CN104640863B - 嘧啶胺衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
提供了一种通式(Ⅰ)所示嘧啶胺衍生物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物，其中X、Y、A、R1、R2如说明书中所定义；还提供了这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防与由syk介导的信号通路有关的疾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及嘧啶胺衍生物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物，这些化合物的制备方法和含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物在制备用于治疗和/或预防与由syk介导的信号通路有关的疾病的药物中的应用。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinases，PTKs)是一组能催化底物蛋白酪氨酸残基磷酸化的蛋白酶，参与许多信号转导途径，并在控制细胞分化、增殖和扩散中起重要作用。根据PTKs家族成员的细胞拓扑结构的不同，可将其分为受体型和非受体型。配体与PTKs受体的胞膜外区结合，激活其胞内酪氨酸激酶区域，触发特定的信号转导途径。胞内非受体型的PTKs作为信号转导成员，在配体结构缺乏内源性PTKs结构的跨膜受体等许多方面发挥着重要作用。
Syk是一种可溶性的非受体型酪氨酸激酶。由Taniguchi在1991年从猪脾cDNA克隆出来。人类Syk编码基因为Syk基因，位于人类染色体9q22，蛋白质分子量为72KD，由629个氨基酸组成，在B细胞的成熟和活化过程中起关键性作用。
Syk是B细胞抗原受体(BCR)信号转导途径的重要影响因子之一。BCR激活后，依赖Syk的信号转导途径调整B细胞克隆的表达、分化或凋亡。Syk是B细胞激活信号转导过程中最重要的激酶，该酶含有2个Src同源功能区SH2(N)和SH2(C)，因而成为免疫酪氨酸受体激活基序(immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif，ITAM)磷酸化招募的首选对象。被招募的Syk立即成为Src作用的第2个靶目标，进而启动B细胞活化信号转导的3条主要途径(磷脂酰肌醇途径、MAP激酶相关途径和磷酸肌醇3-激酶途径)。磷脂酶C(PLC)-γ2，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是Syk酪氨酸磷酸化的关键底物。在B细胞内，Syk磷酸化PLC-γ2引起ERK和JNK激酶的级联激活，而PI3-K被Syk磷酸化后介导Akt活化。Syk优先磷酸化微管蛋白的a亚单位，该亚单位被认为可以调节细胞骨架微管蛋白使之作为组装信号转导复合体的支架。最终激活各自的转录因子转位进入细胞核，与基因启动子区域中各种顺式作用元件或DNA小盒结合，使相应的基因发生转录激活和产物表达。
ITAM介导的信号事件是使免疫细胞中传统免疫受体例如T细胞受体、B细胞受体、Fc受体和血小板中GPVI等被引发的激活信号传递至下游细胞内分子例如syk的关键因素。
Syk抑制剂可抑制syk的酪氨酸激酶活性，控制肥大细胞、嗜碱性粒细胞和其他免疫细胞中信号激活，从而抑制炎性反应相关的细胞介质释放，因此对炎症疾病有广泛的治疗前景，例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、溶血性贫血、免疫性血小板减少性紫癜、肝素引起的血小板减少症和动脉粥样硬化。
日本专利JP2004203748中公开了一类Syk抑制剂，但是这类化合物的pK不好，吸收不好，生物利用度差，用药效果差，甚至有些化合物的pK达不到用药要求。
类风湿关节炎是一种常见的关节病，发病率和致残率很高。由于目前还没有根治类风湿的办法，因此被称为“不死的癌症”。现有治疗药物主要有非甾体抗炎药，类固醇类，但这些药物的副作用大，不能满足临床的长期使用需求。此外，目前在类风湿药物上的最新进展是应用一些生物制剂，如TNF-α抑制剂，IL-1β拮抗剂，虽然病人的耐受性好，但其价格高，难以广泛推广。综上，临床上仍需副作用小、价格便宜的新作用机制的类风湿性关节炎治疗药物。因此，急需研究治疗效果好的新的Syk抑制剂。
发明内容
本发明为了解决现有技术存在的问题，提供了一类吸收好，稳定性好，生物利用度高，药效好的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物。本发明技术方案如下：
技术方案1：
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物：
其中，X选自亚苯基或5-6元亚杂芳基；
R1选自5-6元杂芳基，
R1可任选被1-3个取代基R3进一步取代，所述取代基R3独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、氨基、羟基、C1-8烷氧基、卤素原子、C1-8烷基氨基、二(C1-8烷基)氨基、C1-8烷基羰基、氨基甲酰基、C1-8烷基羰基氨基、C1-8烷基氨基甲酰基、氨基C1-8烷基、羟基C1-8烷基、氰基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基或氨基磺酰基；
R2选自氢原子或C1-8烷基；
Y选自C3-8环烷基、4-8元杂环烷基、7-12元饱和螺环基、6-10元饱和稠环基、C3-8环烷基C1-4烷基、4-8元杂环烷基C1-4烷基、7-12元饱和螺环基C1-4烷基或6-10元饱和稠环基C1-4烷基，或Y与R2连接与共同连接的氮原子形成C3-8环烷基、4-8元杂环烷基、7-12元饱和螺环基或6-10元饱和稠环基，
所述的“C3-8环烷基、4-8元杂环烷基、7-12元饱和螺环基、6-10元饱和稠环基”可进一步被1-3个取代基R4取代，所述取代基R4独立地选自氨基、羟基、C1-8烷基、C1-8烷基氨基、二(C1-8烷基)氨基、氨基C1-8烷基、羧基、C1-8烷基氨基C1-8烷基、C1-8烷氧基C1-8烷基、羟基C1-8烷基、羧基C1-8烷基、氨基甲酰基、羟基C1-8烷氧基或C1-8烷基羰基，
环A为5-6元杂芳基，环A可任选被1-3个取代基R5进一步取代，所述取代基R5独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、氨基、羟基、C1-8烷氧基、卤素原子、C1-8烷基氨基、二(C1-8烷基)氨基、C1-8烷基羰基、氨基甲酰基、C1-8烷基氨基甲酰基、C1-8烷基羰基氨基、氨基C1-8烷基、羟基C1-8烷基、氰基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基或氨基磺酰基。
技术方案2：
根据技术方案1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物：
其中，X选自亚苯基或5-6元亚杂芳基；
R1选自5-6元杂芳基，
R1可任选被1-3个取代基R3进一步取代，所述取代基R3独立地选自C1-6烷基、氨基、羟基、C1-6烷氧基、卤素原子、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R2选自氢原子或C1-6烷基；
Y选自C3-6环烷基、5-6元杂环烷基、9-10元饱和螺环基、8-10元饱和稠环基、C3-6环烷基C1-2烷基、5-6元杂环烷基C1-2烷基、9-10元饱和螺环基C1-2烷基或8-10元饱和稠环基C1-2烷基，或Y与R2连接与共同连接的氮原子形成C3-6环烷基、5-6元杂环烷基、9-10元饱和螺环基或8-10元饱和稠环基，
所述“C3-6环烷基、5-6元杂环烷基、9-10元饱和螺环基、8-10元饱和稠环基”可进一步被1-3个取代基R4取代，所述取代基R4独立地选自氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、羧基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基或C1-6烷基羰基，
环A为5-6元杂芳基，环A可任选被1-3个取代基R5进一步取代，所述取代基R5独立地选自C1-6烷基、氨基、羟基、C1-6烷氧基、卤素原子、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基。
技术方案3：
根据技术方案1或技术方案2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物：
其中，X选自亚苯基或亚吡啶基；
R1选自三唑基、吡唑基、咪唑基、吡咯基或吡啶基；
R2选自氢原子、甲基或乙基；
Y选自2-氨基-环己烷基、哌啶基、7-氮杂螺[3.5]壬烷基、环戊烷并[c]吡咯烷-5-基甲基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷或1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷，或Y与R2连接与共同连接的氮原子形成2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷或1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
Y或Y与R2连接与共同连接的氮原子形成基团可进一步被1-2个取代基R4取代，所述取代基R4独立地选自氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基或羟基C1-6烷基，
环A选自吡唑、咪唑或吡咯，
环A可任选被1-3个取代基R5进一步取代，所述取代基R5独立地选自C1-6烷基、氨基、羟基、C1-6烷氧基、卤素原子、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基。
技术方案4：
根据技术方案1-3中任一个所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物：
其中：通式(I)的化合物具有以下结构：
其中，R2、R3、R5、Y如技术方案1、2或3中所述的定义。
技术方案5：
根据技术方案1-4中任一个所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物：
其中，R2选自氢原子或C1-4烷基；
Y为C5-6环烷基、5-6元杂环烷基、9-10元饱和螺环基、8-10元饱和稠环基、8-10元饱和稠环基甲基，或Y与R2连接与共同连接的氮原子形成C5-6环烷基、5-6元杂环烷基、9-10元饱和螺环基或8-10元饱和稠环基，
所述的“C5-6环烷基、5-6元杂环烷基、9-10元饱和螺环基、8-10元饱和稠环基”可进一步被1个取代基R4取代，R4选自氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
R3选自氢原子或C1-4烷基；
R5选自氢原子或C1-4烷基。
技术方案6：
根据技术方案1-5中任一个所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物：
其中，R2选自氢原子或甲基；
Y为2-氨基-环己烷基、哌啶基、7-氮杂螺[3.5]壬烷基、环戊烷并[c]吡咯烷-5-基甲基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷或1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷，或Y与R2连接与共同连接的氮原子形成2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷或1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
R3选自氢原子；
R5选自氢原子、甲基或乙基。
技术方案7：
根据技术方案1-6任一个所述的的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物：
其中，R2选自氢原子；
Y为2-氨基-环己烷基、哌啶基、7-氮杂螺[3.5]壬烷基或环戊烷并[c]吡咯烷-5-基甲基，或Y与R2连接与共同连接的氮原子形成2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷或1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
R3选自氢原子；
R5选自氢原子或甲基。
技术方案8：
根据技术方案1-7任一个所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物，所述化合物选自：
其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物。
技术方案9：
技术方案1-8中任一个所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物，所述的其药学上可接受的盐为苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐，氢溴酸盐、氢氯酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，精氨酸盐、葡甲胺盐、氨基葡萄糖盐或铵盐、锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、钡盐。
技术方案10：
药物组合物，所述组合物包含技术方案1-8中任一个所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物与一种或多种药用载体和/或稀释剂。
技术方案11：
技术方案1-8中任一个所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物在制备用于治疗和/或预防与由syk介导的信号通路有关的疾病的药物中的应用。
技术方案12：
技术方案1-8中任一个所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物在制备用于治疗和/或预防以不希望的炎性免疫反应为特征或与不希望的炎性免疫反应有关的炎性疾病或细胞增殖性疾病的药物中的应用。
技术方案13：
技术方案12所述的应用，其中所述炎性疾病选自哮喘、过敏、类风湿性关节炎、过敏性结膜炎、过敏性角膜炎或干眼症，细胞增殖性疾病选自白血病、淋巴瘤和骨髓增生症。
技术方案14：
治疗和/或预防个体中与由syk介导的信号通路有关的疾病的方法，包括给所述个体施用技术方案1-8中任一个所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物。
技术方案15：
治疗和/或预防个体中以不希望的炎性免疫反应为特征或与不希望的炎性免疫反应有关的炎性疾病或细胞增殖性疾病的方法，包括给所述个体施用技术方案1-8中任一个所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物。
技术方案16：
技术方案15所述的方法，其中所述炎性疾病选自哮喘、过敏、类风湿性关节炎、过敏性结膜炎、过敏性角膜炎或干眼症，细胞增殖性疾病选自白血病、淋巴瘤和骨髓增生症。
技术方案17：
技术方案10所述的药物组合物，其为药学上可接受的任一剂型。
除非另有陈述，否则，应该了解，上面和在本文中使用的下列术语具有下列含义。
本发明所述“卤素原子”指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本发明所述“C1-8烷基”指含有1-8个碳原子的直链或支链的烷基，其中包括例如“C1-6烷基”、“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C1-2烷基”、“C2-4烷基”、“C2-5烷基”等，其实例包括但不限于例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，2-二甲基丙基、庚基、辛基等。
本发明所述“C2-8烯基”是指含有双键的碳原子数为2-8的直链或支链的烯基，其中包括例如“C2-6烯基”、“C2-4烯基”、“C2-5烯基”、“C2-3烯基”等；其实例包括但不限于例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1，3-丁二烯、1，3-戊二烯、1，4-戊二烯、1，4-己二烯等。
本发明所述“C2-8炔基”是指含有三键的碳原子数为2-8的直链或支链的炔基，其中包括例如“C2-6炔基”、“C2-5炔基”、“C2-4炔基”、“C2-3炔基”等，其实例包括但不限于例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。
本发明所述“C1-8烷氧基”是指以“C1-8烷基-O-”方式连接的基团，“C1-8烷基”的定义如前文所述；其中包括例如“C1-6烷氧基”、“C1-4烷氧基”、“C1-3烷氧基”、“C2-4烷氧基”、“C2-5烷氧基”等。
本发明所述“C3-8环烷基”指含有3-8个碳原子的环烷基，其中包括例如“C3-6环烷基”、“C4-6环烷基”、“C5-6环烷基”等，其实例包括但不限于例如环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基等。
本发明所述“卤代C1-8烷基”、“卤代C1-8烷氧基”、“卤代C1-6烷基”、“卤代C1-6烷氧基”指一至多个“卤素原子”取代前文定义的“C1-8烷基”、“C1-8烷氧基”、“C1-6烷基”或“C1-6烷氧基”所衍生的基团，优选为氯代或氟代。
本发明所述“4-8元杂环烷基”，是指饱和的含有4-8个环原子的基团，且环原子至少含有一个杂原子，所述杂原子选自N、O或S。其中包括例如“5-6元杂环烷基”、“4-6元杂环烷基”等。具体的实例包括但不限于：氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环己烷基、1，3-二硫杂环己烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基等。进一步地，作为环原子的CH2可以被氧化，另外，单环杂环烷基可以被氧代，例如哌啶-2-酮等。
本发明所述“5-6元杂芳基”，是指具有5-6个环原子的芳香性基团，并且环原子中含有1-4个杂原子，所述杂原子选自N、O或S。具体的实例包括但不限于：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑(如1，2，3-三唑、1，2，4-三唑等)、吡啶基、嘧啶基、1，4-二氧杂环己二烯基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，2-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、4H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基和1，2，4，5-四嗪基。
本发明所述“5-6元亚杂芳基”，是指从上面所定义的5-6元杂芳基上除去氢原子所获得的双官能的基团。
本发明所述“7-12元饱和螺环基”是指一类至少有两个环共享一个原子形成的含有7-12个碳原子或/和杂原子的基团，所述杂原子选自N、O或S。其中包括例如“8-10元饱和螺环基”、“8-11元饱和螺环基”、“9-10元饱和螺环基”等。“7-12元饱和螺环基”的螺环的具体实例包括但不限于： 等。
本发明所述“6-10元饱和稠环基”是指一类由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的含有6-10个碳原子或/和杂原子的饱和稠环基团，所述的杂原子选自N、O或S。其中包括例如“8-9元饱和稠环基”、“8-10元饱和稠环基”等。其具体实例包括但不仅限于例如3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、2-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、3-氮杂双环[4.2.0]辛烷基、3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、环戊烷并[c]吡咯烷基、八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基、八氢-1H-茚基、八氢-1H-异吲哚基、十氢化萘基、十氢异喹啉基、八氢并环戊二烯基、双环[3.1.0]己烷基、双环[3.2.0]庚烷基、双环[4.1.0]庚烷基、双环[4.2.0]辛烷基等。
本发明上述任一化合物的“药学上可接受的盐”包括根据本文中所述化合物上存在的特定取代基采用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明化合物含相对酸性的官能团时，可通过使中性形式的这种化合物与足量的需要的碱单独或在合适的惰性溶剂中接触得到碱加成盐。由药学上可接受的无机碱衍生的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、三价铁、亚铁、锂、镁、锰、二价锰、钾、钠、锌等。由药学上可接受的有机碱衍生的盐包括伯、仲和叔胺的盐，它们包括取代的胺、环胺、天然胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、甲基葡糖胺、组氨酸、赖氨酸、异丙胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明化合物含有相对碱性的官能团时，可通过使中性形式的这种化合物与足量的需要的酸单独或在合适的惰性溶剂中接触得到酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括由无机酸衍生的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢碘酸盐或亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生的盐，所述的有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苹果酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐以及有机酸例如葡糖醛酸或半乳糖酸等的盐。本发明某些化合物含有碱性或酸性官能团，使得化合物可以转化为碱或酸加成盐。
本发明上述任一化合物的“溶剂化物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理结合。这种物理结合涉及不同程度的离子和共价键，包括氢键合。在某些情况中，溶剂化物能够分离，例如，当一个或多个溶剂分子结合进结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物二者。合适的溶剂化物的非限制性例子包括乙醇化物，甲醇化物，等等。“水合物”是其中溶剂分子是水的溶剂化物。
可以任选将本发明的一个或多个化合物转变为溶剂化物。溶剂化物的制备通常是已知的。由此，例如，M.Caira等人(J.PharmaceuticalSci.，93(3).601-611(2004))描述了在乙酸乙酯中以及由水来制备抗真菌药氟康唑的溶剂化物。E.C.vanTonder等人(AAPSPharmSciTech.，5(1)，article12(2004))和A.L.Bingham等人(Chem.Commun.，603-604(2001))描述了溶剂化物、半溶剂化物、水合物等等类似制备。典型的非限制性方法涉及：在高于环境温度下，将本发明的化合物溶解在目标数量的目标溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，以足以形成晶体的速度冷却该溶液，然后通过标准方法分离。分析技术例如，例如I.R.光谱，显示溶剂(或水)在溶剂化物(或水合物)形式的晶体中存在。
本发明还包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐的立体异构体。本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐由于存在手性分子，可以以一种旋光异构体形式存在，因此，本发明还包括这些旋光异构体及其混合物。本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐若含有双键或小环结构时，由于分子中双键或环的原子间的键的自由旋转受阻碍，存在不同的空间排列方式而产生立体异构体，又称顺反异构体，本发明还包括这些顺反异构体及其混合物。本发明还包括由于单键的旋转，使得连接在碳上的原子或原子团在空间的排布位置随之发生变化产生的立体异构体，又称构象异构，还包括其混合物。
本发明要求保护式(I)化合物的制备方法，式(I)化合物可以采用下述流程中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成，但不仅限于以下方法。
反应方程式：
原料2为R1XNH2，原料3为YR2NH，原料4为α-卤代醛或α-卤代酮等。
步骤1：将原料1、原料2和碱(例如三乙胺、DIEA、碳酸钠、乙酸钠等)溶于有机溶剂(例如DCM、THF、乙醇等)中，反应液室温下搅拌至结束，过滤，滤饼用有机溶剂洗涤后得中间体1。
步骤2：将中间体1和氨水溶于极性有机溶剂中(例如THF、DMF、DMA等)，加热反应至结束，冷却至室温，加水过滤，固体用有机溶剂洗涤得中间体2。
步骤3：将中间体2溶于有机溶剂中(例如DMF、THF、DCM等)，冰水浴下缓慢加入m-CPBA，升至室温反应至结束，得到中间体3的反应液，该反应液不经处理直接用于下一步反应。
步骤4：将原料3和有机碱(例如TEA、DIEA等)直接加入到中间体3的反应液中，室温反应结束，加水，过滤，固体用水洗涤。真空干燥得中间体4。
步骤5：将中间体4溶于DMSO和乙醇中，加入NaOH水溶液，再缓慢滴加双氧水。室温下反应结束后，加入冰水，过滤，固体经制备色谱或硅胶柱分离得中间体5。
步骤6：将中间体5溶于有机溶剂(如DMF，THF等)中，加入原料4(如氯乙醛等)，室温下反应至原料消失，加入冰水用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后经硅胶柱分离得式(I)化合物。
以上反应方程式中的X、Y、环A、R1、R2如前文所定义。必要时，可对需要保护的官能团进行保护，此后通过常规方法脱去保护基团；必要时，可根据化合物的性质，对反应溶剂进行适当的替换；必要时，根据化合物的性质，可省去某些化合物或者增加某些化合物的制备。
本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物，可以与一种或多种药用载体制成药学上可接受的药物组合物或药物制剂，以口服、肠胃外等方式施用于需要这种治疗的患者。口服给药时，可以与常规的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂等制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。制备此类剂型的实际方法是已知的，或者对于本领域技术人员是显而易见的。
发明还提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物在制备用于治疗和/或预防与由syk介导的信号通路有关的疾病的药物中的应用，进一步地用于制备用于治疗和/或预防以不希望的炎性免疫反应为特征或与不希望的炎性免疫反应有关的炎性疾病或细胞增殖性疾病的药物中的应用。
本发明所述的“治疗”，是指减轻、改善、消除或减少与疾病或病症相关的征兆和症状。
本发明所述的“预防”，是指防止或延迟疾病或病症的发生或发展、或者防止或延迟与此疾病或病症相关的征兆或症状。
所述的炎性疾病选自过敏、哮喘、类风湿性关节炎、过敏性结膜炎、过敏性角膜炎、干眼症、红斑狼疮、银屑病、多发性硬化等。
所述的细胞增殖性疾病选自白血病、淋巴瘤、骨髓增生症、非霍奇金氏淋巴瘤等。
以下通过部分本发明化合物的体外药理活性进一步阐述本发明化合物的有益效果，本发明其它化合物与试验中所列举的化合物具有相同的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例1本发明化合物的体外药理活性
供试品：本发明部分化合物，按照实施例方法制备；
实验方法：酶学实验(enzymeassay)
HTRFSYK实验：
本实验采用HTRFRKinEASETM-TK试剂盒(Cisbio，62TK0PEB)。准确称取供试品，加入DMSO溶解，充分混匀，配成10mM。用DMSO将其稀释至50倍终浓度。转移30μl化合物至96孔板中，进行3倍系列稀释，共10个浓度。再分别取2μl转移至含有38μlKinasebuffer中，得到终浓度最大为25μM的工作液。将该化合物分别加至384孔板中，每孔4μl。再加入浓度为0.04ng/μl的SYK激酶2μl，孵育10min后，加入ATP和底物混合液4μl。25℃孵育30min后，加入10μlStreptavidin-XL665和TKAntibody-Cryptate混合液。25℃孵育1h后，用酶标仪分别检测检测样品在615nm和665nm处的荧光值。
采用GraphPad5.0软件进行曲线拟合，拟合方程为Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))，得出IC50值。
表1本发明化合物对SYK的IC50值
结论，由表1数据可见，本发明化合物对SYK有很好的抑制活性。
实验例2大鼠pK评价试验
1.实验设计
2.供试品
对照药，自制，从JP2004203748的权利要求书的范围中选化合物A、化合物B、化合物C合成，结构式如下：
本发明化合物，自制，用合适溶媒溶解。
3.设备
仪器设备：API4000LC-MS/MS
色谱柱：AgilentXDBC18(2.1×50mm，5μm)
4.血液采集
大鼠血液采集：固定动物，每个时间点前10min用水浴锅加热尾部，通过尾静脉采集100μl左右的血液，血液采集后放置到含有肝素钠抗凝管中。血液样品在4℃条件下8000rpm离心6min得到血浆样品，血浆必需在血液采集后的30min内制备。血浆测试前存放在-80℃冰箱内。
5.实验方法
(1)从冰箱中取出待测样品(-80℃)，室温自然融化后涡旋5min；
(2)精密移取20μl样品至96孔板中；
(3)加入200μl内标溶液；
(4)涡旋10min后，离心10min(12000转/分钟)；
(5)精密移取50μl上清液加入150μl水，涡旋5min，通过LC-MS/MS进样分析。
6.数据处理方法
受试物(血浆样品)浓度使用ABSCIEX公司(上海爱博才思分析仪器贸易有限公司)的Analyst1.6.1输出结果。MicrosoftExcel计算均值、标准差、变异系数等参数(Analyst1.6.1直接输出的不用计算)，pK参数采用PharsightPhoenix6.3软件计算。
7.实验结果与结论
表2本发明化合物在SD大鼠体内的生物利用度
结论：由表2数据可知，对比化合物或者没有吸收，或者血浆稳定性差，pK不好，生物利用度低，本发明化合物吸收好，生物利用度高，可以较好的起到治疗效果。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1(R)-7-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-5-(哌啶-3-基氨基)咪唑并
[1，2-c]嘧啶-8-甲酰胺(化合物1)的制备
(1)4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氯-2-(甲巯基)嘧啶-5-甲腈的制备
将4，6-二氯-2-(甲巯基)嘧啶-5-甲腈(4.0g，18mmol)，3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯胺(2.9g，18mmol)和乙酸钠(3.0g，36mmol)溶于100mL乙醇中，反应液室温下搅拌5h，过滤，滤饼用乙醇洗涤后得5.0g黄色固体，产率80％。
(2)4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-2-(甲巯基)嘧啶-5-甲腈的制备
将4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氯-2-(甲巯基)嘧啶-5-甲腈(5.0g，14.5mmol)和10mL氨水溶于30mLDMF中，60℃下反应2h，冷却至室温，加水过滤，固体用乙酸乙酯洗涤得3.0g产物，产率64％。
(3)4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-5-甲腈的制备
将4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-2-(甲巯基)嘧啶-5-甲腈(3.0g，9.3mmol)溶于50mLDMF中，冰水浴下缓慢加入m-CPBA(2.4g，13.9mmol)，升至室温反应5h，该反应液不经处理直接用于下一步反应。
(4)(R)-3-[4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将三乙胺(2.8g，28mmol)加到上一步反应液中，加入(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐(2.2g，9.3mmol)。室温下反应10h，加水，用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥。浓缩后剩余物经硅胶柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得产物3.0g，产率67.7％。
(5)(R)-3-[4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-5-(氨基甲酰基)嘧啶-2-基氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将(R)-3-[4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g，6.3mmol)溶于30mLDMSO和30mL乙醇中，然后加入NaOH(1.3g，32mmol)水溶液25mL，最后缓慢滴加10mL双氧水，室温下反应2h后，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩得产物2.5g，产率80％。
(6)(R)-3-[7-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-8-(氨基甲酰基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将(R)-3-[4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-5-(氨基甲酰基)嘧啶-2-基氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2mmol)溶于20mLDMF中，加入氯乙醛(0.79g，10mmol)，60℃下反应3h。加入冰水用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后经硅胶柱分离(甲醇∶二氯甲烷＝1∶20)得200mg产物，产率19％。
(7)(R)-7-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-5-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-8-甲酰胺的制备
将(R)-3-[7-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-8-(氨基甲酰基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.39mmol)溶于10mLDCM中，通入氯化氢气体，室温下反应1h后，过滤，固体用水和二氯甲烷洗涤，干燥后得产物150mg，产率92％。
质谱(m/e)：419.2(M+1)
1H-NMR(400MHz，MeOD，δppm)：8.56(s，1H)，8.24(s，1H)，8.00(s，2H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.53～7.57(m，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，4.54～4.59(m，1H)，3.52～3.56(m，1H)，3.08～3.26(m，2H)，1.70～2.28(m，4H)，1.29～1.33(m，1H).
实施例2(R)-7-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-3-甲基-5-(哌啶-3-基氨
基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-8-甲酰胺(化合物2)的制备
(1)(R)-3-[7-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-8-(氨基甲酰基)-3-甲基咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将(R)-3-[4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-5-(氨基甲酰基)嘧啶-2-基氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，4mmol)溶于20mLDMF中，加入2-溴-1，1-二甲氧基丙烷(1.8g，10mmol)，60℃下反应48h。加入冰水用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后经硅胶柱分离(甲醇∶二氯甲烷＝1∶20)得200mg产物，产率9％。
(2)(R)-7-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-3-甲基-5-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-8-(氨基甲酰)的制备
将(R)-3-[7-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-8-(氨基甲酰基)-3-甲基咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(202mg，0.38mmol)溶于10mLDCM中，通入氯化氢气体，室温下反应1h后，用碳酸氢钠调pH至中性，用二氯甲烷萃取，干燥后浓缩得产物50mg，产率31％。质谱(m/e)：433.2(M+1)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO，δppm)：12.72(s，1H)，9.60(s，1H)，8.80(s，1H)，8.14(s，2H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44～7.48(m，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03(s，2H)，4.36(s，1H)，2.89～2.92(m，2H)，2.62～2.75(m，6H)，1.35～1.95(m，4H).
实施例37-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-5-((cis)-2-氨基环己基氨
基)-3-甲基咪唑并[1，2-c]嘧啶-8-甲酰胺(化合物3)的制备
(1)4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-2-((cis)-2-氨基环己基氨基)嘧啶-5-甲腈的制备
将4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-5-甲腈(2.0g，5.9mmol)，三乙胺(1.8g，17.7mmol)和(cis)-环己基-1，2-二胺(0.74g，6.5mmol)溶于20mLDMF中。室温下反应10h，加水，用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥。浓缩后剩余物经硅胶柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得产物1.5g，产率65％。
(2)4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-2-((cis)-2-Boc-2-氨基环己基氨基)嘧啶-5-甲腈的制备
将4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-2-((cis)-2-氨基环己基氨基)嘧啶-5-甲腈(1.5g，3.8mmol)，Boc2O(0.99g，4.6mmol)和三乙胺(1.2g，11.4mmol)溶于20mLTHF中。室温下反应10h，加水，用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥。浓缩后剩余物经硅胶柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得产物1.5g，产率80％。
(3)(cis)-2-[4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-5-(氨基甲酰基)嘧啶-2-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯的制备
将4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-2-((cis)-2-Boc-2-氨基环己基氨基)嘧啶-5-甲腈(1.5g，3mmol)溶于15mLDMSO和15mL乙醇中，然后加入NaOH(0.6g，15mmol)水溶液25mL，最后缓慢滴加10mL双氧水。室温下反应2h后，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩得产物1.2g，产率78.6％。
(4)(cis)-2-[7-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-8-(氨基甲酰基)-3-甲基咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯的制备
将(cis)-2-[4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-5-(氨基甲酰基)嘧啶-2-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2mmol)溶于20mLDMF中，加入2-溴-1，1-二甲氧基丙烷(1.8g，10mmol)，60℃下反应48h。加入冰水用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后经硅胶柱分离(甲醇∶二氯甲烷＝1∶10)得110mg产物，产率10％。
(5)7-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-5-((cis)-2-氨基环己基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-c]嘧啶-8-甲酰胺的制备
将(cis)-2-[7-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-8-(氨基甲酰基)-3-甲基咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.2mmol)溶于10mLDCM中，通入氯化氢气体，室温下反应1h后，用碳酸氢钠调pH至中性，用二氯甲烷萃取，干燥后浓缩得产物50mg，产率56％。
质谱(m/e)：447.2(M+1)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO，δppm)：11.58(s，1H)，8.91(s，1H)，8.10～8.19(m，4H)，7.84～7.94(m，2H)，7.48～7.62(m，2H)，4.51(s，1H)，2.63(s，2H)，1.64～1.88(m，6H)，1.42(s，2H)，1.19～1.22(m，5H).
实施例47-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-5-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-1-基
氨基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-8-甲酰胺(化合物4)的制备
(1)1-[4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基氨基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的制备
将4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-5-甲腈(1.0g，2.94mmol)，三乙胺(594mg，5.88mmol)和(1-氨基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐(814mg，2.94mmol)溶于50mLDMF中。室温下反应4h，加水，过滤，干燥得产物1.15g，产物76％。
(2)1-[4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-5-(氨基甲酰基)嘧啶-2-基氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的制备
将1-[4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基氨基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.15g，2.22mmol)溶于25mLDMSO和25mL乙醇中，然后加入NaOH(335mg，8.88mmol)水溶液25mL，最后缓慢滴加1g双氧水，室温下反应3h后，加入冰水，过滤，固体干燥后直接用于下一步反应。
(3)1-[7-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-8-(氨基甲酰基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基氨基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的制备
将氯乙醛(2.6g，40％，13.3mmol)加到上一步产物的20mLDMF溶液中，60℃下反应3h，加入冰水用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后经硅胶柱分离(甲醇∶二氯甲烷＝1∶70)得300mg产物，产率24％。
(4)7-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-5-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-1-基氨基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-8-甲酰胺的制备
将1-[7-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-8-(氨基甲酰基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基氨基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(300mg，0.54mmol)和1mL三氟乙酸溶于4mLDCM中，室温下反应2h后，用碳酸氢钠调pH至中性，用乙酸乙酯萃取，干燥后浓缩得产物100mg，产率41％。
质谱(m/e)：459.2(M+1)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO，δppm)：12.73(s，1H)，9.56(d，1H)，8.96(s，1H)，8.68(d，1H)，8.35(s，1H)，8.18(s，2H)，7.65-7.67(m，1H)，7.57(s，1H)，7.38-7.51(m，1H)，7.32(s，1H)，7.30(d，1H)，4.88-5.00(m，1H)，2.80-2.90(m，3H)，2.30-2.42(m，1H)，1.60-1.90(m，4H)，1.47-1.52(m，3H)，1.21(br，2H).
实施例57-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-5-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸
烷-8-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-8-甲酰胺(化合物5)的制备
(1)4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-2-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)嘧啶-5-甲腈的制备
将4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-5-甲腈(1.5g，4.4mmol)，三乙胺(1.1g，11mmol)和2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(750mg，5.3mmol)溶于50mLDMF中。室温下反应20h，加水，用乙酸乙酯萃取，干燥后浓缩得产物1.3g，产物70％。
(2)4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-2-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
将4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-2-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)嘧啶-5-甲腈(1.3g，3.1mmol)溶于40mLDMSO和40mL乙醇中，然后加入NaOH(620mg，15.5mmol)水溶液25mL，最后缓慢滴加4mL双氧水，室温下反应20h后，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，干燥后浓缩得产物1.2g，产率89％。
(3)7-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-5-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-8-甲酰胺的制备
将4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-2-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)嘧啶-5-甲酰胺(1.2g，2.8mmol)和2.1mL氯乙醛加到25mLDMF中，60℃下反应2h。加入冰水用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后经制备色谱分离(乙腈∶水＝1∶1)得40mg产物，产率3.1％。
质谱(m/e)：460.2(M+1)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO，δppm)：1.70～1.80(m，4H)，3.40～3.50(m，2H)，3.53～3.65(m，2H)，3.76(m，2H)，3.80(t，2H)，7.30(d，1H)，7.42(s，1H)，7.45(t，1H)，7.65(m，2H)，7.71(s，1H)，8.05～8.15(s，2H)，8.85～8.90(s，1H)，9.60～9.70(s，1H)，12.61(s，1H).
实施例67-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-5-(2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-
7-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-8-甲酰胺(化合物6)的制备
(1)7-[4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯的制备
将4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-5-甲腈(400mg，1.18mmol)，三乙胺(477mg，4.72mmol)和2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(310mg，1.29mmol)溶于30mLDMF中。室温下反应20h，加水，用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后得产物500mg，产物82％。
(2)7-[4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-5-(氨基甲酰基)嘧啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯的制备
将7-[4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(500mg，0.97mmol)溶于30mLDMSO和30mL乙醇中，然后加入NaOH(193mg，4.8mmol)水溶液25mL，最后缓慢滴加2mL双氧水，室温下反应3h后，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，干燥后浓缩得产物500mg，产率96％。
(3)7-[7-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-8-(氨基甲酰基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯的制备
将7-[4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-5-(氨基甲酰基)嘧啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(500mg，0.93mmol)和1.5mL氯乙醛溶到20mLDMF溶液中，60℃下反应2h。加入冰水用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后经硅胶柱分离(甲醇∶二氯甲烷＝3∶500)得40mg产物，产率7.7％。
(4)7-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-5-(2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-8-甲酰胺的制备
将7-[7-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-8-(氨基甲酰基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(40mg，0.07mmol)和1mL三氟乙酸溶于10mLDCM中，室温下反应4h后，将溶剂蒸干得产物40mg，产率100％。
质谱(m/e)：459.3(M+1)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO，δppm)：1.65～1.85(m，6H)，3.00～3.10(m，1H)，3.12～3.32(m，4H)，3.40～3.48(d，1H)，3.62～3.75(m，2H)，7.23～7.28(d，1H)，7.45～7.53(t，2H)，7.62～7.68(m，2H)，7.80(m，1H)，8.11～8.15(s，2H)，8.65～8.75(m，1H)，8.83～8.95(m，2H)，9.68(m，1H)，12.65(s，1H).
实施例77-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-5-(1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-
7-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-8-甲酰胺(化合物7)的制备
(1)7-[4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基]-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-5-甲腈(1.7g，5mmol)，三乙胺(1.4mL，10mmol)和1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯(1.13g，5mmol)溶于50mLDMF中。室温下反应12h，加水，用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后经硅胶柱分离(甲醇∶二氯甲烷＝1∶100)得产物1.1g，产物44％。
(2)7-[4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-5-(氨基甲酰基)嘧啶-2-基]-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯的制备
将7-[4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基]-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯(1.1g，2.2mmol)溶于20mLDMSO和20mL乙醇中，然后加入NaOH(440mg，11mmol)水溶液25mL，最后缓慢滴加双氧水(375mg，11mmol)。室温下反应3h后，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，干燥后浓缩得产物500mg，产率44％。
(3)7-[7-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-8-(氨基甲酰基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基]-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯的制备
将7-[4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-5-(氨基甲酰基)嘧啶-2-基]-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，0.96mmol)和氯乙醛(450mg，5.73mmol)溶到30mLDMF溶液中，60℃下反应2h。加入冰水用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后经硅胶柱分离(甲醇∶二氯甲烷＝1∶50)得60mg产物，产率12％。
(4)7-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-5-(1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-8-甲酰胺的制备
将7-[7-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-8-(氨基甲酰基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基]-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.11mmol)和02mL三氟乙酸溶于20mLDCM中，室温下反应4h后，将溶剂蒸干得产物40mg，产率82％。
质谱(m/e)：445.2(M+1)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO，δppm)：1.25(m，1H)，1.44(m，1H)，2.01-2.38(m，2H)，2.43(m，2H)，4.13-4.32(m，4H)，7.25(d，1H)，7.39(s，1H)，7.48(t，1H)，7.65(m，1H)，7.67(d，1H)，7.99(s，1H)，8.13(s，2H)，8.87-8.94(m，3H)，9.61(d，1H)，12.7(s，1H).
实施例87-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-5-[(环戊烷并[c]吡咯烷-5-
基)甲氨基]咪唑并[1，2-c]嘧啶-8-(氨基甲酰)(化合物8)的制备
(1)5-[[4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基氨基]甲基]环戊烷并[c]吡咯烷-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
将4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-5-甲腈(1.05g，3.1mmol)，三乙胺(1.2g，12mmol)和5-(氨甲基)环戊烷并[c]吡咯烷-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.9g，3.7mmol)溶于30mLDMF中。室温下反应18h，加水，过滤，萃取，干燥，浓缩后经硅胶柱分离(甲醇∶二氯甲烷＝1∶100)得产物900mg，产物56％。
(2)5-[[4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-5-(氨基甲酰基)嘧啶-2-基氨基]甲基]环戊烷并[c]吡咯烷-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
将5-[[4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基氨基]甲基]环戊烷并[c]吡咯烷-2(1H)-甲酸叔丁酯(900mg，1.7mmol)溶于20mLDMSO和20mL乙醇中，然后加入NaOH(344mg，8.6mmol)水溶液25mL，最后缓慢滴加双氧水(1g，30％，8.8mmol)。室温下反应2h后，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，干燥后浓缩得产物900mg，该产物不经提纯直接用于下一步反应。
(3)5-[[7-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-8-(氨基甲酰基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基氨基]甲基]环戊烷并[c]吡咯烷-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
将5-[[4-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-6-氨基-5-(氨基甲酰基)嘧啶-2-基氨基]甲基]环戊烷并[c]吡咯烷-2(1H)-甲酸叔丁酯(900mg，1.68mmol)和氯乙醛(1.0g，12.7mmol)溶到30mLDMF溶液中，60℃下反应3h。加入冰水用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后经硅胶柱分离(甲醇∶二氯甲烷＝1∶30)得150mg产物，产率16％。
(4)7-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-5-[(环戊烷并[c]吡咯烷-5-基)甲氨基]咪唑并[1，2-c]嘧啶-8-(氨基甲酰)的制备
将5-[[7-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基氨基]-8-(氨基甲酰基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基氨基]甲基]环戊烷并[c]吡咯烷-2(1H)-甲酸叔丁酯(150mg，0.26mmol)和3mL三氟乙酸溶于5mLDCM中，室温下反应3h后，将溶剂蒸干得产物70mg，产率59％。
质谱(m/e)：458.9(M+1)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO，δppm)：0.83(m，1H)，1.09(m，1H)，1.60(m，2H)，2.01(m，2H)，2.67(m，3H)，2.98(m，1H)，3.06(M，1H)，3.67(d，2H)，7.36(d，2H)，7.49(m，2H)，7.63(d，1H)，7.95(d，1H)，8.12(s，2H)，8.47(m，2H)，8.83(m，1H)，8.86(d，1H)，9.54(s，1H)，12.76(d，1H)。
Claims (7)
1.通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R2选自氢原子；
Y为2-氨基-环己烷基、哌啶基、7-氮杂螺[3.5]壬烷基或环戊烷并[c]吡咯烷-5-基甲基，或Y与R2连接与共同连接的氮原子形成2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷或1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
R3选自氢原子；
R5选自氢原子或甲基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的其药学上可接受的盐为苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐，氢溴酸盐、氢氯酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，精氨酸盐、葡甲胺盐、氨基葡萄糖盐或铵盐、锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、钡盐。
4.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。
5.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防与由syk介导的信号通路有关的疾病的药物中的应用。
6.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防以不希望的炎性免疫反应为特征或与不希望的炎性免疫反应有关的炎性疾病或细胞增殖性疾病的药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其中炎性疾病选自哮喘、过敏、类风湿性关节炎、过敏性结膜炎、过敏性角膜炎或干眼症，细胞增殖性疾病选自白血病、淋巴瘤和骨髓增生症。
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