redondo de 20 mL se colocó 4-oxopiperidina-1-carboxilato de tert-butilo (1 g, 5.02 mmol, 1.00 equiv), N,N-dimetilformamida (5 mL), DMF-DMA (598 mg, 1.10 equivalente). La solución resultante se agitó durante 6 h a 80 °C en un baño de aceite. El producto bruto (1 g) se purificó mediante HPLC preparativa ultrarrápida; fase móvil, CH3CN/H2O (NH4HCO3) = 30 %/70 % aumentando a CH3CN/H2O(NH4HCO3) = 40 %/60 % en 10 min, detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 800 mg (63 %) del compuesto del título como un aceite amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.95 min, LCMS34: m/z = 255 [M 1].
Etapa 1: Síntesis de (2-metoxi-5-nitrofenil)hidracina:
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 mL se colocó 2-metoxi-5-nitroanilina (2 g, 11.89 mmol, 1.00 equiv) y cloruro de hidrógeno (16 mL). A esta solución se le añadió NaNO2 (904 mg, 13.10 mmol, 1.10 equiv) a -10 °C y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. A esta solución se le añadió SnCl2·2 H2O (5.45 g, 24.15 mmol, 2.20 equiv) disuelto en HCl. La solución resultante se agitó durante 30 min a -25 °C. Los sólidos se recogieron por filtración. Los sólidos de la solución se disolvieron en hidróxido de potasio (25 %). Esto dio como resultado 1.3 g (60 %) del compuesto del título como un sólido rojo.
LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.34 min, LCMS45: m/z = 184.07 [M 1]. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
Etapa 2: Síntesis de 1-(2-metoxi-5-nitrofenil)-1H,4H,SH,6H,7H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de tert-butilo: En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó (2-metoxi-5-nitrofenil)hidracina (200 mg, 1.09 mmol, 1.00 equiv), HOAc (197 mg, 3.28 mmol, 3.00 equiv), (3E)-3-[(dimetilamino)metiliden]-4-oxopiperidina-1-carboxilato de tert-butilo (278 mg, 1.09 mmol, 1.00 equiv) y metanol (10 mL). La solución resultante se agitó durante 3 h a 65 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se diluyó con 10 mL de H2O. La solución resultante se extrajo con 3 x 20 mL de clorometano y las capas orgánicas se combinaron. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (20 % de B). Esto dio como resultado 240 mg (59 %) del compuesto del título como un sólido amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.43 min, LCMS31: m/z = 375.16 [M 1].
Etapa 3: Síntesis de 1-(5-amino-2-metoxifenil)-1H,4H,SH,6H,7H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de tert-butilo: En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 1-(2-metoxi-5-nitrofenil)-1H,4H,SH,6H,7H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato de tert-butilo ( 200 mg, 0.53 mmol, 1.00 equiv), metanol (20 mL), Ni Raney, hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 1 h a 20 °C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 130 mg (71 %) de un aceite amarillo.
LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.00 min, LCMS33: m/z = 345.16 [M 1].
Etapa 4: Síntesis de 5-fluoro-2-N-(4-metoxi-3-[2H,4H,5H,6H,7H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il]fenil)-4-N,6 -dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 2-(5-amino-2-metoxifenil)-2H,4H,5H,6H,7H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de tert-butilo ( 110 mg, 0.32 mmol, 1.00 equiv), ácido trifluoroacético (180.7 mg, 1.60 mmol, 5.00 equiv), IPA (5 mL) y 2-cloro-5-fluoro-N,6-dimetilpirimidin-4-amina (56 mg , 0.32 mmol, 1.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto (110 mg) se purificó mediante HPLC preparativa ultrarrápida; fase móvil, H2O(ATF):CH3CN que aumenta hasta H2O(ATF):CH3CN = 20 % en 20 min, detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 18.3 mg (12 %) del compuesto del título como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 14: Síntesis del Compuesto 28
Síntesis de ácido 5-fluoro-2-N-(4-metoxi-3-[1H,4H,5H,6H,7H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]fenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina trifluoroacético:
Figure imgf000128_0001
Etapa 1: Síntesis de 1-(5-amino-2-metoxifenil)-1H,4H,SH,6H,7H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de tert-butilo: En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 1-(2-metoxi-5-nitrofenil)-1H,4H,SH,6H,7H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de tert-butilo (200 mg, 0.53 mmol, 1.00 equiv), metanol (20 mL), Ni Raney e hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 1 h a 20 °C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 130 mg (71 %) de 1-(5-amino-2-metoxifenil)-1H,4H,SH,6H,7H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato de tert-butilo como aceite amarillo
LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.99 min, LCMS15: m/z = 345.19 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de 5-fluoro-2-N-(4-metoxi-3-[1H,4H,5H,6H,7H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]fenil)-4-N,6 -dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 1-(5-amino-2-metoxifenil)-1H,4H,SH,6H,7H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato de tert-butilo ( 100 mg, 0.29 mmol, 1.00 equiv), IPA (10 mL), 2-cloro-5-fluoro-N,6-dimetilpirimidin-4-amina (50.9 mg, 0.29 mmol, 1.00 equiv), ácido trifluoroacético (98.5 mg, 0.87 mmol, 3.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa; fase móvil, agua (TFA al 0.05 %) y ACN (ACN al 5.0 % hasta 73.0 % en 7 min), detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 78.6 mg (54 %) del compuesto del título como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 15: Síntesis del Compuesto 33
Síntesis de clorhidrato de 2-N-[3-(1H-indol-4-il)-4-metoxifenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
Figure imgf000129_0001
Síntesis de 2-N-[3-(1H-indol-4-il)-4-metoxifenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 30 mL se colocó 2-N-(3-yodo-4-metoxifenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (300 mg, 0.81 mmol, 1.00 equiv), dioxano (10 mL), agua (3 mL), carbonato de potasio (336 mg, 2.43 mmol, 3.00 equivalentes), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (66 mg) y 4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol (295 mg, 1.21 mmol, 1.50 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 h a 80 °C. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa; Fase móvil A: agua/HCl al 0.05 %, Fase móvil B: ACN. Esto dio como resultado 44.1 mg (14 %) del compuesto del título como un sólido.
Ejemplo 16: Síntesis del Compuesto 35
Síntesis de 2-N-(4-metoxi-3-[1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]fenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina; ácido trifluoro acético:
Figure imgf000129_0002
Síntesis de 2-N-(4-metoxi-3-[1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]fenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 30 mL se colocó 2-N-(3-yodo-4-metoxifenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (300 mg, 0.81 mmol, 1.00 equiv), DMSO (4 mL), CuI (61 mg, 0.32 mmol, 0.40 equiv), K3PO4 (516 mg, 2.43 mmol, 3.00 equiv), 1H-pirazolo[4,3-c]piridina (385 mg, 3.23 mmol, 3.99 equiv) y 1-N,2-N-dimetilciclohexano-1,2-diamina (92 mg, 0.65 mmol, 0.80 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 12 h a 120 °C. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa; Fase móvil A: agua/TFA al 0.05 %, Fase móvil B: ACN. Esto dio como resultado 102.7 mg (27 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Ejemplo 17: Síntesis del Compuesto 36
Síntesis de 2-N-(4-metoxi-3-[1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]fenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
Figure imgf000129_0003
Síntesis de 2-N-(4-metoxi-3-[1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]fenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un vial de 20 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocó 1H-pirrolo[2,3-c]piridina (289 mg, 2.45 mmol, 3.02 equiv), CuI (61.6 mg, 0.32 mmol, 0.40 equiv) , K3PO4 (516 mg, 2.43 mmol, 3.00 equivalentes), DMSO (5 mL), 2-N-(3-yodo-4-metoxifenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (300 mg, 0.81 mmol, 1.00 equiv) y (1R,2R)-1-N,2-N-dimetilciclohexano-1,2-diamina (92.1 mg, 0.65 mmol, 0.80 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 1 noche a 100 °C. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa; fase móvil, agua (10 mmol/L de NH4HCO3) y ACN (ACN al 25.0 % hasta 31.0 % en 12 min), detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 114.5 mg (39 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Ejemplo 18: Síntesis del Compuesto 37
Síntesis de 2-N-[3-(1H-indazol-4-il)-4-metoxifenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina; ácido trifluoroacético:
Figure imgf000130_0001
Síntesis de 2-N-[3-(1H-indazol-4-il)-4-metoxifenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un tubo sellado de 20 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-N-(3-yodo-4-metoxifenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (200 mg, 0.54 mmol, 1.00 equiv), 4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (224 mg, 0.92 mmol, 1.70 equiv), carbonato de potasio (224 mg, 1.62 mmol, 3.00 equiv), dioxano (10 mL), agua (2 mL) y Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (49 mg, 0.07 mmol, 0.10 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 noche a 80 °C en un baño de aceite y luego se concentró al vacío. La solución resultante se extrajo con 3 x 80 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 50 mL de agua y 2 x 50 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa; fase móvil, fase móvil A: agua/TFA al 0.05 %, fase móvil B: ACN; detector, 254 nm. Esto dio como resultado 37..8 mg (15 %) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
Ejemplo 19: Síntesis del Compuesto 56
Síntesis de clorhidrato de N2-(4-metoxi-3-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)fenil)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
Figure imgf000130_0002
Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)fenil)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4 -diamina: En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó 2-(2-metoxi-5-((4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)fenil)-2,5,6,7-tetrahidro-4H-pirazolo[4,3-b]piridin-4-carboxilato de tert-butilo (100 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv), ácido trifluoroacético (73 mg, 0.65 mmol, 3.00 equiv) y diclorometano (5 mL). La solución resultante se agitó durante 24 h a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con H2O (TFA al 0.05 %):ACN (1:1). Esto dio como resultado 16.1 mg (9 %) de los compuestos del título como un sólido de color amarillo claro.
Ejemplo 20: Síntesis del Compuesto 108
Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(4-((metilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Figure imgf000131_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-N-(3-yodo-4-metoxifenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
En un matraz de fondo redondo de 500 mL, se colocó 3-yodo-4-metoxianilina (20 g, 80.31 mmol, 1.00 equiv), IPA (240 mL), ácido trifluoroacético (17.6 g, 155.70 mmol, 2.00 equiv), 2 -cloro-N,6-dimetilpirimidin-4-amina (12.7 g, 80.58 mmol, 1.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Los sólidos se recogieron por filtración. Esto dio como resultado 26 g (87 %) del compuesto del título como un sólido marrón.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.058 min; LCMS33: m/z = 371 [M 1].2.
Etapa 2: Síntesis de 1-(2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenil)-1H-pirazol-4-carbaldehído En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 2-N-(3-yodo-4-metoxifenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (1 g, 2.70 mmol, 1.00 equivalentes), Tol (10 mL), CuI (154 mg, 0.81 mmol, 0.30 equiv), K3PO4 (1.72 g, 8.10 mmol, 3.00 equiv), 1H-pirazol-4-carbaldehído (262 mg, 2.73 mmol, 1.00 equiv), (1R,2R)-1-N,2-N-dimetilciclohexano-1,2-diamina (230 mg, 1.62 mmol, 0.60 equiv). La solución resultante se agitó durante 24 horas a 140 °C. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con agua/ACN (1:50 - 1:10). Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron al vacío. Esto dio como resultado 550 mg (60 %) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.981 min; LCMS33: m/z = 339 [M 1]. RMN de 1H (300 MHz, metanol-d 4) δ 9.91 (s, 1H), 8.77 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
Etapa 3: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(4-((metilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó 1-(2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenil)-1H-pirazol-4-carbaldehído (140 mg, 0.41 mmol, 1.00 equiv), NaBH3CN (5 g, 79.57 mmol, 192.30 equiv), metanol (233 mg, 7.27 mmol, 6.00 equiv), metanamina (104 mg, 3.35 mmol, 4.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna: columna XSelect CSH Prep C18 OBD, 19∗250 mm, 5 µm; fase móvil, agua (TFA al 0.05 %) y ACN (ACN al 10.0 % hasta 30.0 % en 7 min); detector, ultravioleta 254/220nm. Esto dio como resultado 47.5 mg (25 %) del compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético como un sólido blanco.
Ejemplo 21: Síntesis del Compuesto 109
Síntesis de N2-(3-(4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)-4-metoxifenil)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
Figure imgf000131_0002
Etapa 1: Síntesis de N2-(3-(4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)-4-metoxifenil)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina: En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó 1-(2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenil)-1H-pirazol-4-carbaldehído (160 mg, 0.47 mmol, 1.00 equiv), NaBH3CN (5 g, 79.57 mmol, 168.27 equiv), metanol (240 mg, 7.49 mmol, 4.00 equiv), dimetilamina (119 mg, 2.64 mmol, 4.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna: columna XSelect CSH Prep C18 OBD, 19*250mm,5 µm; fase móvil, agua (TFA al 0.05 %) y ACN (ACN al 15.0 % hasta 35.0 % en 7 min); detector, ultravioleta 254/220nm. Esto dio como resultado 89.2 mg (39 %) del compuesto del título como sal de ácido trifluoroacético como un sólido blanco.
Ejemplo 22: Síntesis del Compuesto 113:
Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)fenil)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
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Etapa 1: Síntesis de 1-(2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenil)-1H,4H,5H,6H,7H-pirazolo[4,3-c] piridin-5-carboxilato de tert-butilo:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó (3E)-3-[(dimetilamino)metiliden]-4-oxopiperidina-1-carboxilato de tert-butilo (500 mg, 1.87 mmol, 1.00 equiv), AcOH (225 mg, 3.75 mmol, 2.00 equiv), metanol (10 mL), 2-N-(3-hidrazinil-4-metoxifenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (580 mg, 1.87 mmol, 1.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 15 h a 65 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con H2O (TFA al 0.05 %):ACN (1:1). Esto dio como resultado 300 mg (26 %) como un aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): TA = 1.18 min, LCMS 33: m/z = 466 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)fenil)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 1-(2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenil)-1H,4H, 5H,6H,7H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de tert-butilo (300 mg, 0.64 mmol, 1.00 equiv), ácido trifluoroacético (290 mg, 1.92 mmol, 3.00 equiv), diclorometano (10 mL). La solución resultante se agitó durante 24 h a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con H2O (NH4HCO3 al 0.05 %):ACN (3:1). Esto dio como resultado 16.5 mg (7 %) del compuesto del título como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 23: Síntesis del Compuesto 137:
Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(4-(pirrolidin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
Figure imgf000132_0002
Etapa 1: Síntesis de 2-[1-(2-metoxi-5-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 2-azido-1-metoxi-4-nitrobenceno (1 g, 5.15 mmol, 1.00 equiv), terc-butanol (10 mL), agua (20 mL), dioxo(sulfonilideno)cobre (80 mg, 0.50 mmol, 0.10 equiv), 2-etinilpirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (1.1 g, 5.53 mmol, 1.10 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 h a 80 °C en un baño de aceite. La solución resultante se extrajo con 20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y concentraron al vacío. Esto dio como resultado 550 mg (25 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): TA = 1.12 min, LCMS 53: m/z = 390 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de 2-[1-(5-amino-2-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo: En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó 2-[1-(2-metoxi-5-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo ( 50 mg, 0.13 mmol, 1.00 equiv), paladio sobre carbono (10 mg), acetato de etilo (2 mL). La solución resultante se agitó durante 12 h a 25 °C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 30 mg (62 %) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): TA = 1.02 min, LCMS 33: m/z = 360 [M 1].
Etapa 3: Síntesis de 2-[1-(2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenil)-1H-1,2,3-triazol-4 -il]pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 2-[1-(5-amino-2-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo ( 400 mg, 1.21 mmol, 1.00 equiv), ácido trifluoroacético (400 mg, 3.64 mmol, 3.00 equiv), IPA (10 mL), 2-cloro-N,6-dimetilpirimidin-4-amina (174 mg, 1.20 mmol, 1.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C en un baño de aceite. Los sólidos se recogieron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 200 mg (36 %) del compuesto del título como un sólido rosa.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): TA = 1.32 min, LCMS 27: m/z = 481 [M 1].
Etapa 4: Síntesis de 2-[1-(2-metoxi-5-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 2-[1-(2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenil)-1H -1,2,3-triazol-4-il]pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (200 mg, 0.42 mmol, 1.00 equiv), ácido trifluoroacético (200 mg, 1.27 mmol, 3.00 equiv), diclorometano (8 mL). La solución resultante se agitó durante 24 h a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna: columna XSelect CSH Prep C18 OBD, 5 µm,19*150 mm; fase móvil, agua (TFA al 0.05 %) y ACN (ACN al 5.0 % hasta 20.0 % en 8 min); detector UV 254/220nm. Esto dio como resultado 21.8 mg del compuesto del título como sal de ácido trifluoroacético como un sólido blanco.
Ejemplo 24: Síntesis del Compuesto 157:
Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)fenil)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
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Etapa 1: Síntesis de N-(4-yodopiridin-3-il)carbamato de tert-butilo:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 4-yodopiridin-3-amina (2 g, 9.09 mmol, 1.00 equiv), Boc2O (2.4 g, 11.00 mmol, 1.21 equiv), 4-dimetilaminopiridina (1 g, 8.19 mmol, 0.90 equiv), diclorometano (50 mL). La solución resultante se agitó durante 1 noche a temperatura ambiente. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y concentraron al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 1.9 g (65 %) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.719 min, LCMS45: m/z = 321 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de N-[4-[2-(2-metoxi-5-nitrofenil)etinil]piridin-3-il]carbamato de tert-butilo
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó N-(4-yodopiridin-3-il)carbamato de tert-butilo (700 mg, 2.19 mmol, 1.00 equiv), Pd(PPh3)2Cl2 (144 mg, 0.21 mmol, 0.09 equiv), CuI (83 mg, 0.44 mmol, 0.20 equiv), TEA (1.1 g, 10.87 mmol, 4.97 equiv), DMSO (5 mL), [2-(2-metoxi-5-nitrofenil)etinil]trimetilsilano (544 mg, 2.18 mmol, 1.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 4 horas a 50 °C. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. Esto dio como resultado 420 mg (52 %) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT 0.880= min, LCMS45: m/z = 370 [M 1].
Etapa 3: Síntesis de 2-(2-metoxi-5-nitrofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina:
En un tubo sellado de 10 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó N-[4-[2-(2-metoxi-5-nitrofenil)etinil]piridin-3-il]carbamato de tert-butilo (30 mg, 0.08 mmol, 1.00 equiv), EtONa (11 mg), etanol (2 mL). La mezcla de reacción final se irradió con radiación de microondas durante 2 h a 65 °C. El producto crudo se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.715 min, LCMS30: m/z = 270 [M 1].
Etapa 4: Síntesis de 4-metoxi-3-[1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]anilina:
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 mL, se colocó 2-(2-metoxi-5-nitrofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (109 mg, 0.40 mmol, 1.00 equiv), etilo acetato (20 mL), paladio carbón (30 mg), hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 100 mg del compuesto del título como un sólido marrón.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.041 min, LCMS31: m/z = 270 [M 1].
Etapa 5: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)fenil)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un vial de 40 mL, se colocó 4-metoxi-3-[1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]anilina (100 mg, 0.42 mmol, 1.00 equiv), IPA (15 mL, 1.09 equiv), ácido trifluoroacético (156 mg, 1.38 mmol, 3.30 equiv), 2-cloro-N,6-dimetilpirimidin-4-amina (71.6 mg, 0.45 mmol, 3.30 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 horas a 80°C en un baño de aceite. El producto bruto (100 g) se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna: columna XSelect CSH Prep C18 OBD, 19*250 mm, 5 µm; fase móvil, agua (TFA al 0.05 %) y ACN (ACN al 10.0 % hasta 35.0 % en 7 min); detector UV 254/220nm. Se obtuvieron 19.2 mg de producto y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 19.2 mg (10 %) del compuesto del título como sal de ácido trifluoroacético como un sólido blanquecino.
Ejemplo 25: Síntesis del Compuesto 159:
Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(4-((metilamino)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
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Etapa 1: Síntesis de [1-(2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]metanol: En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó ácido 1-(2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino] fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (700 mg, 1.97 mmol, 1.00 equiv), BH3/THF (15 mL). La solución resultante se agitó durante 20 h a 20 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 5 mL de. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con metanol/H2O (TFA al 0.05 %) (1/1). Esto dio como resultado 350 mg (52 %) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.856 min; LCMS53: m/z = 342 [M 1]. RMN de 1H (300 MHz, metanol-d4) δ 8.42 - 8.28 (m, 2H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.01 (q, J = 0.9 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.44 - 2.28 (m, 3H).
Etapa 2: Síntesis de 2-N-[3-[4-(clorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-4-metoxifenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina: En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó [1-(2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]metanol (200 mg, 0.59 mmol, 1.00 equiv), diclorometano (40 mL), cloruro de tionilo (346 mg, 5.00 equiv), N,N-dimetilformamida (2 gotas). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 20°C. La solución resultante se diluyó con 30 mL de H2O. La solución resultante se extrajo con 3 x 80 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y concentraron al vacío. Esto dio como resultado 137 mg (65 %) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.994 min; LCMS15: m/z = 360 [M 1].
Etapa 3: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(4-((metilamino)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 2-N-[3-[4-(clorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-4-metoxifenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (137 mg, 0.38 mmol, 1.00 equiv), clorhidrato de metanamina (127 mg, 1.88 mmol, 5.00 equiv), carbonato de potasio (420 mg, 3.04 mmol, 8.00 equiv), ACN (15 mL). La solución resultante se agitó durante 2 días a 20 °C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna: columna XSelect CSH Prep C18 OBD, 5 µm, 19*150mm; fase móvil, agua (TFA al 0.05 %) y ACN (ACN al 5.0 % hasta 20.0 % en 7 min); detector UV 254/220nm. Esto dio como resultado 62.8 mg (35 %) del compuesto del título como sal de ácido trifluoroacético como un sólido blanco.
Ejemplo 26: Síntesis del Compuesto 175:
Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-il)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina:
Figure imgf000135_0001
Etapa 1: Síntesis de 6-(2-metoxi-5-nitrofenil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina:
En un vial de 30 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 6-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (500 mg, 3.28 mmol, 1.00 equiv), 2-(2-metoxi -5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1.1 g, 3.94 mmol, 1.20 equiv), Pd(dppf)Cl2 (270 mg, 0.37 mmol, 0.11 equiv), carbonato de potasio (1.36 g, 9.84 mmol, 3.00 equiv), dioxano (10 mL), agua (1 mL). La solución resultante se agitó durante 4 h a 80 °C en un baño de aceite. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (60 %). Esto dio como resultado 280 mg (en bruto) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.543 min, LCMS30: m/z = 270 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de 4-metoxi-3-[1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-il]anilina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de H2, se colocó 6-(2-metoxi-5-nitrofenil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (280 mg, 1,04 mmol, 1.00 equiv), metanol (5 mL), paladio sobre carbono (190 mg). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 20 °C. Los sólidos se filtraron. Esto dio como resultado 190 mg (76 %) del compuesto del título como un sólido marrón.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.702 min, LCMS15: m/z = 240 [M 1]. RMN de 1H (300 MHz, metanol-d 4) δ 8.82 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.04 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.75 (s, 3H).
Etapa 3: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-il)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 4-metoxi-3-[1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-il]anilina (180 mg, 0.75 mmol, 1.00 equiv), 2-cloro -N-metilpirimidin-4-amina (107 mg, 0.75 mmol, 0.99 equiv), ácido trifluoroacético (171.7 mg, 1.52 mmol, 2.02 equiv), IPA (5 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C en un baño de aceite. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones: Columna: X Select C18, 19*250 mm, 5 µm; Fase móvil A: agua/TFA al 0.05 %, fase móvil B: ACN; caudal: 25 mL/min; gradiente: 25 % de B a 64 % de B en 15 min. Esto dio como resultado 67.8 mg (20 %) del compuesto del título como sal de ácido trifluoroacético como un sólido blanco.
Ejemplo 27: Síntesis del Compuesto 181:
Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(4-((metilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina:
Figure imgf000136_0001
Etapa 1: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(4-((metilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina: En un matraz de fondo redondo de 25 mL se colocó 1-(2-metoxi-5-[[4-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenil)-1H-pirazol-4-carbaldehído (80 mg, 0.25 mmol, 1.00 equiv), metanol (2 mL), metanamina (34 mg, 1.09 mmol, 2.00 equiv) y se agitó durante 15 min. Luego NaBH3CN (93 mg, 1.48 mmol, 6.00 equiv), ácido acético (0.002 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25 °C. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna: columna XSelect CSH Prep C18 OBD, 5 µm,19∗150 mm; fase móvil, CH3CN: agua (HCl al 0.05 %) = 1/9; detector UV 254/220nm. Esto dio como resultado 36.6 mg (37 %) del compuesto del título como la sal de clorhidrato como un sólido blanco.
Ejemplo 28: Síntesis del Compuesto 200:
Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)fenil)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
Figure imgf000136_0002
Etapa 1: Síntesis de 1-metoxi-4-nitro-2-(prop-1-in-1-il)benceno:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-yodo-1-metoxi-4-nitrobenceno (2.8 g, 10.03 mmol, 1.00 equiv), tributil(prop-1-iyn -1-il)estannano (5 g, 15.19 mmol, 1.51 equiv), Pd(PPh3)2Cl2 (200 mg, 0.28 mmol, 0.03 equiv), dioxano (30 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C. Los sólidos se filtraron. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (5 %). Esto dio como resultado 1.06 g (55 %) del compuesto del título.
Etapa 2: Síntesis de 2-(2-metoxi-5-nitrofenil)-3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina:
En un vial de 20 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 1-metoxi-4-nitro-2-(prop-1-in-1-il)benceno (500 mg, 2.62 mmol, 1.00 equiv) , 4-yodopiridin-3-amina (1.1 g, 5.00 mmol, 1.91 equiv), Pd(OAc)2 (110 mg, 0.49 mmol, 0.19 equiv), KOAc (750 mg, 7.64 mmol, 2.92 equiv), LiCl (0.11 g), N,N-dimetilformamida (10 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna, fase móvil, Detector, Xbridge C18 OBD 19* 150 mm. Esto dio como resultado 167 mg (23 %) del compuesto del título.
Etapa 3: Síntesis de 4-metoxi-3-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)anilina:
En un vial de 20 mL se colocó 2-(2-metoxi-5-nitrofenil)-3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (150 mg, 0.53 mmol, 1.00 equiv), Zn (300 mg), AcOH (8 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25 °C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 115 mg (86 %) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa 4: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)fenil)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina: En un vial de 20 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-metoxi-3-[3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]anilina (100 mg, 0.39 mmol, 1.00 equiv), 2-cloro-N,6-dimetilpirimidin-4-amina (50 g, 317.26 mmol, 803.61 equiv), ácido trifluoroacético (150 g, 1.33 mol, 3361.19 equiv), IPA (8 mL). La solución resultante se agitó durante 1 h a 80 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 22 mg (11 %) del compuesto del título como la sal de fluoruro de trifluoroacetilo.
Ejemplo 29: Síntesis del Compuesto 206:
Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-il)fenil)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
Figure imgf000137_0001
Etapa 1: Síntesis de 6-cloro-1-tosil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 6-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (500 mg, 3.28 mmol, 1.00 equiv), tetrahidrofurano (20 mL), hidruro de sodio (473 mg, 19.71 mmol, 6.00 equiv), cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (937 mg, 4.91 mmol, 1.50 equiv). La solución resultante se agitó durante 4 h a 80 °C. La solución resultante se extrajo con 200 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y concentraron al vacío. Esto dio como resultado 900 mg (en bruto) del compuesto del título que se usó sin purificación adicional.
Etapa 2: Síntesis de 6-(2-metoxi-5-nitrofenil)-1-tosil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 6-cloro-1-[(4-metilbenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (500 mg, 1.63 mmol, 1.00 equiv), 2-(2-metoxi-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1094.1 mg, 3.92 mmol, 2.40 equiv), Pd(dppf)Cl2 (676.5 mg, 0.92 mmol, 3.00 equiv), carbonato de potasio (133.3 mg, 0.96 mmol, 0.10 equiv), agua (20 mL), dioxano (2 mL). La solución resultante se agitó durante 3 h a 80 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2:3). Esto dio como resultado 600 mg (en bruto) del compuesto del título. Etapa 3: Síntesis de 4-metoxi-3-(1-tosil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-il)anilina:
En un vial de 50 mL se colocó 6-(2-metoxi-5-nitrofenil)-1-[(4-metilbenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (400 mg, 0.94 mmol, 1.00 equiv), paladio carbón (200 mg), metanol (20 mL), hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 250 mg (en bruto) del compuesto del título.
Etapa 4: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(1-tosil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-il)fenil)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 4-metoxi-3-[1-[(4-metilbenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-il]anilina (200 mg , 0.51 mmol, 1.00 equiv), 2-cloro-N,6-dimetilpirimidin-4-amina (80 mg, 0.51 mmol, 1.00 equiv), ácido trifluoroacético (147 mg, 1.30 mmol, 2.00 equiv), IPA (10 mL). La solución resultante se agitó durante 5 h a 80 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 250 mg (96 %) del compuesto del título. Etapa 5: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-il)fenil)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 2-N-(4-metoxi-3-[1-[(4-metilbenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-c] piridin-6-ilo ]fenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (200 mg, 0.39 mmol, 1.00 equiv), hidróxido de sodio (156 mg, 3.90 mmol, 10.00 equiv), etanol (20 mL). La solución resultante se agitó durante 3 h a 80 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). El producto crudo se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna: columna XBridge Shield RP18 OBD, 30∗150 mm, 5 µm; fase móvil, agua (10 mmol/L de NH4HCO3) y ACN (ACN al 30.0 % hasta 43.0 % en 7 min); detector UV 254220nm. Esto dio como resultado 24 mg (17 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Ejemplo 30: Síntesis del Compuesto 212:
Síntesis de (S)-N2-(4-metoxi-3-(4-(pirrolidin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
Figure imgf000138_0001
Etapa 1: Síntesis de (S)-2-(1-(2-metoxi-5-((4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il) pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo:
En un vial de 20 mL, se colocó (S)-2-(1-(5-amino-2-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirrolidin-1-carboxilato de tertbutilo (preparado como para el compuesto 137 a partir de (S)-2-etinilpirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo, 1 g, 2.78 mmol, 1.00 equivalentes), 2-cloro-N,6-dimetilpirimidin-4-amina (525 mg, 3.33 mmol, 1.20 equiv), ácido trifluoroacético (958 mg, 8.47 mmol, 3.05 equiv), IPA (9 mL). La solución resultante se agitó durante 1 h a 80 °C. Los sólidos se recogieron por filtración. Esto dio como resultado 800 mg (60 %) del compuesto del título.
Etapa 2: Síntesis de (S)-N2-(4-metoxi-3-(4-(pirrolidin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina: En un vial de 20 mL, se colocó (2S)-2-[1-(2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (200 mg, 0.42 mmol, 1.00 equiv), ácido trifluoroacético (3 mL), diclorometano (3 mL). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 57.8 mg (37 %) del compuesto del título.
Síntesis del Compuesto 238 (Referencia)
Síntesis de 5'-metoxi-N-metil-6'-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)espiro[ciclobutano-1,3'-indol]-2'-amina:
Figure imgf000138_0002
Etapa 1: Síntesis de 5'-metoxi-N-metil-6'-(prop-1-yn-1-il)espiro[ciclobutano-1,3'-indol]-2'-amina:
En un vial de 20 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 6-romo-5-etoxi-N-metilespiro[ciclobutano-1,3-ndol]-2-amina (300 mg, 1.02 mmol, 1.00 equiv), Pd(PPh3)2Cl2 (142 mg, 0.20 mmol, 0.20 equiv), dioxano (8 mL), tributil(prop-1-in-1-il)estannano (500 mg, 1.52 mmol, 1.49 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/hexano (30 %). Esto dio como resultado 193 mg (75 %) del compuesto del título.
Etapa 2: Síntesis de 5'-metoxi-N-metil-6'-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)espiro[ciclobutano-1,3'-indol]-2'-amina: En un vial de 20 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 5-etoxi-N-metil-6-prop-1-yn-1-il)espiro[ciclobutano-1,3-indol]-2-imina (50 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv), Pd2(dba)3 (40 mg, 0.04 mmol, 0.22 equiv), Ad2(n-Bu)P (38 mg), K3PO4 (80 mg, 0.38 mmol, 1.92 equiv), dioxano (5 mL), 4-yodopiridin-3-amina (90 mg, 0.41 mmol, 2.08 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 120 °C. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. Esto dio como resultado 29.7 mg (33 %) del compuesto del título como sal de ácido trifluoroacético como un sólido amarillo.
Síntesis del Compuesto 262 (Referencia):
Síntesis de N2-(4-cloro-3-(4-((metilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
Figure imgf000139_0001
Etapa 1: 1. Síntesis de (2-cloro-5-nitrofenil)hidracina:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó 2-cloro-5-nitroanilina (3 g, 17.38 mmol, 1.00 equiv), cloruro de hidrógeno (60 mL), NaNO2 (1.5 g, 21.74 mmol, 1.25 equivalentes), SnCl2 (10 g, 52.74 mmol, 3.03 equiv). La solución resultante se agitó durante 1.5 horas a 0 °C en un baño de hielo/sal. Los sólidos se recogieron por filtración. Esto dio como resultado 8 g (en bruto) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa 2: Síntesis de 1-(2-cloro-5-nitrofenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó (2-cloro-5-nitrofenil)hidracina (1 g, 5.33 mmol, 1.00 equiv), etanol (40 mL), 2-formil-3-oxopropanoato de metilo (760 mg , 5.34 mmol, 1.00 equiv). La mezcla de reacción final se irradió con radiación de microondas durante 2 h a 80 °C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 600 mg (en bruto) del compuesto del título que se usó sin purificación adicional.
Datos analíticos: RMN de 1H (300 MHz, metanol-d4) δ 8.69 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.39 (q, J = 2.7 Hz, 1H), 8.20 (d , J = 0.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H).
Etapa 3: Síntesis de 1-(5-amino-2-clorofenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 1-(2-cloro-5-nitrofenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (900 mg, 3.04 mmol, 1.00 equiv), Fe (900 mg, 5.00 equiv ), NH4Cl (900 mg, 15.13 mmol, 5.00 equiv), etanol/H2O (15 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con H2O (NH4HCO3 al 0.05 %):ACN (1:1). Esto dio como resultado 600 mg (67 %) del compuesto del título.
Etapa 4: Síntesis de 1-(2-cloro-5-((4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo: En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 1-(5-amino-2-clorofenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (532 mg, 2.00 mmol, 1.00 equiv), ácido trifluoroacético (458 mg, 4.05 mmol, 2.00 equiv), IPA (15 mL), 2-cloro-N,6-dimetilpirimidin-4-amina (316 mg, 2.01 mmol, 1.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 60 °C en un baño de aceite. Los sólidos se recogieron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 500 mg (61 %) del compuesto del título como un color amarillo claro.
Etapa 5: Síntesis de (1-(2-cloro-5-((4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)fenil)-1H-pirazol-4-il)metanol:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 1-(2-cloro-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (500 mg, 1.29 mmol, 1.00 equiv), LAH (450 mg, 11.86 mmol, 9.00 equiv), tetrahidrofurano (30 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25 °C. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de. La solución resultante se extrajo con 2 x 30 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y concentraron al vacío. Esto dio como resultado 300 mg (61 %) del compuesto del título.
Etapa 6: Síntesis de 1-(2-cloro-5-((4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)fenil)-1H-pirazol-4-carbaldehído:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó [1-(2-cloro-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenil)-1H-pirazol-4- il]metanol (500 mg, 1.45 mmol, 1.00 equiv), MnO2 (500 mg, 5.75 mmol, 3.97 equivalentes), diclorometano (10 mL). La solución resultante se agitó durante 14 h a 40 °C en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 300 mg (54 %) del compuesto del título.
Etapa 7: Síntesis de N2-(4-cloro-3-(4-((metilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina: En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 1-(2-cloro-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenil)-1H-pirazol-4-carbaldehído (300 mg, 0.88 mmol, 1.00 equiv), NaBH3CN (150 mg, 2.59 mmol, 3.00 equiv), metanol (10 mL), AcOH (0.01 mL), metanamina (300 mg, 4.46 mmol, 5.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna: columna XSelect CSH Prep C18 OBD, 5 µm,19*150mm; fase móvil, agua (TFA al 0.05 %) y ACN (ACN al 5.0 % hasta 15.0 % en 12 min); detector UV 254/220nm. Esto dio como resultado 88.8 mg (22 %) del compuesto del título como sal de ácido trifluoroacético como un sólido blanco.
Síntesis del Compuesto 286 (Referencia):
Síntesis de N4,6-dimetil-N2-(4-metil-3-(4-((metilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)fenil)pirimidina-2,4-diamina:
Figure imgf000140_0001
Etapa 1: Síntesis de metil((1-(2-metil-5-((4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)fenil)-1H-pirazol-4-il)metil) carbamato de tert-butilo:
En un tubo sellado de 20 mL se colocó 2-N-(3-yodo-4-metilfenil)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (100 mg, 0.28 mmol, 1.00 equiv), N-metil-N-(1H-pirrol-3-ilmetil)carbamato de tert-butilo (62 mg, 0.29 mmol, 1.04 equiv), CuI (11 mg, 0.06 mmol, 0.20 equiv), K3PO4 (178 mg, 0.84 mmol, 2.97 equiv), metil[2-(metilamino)etil]amina (10 mg, 0.11 mmol, 0.40 equivalentes), DMSO (8 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 120 °C. La solución resultante se diluyó con H2O. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con H2O. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 100 mg (81 %) del compuesto del título.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.815 min, m/z = 438 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de N4,6-dimetil-N2-(4-metil-3-(4-((metilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)fenil)pirimidina-2,4-diamina: En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó N-metil-N-[[1-(2-metil-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenil)-1H-pirrol-3-il]metil]carbamato de tert-butilo (100 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv), ácido trifluoroacético (1 mL), diclorometano (5 mL). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna: columna XSelect CSH Prep C18 OBD, 5 µm, 19* 150 mm; fase móvil, agua (TFA al 0.05 %) y ACN (ACN al 5.0 % hasta 23.0 % en 12 min); detector UV 254/220nm. Esto dio como resultado 41.7 mg (40 %) del compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético como un aceite de color amarillo claro. Síntesis del Compuesto 317:
Síntesis de N2-(2-fluoro-4-metoxi-3-(4-((metilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
Figure imgf000140_0002
Etapa 1: Síntesis de 1-(2,6-difluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó (2,6-difluorofenil)hidracina (1 g, 6.94 mmol, 1.00 equiv), etanol (12 mL), 2-formil-3-oxopropanoato de etilo (1.2 g, 8.33 mmol, 1.20 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 50 °C en un baño de aceite. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con PE/EA = 50/1. Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron al vacío. Esto dio como resultado 1.18 g (67 %) del compuesto del título.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.269 min; LCMS53: m/z = 253 [M 1]+
Etapa 2: Síntesis de 1-(2,6-difluoro-3-nitrofenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo:
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 mL, se colocó 1-(2,6-difluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (1.1 g, 4.36 mmol, 1.00 equiv), H2SO4 (5 mL), HNO3 (2 mL) gota a gota a 0 °C con un baño de agua/hielo. La solución resultante se agitó durante 4 h a 25 °C. La solución resultante se extrajo con 3 x 20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. Se secó sobre Na2SO4 anhidro, y concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con PE/EA = 3/1. Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron al vacío. Esto dio como resultado 1 g (77 %) del compuesto del título.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.264 min; LCMS15: m/z = 298 [M 1]+
Etapa 3: Síntesis de 1-(2-fluoro-6-metoxi-3-nitrofenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 1-(2,6-difluoro-3-nitrofenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (1 g, 3.36 mmol, 1.00 equiv), metanol (20 mL) , metóxido de sodio en solución de metanol (m/z = 35 %, 0.5 mL, 1.0 equiv) se añadió gota a gota a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 horas a 0°C. Luego, la mezcla resultante se inactivó con 10 mL de NH4Cl (ac.), se extrajo por EA 20 mL*3, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con PE/EA = 10/1. Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron al vacío. Esto dio como resultado 500 mg (48 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. Etapa 4: Síntesis de 1-(3-amino-2-fluoro-6-metoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 1-(2-fluoro-6-metoxi-3-nitrofenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (500 mg, 1.62 mmol, 1.00 equiv), etanol (10 mL), agua (3 mL), Fe (453 mg, 8.08 mmol, 5 equiv), NH4Cl (857 mg, 16.02 mmol, 9.91 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 80 ºC en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron. El disolvente resultante se concentró al vacío. El resultante se extrajo con 3 x 20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y concentraron al vacío. Esto dio como resultado 400 mg (89 %) del compuesto del título.
Etapa 5: Síntesis de 1-(2-fluoro-6-metoxi-3-((4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 1-(3-amino-2-fluoro-6-metoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (400 mg, 1.43 mmol, 1.00 equiv), 2-cloro -N,6-dimetilpirimidin-4-amina (270 mg, 1.71 mmol, 1.20 equiv), IPA (20 mL), ácido trifluoroacético (3 mL). La solución resultante se agitó durante 3 h a 80 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se dejó enfriar a t.a. Luego se filtró, se recogió el sólido. Esto dio como resultado 500 mg (87 %) del compuesto del título.
Etapa 6: Síntesis de (1-(2-fluoro-6-metoxi-3-((4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)fenil)-1H-pirazol-4-il)metanol: En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 1-(2-fluoro-6-metoxi-3-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il] amino]fenil)-1H-etilo. Se añadió por lotes pirazol-4-carboxilato (400 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv), tetrahidrofurano (10 mL), LAH (114 mg, 3.00 mmol, 3.01 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 25 °C. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 114 mg de agua. Luego se añadieron 114 mg de NaOH (ac., m/z = 15 %) y 342 mg de agua, 20 mL de EA. Se agitó a t.a. durante 30 min. Los sólidos se filtraron, la solución resultante se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 300 mg (84 %) del compuesto del título. Etapa 7: Síntesis de 1-(2-fluoro-6-metoxi-3-((4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)fenil)-1H-pirazol-4-carbaldehído:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó [1-(2-fluoro-6-metoxi-3-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il] amino]fenil)-1H- pirazol-4-il]metanol (300 mg, 0.84 mmol, 1.00 equiv), cloroformo (15 mL), MnO2 (730 mg, 8.40 mmol, 10.03 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 8 h a 70 °C en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 200 mg (67 %) del compuesto del título.
Etapa 8: Síntesis de N2-(2-fluoro-4-metoxi-3-(4-((metilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 1-(2-fluoro-6-metoxi-3-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il] amino]fenil)-1H-pirazol -4-carbaldehído (100 mg, 0.28 mmol, 1.00 equiv), DCE (10 mL), metanamina (200 mg, 6.44 mmol, 22.95 equiv), STAB (180 mg, 0.85 mmol, 3.03 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (2#SHIMADZU (HPLC-01)): Columna: columna XBridge Prep C18 OBD, 19∗150 mm 5 µm; fase móvil, agua (TFA al 0.05 %) y ACN (ACN al 5.0 % hasta 23.0 % en 10 min); detector UV 220/254nm. Esto dio como resultado 66.5 mg (49 %) del compuesto del título.
Se sintetizaron otros compuestos de manera similar y los datos de caracterización se enumeran en la Tabla 2 a continuación.
Tabla 2
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Ejemplo 20: Ensayos de bioactividad
Materiales y equipamiento: Para todos los experimentos se usó EHMT2913-1193 humana recombinante purificada (55 µM) sintetizada por Viva. Los péptidos de histonas biotinilados fueron sintetizados por Biopeptide y se purificaron mediante HPLC hasta una pureza > 95 %. Las FlashPlate de estreptavidina y los sellos se adquirieron de PerkinElmer y las placas de polipropileno con fondo en V de 384 pocillos se adquirieron a través de Greiner. Se obtuvo S-adenosilmetionina marcada con 3H (3H-SAM) a través de American Radiolabeled Chemicals con una actividad específica de 80 Ci/mmol. Se obtuvieron SAM y S -adenosilhomocisteína (SAH) sin marcar a través de American Radiolabeled Chemicals y Sigma-Aldrich, respectivamente. Las FlashPlate se lavaron en un Biotek ELx-405 con Tween al 0.1%. Las FlashPlate de 384 pocillos y las placas de unión de filtro de 96 pocillos se leyeron en un lector de microplacas TopCount (PerkinElmer). Las diluciones en serie de los compuestos se realizaron en un Freedom EVO (Tecan) y se colocaron en placas de ensayo utilizando un Thermo Scientific Matrix PlateMate (Thermo Scientific). Los cócteles de reactivos fueron añadidos por Multidrop Combi (Thermo Scientific).
La línea celular MDA-MB-231 se adquirió a través de ATCC (Manassas, VA, EE. UU.). El medio RPMI/Glutamax, penicilina-estreptomicina, suero bovino fetal inactivado por calor y D-PBS se adquirieron a través de Life Technologies (Grand Island, NY, EE. UU.). El tampón de bloqueo Odyssey, el anticuerpo de cabra anti-IgG de ratón 800CW (H+L) y el escáner infrarrojo Licor Odyssey se adquirieron a través de Licor Biosciences, Lincoln, NE, EE. UU. El anticuerpo monoclonal de ratón HEK9me2 (catálogo #1220) se adquirió a través de Abcam (Cambridge, MA, EE. UU.). El paraformaldehído al 16 % se adquirió a través de Electron Microscopy Sciences, Hatfield, PA, EE. UU.). Las células MDA-MB-231 se mantuvieron en medio de crecimiento completo (RPMI complementado con suero bovino fetal al 10 % v/v inactivado por calor) y se cultivaron a 37 °C bajo 5 % de CO2. UNC0638 se adquirió a través de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, EE. UU.).
Varios ensayos biológicos in vitro o in vivo pueden ser adecuados para detectar el efecto de los compuestos de la presente divulgación. Estos ensayos biológicos in vitro o in vivo pueden incluir, entre otros, ensayos de actividad enzimática, ensayos de cambio de movilidad electroforética, ensayos de genes informadores, ensayos de viabilidad celular in vitro y los ensayos descritos en el presente documento.
Procedimiento general para el ensayo de la enzima EHMT2 en sustrato peptídico de histona. Se realizaron curvas de 10 puntos de los compuestos de prueba en un Freedom EVO (Tecan) utilizando diluciones en serie de 3 veces en DMSO, comenzando con 2.5 mM (la concentración máxima final del compuesto fue de 50 µM y el DMSO fue del 2 %). Se colocó una alícuota de 1 µL de la serie de dilución del inhibidor en una placa con fondo en V de 384 pocillos de polipropileno (Greiner) usando un Matrix PlateMate de Thermo Scientific (Thermo Scientific). El control de inhibición del 100 % consistió en una concentración final 1 mM del producto inhibidor S -adenosilhomocisteína (SAH, Sigma-Aldrich). Los compuestos se incubaron durante 30 minutos con 40 µL por pocillo de EHMT20.031 nM (EHMT2 humano purificado recombinante 913-1193, Viva) en tampón de ensayo 1X (bicine 20 mM [pH 7.5], Tween 20 al 0.002 %, gelatina de piel de bovino al 0.005 % y TCEP 1 mM). Se añadieron 10 µL por pocillo de mezcla de sustrato que comprende tampón de ensayo, 3H-SAM (S -adenosilmetionina marcada con 3H, American Radiolabeled Chemicals, actividad específica de 80 Ci/mmol), SAM sin marcar (American Radiolabeled Chemicals) y el péptido que representa los residuos 1-15 de histona H3 que contienen biotina en el extremo terminal C (anexa a una lisina protegida en la amida del extremo terminal C, sintetizada por Biopeptide y purificada por HPLC hasta una pureza superior al 95 %) para iniciar la reacción (ambos sustratos estaban presentes en la mezcla de reacción final con sus respectivos valores de Km, un formato de ensayo denominado "condiciones equilibradas"). Las reacciones se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente y se inactivaron con 10 µL por pocillo de SAM sin marcar 400 µM, luego se transfirieron a una FlashPlate de estreptavidina de 384 pocillos (PerkinElmer) y se lavaron en un lavador de pocillos Biotek ELx-405 con Tween al 0.1 % después de 60 minutos. Las FlashPlate de 384 pocillos se leyeron en un lector de microplacas TopCount (PerkinElmer).
Procedimiento general para un ensayo Western en células de HEK9me2 a MDA-MB-231. El compuesto (100 nL) se añadió directamente a la placa de células de 384 pocillos. Se sembraron células MDA-MB-231 (ATCC) en medio de ensayo (RPMI/Glutamax suplementado con suero fetal bovino al 10 % v/v inactivado por calor y penicilina/estreptomicina al 1 %, Life Technologies) a una concentración de 3,000 células por pocillo a una placa de cultivo celular de 384 pocillos recubierta con Poli-D-Lisina con 50 µL por pocillo. Las placas se incubaron a 37 °C, 5 % de CO2 durante 48 horas (BD Biosciences 356697). Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se incubaron a 37 °C, 5 % de CO2 por 48 horas adicionales. Después de la incubación, se añadieron a las placas 50 µL por pocillo de paraformaldehído al 8 % (Electron Microscopy Sciences) en PBS y se incubaron a temperatura ambiente durante 20 minutos. Las placas se transfirieron a un lavador de placas Biotek 406 y se lavaron 2 veces con 100 µL por pocillo de tampón de lavado (1X PBS que contenía Triton X-100 al 0.3 % (v/v)). A continuación, se añadieron a cada placa 60 µL por pocillo de tampón de bloqueo Odyssey (Licor Biosciences) y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Se eliminó el tampón de bloqueo y se añadieron 20 µL de anticuerpo primario monoclonal α-H3K9me2 (Abcam) diluido 1:800 en tampón Odyssey con Tween 20 al 0.1 % (v/v) y las placas se incubaron durante la noche (16 horas) a 4 °C. Las placas se lavaron 5 veces con 100 µL por pocillo de tampón de lavado. A continuación, se añadieron 20 µL por pocillo de anticuerpo secundario (anticuerpo de burro anti-IgG de ratón 800CW (H+L) 1:500 (Licor Biosciences), DRAQ5 (Cell Signaling Technology) 1:1000 en tampón Odyssey con Tween 20 al 0.1 % (v/v))) y se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron 5 veces con 100 µL de tampón de lavado por pocillo y luego 2 veces con 100 µL de agua por pocillo. Las placas se dejaron secar a temperatura ambiente y luego se tomaron imágenes en un escáner infrarrojo Licor Odyssey (Licor Biosciences) que midió la intensidad integrada a longitudes de onda de 700 nm y 800 nm. Se escanearon los canales a 700 y 800.
Cálculo del % de inhibición. Primero, la relación para cada pocillo se determinó mediante:
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Cada placa incluía catorce pocillos de control de tratamiento solo con DMSO (inhibición mínima) así como catorce pocillos de control (pocillos de fondo) para la inhibición máxima tratados con el compuesto de control UNC0638 (pocillos de fondo).
Se calculó el promedio de los valores de relación para cada pocillo y se usó para determinar el porcentaje de inhibición para cada pocillo de prueba en la placa. El compuesto de control se diluyó tres veces en serie en DMSO para un total de 10 concentraciones de prueba comenzando con 1 µM. El porcentaje de inhibición se calculó como:
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Las curvas de IC50 se generaron utilizando pocillos por triplicado por concentración de compuesto. La IC50 es la concentración de compuesto a la que se inhibe la metilación medida en un 50 % interpolada a partir de las curvas de respuesta a la dosis. Los valores de IC50 se calcularon usando una regresión no lineal (modelo de ajuste de cuatro parámetros de pendiente variable) con la siguiente fórmula:
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en la que Superior se fija en 100 % e Inferior se fija en 0%, [I] = concentración de inhibidor, IC50 = la mitad de la concentración inhibitoria máxima, y n = Pendiente de la cuesta.
Los valores de IC50 se enumeran en la Tabla 3 a continuación ("A" significa IC50 <100 nM; "B" significa IC50 que oscila entre 100 nM y 1 µM; "C" significa IC50 que oscila entre > 1 µM y 10 µM; "D" significa IC50 >10 µM; "-" o "ND" significa no determinado).
Tabla 3
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La invención puede realizarse de otras formas específicas sin apartarse de las características esenciales de la misma. Por lo tanto, las realizaciones anteriores deben considerarse en todos los aspectos ilustrativas en lugar de limitantes de la invención descrita en el presente documento. Por lo tanto, el alcance de la invención está indicado por las reivindicaciones adjuntas en lugar de por la descripción anterior.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (Ia')-(Ii'):
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o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del tautómero, en el que R1 es H o alquilo C1-C4;
cada uno de R2, R3, R4 y R5, independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alcoxilo C1-C6, arilo C6-C10, OH, NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, en el que el arilo C6-C10, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros, alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más de halo, ORa, o NRaRb, en el que cada uno de Ra y Rb independientemente es H o alquilo C1-C6;
R6 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxilo C1-C6;
R7 es -Q2-T2, en el que Q2 es un enlace, y T2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros, en el que el heteroarilo de 5 a 10 miembros o el heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más -Q3-T3, en el que cada Q3 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C1-C3, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C1-C6, y cada T3 independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, heteroarilo de 5 a 6 miembros, ORf, C(O)Rf, C(O)ORf, OC(O)Rf, S(O)2Rf, NRfRg, OC(O)NRfRg, NRfC(O)ORg, C(O)NRfRg y NRfC(O)Rg, siendo cada uno de Rf y Rg independientemente H, cicloalquilo C3-C8, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C8, en el que el cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, hidroxilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o alcoxi C1-C6; o -Q3-T3 es oxo;
R8 es H o alquilo C1-C6;
R9 es -Q4-T4, en el que Q4 es un enlace o enlazador de alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, o alquinileno C2-C6, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxilo C1-C6 y T4 es H, halo, ORh, NRhRi, NRhC(O)Ri, C(O)NRhRi, C(O)Rh, C(O)ORh, NRhC(O)ORi, OC(O)NRhRi, S(O)2Rh, S(O)2NRhRi, o RS2, en el que cada uno de Rh y Ri independientemente es H o alquilo C1-C6 y RS2 es cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros y RS2 está sustituido opcionalmente con uno o más -Q5-T5, en el que cada Q5 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C1-C3, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C1-C6, y cada T5 independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, heteroarilo de 5 a 6 miembros, ORj, C(O)Rj, C(O)ORj, OC(O)Rj, S(O)2Rj, NRjRk, OC(O)NRjRk, NRjC(O)ORk, C(O)NRjRk y NRjC(O)Rk, siendo cada uno de Rj y Rk independientemente H o alquilo C1-C6; o -Q5-T5 es oxo;
R14 es H, halo, ciano, P(O)RlRm, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros u -OR6, en el que el alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más de halo u OR6, y cada uno de Rj y Rm independientemente es alquilo C1-C6; y
R15 es H, halo, ciano u -OR6.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que como máximo uno de R3 y R5 no es H.
3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 es H o halo, preferiblemente en el que R3 es H.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que
a. R5 es alquilo C1-C6; y/o
b. a lo sumo uno de R4 y R5 no es H; y/o
c. al menos uno de R4 y R5 no es H; y/o
d. R4 es H, alquilo C1-C6 o halo; y/o
e. a lo sumo uno de R2 y R5 no es H; y/o
f. al menos uno de R2 y R5 no es H; y/o
g. R2 es H, alquilo C1-C6 o halo; y/o
h. R5 es alquilo C1-C6.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R6 es alquilo C1-C6 no sustituido.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que
a. T2 es heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, que está opcionalmente sustituido con uno o más -Q3-T3; o
b. T2 es un heterocicloalquilo bicíclico de 8 a 12 miembros que comprende un anillo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado con un anillo no aromático; o
c. T2 es un heterocicloalquilo bicíclico de 8 a 12 miembros que comprende un anillo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado con un anillo no aromático, en el que el anillo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está conectado a Q2; o
d. T2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que
a. T2 se selecciona de
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y tautómeros de los mismos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más -Q3-T3; o b. T2 se selecciona de
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y tautómeros de los mismos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más -Q3-T3; o c. T2 se selecciona de
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y tautómeros de los mismos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más -Q3-T3.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que
a. Q3 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C1-C3 cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C1-C6, y cada T3 independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, ORf, C(O)Rf, C(O)ORf, NRfRg, C(O)NRfRg y NRfC(O)Rg, en el que el cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, hidroxilo, alquilo C1-C6, o alcoxi C1-C6; o
b. cada Q3 independientemente es un enlazador de alquileno C1-C3, y cada T3 independientemente es NRfRg, siendo cada uno de Rf y Rg independientemente H, cicloalquilo C3-C8, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C8, en el que el cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, hidroxilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o alcoxi C1-C6.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que
a. al menos uno de R8 y R9 es H; o
b. cada uno de R8 y R9 es H; o
c. R8 es H; o
d. R9 es -Q4-T4, en el que Q4 es un enlace o enlazador de alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxilo C1-C6 y T4 es H, halo, ORh, NRhRi, NRhC(O)Ri, C(O)NRhRi, C(O)Rh, C(O)ORh, o RS2, en el que RS2 es cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, y RS2 está sustituido opcionalmente con uno o más -Q5-T5.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que
(i) R9 es alquilo C1-C3;
(ii) R14 es H, halo o alquilo C1-C6 y/o
(iii) R14 es halo u -OR6; y/o
(iv) R15 es H o halo; y/o
(v) R14 es halo, y R15 es H; y/o
(vi) R14 es -OR6 y R15 es H; y/o
(vii) R14 es halo, y R15 es halo; y/o
(viii) R14 es -OR6 y R15 es halo.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto se selecciona de aquellos de la siguiente tabla y sus sales farmacéuticamente aceptables:
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12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso como medicamento.
14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para usar en la prevención o el tratamiento de un trastorno de la sangre a través de la inhibición de una enzima metiltransferasa seleccionada de EHMT1 y EHMT2, preferiblemente en el que:
(i) el trastorno de la sangre es anemia de células falciformes o β-talasemia; y/o
(ii) el trastorno de la sangre es un cáncer hematológico; y/o
(iii) el cáncer es linfoma, leucemia, melanoma, cáncer de mama, cáncer de ovario, carcinoma hepatocelular, carcinoma de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de cerebro o cáncer hematológico; y/o
(iv) el cáncer hematológico es leucemia mieloide aguda (AML) o leucemia linfocítica crónica (CLL); y/o
(v) el linfoma es un linfoma difuso de células B grandes, un linfoma folicular, un linfoma de Burkitt o un linfoma no Hodgkin; y/o
(vi) el cáncer es leucemia mielógena crónica (CML), leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda o leucemia de linaje mixto, o síndromes mielodisplásicos (MDS).
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