JP6421170B2 - プロテインキナーゼc阻害剤およびその使用 - Google Patents
プロテインキナーゼc阻害剤およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6421170B2 JP6421170B2 JP2016502202A JP2016502202A JP6421170B2 JP 6421170 B2 JP6421170 B2 JP 6421170B2 JP 2016502202 A JP2016502202 A JP 2016502202A JP 2016502202 A JP2016502202 A JP 2016502202A JP 6421170 B2 JP6421170 B2 JP 6421170B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- substituted
- ylamino
- alkyl
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 C*C(C)(*1*)*(C(*)(*)C(CC2(C)*)N(*)c3c(*)cnc([N+]*)n3)N2C1=* Chemical compound C*C(C)(*1*)*(C(*)(*)C(CC2(C)*)N(*)c3c(*)cnc([N+]*)n3)N2C1=* 0.000 description 13
- BOEPLUIJLDWSBL-BRFYHDHCSA-N CC(C)(C1)N(CC(C2)(F)F)[C@@H]2CC1N Chemical compound CC(C)(C1)N(CC(C2)(F)F)[C@@H]2CC1N BOEPLUIJLDWSBL-BRFYHDHCSA-N 0.000 description 2
- HRGUNZREDKDSPB-UHFFFAOYSA-N CN(C1=O)N=NN1c(cc1N)c(C2CC2)cc1F Chemical compound CN(C1=O)N=NN1c(cc1N)c(C2CC2)cc1F HRGUNZREDKDSPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPYYHGPTUNNIPM-UHFFFAOYSA-N CC(C(CCC1)N1C(C)(C)C1)C1Nc(nc(Nc(cc(c(C1CC1)c1)N2N=NN(C)C2=O)c1F)nc1)c1F Chemical compound CC(C(CCC1)N1C(C)(C)C1)C1Nc(nc(Nc(cc(c(C1CC1)c1)N2N=NN(C)C2=O)c1F)nc1)c1F VPYYHGPTUNNIPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKXAXVSMYWWDDE-MRVPVSSYSA-N CC(C)(C1)N(CC(C2)(F)F)[C@@H]2CC1=N Chemical compound CC(C)(C1)N(CC(C2)(F)F)[C@@H]2CC1=N YKXAXVSMYWWDDE-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- XWUVYRWZRAAVFU-SSDOTTSWSA-N CC(C)(C1)N(CC(C2)(F)F)[C@@H]2CC1=O Chemical compound CC(C)(C1)N(CC(C2)(F)F)[C@@H]2CC1=O XWUVYRWZRAAVFU-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- APOWXJXNONDJLH-FLIBITNWSA-N CC(C)(C1)N(CCC2)C2C/C1=N/O Chemical compound CC(C)(C1)N(CCC2)C2C/C1=N/O APOWXJXNONDJLH-FLIBITNWSA-N 0.000 description 1
- UIRCTLIPNPIZLP-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C1)N(CCC2)C2CC1N Chemical compound CC(C)(C1)N(CCC2)C2CC1N UIRCTLIPNPIZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAVBCHSOAGIJIQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C1)N(CCC2)C2CC1Nc(nc(nc1)Cl)c1F Chemical compound CC(C)(C1)N(CCC2)C2CC1Nc(nc(nc1)Cl)c1F OAVBCHSOAGIJIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQWAILPSZVCBCM-XHSDSOJGSA-N CC(C)(C1)N(C[C@H](C2)F)[C@@H]2C[C@H]1Nc(nc(Nc(cc(c(C1CC1)c1)N2N=NN(C)C2=O)c1F)nc1)c1F Chemical compound CC(C)(C1)N(C[C@H](C2)F)[C@@H]2C[C@H]1Nc(nc(Nc(cc(c(C1CC1)c1)N2N=NN(C)C2=O)c1F)nc1)c1F CQWAILPSZVCBCM-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- HJCRCAMAIIXHHZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC(CC1CC2)Nc3nc(Cl)ncc3F)N1C2=O Chemical compound CC(C)(CC(CC1CC2)Nc3nc(Cl)ncc3F)N1C2=O HJCRCAMAIIXHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMPMUCHDYTYALL-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC1)N(CC2)C1CC2Nc(nc(Nc(cc(c(C1CC1)c1)N2N=NN(C)C2=O)c1F)nc1)c1F Chemical compound CC(C)(CC1)N(CC2)C1CC2Nc(nc(Nc(cc(c(C1CC1)c1)N2N=NN(C)C2=O)c1F)nc1)c1F YMPMUCHDYTYALL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAFNKSMKQLJNJ-MRVPVSSYSA-N CC(C)=CC(C[C@H](C1)NCC1(F)F)=O Chemical compound CC(C)=CC(C[C@H](C1)NCC1(F)F)=O WEAFNKSMKQLJNJ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- VAQVHNRNGLQNKG-UHFFFAOYSA-N CC1(C)N(CCC2)C2CCC1 Chemical compound CC1(C)N(CCC2)C2CCC1 VAQVHNRNGLQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFGDCNAKOKKUIB-XCEKEUMUSA-N CCC/C(/CC(CC1)N(CC)C1=O)=N\c1nc(Nc2cc(N(C(NC)=O)N=N)c(C3CC3)cc2C)ncc1F Chemical compound CCC/C(/CC(CC1)N(CC)C1=O)=N\c1nc(Nc2cc(N(C(NC)=O)N=N)c(C3CC3)cc2C)ncc1F AFGDCNAKOKKUIB-XCEKEUMUSA-N 0.000 description 1
- GAKGCPZUYNJSSA-UHFFFAOYSA-N CN(C1=O)N=NN1c(c(C1CC1)c1)cc(Nc(nc2)nc(NC3CC(CCC4)N4CC3)c2F)c1F Chemical compound CN(C1=O)N=NN1c(c(C1CC1)c1)cc(Nc(nc2)nc(NC3CC(CCC4)N4CC3)c2F)c1F GAKGCPZUYNJSSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORFZHMFMFBGERS-UHFFFAOYSA-N CN(C1=O)NNN1C1=CCC(N)=CC=C1OC1CCOCC1 Chemical compound CN(C1=O)NNN1C1=CCC(N)=CC=C1OC1CCOCC1 ORFZHMFMFBGERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZCCVQCIGYYUAM-UHFFFAOYSA-N C[ClH]c(nc1)nc(Cl)c1C(N)=O Chemical compound C[ClH]c(nc1)nc(Cl)c1C(N)=O BZCCVQCIGYYUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KECFZDFQBYOHSH-UHFFFAOYSA-N Fc(c(CNC1=CC(CCC2)N2CC1)n1)cnc1Cl Chemical compound Fc(c(CNC1=CC(CCC2)N2CC1)n1)cnc1Cl KECFZDFQBYOHSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHPFEQUEHBULBW-UHFFFAOYSA-N Fc(cnc(Cl)n1)c1Cl Chemical compound Fc(cnc(Cl)n1)c1Cl WHPFEQUEHBULBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
米国特許法第119条(e)に基づき、本出願は、それぞれの開示内容が参照により本明細書に援用される、2013年3月14日に出願された米国仮特許出願第61/783,647号の出願日の優先権を主張するものである。
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル(oxyaminoacyl)、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR1およびR2が一緒にオキソ基を形成し;またはR3およびR4が一緒にオキソ基を形成し;またはR5およびR6が一緒にオキソ基を形成し;
R7、R8、R9、およびR10が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR7およびR8が一緒にオキソ基を形成し;またはR9およびR10が一緒にオキソ基を形成し;
R11が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択され;
R20が、水素、アルキル、および置換アルキルから選択され;
Gが、ハロゲンまたは−NY2Ar1であり;
Y1およびY2が、独立して、水素およびアルキルから選択され;
Ar1が、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される);
あるいはその塩または立体異性体によって表される。
以下の用語は、特に示されない限り、以下の意味を有する。定義されていない用語はいずれも当該技術分野で認識されている意味を有する。
以下の置換基および値は、様々な態様および実施形態の代表例を提供することが意図される。これらの代表的な値は、このような態様および実施形態をさらに規定し、例示することが意図され、他の実施形態を除外し、または本発明の範囲を限定することは意図されない。これに関して、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特に示されない限り、他の値または置換基を本発明から除外することは決して意図されない。
その組成物の態様の1つにおいて、本発明の実施形態は、式(I):
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR1およびR2が一緒にオキソ基を形成し;またはR3およびR4が一緒にオキソ基を形成し;またはR5およびR6が一緒にオキソ基を形成し;
R7、R8、R9、およびR10が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR7およびR8が一緒にオキソ基を形成し;またはR9およびR10が一緒にオキソ基を形成し;
R11が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択され;
R20が、水素、アルキル、および置換アルキルから選択され;
Gが、ハロゲンまたは−NY2Ar1であり;
Y1およびY2が、独立して、水素およびアルキルから選択され;
Ar1が、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される)
の化合物;
あるいはその塩または立体異性体を提供する。
その組成物の態様の1つにおいて、本発明の実施形態は、式(II):
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR1およびR2が一緒にオキソ基を形成し;またはR3およびR4が一緒にオキソ基を形成し;またはR5およびR6が一緒にオキソ基を形成し;
R7、R8、R9、およびR10が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR7およびR8が一緒にオキソ基を形成し;またはR9およびR10が一緒にオキソ基を形成し;
R11が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択され;
R20が、水素、アルキル、および置換アルキルから選択され;
Y1およびY2が、独立して、水素およびアルキルから選択され;
Ar1が、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される)
の化合物;
あるいはその塩または立体異性体を提供する。
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR1およびR2が一緒にオキソ基を形成し;またはR3およびR4が一緒にオキソ基を形成し;またはR5およびR6が一緒にオキソ基を形成し;
R7、R8、R9、およびR10が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR7およびR8が一緒にオキソ基を形成し;またはR9およびR10が一緒にオキソ基を形成し;
R11が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択され;
Y1およびY2が、独立して、水素およびアルキルから選択され;
Ar1が、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択され;
H1およびH2が、シス相対配置を有する水素である)
の化合物;
あるいはその塩または立体異性体を提供する。
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR1およびR2が一緒にオキソ基を形成し;またはR3およびR4が一緒にオキソ基を形成し;またはR5およびR6が一緒にオキソ基を形成し;
R7、R8、R9、およびR10が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR7およびR8が一緒にオキソ基を形成し;またはR9およびR10が一緒にオキソ基を形成し;
R11が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択され;
Y1およびY2が、独立して、水素およびアルキルから選択され;
Ar1が、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択され;
H1およびH2が、トランス相対配置を有する水素である)
の化合物
あるいはその塩または立体異性体を提供する。
その組成物の態様の1つにおいて、本発明の実施形態は、式(III):
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR1およびR2が一緒にオキソ基を形成し;またはR3およびR4が一緒にオキソ基を形成し;またはR5およびR6が一緒にオキソ基を形成し;
R7、R8、R9、およびR10が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR7およびR8が一緒にオキソ基を形成し;またはR9およびR10が一緒にオキソ基を形成し;
R11が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択され;
R20が、水素、アルキル、および置換アルキルから選択され;
Y1およびY2が、独立して、水素およびアルキルから選択され;
Qが、CまたはNであり;
R12、R13、R14、R15、およびR16が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、および置換ヘテロシクリルオキシから選択され、またはR14およびR15が、それらが結合される炭素原子と一緒に、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルを形成する)
の化合物;
あるいはその塩または立体異性体を提供する。
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR1およびR2が一緒にオキソ基を形成し;またはR3およびR4が一緒にオキソ基を形成し;またはR5およびR6が一緒にオキソ基を形成し;
R7、R8、R9、およびR10が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR7およびR8が一緒にオキソ基を形成し;またはR9およびR10が一緒にオキソ基を形成し;
R11が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択され;
Y1およびY2が、独立して、水素およびアルキルから選択され;
Qが、CまたはNであり;
R12、R13、R14、R15、およびR16が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、および置換ヘテロシクリルオキシから選択され、またはR14およびR15が、それらが結合される炭素原子と一緒に、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルを形成し;
H1およびH2が、シス相対配置を有する水素である)
の化合物;
あるいはその塩または立体異性体を提供する。
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR1およびR2が一緒にオキソ基を形成し;またはR3およびR4が一緒にオキソ基を形成し;またはR5およびR6が一緒にオキソ基を形成し;
R7、R8、R9、およびR10が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR7およびR8が一緒にオキソ基を形成し;またはR9およびR10が一緒にオキソ基を形成し;
R11が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択され;
Y1およびY2が、独立して、水素およびアルキルから選択され;
Qが、CまたはNであり;
R12、R13、R14、R15、およびR16が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、および置換ヘテロシクリルオキシから選択され、またはR14およびR15が、それらが結合される炭素原子と一緒に、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルを形成し;
H1およびH2が、トランス相対配置を有する水素である)
の化合物;
あるいはその塩または立体異性体を提供する。
その組成物の態様の1つにおいて、本発明の実施形態は、式(IV):
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR1およびR2が一緒にオキソ基を形成し;またはR3およびR4が一緒にオキソ基を形成し;またはR5およびR6が一緒にオキソ基を形成し;
R7、R8、R9、およびR10が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR7およびR8が一緒にオキソ基を形成し;またはR9およびR10が一緒にオキソ基を形成し;
R11が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択され;
R20が、水素、アルキル、および置換アルキルから選択され;
Y1およびY2が、独立して、水素およびアルキルから選択され;
R12、R13、R14、R15、およびR16が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、および置換ヘテロシクリルオキシから選択され、またはR14およびR15が、それらが結合される炭素原子と一緒に、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルを形成する)
の化合物;
あるいはその塩または立体異性体を提供する。
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR1およびR2が一緒にオキソ基を形成し;またはR3およびR4が一緒にオキソ基を形成し;またはR5およびR6が一緒にオキソ基を形成し;
R7、R8、R9、およびR10が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR7およびR8が一緒にオキソ基を形成し;またはR9およびR10が一緒にオキソ基を形成し;
R11が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択され;
Y1およびY2が、独立して、水素およびアルキルから選択され;
R12、R13、R14、R15、およびR16が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、および置換ヘテロシクリルオキシから選択され、またはR14およびR15が、それらが結合される炭素原子と一緒に、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルを形成し;
H1およびH2が、シス相対配置を有する水素である)
の化合物;
あるいはその塩または立体異性体を提供する。
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR1およびR2が一緒にオキソ基を形成し;またはR3およびR4が一緒にオキソ基を形成し;またはR5およびR6が一緒にオキソ基を形成し;
R7、R8、R9、およびR10が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR7およびR8が一緒にオキソ基を形成し;またはR9およびR10が一緒にオキソ基を形成し;
R11が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択され;
Y1およびY2が、独立して、水素およびアルキルから選択され;
R12、R13、R14、R15、およびR16が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、および置換ヘテロシクリルオキシから選択され、またはR14およびR15が、それらが結合される炭素原子と一緒に、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルを形成し;
H1およびH2が、トランス相対配置を有する水素である)
の化合物;
あるいはその塩または立体異性体を提供する。
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル(oxyaminoacyl)、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR1およびR2が一緒にオキソ基を形成し;またはR3およびR4が一緒にオキソ基を形成し;またはR5およびR6が一緒にオキソ基を形成し;
R7、R8、R9、およびR10が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR7およびR8が一緒にオキソ基を形成し;またはR9およびR10が一緒にオキソ基を形成し;
R11が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択され;
R20が、水素、アルキル、および置換アルキルから選択され;
Y1およびY2が、独立して、水素およびアルキルから選択され;
R12が、水素およびハロゲンから選択され;
R13およびR16が水素であり;
R14が、ヒドロキシルで置換され、1つ以上のアルキル基で任意に置換されるアルコキシであり;
R15が、置換ヘテロシクリルである)
の化合物;
あるいはその塩または立体異性体を提供する。
その組成物の態様の1つにおいて、本発明の実施形態は、式(V):
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR1およびR2が一緒にオキソ基を形成し;またはR3およびR4が一緒にオキソ基を形成し;またはR5およびR6が一緒にオキソ基を形成し;
R7、R8、R9、およびR10が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR7およびR8が一緒にオキソ基を形成し;またはR9およびR10が一緒にオキソ基を形成し;
R11が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択され;
R20が、水素、アルキル、および置換アルキルから選択され;
Y1およびY2が、独立して、水素およびアルキルから選択され;
R12、R14、R15、およびR16が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、および置換ヘテロシクリルオキシから選択され、またはR14およびR15が、それらが結合される炭素原子と一緒に、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルを形成する)
の化合物;
あるいはその塩または立体異性体を提供する。
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR1およびR2が一緒にオキソ基を形成し;またはR3およびR4が一緒にオキソ基を形成し;またはR5およびR6が一緒にオキソ基を形成し;
R7、R8、R9、およびR10が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR7およびR8が一緒にオキソ基を形成し;またはR9およびR10が一緒にオキソ基を形成し;
R11が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択され;
Y1およびY2が、独立して、水素およびアルキルから選択され;
R12、R14、R15、およびR16が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、および置換ヘテロシクリルオキシから選択され、またはR14およびR15が、それらが結合される炭素原子と一緒に、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルを形成し;
H1およびH2が、シス相対配置を有する水素である)
の化合物;
あるいはその塩または立体異性体を提供する。
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR1およびR2が一緒にオキソ基を形成し;またはR3およびR4が一緒にオキソ基を形成し;またはR5およびR6が一緒にオキソ基を形成し;
R7、R8、R9、およびR10が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR7およびR8が一緒にオキソ基を形成し;またはR9およびR10が一緒にオキソ基を形成し;
R11が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択され;
Y1およびY2が、独立して、水素およびアルキルから選択され;
R12、R14、R15、およびR16が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、および置換ヘテロシクリルオキシから選択され、またはR14およびR15が、それらが結合される炭素原子と一緒に、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルを形成し;
H1およびH2が、トランス相対配置を有する水素である)
の化合物;
あるいはその塩または立体異性体を提供する。
式I〜Vを参照すると、式
化合物1〜4:N2−(4,4−ジメチル−4H−ベンゾ[b]テトラゾロ[1,5−d][1,4]オキサジン−8−イル)−5−フルオロ−N4−(オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−アミン)ピリミジン−2,4−ジアミン;
化合物5:N2−(4,4−ジメチル−4H−ベンゾ[b]テトラゾロ[1,5−d][1,4]オキサジン−8−イル)−5−フルオロ−N4−(オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
化合物6〜10:(R/S,S/R,R/R,S/S)−N2−(4−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルオキシ)−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−5−フルオロ−N4−(オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
化合物11〜14:(R/S,S/R,R/R,S/S)−5−フルオロ−N4−(オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イル)N2−(3−メトキシ−5−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
化合物16〜21:オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イル−アミノ)−2−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物17:1−(5−(4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イル−アミノ)−2−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物18:1−(5−(4−((7S,8aR)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−2−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物22:1−(5−(4−((7R,8aS)−5,5−ジメチル−オクタヒドロインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物23:1−(5−(4−((7R,8aS)−5,5−ジメチル−オクタヒドロインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロ−2−イソプロポキシフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物24:(±)−N2−(4−シクロプロピル−2−フルオロ−5−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−5−フルオロ−n4−(オクタヒドロインドリジン−7−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
化合物26:N2−(4−シクロプロピル−2−フルオロ−5−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−イル)フェニルアミノ)−5−フルオロ−N4−(オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)ピリミジン−2,4−ジアミン;
化合物27:(±)−1−(5−(5−フルオロ−4−(オクタヒドロインドリジン−7−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)オン;
化合物28:(±)−N2−(4−シクロプロピル−2−フルオロ−5−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−5−フルオロ−n4−(オクタヒドロインドリジン−7−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
化合物30:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4(7−アミノ−ヘキサヒドロ−3,3−ジメチルインドリジン−5(1H)−オン))2,4−ピリミジンジアミン;
化合物31〜33:1−(5−(5−フルオロ−4−(ヘキサヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−3(5H)−オン−7−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物31:1−(5−(5−フルオロ−4−(ヘキサヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−3(5H)−オン−7−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物32:1−(5−(5−フルオロ−4−(ヘキサヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−3(5H)−オン−7−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物33:1−(5−(5−フルオロ−4−(ヘキサヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−3(5H)−オン−7−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オンホルメート;
化合物34および35:1−(5−(5−フルオロ−4−(オクタヒドロ−3,3−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物38:1−(5−(5−フルオロ−4−(オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物39〜40:1−(5−(5−フルオロ−4−(オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物41:5−(5−フルオロ−4−(オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
化合物42:1−(5−(4−((7S,8aR)−2,2−ジフルオロ−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−2−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物43:N2−(4−シクロプロピル−2−フルオロ−5−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−5−フルオロ−N4−((7S,8aR)−2,2−ジフルオロ−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
化合物44:(4−((7S,8aR)−2,2−ジフルオロ−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチルベンゾニトリル;
化合物45:1−(5−(4−((7R,8aR)−2,2−ジフルオロ−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−2−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物46:N2−(4−シクロプロピル−2−フルオロ−5−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−5−フルオロ−N4−((7R,8aR)−2,2−ジフルオロ−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
化合物47:1−(2−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−5−(5−フルオロ−4−(オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物48:1−(2−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−5−(5−フルオロ−4−(オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物49:1−(2−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−5−(5−フルオロ−4−(オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物50:1−(2−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−5−(5−フルオロ−4−(オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物51:1−(5−(5−フルオロ−4−(オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物52:1−(5−(5−フルオロ−4−(オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物53:(±)−N2−(4−シクロプロピル−2−フルオロ−5−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−5−フルオロ−n4−(オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
化合物54および55:(±)−N2−(4−シクロプロピル−2−フルオロ−5−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−5−フルオロ−n4−(オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
化合物56:(±)−2−(4−シクロプロピル−2−フルオロ−5−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
化合物57:2−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−5−(5−フルオロ−4−(オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンゾニトリル;
化合物58〜59:2−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−5−(5−フルオロ−4−(オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンゾニトリル;
化合物60:2−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−5−(5−フルオロ−4−(オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンゾニトリル;
化合物61〜62:2−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−5−(5−フルオロ−4−(オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンゾニトリル;
化合物63:5−(5−フルオロ−4−(オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(オキセタン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル;
化合物64:1−(5−(4−((2R,7R,8aR)−2−フルオロ−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−2−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物65:1−(5−(4−((2R,7S,8aR)−2−フルオロ−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−2−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物66:4−((R/S,S/R)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−2−(4−シクロプロピル−2−フルオロ−5−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
化合物67:1−(5−(4−((2S,7R,8aR)−2−フルオロ−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−2−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物68:1−(5−(4−((2R,7R,8aR)−2−ヒドロキシ−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−2−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物69〜70:5−フルオロ−N2−(4−フルオロ−3−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−N4−(オクタヒドロ−5,5,8−トリメチルインドリジン−7−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
化合物69:1−(5−(5−フルオロ−4−(オクタヒドロ−5,5,8−トリメチルインドリジン−7−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物70:5−フルオロ−N2−(4−フルオロ−3−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−N4−(オクタヒドロ−5,5,8−トリメチルインドリジン−7−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
化合物76:4−(R,S)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−2−(4−シクロプロピル−2−フルオロ−5−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
化合物77:1−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−(4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物78:4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−フルオロ−5−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
化合物79:4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−2−(4−((S)−2−ヒドロキシプロポキシ)−2−フルオロ−5−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
化合物80:4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−2−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−2−フルオロ−5−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
化合物81:1−(2−((S)−2−ヒドロキシプロポキシ)−5−(4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物82:1−(5−(4−((7R,8aS)−5,5−ジメチルオクタヒドロインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロ−2−((R)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物83:4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−2−(4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)−3−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
化合物84:4−((7R,8aS)−5,5−ジメチルオクタヒドロインドリジン−7−イルアミノ)−2−(2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
化合物85:1−(5−(4−((7R,8aS)−5,5−ジメチルオクタヒドロインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物86:1−(5−(4−((7R,8aS)−5,5−ジメチルオクタヒドロインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物87:1−(5−(4−((7R,8aS)−5,5−ジメチルオクタヒドロインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物88:1−(5−(4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロ−2−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物89:1−(5−(4−((7R,8aS)−5,5−ジメチルオクタヒドロインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;および
化合物90:4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−2−(4−((R)−2−ヒドロキシプロポキシ)−2−フルオロ−5−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル。
R7、R8、R9、およびR10が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR7およびR8が一緒にオキソ基を形成し;またはR9およびR10が一緒にオキソ基を形成し;
R20が、水素、アルキル、および置換アルキルから選択され;
Z1が、OR17、−NR17R18またはXであり;
Z2がHであり、またはZ1およびZ2が一緒に、オキソ、=NR19または=NNR20R21を形成し;
R17が、H、アルキル、置換アルキル、アシル、アシルアミノ、−SO2−アルキルまたは−SO2−アリールであり;
R18が、H、アルキル、置換アルキル、アシル、アシルアミノ、−SO2−アルキル、−SO2−アリール、アリールまたはヘテロアリールであり;
Xが、ハロまたはアジドであり;
R19、R20およびR21がそれぞれ、独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される)
で表される化合物であって;
光学活性である化合物を提供する。
Ar1が、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される)
を含む。
代表的な同位体が富化された(isotopically enriched)化合物としては以下のものが挙げられる:
開示される化合物を合成するのに有用な一般的に知られている化学的な合成スキームおよび条件を示している多くの一般的な参照文献が入手可能である(例えば、Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,Fifth Edition,Wiley−Interscience,2001;またはVogel,A Textbook of Practical Organic Chemistry,Including Qualitative Organic Analysis,Fourth Edition,New York:Longman,1978を参照されたい)。
ウラシルA−1、A−7、およびA−11出発材料は、商業的供給源から購入されるか、または有機化学の標準的な技術を用いて調製され得る。本明細書に開示されるスキームの出発材料として用いられ得る市販のウラシルには、例として、限定はされないが、ウラシル(Aldrich #13,078−8;CAS Registry 66−22−8);5ブロモウラシル(Aldrich #85,247−3;CAS Registry 51−20−7;5フルオロウラシル(Aldrich #85,847−1;CAS Registry 51−21−8);5ヨードウラシル(Aldrich #85,785−8;CAS Registry 696−07−1);5ニトロウラシル(Aldrich #85,276−7;CAS Registry 611−08−5);5(トリフルオロメチル)−ウラシル(Aldrich #22,327−1;CAS Registry 54−20−6)が含まれる。さらなる5−置換ウラシルは、General Intermediates of Canada,Inc.(Edmonton,CA)および/またはInterchim(Cedex,France)から入手可能であるか、または標準的な技術を用いて調製することができる。好適な合成方法を教示している多くの参照文献のテキストが以下に示される。
A−3およびA−5などのアミンは、商業的供給源から購入され得るか、あるいは標準的な技術を用いて合成され得る。例えば、好適なアミンは、標準的な化学技術を用いてニトロ前駆体から合成され得る。Vogel,1989,Practical Organic Chemistry,Addison Wesley Longman,Ltd.and John Wiley & Sons,Inc.も参照されたい。例として、アミンA−5が、それぞれが参照により本明細書に援用される、国際公開第2010/090875号パンフレット、国際公開第2010−083207号パンフレット、国際公開第2011/068898号パンフレットおよび国際公開第2012/012619号パンフレットに記載されるように調製され得る。
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR1およびR2が一緒にオキソ基を形成し;またはR3およびR4が一緒にオキソ基を形成し;またはR5およびR6が一緒にオキソ基を形成し;
R7、R8、R9、およびR10が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR7およびR8が一緒にオキソ基を形成し;またはR9およびR10が一緒にオキソ基を形成し;
R11が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択され;
R20が、水素、アルキル、および置換アルキルから選択され、
Y1が、水素およびアルキルから選択される)
で表される化合物を作製するための方法であって;
式
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR1およびR2が一緒にオキソ基を形成し;またはR3およびR4が一緒にオキソ基を形成し;またはR5およびR6が一緒にオキソ基を形成し;
R7、R8、R9、およびR10が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR7およびR8が一緒にオキソ基を形成し;またはR9およびR10が一緒にオキソ基を形成し;
R11が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択され;
R20が、水素、アルキル、および置換アルキルから選択され;
Y1およびY2が、独立して、水素およびアルキルから選択され;
Ar1が、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される)
で表される化合物を作製するための方法であって;
式
の化合物を、式HNY2Ar1の化合物と接触させる工程を含む方法を提供する。
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR1およびR2が一緒にオキソ基を形成し;またはR3およびR4が一緒にオキソ基を形成し;またはR5およびR6が一緒にオキソ基を形成し;
R7、R8、R9、およびR10が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールから選択され;またはR7およびR8が一緒にオキソ基を形成し;またはR9およびR10が一緒にオキソ基を形成し;
R20が、水素、アルキル、および置換アルキルから選択される)
の化合物のラセミ混合物をリパーゼと接触させる工程を含む方法を提供する。
開示される化合物は、少なくとも、PKC活性の阻害およびPKC活性の活性によって媒介される疾患または障害の治療に有用である。したがって、少なくとも1つの開示される化合物を含む医薬組成物も本明細書に記載される。
本発明の化合物は、プロテインキナーゼC活性を阻害することができる。したがって、本発明の化合物は、被験体のPKC活性の活性によって媒介される疾患または障害を治療するのに有用である。したがって、本発明の化合物は、被験体のT細胞の活性化と関連する疾患または障害を治療するのに有用である。
プロテインキナーゼC
PKCは、セリン/トレオニンキナーゼとして機能する酵素ファミリーである。PKCのアイソザイムは、組織分布、酵素選択性、Ca2+要求性、および調節(regulation)の点で異なる。PKCは、細胞間シグナル伝達、遺伝子発現ならびに細胞の分化および増殖の制御に重要な役割を果たす。
PKCθは、主にリンパ系組織および骨格筋において発現される。PKCθは、T細胞において選択的に発現され、成熟T細胞活性化に役割を果たす。PKCθは、T細胞受容体(TCR)介在性のT細胞活性化に関与するが、TCR依存性の胸腺細胞発生の際には不要であることが示されている。PKCθは、抗原特異的T細胞と抗原提示細胞(APC)との間の細胞接触の部位へ移行し、そこで、T細胞活性化の中核においてTCRとともに局在するが、他のPKCアイソフォームではそれは起こらない。PKCθは、FasLプロモーター−レポーター遺伝子を選択的に活性化し、mRNAまたは内因性FasLの細胞表面発現を上方制御することができるが、α、ε、またはζアイソザイムではそれができない。一方、PKCθおよびεは、Fas誘発アポトーシスから細胞を保護することによってT細胞の生存を助けることができ、この保護効果は、BCL−2ファミリーメンバーBADのp90Rsk依存性リン酸化を促進することによって媒介された。したがって、PKCθは、T細胞アポトーシスにおいて二重の調節的役割を果たすようである。
本発明の化合物は、治療を必要としている被験体のPKCの活性によって媒介される、すなわち悪化される疾患または障害を治療するのに有用である。また、化合物は、被験体における異常なまたは望ましくないT細胞活性化と関連する疾患または障害を治療するのに有用である。
以下は、対象となる化合物の活性を特性決定するのに有用な例示的なアッセイである。
1.プロテインキナーゼCアッセイ
異なる濃度の阻害剤で、蛍光偏光によってリン酸化ペプチドの生成を監視することによって、PKC活性の阻害を測定する。20mMのHEPES、pH7.4、5mMのMgCl2、0.2mMのCaCl2、1mMのDTT、0.02%のBrij−35、0.1mg/mlのホスファチジルセリン、0.02mg/mlのジオレオイル−sn−グリセロールおよびそれぞれ5μMのATPおよびペプチド基質を含む20μLの全体積を有する96ウェルプレートフォーマットで反応を行う。化合物をまずDMSOで連続的に希釈し、次に上記の濃度のHEPES、MgCl2、CaCl2、DTT、およびBrij−35を含む溶液に移して、2%のDMSOに溶解させた5倍の化合物溶液を生成し、次にそれを反応溶液に加える。以下の表に記載される典型的な濃度でPKCを加えることによって反応を開始し、次に室温で20分間インキュベートさせた。この時間の最後に、クエンチ試薬(EDTA)と検出試薬(ペプチドトレーサーおよび抗体)との組合せを、Invitrogen P2748のプロトコル(Carlsbad,CA)、プロテインキナーゼC Fluorescence polarization Assay Kitを用いて加えた。30分間のインキュベーションの後、生成されたリン酸化ペプチドの量を、Tecan Polarian instrument(Switzerland)を用いた蛍光偏光(Ex=485nm、Em=535nm)によって測定する。
ヒト初代T細胞単離および培養:ヒト初代T細胞を以下のとおりに調製した。All Cells製の新鮮なPBMC(カタログ番号PB002)を、10%のFBSを含むRPMI(L−グルタミンを含むRPMI−1640;Mediatech,Inc.,Herndon VA、カタログ番号10−040−CM)中で再懸濁し、フラスコ中に播種し、37℃で2時間インキュベートして、単球を付着させた。次に、付着していない細胞を遠心分離し、40U/mlのIL2を含むRPMI培地中で再懸濁し、1μg/mlのaCD3および5ug/mlのaCD28(抗ヒトCD3、BD Pharmingenカタログ番号555336、抗ヒトCD28、Beckman Coulterカタログ番号IM1376)を予め塗布したフラスコ中に播種した。細胞を3〜4日間刺激し、次に新しいフラスコに移し、10%のFBSおよび40U/mlのIL−2を含むRPMI(L−グルタミンを含むRPMI−1640;Mediatech,Inc.,Herndon VA、カタログ番号10−040−CM)中で維持した。
本発明の化合物は、以下の方法にしたがって、様々なPKCアイソフォームに対する活性について試験され得る。非結合表面を有する透明底を有する白色の(white with clear bottom)384ウェルマイクロタイタープレートにおいてアッセイを行う。反応混合物(25μl)は、Ala→Ser置換を有するPKCαの擬基質配列を模倣する1.5μMのトリデカペプチド受容体基質、10μMの33P−ATP、10mMのMg(NO3)2、0.2mMのCaCl2、タンパク質濃度が(用いられるアイソタイプに応じて)25〜400ng/mlと様々であるPKG、0.5mMの最終的な脂質濃度における脂質小胞(30mol%のホスファチジルセリン、5mol%のDAGおよび65mol%のホスファチジルコリンを含有する)を、20mMのトリス−HCl緩衝液pH7.4+0.1%のBSAに溶解させて含有する。室温で60分間、インキュベーションを行う。50μlの停止混合物(stop mix)(Ca、Mgを含まないリン酸緩衝生理食塩水に溶解させた、100mMのEDTA、200μMのATP、0.1%のTriton X−100、ウェル当たり0.375mgのストレプトアビジン被覆SPAビーズ)を加えることによって、反応を停止する。室温で10分間インキュベーションした後、懸濁液を、300gで10分間遠心分離させる。取り込まれた放射活性をTriluxカウンターで1分間測定する。1〜1000μMの範囲の濃度における阻害剤の連続希釈液をインキュベートすることによって、IC50測定を定法で行う。XL Fit(登録商標)ソフトウェアを用いた曲線適合によって、グラフからIC50値を計算する。
ヒト組み換えPKCαをOxford Biomedical Researchから入手し、上記の項A.1に記載されるアッセイ条件下で使用する。
ヒト組み換えPKCβ1をOxford Biomedical Researchから入手し、上記の項A.1に記載されるアッセイ条件下で使用する。
ヒト組み換えPKCδをOxford Biomedical Researchから入手し、上記の項A.1に記載されるアッセイ条件下で使用する。
ヒト組み換えPKCεをOxford Biomedical Researchから入手し、上記の項A.1に記載されるアッセイ条件下で使用する。
ヒト組み換えPKCηをPanVeraから入手し、上記の項A.1に記載されるアッセイ条件下で使用する。
ヒト組み換えPKCθを上記のアッセイ条件下で使用する。
Baumann G et al.Transplant.Proc.1992;24:43−8によって記載されるようにヒトインターロイキン−2プロモーター/レポーター遺伝子構築物でトランスフェクトしたジャーカット細胞を用いてアッセイを行うが、β−ガラクトシダーゼレポーター遺伝子の代わりにルシフェラーゼ遺伝子を用いる(de Wet J.,et al.,Mol.Cell.Biol.1987,7(2),725−737)。固相結合抗体または酢酸ミリスチン酸ホルボール(PMA)およびCa++イオノフォアイオノマイシンによって、細胞を以下のとおりに刺激する。抗体介在刺激のために、Microlite TM1マイクロタイタープレート(Dynatech)に、ウェル当たり55μlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の3μg/mlのヤギ抗マウスIgG Fc抗体(Jackson)を、室温で3時間塗布する。プレートを、抗体を除去した後、PBS(ウェル当たり300μl)中の2%のウシ血清アルブミン(BSA)で、室温で2時間インキュベートすることによってブロックする。ウェル当たり300μlのPBSで3回洗浄した後、10ng/mlの抗T細胞受容体抗体(WT31、Becton & Dickinson)および50μlの2%のBSA/PBS中の300ng/mlの抗CD28抗体(15E8)を刺激抗体として加え、4℃で一晩インキュベートする。最後に、プレートを、ウェル当たり300μlのPBSで3回洗浄する。アッセイ培地(50μMの2−メルカプトエタノール、100単位/mlのペニシリンおよび100μg/mlのストレプトマイシンを含有するRPMI 1640/10%のウシ胎仔血清(FCS))中の試験化合物の7回の3倍連続希釈液をデュプリケートで別のプレートで調製し、トランスフェクトしたジャーカット細胞(クローンK22 290_H23)と混合し、5%のCO2中で、37℃で30分間インキュベートする。次に、1×105個の細胞を含有する100μlのこの混合物を、抗体被覆アッセイプレートに移す。並行して、100μlを40ng/mlのPMAおよび2μMのイオノマイシンとインキュベートする。5%のCO2中で、37℃で5.5時間インキュベートした後、ルシフェラーゼのレベルを、生物発光測定によって測定する。プレートを500gで10分間遠心分離し、上清を軽打により除去する。25mMのトリス−リン酸、pH7.8、2mMのDTT、2mMの1,2−ジアミノシクロヘキサン−N,N,N’,N−四酢酸、10%(v/v)のグリセロールおよび1%(v/v)のTriton X−100を含有する溶解緩液剤を加える(ウェル当たり20μl)。プレートを、室温で10分間、継続的に振とうさせながらインキュベートする。20mMのトリシン、1.07mMの(MgCO3)4Mg(OH)2×5H2O、2.67mMのMgSO4、0.1mMのEDTA、33.3mMのDTT、270μMのコエンザイムA、470μMのルシフェリン(Chemie Brunschwig AG)、530μMのATP、pH7.8を含有するルシフェラーゼ反応緩衝液をウェル当たり50μl自動添加した後、ルシフェラーゼ活性を生物発光リーダー(Labsystem,Helsinki,Finland)で評価する。遅延時間は0.5秒間であり、全測定時間は1または2秒間である。低い対照値は、抗T細胞受容体−またはPMA−刺激細胞からの光単位であり、高い対照は、試験試料なしの抗T細胞受容体/抗CD28−またはPMA/イオノマイシン−刺激細胞からのものである。低い対照を全ての値から引く。試験化合物の存在下で得られる阻害を、高い対照の阻害率として計算する。50%の阻害をもたらす試験化合物の濃度(IC50)を用量応答曲線から求める。
CBAマウス由来の骨髄細胞(平底組織培養マイクロタイタープレートのウェル当たり、2.5×104個の細胞)を、10%のFCS、100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン(Gibco BRL,Basel,Switzerland)、50tJMの2−メルカプトエタノール(Fluke,Buchs,Switzerland)、WEHI−3馴化培地(7.5% v/v)およびL929馴化培地(3% v/v)を増殖因子の供給源として、ならびに連続希釈した化合物を含有する100μlのRPMI培地中でインキュベートする。試験化合物当たり、7回の3倍希釈工程をデュプリケートで行う。4日間のインキュベーションの後、1μCiの3H−チミジンを加える。さらに5時間のインキュベーション期間の後、細胞を採取し、取り込まれた3H−チミジンを、標準的な手順にしたがって測定する。馴化培地を以下のとおりに調製する。WEHI−3細胞l(ATCC TIB68)およびL929細胞(ATCC CCL 1)を、RPMI培地中で、それぞれ4日間および1週間、コンフルエンスまで増殖させる。細胞を採取し、同じ培養フラスコ中で、WEHI−3細胞については1%のFCSを含有する培地C(Schreier and Tees 1981)中で、およびL929細胞についてはRPMI培地中で再懸濁し、2日間(WEHI−3)または1週間(L929)インキュベートする。上清を回収し、0.2μmを通してろ過し、アリコートで、−80℃で貯蔵する。試験化合物なしおよびWEHI−3およびL929上清なしの培養物を、低い対照値として使用する。低い対照値を全ての値から引く。試料なしの高い対照を、100%の増殖とみなす。試料による阻害率を計算し、50%の阻害に必要な濃度(IC50値)を求める。
2方向MLRを、標準的な手順にしたがって行う(J.Immunol.Methods,1973,2,279およびMeo T.et al.,Immunological Methods,New York,Academic Press,1979,227−39)。簡潔に述べると、CBAおよびBALB/cマウス由来の脾臓細胞(平底組織培養マイクロタイタープレートのウェル当たり各系統から1.6×105個の細胞、合計で3.2×105個)を、10%のFCS、100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン(Gibco BRL,Basel,Switzerland)、50μMの2−メルカプトエタノール(Fluka,Buchs,Switzerland)および連続希釈した化合物を含有するRPMI培地中でインキュベートする。試験化合物当たり、7回の3倍希釈工程をデュプリケートで行う。4日間のインキュベーションの後、1μCiの3H−チミジンを加える。さらに5時間のインキュベーション期間の後、細胞を採取し、取り込まれた3H−チミジンを、標準的な手順にしたがって測定する。MLRの背景値(低い対照)は、BALB/c細胞単独の増殖である。低い対照を全ての値から引く。試料なしの高い対照を、100%の増殖とみなす。試料による阻害率を計算し、50%の阻害に必要な濃度(IC50値)を求める。
心臓移植モデル
以下の系統の組合せを使用する:雄のLewis(RT1ハプロタイプ)およびBN(RT1ハプロタイプ)。吸入イソフルランを用いて動物に麻酔をかける。ドナーラットを、大動脈を介して同時に放血しながら、腹部下大静脈を通してヘパリン処理した後、開胸し、心臓を迅速に冷却する。大動脈を結紮し、最初の分枝の遠位で分割し、腕頭動脈を第一分岐点で分ける。左肺動脈を結紮し、分割し、右側は分けるが左側は開けたままにする。全ての他の血管を自由に切断し、結紮し、分割し、ドナーの心臓を氷冷生理食塩水中に取り出す。
Wistar/Fラット由来の脾臓細胞(2×107個)を、(Wistar/F×Fischer 344)F1交配ラットの右後足蹠に皮下注射する。左足蹠は処置せずにおく。動物を、連続4日間(0〜3)試験化合物で処置する。膝窩リンパ節を7日目に取り除き、2つの対応するリンパ節の重量差を求める。結果を、実験群のリンパ節の重量差を、試験化合物で処置せずにおいた動物の群に由来する対応するリンパ節の重量差と比較したリンパ節肥大の阻害(パーセントで示す)として表す。場合によっては、試験化合物は、選択的PKC阻害剤である。例えば、移植片対宿主病および関連障害を治療するのに特に有用な開示される化合物は、選択的PKCαおよびθ阻害剤である。
関節リウマチ(RA)は、最終的には不可逆的軟骨破壊につながる慢性的な関節の炎症を特徴とする。RA患者の滑膜組織にはIgGを含有するICが豊富である。これらの複合体がこの疾患の病因および病理に果たす役割についてはいまだに論議が続いているが、ICは、FcγRを介して造血細胞と連絡している。
0日目に、同種LOUラットを天然II型コラーゲンで免疫し、試験化合物の有効性を、予防計画および治療計画において評価する。予防プロトコルにおいて、賦形剤または様々な用量の試験化合物のいずれかを、免疫日(0日目)に開始される強制経口投与によって投与する。治療プロトコルにおいて、10日目に関節炎の臨床兆候が発生した後、試験化合物による処置を開始し(例えば、強制経口投与による300mg/kgを1日1回(qd))、28日目に死亡するまで続ける。両方のプロトコルにおいて、臨床スコアを毎日取得し、体重を週に2回測定する。28日目に、放射線スコアを取得し、II型コラーゲン抗体の血中濃度をELISAによって測定する。
免疫後10日目までに、ラットの関節炎スコアの増加によって判断されるように、ラットに臨床CIAが発症し得る。10日目以降に賦形剤のみで処置されるラットにおいて、平均関節炎スコアは徐々に増加し、28日目までには、平均臨床スコアは、約6.75に達し得る。免疫日(0日目)から試験化合物で処置された動物の平均臨床スコアは、10〜28日目に賦形剤の対照と比較して著しく減少し得る。発病時に試験化合物で処置されたラットにおいて、16日目辺りからの関節炎スコアが著しく下がり始め、この差異は、28日目の試験終了時まで見られる。
自己免疫疾患に対する試験化合物の生体内での有効性が、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)のマウスモデルで実証され得る。
EAEは、CNS白質の免疫細胞の浸潤によって引き起こされるCNSの自己免疫疾患である多発性硬化症(MS)の有用なモデルである。炎症、およびその結果起こるミエリンの破壊により、進行性麻痺が生じる。ヒトの疾患と同様に、EAEは、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)、プロテオリピドタンパク質(PLP)、またはミエリン乏突起膠細胞タンパク質(MOG)などのミエリンタンパク質と自己反応性のT細胞の末梢の活性化と関連する。活性化された神経抗原特異的T細胞は、血液脳関門を通過し、病巣の単核細胞浸潤および脱髄を招く。アジュバントと組み合わせたミエリン特異的タンパク質で免疫することによって、影響を受けやすいマウス種にEAEを誘発することができる。これらの試験に使用されるSJLマウスモデルにおいて、免疫の10日後までに後肢および尾の麻痺が見られ、疾患重症度のピークは、10日目〜14日目に観察され、部分的な自然回復とその後の再発のサイクルが、35日目まで観察される。結果は、試験化合物が疾患重症度を抑制し、免疫細胞からのFcγR介在性のサイトカイン放出の結果であり得る病状の再発を予防する可能性を実証することができる。
EAEのSJLマウスモデルにおいて、各マウスをPLP/CFAにより感作させる(合計0.2mlの乳剤に対し、150μgのPLP139−151と、後部わき腹の4箇所のホモジネート0.05ml中の200μgのCFAが、EAEを誘発するのに使用される)。抑制のプロトコルにおいて、賦形剤または様々な用量の試験化合物のいずれかを、免疫日(0日目)に開始される強制経口投与によって投与する。治療プロトコルにおいて、発病時に、発病時の平均臨床スコアが近い群が得られるように動物を分け、賦形剤または様々な用量頻度の試験化合物を強制経口投与によって投与する。両方のプロトコルにおいて、臨床スコアを毎日監視し、体重を週に2回測定する。
PLP免疫の10日後までに、SJLマウスの平均臨床スコアの増加によって証明されるように、SJLマウスに臨床EAEが発症し得る。免疫日(0日目)から賦形剤のみで処置された動物の麻痺スコアは徐々に増加し得、14日目までには、平均スコアは、約5.1のピークに達し得る。疾患のピーク時(例えば、14日目)、毎日または1日2回処置された動物の平均臨床スコアは著しく減少し得る。16日目までには、動物は、部分的な平均臨床重症度の寛解を示すことができ、これはSJLモデルの特徴である。試験化合物で1日2回処置された動物のより低い臨床スコアは、実験の期間中、動物が30日目に死亡するまで有意なままであり得る。処置期間中にわたるこれらのより低いスコアは、著しく低い累積疾患指数(CDI)および累積重量指数(CWI)の増加に反映される。
本発明の化合物はPKC活性を阻害するため、このような化合物は、研究手段としても有用である。本開示は、生物系または生体試料を研究するため、またはPKC活性を阻害し得る新規な化学化合物を発見するための研究手段として本発明の化合物を使用する方法も提供する。
実施例1:(RS,SR,RR,SS)−N−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−アミンの合成
全体が参照により本明細書に援用されるJ.Chem.Soc.,Perkin Trans.1 1986,447−453に記載されるように、化合物を調製した。
1H NMR(CDCl3、300MHz)δ:3.02(dt,J=8.8、3.6Hz、1H)、2.74〜2.84(m,1H)、2.38〜2.54(m,3H)、2.09〜2.24(m,2H)、1.86〜2.02(m,2H)、1.72〜1.82(m,1H)、1.45〜1.57(m,1H)、1.24(s,3H)、0.92(s,3H)。
全体が参照により本明細書に援用されるJ.Chem.Soc.,Perkin Trans.1 1986,447−453に記載されるように、化合物を調製した。
LCMS(m/z):183(MH+)、RT=0.89分。(プロトコル−1)
(R,S)−ヘキサヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7(1H)−オン−オキシム(3.2g、17.6mmol)をAcOH(30ml)に溶解させた。透明の溶液をParr水素化フラスコに移し、窒素下に置いた。PtO2(0.5g)を窒素下でParrフラスコに加えた。次に、混合物をParr水素化装置に移し、排気し、水素(×3)を充填した。LC/MSおよびTLCがアミンへの完全な反応を示すまで、混合物を(任意に、水素を補充しながら)55〜60psiで水素化した。完全な反応の後、混合物を窒素下に置き、Celiteの小さいパッドを通してろ過した。ろ過ケーキをMeOH(×3)で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−アミンが塩として残り−収量は定量的であると推定される(yield assumed quantitative)、高真空下で乾燥させた後、アミンを置換反応に直接使用した。
MeOH/H2O(50:10)中の、オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−アミン酢酸塩(4.1g、14.1mmol)と、ジクロロ−5−フルオロピリミジン(2.83g、17mmol)と、NaHCO3(3.6g、42.4mmol)との混合物を、45℃で12時間撹拌した。両方のジアステレオマーをLC/MSおよびTLCによって検出した。揮発物を除去し、100mlの、ジオキサン中4NのHClを、粗反応混合物に加えた。揮発物を除去し、粗混合物をシリカゲル上に吸着させた。溶離液としてDCM/MeOH中2NのNH3(90:10)を用いてジアステレオマーを分離するために、Combi−flashカラムクロマトグラフィーを行った。カラム精製により、生成物が74%の収率(3.1g)で2つのジアステレオマー[各ジアステレオマーが、2つの鏡像異性体の混合物である]の混合物としてが得られた。
MeOH/H2O(50:10)中の、オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−アミン酢酸塩(4.1g、14.1mmol)と、ジクロロ−5−フルオロピリミジン(2.8g、17mmol)と、NaHCO3(3.6g、42.4mmol)との混合物を、45℃で12時間撹拌した。両方のジアステレオマーをLC/MSおよびTLCによって検出した。揮発物を除去し、100mlの、ジオキサン中4NのHClを粗反応混合物に加えた。揮発物を除去し、粗混合物をシリカゲル上に吸着させた。溶離液としてDCM/MeOH中2NのNH3(95:5)を用いてジアステレオマーを分離するために、Combiflashカラムクロマトグラフィーを行った。カラム精製により、分離されたジアステレオマーD1およびD2が、HCl塩としてそれぞれ12%の収率(0.5g)および62%の収率(2.6g)で得られた。
1H NMR(CDCl3、300MHz)δ:7.84(dd,J=2.8、1.4Hz、1H)、5.02(br.s,1H)、4.17〜4.27(m,1H)、2.97(dt,J=8.5、2.8Hz、1H)、2.57〜2.51(m,1H)、2.38(q,J=8.5Hz、1H)、2.26(dd,J=11.8、1.6Hz、1H)、1.79〜1.90(m,2H)、1.64〜1.78(m,2H)、1.33〜1.47(m,2H)、1.23〜1.26(m,1H)、1.19(s,3H)、1.06(s,3H)。
19F NMR(DMSO)δ:−159.91。
LCMS(m/z):299(MH+)(D1保持時間:4.75分間。一般的な方法のプロトコル−2を参照)。
1H NMR(CDCl3、300MHz)δ:7.86(d,J=2.8Hz、1H)、5.35(br.d,J=3.6Hz、1H)、4.37〜4.40(m,1H)、3.02(dt,J=8.5、2.75Hz、1H)、2.58〜2.50(m,1H)、2.42(q,J=8.8Hz、1H)、2.05(dd,J=13.8、2.2Hz、1H)、1.86〜1.96(m,2H)、1.61〜1.82(m,2H)、1.37〜1.61(m,3H)、1.18(s,3H)、1.08(s,3H)。
LCMS(m/z):299(MH+)(D2保持時間:3.99分間。(一般的な方法のプロトコル−2を参照)。
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 2.96(dt,J=9.0、3.0Hz、1H)、2.79〜2.69(m,1H)、2.48〜2.32(m,3H)、2.18〜2.04(m,2H)、1.97〜1.63(m,3H)、1.51〜1.41(m,1H)、1.18(s,3H)、0.87(s,3H)。
13C NMR(CDCl3、75MHz):δ 210.1、56.8、54.7、54.1、47.3、44.3、31.5、30.2、21.2、16.6。
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 4.17(m,1H)、2.98(dt,J=8.7、3.0Hz、1H)、2.78〜2.68(m,1H)、2.43(q,J=8.7Hz、1H)、1.93〜1.83(m,2H)、1.80〜1.54(m,5H)、1.46〜1.34(m,2H)、1.16(s,3H)、1.14(s,3H)。
13C NMR(CDCl3、75MHz):δ 66.9、52.5、50.9、45.8、45.1、39.4、31.6、31.0、20.6、17.1。
[α]D=−25.1o(MeOH中c=0.34)。
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 4.19〜4.17(m,1H)、2.98(td,J=8.7、3.0Hz、1H)、2.78〜2.68(m,1H)、2.44(q,J=8.7Hz、1H)、1.93〜1.82(m,2H)、1.80〜1.57(m,5H)、1.47〜1.34(m,2H)、1.16(s,3H)、1.14(s,3H)。
13C NMR(CDCl3、75MHz):δ 66.8、52.4、50.8、45.6、45.0、39.2、31.5、30.8、20.5、16.9。
m/z=170.17(M+H)+。
アスペルギルス・ニガー(Aspergilus niger)に由来するAmanoリパーゼAを用いた酵素的分解
アスペルギルス・ニガー(Aspergilus niger)に由来するAmanoリパーゼA(100mg;Aldrichカタログ番号534781)を、酢酸ビニル(20mL)中のラセミアルコール(1.0g、5.9mmol)の混合物に一度に加えた。混合物を密封し、次に、室温で一晩撹拌した。TLC分析により、アセテート生成物があまり形成されなかったことが示された。
アスペルギルス・ニガー(Aspergilus niger)に由来するAmanoリパーゼA(100mg;Aldrichカタログ番号534781)を、酢酸ビニル(10mL)中のラセミアルコール(0.5g、3.0mmol)の混合物に一度に加えた。混合物を密封し、次に、40℃まで加熱し、一晩撹拌した。TLC分析により、アセテート生成物が形成されなかったことが示された。
ムコール・ジャバニクス(Mucor javanicus)に由来するAmanoリパーゼM(100mg;Aldrichカタログ番号534803)を、窒素下で酢酸ビニル(10mL)中のラセミアルコール(0.5g、3.0mmol)の混合物に一度に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。TLC分析により、アセテート生成物が形成されなかったことが示された。
[α]D=−6.1o(MeOH中のc=0.43)。
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 7.75(d,J=8.4Hz、2H)、7.30(d,J=8.1Hz、2H)、4.80〜4.78(m,1H)、2.92(td,J=9.0、3.3Hz、1H)、2.69〜2.60(m,1H)、2.41(s,3H)、2.39(q,J=8.7Hz、1H)、2.01〜1.96(m,1H)、1.88〜1.78(m,1H)、1.74〜1.68(m,2H)、1.65〜1.56(m,1H)、1.55〜1.49(m,1H)、1.40〜1.26(m,2H)、1.07(s,3H)、1.05(s,3H)。
13C NMR(CDCl3、75MHz):δ 144.5、134.3、129.8、127.6、78.7、52.5、50.9、44.9、42.9、36.7、31.0、30.6、21.6、20.4、16.6。
m/z=324.42(M+H)+。
カラム:ダイセル化学工業株式会社(Daicel Chemical Industries)、Chiralcel OJ、4.6×250mm
移動相:1:1のメタノール/エタノール 0.1%のジエチルアミン(定組成)
流量:0.5ml/分
実行時間:15分間
温度:室温
検出:Water 996 PDA
HPLC:Waters 2690 Separations Module
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 3.48〜3.40(m,1H)、3.00〜2.92(m,1H)、2.46〜2.40(m,1H)、2.35(q,J=8.7Hz、1H)、2.01〜1.96(m,1H)、1.89〜1.64(m,4H)、1.50〜1.40(m,2H)、1.20(s,3H)、0.96(s,3H)。
m/z=195.08(M+H)+。
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 3.03〜2.96(m,1H)、2.55〜2.47(m,1H)、2.41(q,J=8.7Hz、1H)、2.08〜2.03(m,1H)、1.93〜1.80(m,2H)、1.77〜1.65(m,2H)、1.37〜1.20(m,2H)、1.21(s,3H)、1.10〜1.06(m,1H)、0.99(s,3H)。
m/z=169.10(M+H)+。
[α]D=−1.7o(MeOH中のc=0.35)。
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 7.89(d,J=2.7Hz、1H)、5.83(d,J=5.7Hz、1H)、4.55〜4.38(m,1H)、3.55〜3.45(m,1H)、3.25〜3.10(m,1H)、2.82(q,J=8.1Hz、1H)、2.42〜2.38(m,1H)、2.32〜1.92(m,7H)、1.55(s,3H)、1.36(s,3H)。
13C NMR(CDCl3、300MHz):δ 154.3(d,J=3.3Hz)、152.9(d,J=12.6Hz)、145.1(d,J=256.1Hz)、139.7(d,J=20.3Hz)、59.0、58.2、44.8、44.0、41.6、33.9、28.8、27.7、20.0、17.9。
19F NMR(CDCl3、282MHz):δ −158.0(s)。
m/z=299.03(M+H)+。
7−アミノ−ヘキサヒドロ−3,3−ジメチルインドリジン−5(1H)−オンの合成が、以下のスキームに示される。絶対立体化学が、中間体のいずれについても確立されていなかったが、1H NMRスペクトルパターンの分析から、最終生成物および中間体が、単一のジアステレオマー(ラセミ体)であったことが示される。個々の鏡像異性体の絶対立体化学は確立されていなかった。
5,5−ジメチル−1−ピロリンを、全体が参照により本明細書に援用されるCan.J.Chem.1962,40,181を参照して調製した。
1H NMR(DMSO d6、300MHz)δ 7.31(s,1H)、2.48〜2.55(m,2H)、1.50〜1.55(m,2H)、1.11〜1.15(m,6H);m/z=98(M+H)+。
無水THF(50ml)中の5,5−ジメチル−1−ピロリン(2.3g、23.7mmol)の溶液に、ジエチルエーテル(43.3ml、47.3mmol)中のアリルマグネシウムブロミドの1.0Mの溶液を、0℃で滴下して加えた。反応混合物を、0℃で1時間撹拌させ、室温にし、3時間撹拌した。LC−MSによる反応混合物の分析により、反応の完了が示された。反応混合物を0℃に冷却し、5mlの1NのHCl水溶液でクエンチし、50mlのEtOAcを用いて分けた。有機層を分離し、水層を、2×50mlのEtOAcを用いて後処理した。組み合わされた有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、生成物が淡黄色の油として44%の収率(1.5g)で得られた。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に用いた。
LCMS(m/z)=140(M+H)+。
50mlの無水CH2Cl2中の5−アリル−2,2−ジメチルピロリジン(1.5g、10.5mmol)の溶液に、トリエチルアミン(3ml、21mmol)および塩化アクリロイル(0.94ml、11.6mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、室温に温め、一晩撹拌した。LCMSによる反応混合物の分析により、反応の完了が示された。飽和NaHCO3水溶液を反応混合物に加え、層を分離した。水層をCH2Cl2を用いて2回後処理し、組み合わされた有機層をNa2SO4上で乾燥させた。揮発物の除去およびカラムクロマトグラフィーによる粗製物の精製により、生成物が80%の収率(1.60g)で無色油として得られた。
1H NMR(CDCl3、300MHz)δ 6.33〜6.52(m,2H)、5.68〜5.75(m,1H)、5.62(dd,J=7.0、2.6Hz、1H)、5.09(s,1H)、5.06〜5.07(m,1H)、3.97〜4.00(m,1H)、2.15〜2.33(m,2H)、1.88〜1.95(m,2H)、1.66〜1.83(m,2H)、1.60(s,3H)、1.45(s,3H);LCMS(m/z)=194(M+H)+。
5−アリル−2,2−ジメチルピロリジン(0.5g、2.6mmol)を、250mlの丸底フラスコに取り込み、窒素で3回フラッシュした。上記のフラスコに、100mlの無水CH2Cl2およびグラブス第二世代触媒(0.27g、0.3mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMS分析により、反応の完了が示された。揮発物を減圧下で除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、0.32g(収率=74%)の生成物が無色油として得られた。
1H NMR(CDCl3、300MHz)δ 6.38〜6.46(m,dtであるようである、1H)、5.84(dd,J=9.7、3.2Hz、1H)、3.69〜3.80(m,1H)、2.40(td,J=17.3、6.2Hz、1H)、2.07〜2.14(m,1H)、1.97〜2.02(m,1H)、1.61〜1.84(m,3H)、1.56(s,3H)、1.44(s,3H);LCMS(m/z)=166(M+H)+。
10mlのトルエン中の2,3,8,8a−テトラヒドロ−3,3−ジメチルインドリジン−5(1H)−オン(0.3g、1.8mmol)の溶液を、25mlの丸底フラスコに取り込んだ。上記のフラスコに、アジド−トリメチルシラン(2.42ml、18.2mmol)、AcOH(1.2ml、20mmol)およびDBU(0.27ml、1.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物が無色油として85%の収率(0.32g)で得られた。
1H NMR(CDCl3、300MHz)δ 4.10〜4.13(m,1H)、3.68〜3.78(m,1H)、2.58(dd,J=17.9、5.6Hz、1H)、2.42〜2.49(m,1H)、2.14〜2.20(m,1H)、1.90〜1.96(m,1H)、1.72〜1.80(m,2H)、1.55(s,3H)、1.47〜1.49(m,2H)、1.42(s,3H);LCMS(m/z)=209(M+H)+。
7−アジド−3,3−ジメチルインドリジン−5(1H)−オン(0.3g、1.5mmol)をEtOH(20ml)に溶解させる。透明の溶液をParr水素化フラスコに移し、窒素下に置いた。10%のPd−C(0.25g)を窒素下でParrフラスコに加えた。次に、混合物をParr水素化装置に移し、排気し、水素(×3)を充填した。LC/MSおよびTLCがアミンへの完全な反応を示すまで、混合物を(任意に、水素を補充しながら)30psiで水素化した。完全な反応の後、混合物を窒素下に置き、Celiteの小さいパッドを通してろ過した。ろ過ケーキをMeOH(×3)で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、7−アミノ−ヘキサヒドロ−3,3−ジメチルインドリジン−5−(1H)−オンが89%の収率(0.25g)で残った。
1H NMR(CDCl3、300MHz)δ 3.75〜3.92(m,1H)、3.50〜3.54(m,1H)、2.54(dd,J=16.9、5.9Hz、1H)、2.13(dd,J=17.6、1.8Hz、1H)、1.87〜1.95(m,2H)、1.67〜1.76(m,2H)、1.56(s,3H)、1.44〜1.53(m,2H)、1.42(s,3H);LCMS(m/z)=183(M+H)+。
1H NMR(300MHz;CDCl3)δ 3.37〜3.30(m,1H)、3.20〜3.14(m,1H)、2.68〜2.51(m,2H)、2.40〜2.19(m,5H)、2.03〜1.93(m,2H)、1.91〜1.80(m,1H)、1.60〜1.48(m,1H)。
13C NMR(75MHz;CDCl3)δ 209.3、64.2、53.3、50.3、47.4、40.7、31.5、22.6。
シュウ酸水素ジアセトンアミン(4.25g)および4−オキソブタン酸メチル(2g)をメタノール(20ml)に懸濁した。反応混合物を、100℃で3時間、次に、室温で一晩撹拌した。次に、それを蒸発させ、残渣を、Combiflashクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2.0Mのアンモニアメタノール=0〜30%)によって精製したところ、メチル3−(6,6−ジメチル−4−オキソピペリジン−2−イル)プロパノエート(1.35g、37%)が得られた。
1H NMR(300MHz;CDCl3)δ 3.62(s,3H)、3.21〜3.16(m,1H)、2.41〜2.32(m,4H)、2.20(dd,J=1.8、13.8Hz、2H)、1.85(p,J=6.6Hz、2H)、1.28(s,3H)、1.09(s,3H)。
メチル3−(6,6−ジメチル−4−オキソピペリジン−2−イル)プロパノエート(1.35g)をメタノール(25ml)に溶解させ、1.0Nの水酸化ナトリウム水溶液を加えた(7.6ml、1.2当量)。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、それを蒸発させ、乾固するまで排水した(pumped to dryness)ところ、酸が得られた。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 3.24(m,1H)、2.59(dd,J=3.6、18.0Hz、1H)、2.34〜2.10(m,5H)、1.54〜1.47(m,2H)、1.41(s,3H)、1.32(s,3H)。
ヘキサヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−3,7−ジオン(230mg)および酢酸アンモニウム(990mg、10当量)をメタノール(5ml)に溶解させた。反応混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(56mg、0.7当量)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。LC−MSにより、アミンの形成が示された。反応混合物を、pH2になるまで10NのHCl水溶液でクエンチした。次に、それを2時間撹拌した。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 4.18(br s,1H)、3.88〜3.58(m,4H)、2.58〜2.41(m,1H)、2.15(br s,1H)、1.59〜1.33(m,9H、水のピークと重複);LRMS(M+H−「Boc」)m/z 137.96。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 4.42〜4.23(m,3H)、3.84(br s,1H)、3.64(dddd、J=12.6、12.6、12.6、0.9Hz、1H)、3.04(s,3H)、2.59〜2.43(m,2H)、1.49(s,9H);LRMS(M+H−「Boc」)m/z 215.97。粗生成物をさらに精製せずに次の反応に直接使用した。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 4.31〜4.22(m,1H)、3.86〜3.63(m,2H)、2.88〜2.56(m,3H)、2.49〜2.34(m,1H)、1.48(s,9H);LRMS(M+H−「Boc」)m/z 146.94。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 4.46〜4.40(m,1H)、3.80〜3.58(m,1H、重複)、3.69(s,3H、重複)、3.17(s,3H)、3.10〜2.93(m,2H)、2.73〜2.53(m,2H)、2.38〜2.26(m,1H)、1.47(s,9H);LRMS(M+H−「Boc」)m/z 208.98。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 6.04(s,1H)、4.41〜4.35(m,1H)、3.75〜3.58(m,2H)、2.69〜2.51(m,2H)、2.27〜2.14(m,1H)、2.14(s,3H)、1.89(s,3H)、1.74(dt,J=19.4、10.4Hz、1H)、1.46(s,9H);LRMS(M+H−「Boc」)m/z 204.07。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.08(s,>1H、HCO2H)、7.39(br s,>2H、H+)、6.06〜6.05(m,1H)、4.14〜4.04(m,1H)、3.68(dd,J=24.5、13.2Hz、1H)、3.54(td,J=13.9、10.4Hz、1H)、3.09(dd,J=18.2、7.4Hz、1H)、2.91(dd,J=18.2、5.2Hz、1H)、2.68〜2.55(m,1H)、2.42〜2.23(m,1H)、2.16(d,J=1.0Hz、3H)、1.93(d,J=1.0Hz、3H);LRMS(M+H)m/z 204.08。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 3.39(ddd,J=14.2、10.8、7.6Hz、1H)、3.16〜3.06(m,1H)、2.87(ddd,J=19.1、14.5、10.8Hz、1H)、2.51〜2.39(m,3H)、2.32(dd,J=22.4、11.0Hz、1H)、2.20(dd,J=13.6、2.1Hz、1H)、2.15〜1.96(m,1H)、1.23(s,3H)、0.95(s,3H);LRMS(M+H)m/z 204.33。
2O(4:1、10ml)溶液に、ごく微量のアミン出発材料がLC−MSによって検出されるまで、30℃で25時間撹拌した。MeOHを減圧下で除去した。さらなるH2O(約10ml)を加え、混合物をEtOAc(10ml×3)で抽出した。有機層を組み合わせて、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。2組のジアステレオマーが、3.1:1の比率で観察された(使用される分析HPLC条件下で5.6分間および6.7分間の保持時間:C18カラム、0.05%のHCOOHとともにH2Oおよび0.05%のHCOOHとともにアセトニトリルを含む溶媒、1.2ml/分の流量で9分間にわたって、90:10〜0:100の直線勾配)。あるレベルのジアステレオマーの分離が、分取TLC(CH2Cl2:MeOH中7NのNH3=97:3)およびシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH中2NのNH3、100:0〜95:5の直線勾配)によって行われ、純粋なジアステレオマー1(7S,8aR)−N−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−2,2−ジフルオロ−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−アミンが、オフホワイトの固体:約300mg;
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.90(d,J=2.7Hz、1H)、5.30(br s,1H)、4.48〜4.36(m,1H)、3.35(ddd,J=13.8、10.7、7.4Hz、1H)、3.00〜2.90(m,1H)、2.82(ddd,J=19.5、15.1、10.7Hz、1H)、2.43〜2.29(m,1H)、2.10(ddd,J=13.7、4.5、2.4Hz、1H)、2.02〜1.77(m,3H)、1.66(ddd,J=13.8、11.8、4.3Hz、1H)、1.15(s,3H)、1.12(s,3H);LRMS](M+H)m/z 335.13。
ヘキサヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7(1H)−オン(ラセミ体)(1.41g、8.43mmol)を乾燥THF(50ml)に溶解させ;フラスコを窒素でフラッシュし、−78℃に冷却した。LDA(5.9ml、11.8mmol)をシリンジを介して加え、30分間撹拌した。その後、純粋なヨウ化メチル(1.30ml、21.1mmol)をシリンジを介して加えた。透明の淡黄色の溶液を一晩撹拌し、室温に温めた。次に、反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×40ml)で抽出した。有機相をMgSO4のプラグに通し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物(849mg)が黄褐色の油の形態で得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
上記の反応からの粗生成物を、7MのメタノールNH3(20ml)溶液に溶解させ、室温で6時間撹拌した。NaBH4(849mg、12.6mmol)を別個のフラスコ中の乾燥THFに懸濁し、ドライアイス/MeCN浴を用いて−45℃に冷却した。次に、イミンを含有する溶液を、挿管によって、還元剤とともにフラスコ中に移した。反応混合物を−45℃で1時間撹拌し、次に、一晩、室温に温めた。水(1ml)を加えて、残りの水素化物をクエンチし、次に、溶媒を減圧下で除去した。反応混合物をMgSO4のプラグに通して、水および塩を除去した。溶媒の蒸発の後、残りの粗生成物(829mg)をさらに精製せずに次の反応に使用した。
上記の反応からの生成物(829mg、4.55mmol)を、2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(911mg、5.45mmol)およびNaHCO3(457mg、5.45mmol)と組み合わせた。MeOH:H2Oの4:1の混合物(50ml)を加え、得られた懸濁液を室温で2日間撹拌した。HPLCによる分析により、3:1の比率の2つのジアステレオマーが形成されたことが示された。シリカゲルを反応混合物に加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた固体をカラムに充填し、DCM/MeOH−NH3(2M)(0→5%の勾配)で溶離しながら、フラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製した。清浄な生成物画分を組み合わせることにより、210mgのジアステレオマーが富化された(diastereomerically enriched)モノ−SNAr生成物が得られた。MS(ES)313(M+H)、311(M−H)。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 3.05〜2.99(m,1H)、2.69〜2.63(m,1H)、2.44〜2.11(m,5H)、1.87〜1.78(m,1H)、1.69〜1.54(m,2H)、1.41〜1.31(m,1H)、1.13(s,3H)、0.87(s,3H);13C NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 209.7、60.44、48.69、42.63、41.17、39.67、38.60、28.83、28.10、19.87;m/z=168.08(M+H)+。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 10.85(s,1H)、3.46〜3.42(m,1H)、3.35〜3.31(m,1H)、2.88〜2.78(m,2H)、2.67〜2.61(m,1H)、2.44〜2.35(m,2H)、2.17〜2.1(m,1H)、1.99〜1.85(m,2H)、1.8〜1.7(m,1H)、1.51(s,3H)、1.16(s,3H);m/z=184.04(M+H)+。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 2.70〜2.67(m,1H)、2.34〜2.25(m,1H)、2.05〜1.98(m,1H)、1.82〜1.66(m,2H)、1.53〜1.45(m,3H)、1.22〜1.1(m,2H)、1.02(s,3H)、0.81(s,3H)、m/z=169.09(M+H)+。
1H NMR(DMSO d6、300MHz)δ:9.40(s,1H)、8.43(s,1H)、7.92(d,J=8.9Hz、1H)、7.55〜7.7.63(m,2H)、7.19(d,J=8.9Hz、1H)、4.38(br.m,1H)、3.08(m,1H)、2.18〜2.30(m,2H)、1.92〜1.98(m,1H)、1.80〜1.90(m,3H)、1.74(s,6H)、1.38〜1.70(m,4H)、1.20(s,3H)、1.32(s,3H);LCMS(m/z):480(MH+)。キラルHPLC Pk1 RT=14.91分間。(一般的な方法のプロトコル−5を参照)。
1H NMR(DMSO d6、300MHz)δ:9.40(s,1H)、8.43(s,1H)、7.92(d,J=8.9Hz、1H)、7.55〜7.63(m,2H)、7.19(d,J=8.9Hz、1H)、4.38(br.m,1H)、3.08(m,1H)、2.18〜2.30(m,2H)、1.92〜1.98(m,1H)、1.80〜1.90(m,3H)、1.74(s,6H)、1.38〜1.70(m,4H)、1.20(s,3H)、1.32(s,3H);LCMS(m/z):480(MH+)(一般的な方法のプロトコル−1を参照)。キラルHPLC Pk1 RT=17.64分間。(一般的な方法のプロトコル−4を参照)
1H NMR(DMSO d6、300MHz)δ:9.51(s,1H)、8.72(s,1H)、7.99(d,J=8.7Hz、1H)、7.50〜7.65(m,2H)、7.15(d,J=8.7Hz、1H)、4.35(br.s,1H)、3.18(m,1H)、1.92〜2.35(m,6H)、1.75(s,3H)、1.72(s,3H)、1.50〜1.68(m,4H)、1.37(s,3H)、1.28(s,3H);LCMS(m/z):480(MH+)(一般的な方法のプロトコル−1を参照)。キラルHPLC Pk1 RT=19.19分間。(一般的な方法のプロトコル−4を参照)。
1H NMR(DMSO d6、300MHz):δ 9.39(s,1H)、8.47(s,1H)、8.11(s,1H)、7.94(d,J=2.8Hz、1H)、7.56〜7.70(m,3H)、7.14(d,J=8.8Hz、1H)、5.74(s,1H)、4.32〜4.40(br.m,1H)、4.11〜4.13(m,1H)、3.08〜3.15(m,4H)、2.70〜2.81(m,2H)、2.44(s,3H)、2.21〜2.27(m,1H)、1.90〜1.97(m,2H)、1.69〜1.75(m,1H)、1.51〜1.55(m,2H)、1.32(d,J=6.60Hz、6H)、1.26〜1.41(m,2H)、1.13〜1.18(m,1H)、0.95(s,3H)、0.90(s,3H);LCMS(m/z):563(MH+)。キラルHPLC Pk1 RT=16.22分間。(一般的な方法のプロトコル−5を参照)。
1H NMR(DMSO d6、300MHz):δ 9.42(s,1H)、8.66(s,1H)、8.11(s,1H)、7.92(d,J=2.9Hz、1H)、7.35〜7.61(m,3H)、7.09(d,J=8.9Hz、1H)、5.68(s,1H)、4.32〜4.40(br.s,1H)、4.05〜4.06(m,1H)、3.02〜3.09(m,4H)、2.65〜2.78(m,2H)、2.35(s,3H)、2.19〜2.25(m,1H)、1.88〜1.37(m,2H)、1.65〜1.70(m,1H)、1.50〜1.54(m,2H)、1.31(d,J=6.6Hz、6H)、1.20〜1.35(m,2H)、1.10〜1.16(m,1H)、0.93(s,3H)、0.87(s,3H);LCMS(m/z):563(MH+)。キラルHPLC Pk2 RT=21.28分間。(一般的な方法のプロトコル−5を参照)。
1H NMR(DMSO d6、300MHz):δ 9.45(s,1H)、8.40(s,1H)、8.25(s,1H)、7.90(d,J=2.7Hz、1H)、7.55〜7.70(m,3H)、7.18(d,J=8.5Hz、1H)、5.72(s,1H)、4.30〜4.40(m,1H)、4.01〜4.10(m,1H)、3.05〜3.16(m,4H)、2.75〜2.82(m,2H)、2.46(s,3H)、2.20〜2.23(m,1H)、1.95〜2.15(m,2H)、1.69〜1.75(m,1H)、1.50〜1.65(m,2H)、1.42(d,J=6.5Hz、6H)、1.26〜1.41(m,2H)、1.14〜1.17(m,1H)、1.10(s,3H)、0.85(s,3H);LCMS(m/z):563(MH+)。キラルHPLC Pk3 RT=27.28分間。(一般的な方法のプロトコル−5を参照)。
1H NMR(DMSO d6、300MHz):δ 9.43(s,1H)、8.39(s,1H)、8.24(s,1H)、7.85(d,J=2.5Hz、1H)、7.54〜7.64(m,3H)、7.20(d,J=8.5Hz、1H)、5.71(s,1H)、4.29〜4.35(m,1H)、4.10〜4.15(m,1H)、3.05〜3.16(m,4H)、2.73〜2.80(m,2H)、2.43(s,3H)、2.20〜2.23(m,1H)、1.95〜2.15(m,2H)、1.70〜1.75(m,1H)、1.61〜1.65(m,2H)、1.45(d,J=6.50Hz、6H)、1.25〜1.40(m,2H)、1.15〜1.18(m,1H)、1.09(s,3H)、0.89(s,3H);LCMS(m/z):563(MH+)。キラルHPLC Pk 4 RT=32.53分間。(一般的な方法のプロトコル−5を参照)。
1H NMR(DMSO d6、300MHz)δ:9.98(s,1H)、9.42(s,1H)、8.11(s,1H)、7.88(d,J=3.9Hz、1H)、7.33(s,1H)、6.98(d,J=5.5Hz、1H)、6.94(s,1H)、4.19(br.s,1H)、3.75(s,3H)、2.72〜2.82(m,2H)、2.45(s,3H)、2.21〜2.25(m,1H)、1.92〜1.98(m,2H)、1.71〜1.75(m,1H)、1.49〜1.56(m,2H)、1.28〜1.39(m,2H)、1.15〜1.20(m,1H)、0.92(s,3H)、0.90(s,3H);LCMS(m/z):468(MH+);キラルHPLC Pk1 RT=17.92分間。(一般的な方法のプロトコル−5を参照)。
1H NMR(DMSO d6、300MHz)δ:9.98(s,1H)、9.42(s,1H)、8.11(m,1H)、7.87(d,J=3.9Hz、1H)、7.33(m,1H)、6.94(m,2H)、4.12(br.m,1H)、3.75(s,3H)、2.70〜2.81(m,2H)、2.44(s,3H)、2.21〜2.27(m,1H)、1.90〜1.97(m,2H)、1.70〜1.76(m,1H)、1.50〜1.57(m,2H)、1.26〜1.41(m,2H)、1.13〜1.18(m,1H)、0.91(s,3H)、0.88(s,3H);LCMS(m/z):468(MH+);キラルHPLC Pk2 RT=23.56分間。(一般的な方法のプロトコル−5を参照)。
1H NMR(DMSO d6、300MHz)δ:9.99(s,1H)、9.32(s,1H)、7.91(s,1H)、7.83(d,J=3.9Hz、1H)、7.40(s,1H)、7.25(d,J=8.5Hz、1H)、6.91(s,1H)、4.01〜4.16(br.m,1H)、2.73(m,1H)、3.74(s,3H)、2.44(s,3H)、2.16〜2.20(m,2H)、1.91〜2.03(m,1H)、1.49〜1.70(m,4H)、1.30〜1.40(m,1H)、1.02〜1.19(m,2H)、0.99(s,3H)、0.73(s,3H);LCMS(m/z):468(MH+);キラルHPLC Pk3 RT=28.18分間。(一般的な方法のプロトコル−5を参照)。
1H NMR(DMSO d6、300MHz)δ:9.99(s,1H)、9.33(s,1H)、7.90(s,1H)、7.84(d,J=3.9Hz、1H)、7.39(s,1H)、7.26(d,J=8.5Hz、1H)、6.92(s,1H)、4.00〜4.15(br.m,1H)、2.74(m,1H)、3.74(s,3H)、2.43(s,3H)、2.15〜2.21(m,2H)、1.90〜2.00(m,1H)、1.49〜1.70(m,4H)、1.30〜1.40(m,1H)、1.02〜1.19(m,2H)、0.98(s,3H)、0.72(s,3H);LCMS(m/z):468(MH+);キラルHPLC Pk4 RT=33.19分間。(一般的な方法のプロトコル−5を参照)。
1H NMR(DMSO d6、300MHz)δ:8.61(s,1H)、8.02(d,J=7.6Hz、1H)、7.85(d,J=3.8Hz、1H)、7.78(d,J=6.7Hz、1H)、6.97(d,J=12.3Hz、1H)、4.33(br.s,1H)、3.60〜3.68(m,4H)、2.27(d,J=17.0Hz、1H)、2.16(d,J=12.0Hz、1H)、1.79〜1.85(m,1H)、1.58〜1.72(m,3H)、1.46(s,3H)、1.35〜1.43(m,3H)、1.32(s,3H)、0.80〜0.83(m,2H)、0.63〜0.65(m,2H);19F NMR(DMSO)δ:−165.08、−121.69.;LCMS(m/z):526(MH+)。
1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 8.48(br.s,1H)、7.96(d,J=7.8Hz、1H)、7.82(d,J=3.6Hz、1H)、7.25(d,J=8.4Hz、1H)、6.98(d,J=12.3Hz、1H)、4.05〜3.90(m,1H)、3.61(s,3H)、2.81(td,J=8.4、3.0Hz、1H)、2.21(q,J=8.1Hz、1H)、2.20〜2.10(m,1H)、2.00〜1.90(m,1H)、1.75〜1.48(m,5H)、1.38(t,J=12.3Hz、1H)、1.22〜1.12(m,1H)、1.03(s,3H)、1.08〜1.00(m,1H)、0.83〜0.77(m,2H)、0.75(s,3H)、0.63〜0.57(m,2H)
19F NMR(DMSO−d6、282MHz):δ−121.04(t)、−166.01(s)
m/z=511.0(M+H)+
キラルHPLC条件:
カラム:ダイセル化学工業株式会社(Daicel Chemical Industries)、Chiralcel OJ、4.6×250mm
移動相:2:2:1のメタノール/エタノール/ヘキサン 0.1%のトリエチルアミン(定組成)
流量:0.5ml/分
実行時間:15分間
温度:室温
検出:Water 996 PDA
HPLC:Waters 2690 Separations Module
1−(5−アミノ−2−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(26.7g、107.3mmol)およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物(30.6g、161.0mmol)を、iPrOH(300mL)中のクロロ−ピリミジン(実施例3からの化合物3〜10)(23.0g、68.25mmol)の撹拌混合物に加えた。反応混合物を加熱還流させ、16時間撹拌し、その後、LC−MS分析により、反応の完了が示された。反応混合物を室温に冷まし、ろ過したところ、褐色の固体が得られた。次に、ろ過ケーキをiPrOH(1×25mL)で洗浄した。ろ液を、減圧下でおよそ半分の体積になるまで濃縮し、現れた沈殿物をろ過した。上記の手順からの組み合わされたろ過ケーキを空気乾燥させ、次に、EtOAc(300mL)に溶解させ、1NのNaOH(1×200mL、次に、3×100mL)で洗浄した。有機層を(MgSO4)上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、生成物(27.2g、78%)が白色の粉末として残った。
化合物16、17、18、19、20、および21の合成が、添付のスキームに示される。まず、ジアステレオマーD1およびD2の分離を、カラムクロマトグラフィーによって行い、両方のジアステレオマーを、別々にSNAr反応にかけた。最終生成物をキラルHPLCによって分離したところ、個々の鏡像異性体が得られた。
1H NMR(DMSO d6、300MHz)δ:8.48(s,1H)、7.97(d,J=7.6Hz、1H)、7.82(d,J=3.8Hz、1H)、7.25(d,J=7.9Hz、1H)、6.99(d,J=12.0Hz、1H)、3.90〜4.10(br.m,1H)、3.61(s,3H)、2.81(dt,J=8.2、2.9Hz、1H)、2.10〜2.26(m,2H)、1.93(d,J=11.7Hz、1H)、1.49〜1.75(m,5H)、1.39(t,J=12.3Hz、1H)、1.14〜1.24(m,1H)、1.03(s,3H)、0.94〜1.01(m,1H)、0.77〜0.83(m,2H)、0.75(s,3H)、0.59〜0.63(m,2H);19F NMR(DMSO)δ:−165.99(d)、−121.09(t).;LCMS(m/z):512(MH+);キラルHPLC RT=18.89分間。(一般的な方法のプロトコル−4を参照)。
1H NMR(DMSO d6、300MHz)δ:8.48(s,1H)、7.97(d,J=7.6Hz、1H)、7.83(d,J=3.8Hz、1H)、7.25(d,J=8.2Hz、1H)、6.99(d,J=12.3Hz、1H)、3.90〜4.05(br.m,1H)、3.61(s,3H)、2.81(br.m,1H)、2.10〜2.26(m,2H)、1.93(d,J=11.7Hz、1H)、1.49〜1.75(m,5H)、1.39(t,J=12.0Hz、1H)、1.14〜1.24(m,1H)、1.03(s,3H)、0.94〜1.01(m,1H)、0.77〜0.82(m,2H)、0.75(s,3H)、0.58〜0.63(m,2H);19F NMR(DMSO)δ:−166.00(d)、−121.05(t);LCMS(m/z):512(MH+)。キラルHPLC RT=22.97(一般的な方法のプロトコル−4を参照)。
1H NMR(DMSO d6、300MHz)δ:8.56(s,1H)、8.11(d,J=7.6Hz、1H)、7.84(d,J=3.8Hz、1H)、6.92〜6.99(m,2H)、4.04(br.s,1H)、3.61(s,3H)、2.70〜2.83(m,2H)、2.25〜2.35(m,1H)、1.75〜1.95(m,3H)、1.55〜1.65(m,3H)、1.15〜1.36(m,3H)、0.94(s,3H)、0.92(s,3H)、0.78〜0.83(m,2H)、0.60〜0.65(m,2H);19F NMR(DMSO)δ:−165.78(d)、−122.24(t);LCMS(m/z):512(MH+);キラルHPLC RT=29.88分間。(一般的な方法のプロトコル−4を参照)。
1H NMR(DMSO d6、300MHz)δ:8.57(s,1H)、8.11(d,J=7.6Hz、1H)、7.84(d,J=3.8Hz、1H)、6.92〜6.99(m,2H)、4.04(br.s,1H)、3.61(s,3H)、2.71〜2.83(m,2H)、2.25〜2.35(m,1H)、1.76〜1.95(m,3H)、1.56〜1.68(m,3H)、1.15〜1.35(m,3H)、0.94(s,3H)、0.92(s,3H)、0.78〜0.83(m,2H)、0.60〜0.65(m,2H);19F NMR(DMSO)δ:−165.57(d)、−122.24(t);LCMS(m/z):512(MH+);キラルHPLC RT=34.50分間。(一般的な方法のプロトコル−4を参照)。
25mlの無水THF中の8−フルオロ−2,2−ジメチル−6−ニトロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(0.75g、3.1mmol)の溶液に、P2S5(2.8g、6.25mmol)を加え、反応混合物を12時間加熱還流させた。LC−MSの分析により、反応の完了が示された。揮発物を減圧下で除去し、粗反応混合物を、EtOAc(100ml)および飽和NH4Cl水溶液(100ml)中に分けた。層を分離し、有機層を飽和NH4Cl水溶液(50ml)で(2回)洗浄した。EtOAc層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮したところ、生成物が69%の収率(0.55g)で得られた。LCMS(m/z)257(MH+)。
THF中の8−フルオロ−2,2−ジメチル−6−ニトロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−チオン(1.0g、3.9mmol)の溶液に、Hg(OAc)2を0℃で加えた。TMS−N3を0℃で反応混合物に加え、1時間撹拌した。反応混合物を室温に温め、3時間撹拌した。反応混合物のLCMS分析により、反応の完了が示された。3時間後、反応混合物を100mlのEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液(100ml)を用いて分けた。層を分離し、水層をEtOAc(50ml)で2回洗浄した。組み合わされたEtOAc層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、生成物が57%の収率(0.57g)で得られた。LCMS(m/z)266(MH+)。
4,4−ジメチル−6−フルオロ−8−ニトロ−4H−ベンゾ[b]テトラゾロ[1,5−d][1,4]オキサジン(0.82g、3.1mmol)をEtOH(20ml)に溶解させる。透明の溶液をParr水素化フラスコに移し、窒素下に置いた。10%のPd−C(0.25g)を窒素下でParrフラスコに加えた。次に、混合物をParr水素化装置に移し、排気し、水素(×3)を充填した。LC/MSおよびTLCがアミンへの完全な反応を示すまで、混合物を(任意に、水素を補充しながら)30psiで水素化した。完全な反応の後、混合物を窒素下に置き、Celiteの小さいパッドを通してろ過した。ろ過ケーキをEtOH(×1)で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、4,4−ジメチル−6−フルオロ−4H−ベンゾ[b]テトラゾロ[1,5−d][1,4]オキサジン−8−アミンが72%の収率(0.53g)で残った。LCMS(m/z):236(MH+)。
3mlのiPrOH中の(R/S,S/R)−N−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−アミン(D1)(0.1g、0.3mmol、単一のジアステレオマー)の溶液、4,4−ジメチル−6−フルオロ−4H−ベンゾ[b]テトラゾロ[1,5−d][1,4]オキサジン−8−アミン(0.093g、0.4mmol)およびジオキサン(0.1ml)中4NのHClを加えた。反応混合物を、密封されたバイアル中で、12時間にわたって100℃まで加熱した。粗反応混合物のLCMS分析により、反応の完了が示された。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、0.12g(収率=72%)の生成物が、2つの鏡像異性体の混合物として得られた。
1H NMR(DMSO d6、300MHz)δ:9.58(s,1H)、8.40(s,1H)、7.90(d,J=8.5Hz、1H)、7.75(d,J=8.8Hz、1H)、7.10(d,J=5.5Hz、1H)、4.25(br.s,1H)、2.85(m,2H)、2.23〜2.335(m,1H)、2.15(m,2H)、1.88(s,6H)、1.40〜1.60(m,4H)、1.22(m,2H)、1.05(s,3H)、0.99(s,3H);LCMS(m/z):498(MH+)。
1H NMR(DMSO d6、300MHz)δ:8.43(s,1H)、8.29(s,1H)、7.65(d,J=7.3Hz、1H)、7.42(d,J=7.6Hz、1H)、7.03(d,J=11.7Hz、1H)、3.99(br.s,1H)、3.61(s,3H)、2.76〜2.80(m,1H)、2.10〜2.26(m,2H)、1.79〜1.83(m,1H)、1.52〜1.70(m,4H)、1.34〜1.43(m,2H)、1.07〜1.22(m,4H)、1.01(s,3H)、0.82〜0.86(m,2H)、0.63〜0.67(m,2H);LCMS(m/z):519(MH+)。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.83(t,J=0.9Hz、1H)、8.59(s,1H)、8.20(d,J=7.7Hz、1H)、7.80(d,J=6.5Hz、1H)、7.36(d,J=8.1Hz、1H)、7.04(d,J=12.2Hz、1H)、3.73〜3.59(m,1H)、2.82〜2.75(m,2H)、1.87(q,J=8.4Hz、1H)、1.82〜1.78(m,2H)、1.64〜1.41(m,5H)、1.39〜1.28(m,2H)、1.20〜1.03(m,2H)、0.71〜0.65(m,2H)、0.57〜0.52(m,2H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ −122.1(t)、−165.5(d);m/z=454.29(M+H)+;rt=3.37分間(HPLCプロトコル−1)。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 8.52(br.s,1H)、8.08(d,J=7.7Hz、1H)、7.83(dd,J=3.8、1.2Hz、1H)、7.38(br.d,J=7.7Hz、1H)、6.97(d,J=12.3Hz、1H)、3.85〜3.71(m,1H)、3.62(app.d,3H)、2.97〜2.87(m,2H)、1.93〜1.89(m,2H)、1.75〜1.50(m,7H)、1.31〜1.15(m,3H)、0.83〜0.77(m,2H)、0.64〜0.59(m,2H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ −122.0(t)、−165.8(d);m/z=484.27(M+H)+;rt=3.22分間(HPLCプロトコル−1)。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 8.61(br.s,1H)、8.15(d,J=7.6Hz、1H)、7.86〜7.84(m,1H)、7.41(br.d,J=8.1Hz、1H)、7.04(d,J=12.3Hz、1H)、3.75〜3.64(m,1H)、2.92〜2.82(m,2H)、2.41(s,3H)、2.05〜2.91(m,1H)、1.88〜1.85(m,2H)、1.71〜1.40(m,6H)、1.27〜1.08(m,3H)、0.79〜0.70(m,2H)、0.68〜0.62(m,2H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ −122.4(t)、−165.6(d);m/z=468.28(M+H)+;rt=3.40分間(HPLCプロトコル−1)。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.86(m,1H)、8.59(s,1H)、8.09(d,J=7.6Hz、1H)、7.83(d,J=3.8Hz、1H)、7.26(br.d,J=8.0Hz、1H)、7.09(d,J=12.1Hz、1H)、4.00〜3.88(m,1H)、2.81〜2.74(m,1H)、2.16(q,J=8.2Hz、1H)、1.99〜1.83(m,2H)、1.72〜1.32(m,6H)、1.20〜0.94(m,2H)、1.01(s,3H)、0.75〜0.71(m,2H)、0.69(s,3H)、0.63〜0.55(m,2H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ −165.7(s)、−120.9(t);m/z=482.33(M+H)+;rt=3.44分間(HPLCプロトコル−1)。
少量のラセミ体N2−(4−シクロプロピル−2−フルオロ−5−(1H−テトラオール−1−イル)フェニル)−5−フルオロ−N4−(オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(40mg)を、以下の条件を用いてキラル高速液体クロマトグラフィーによって精製したところ、個々の鏡像異性体が得られた。
キラルHPLC条件:
カラム:ダイセル化学工業株式会社(Daicel Chemical Industries)、Chiracel OJ 4.6×250mm
移動相:0.1%のジエチルアミンを含有する1:1のMeOH/EtOH
流量:0.5ml/分
実行時間:30分間
温度:室温
検出:Waters 996 PDA
HPLC:Waters 2690 Separations Module
第1溶出異性体の保持時間=9.30分間(15mg);キラルカラムからの第1溶出鏡像異性体についてのデータ:1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.87(s,1H)、8.59(br.s,1H)、8.08(d,J=7.5Hz、1H)、7.83(d,J=3.7Hz、1H)、7.33〜7.24(br.s,1H)、7.09(d,J=12.2Hz、1H)、4.03〜3.87(m,1H)、2.86〜2.72(m,1H)、2.29〜2.14(m,1H)、2.00〜1.83(m,2H)、1.73〜1.36(m,6H)、1.22〜1.03(m,5H)、0.78〜0.66(m,5H)、0.64〜0.56(m,2H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ −165.7、−120.8;m/z=482.44(M+H)+;rt=3.58分間(HPLCプロトコル−1)。
第2溶出異性体の保持時間=11.74分間(18mg);第1溶出異性体と同じデータ。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.85(m,1H)、9.51(br.s,1H)、8.30(s,1H)、7.80(d,J=7.3Hz、1H)、7.44(d,J=7.3Hz、1H)、7.14(d,J=11.8Hz、1H)、4.08〜3.89(m,1H)、2.83〜2.71(m,1H)、2.28〜2.13(m,1H)、2.06〜1.88(m,1H)、1.84〜1.73(m,1H)、1.71〜1.50(m,3H)、1.47〜1.34(m,2H)、1.21〜1.07(m,3H)、1.00(s,3H)、0.75〜0.59(m,7H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ −117.3(t);m/z=489.34(M+H)+;rt=4.01分間(HPLCプロトコル−1)。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 8.59(s,1H)、8.10〜8.09(d,J=8.4Hz)、7.85〜7.86(d,J=3.6Hz)、6.95〜7.00(m,2H)、4.11(bs,1H)、3.62(s,1H)、2.42〜2.71(m,2H)、1.49〜2.00(m,8H)、1.01〜1.22(m,2H)、1.03〜1.06(m,3H)、0.823〜0.871(m,5H)、0.630〜0.645(m,2H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ −122.0(t)、−164.7(s);m/z=512(M+H)+。
鏡像異性体への1−(5−(5−フルオロ−4−(オクタヒドロ−3,3−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(化合物26)(>90%のジアステレオマー比、35mg)のキラルHPLC分解を行った。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 8.59(s,1H)、8.10〜8.09(d,J=8.4Hz)、7.85〜7.86(d,J=3.6Hz)、6.95〜7.00(m,2H)、4.11(bs,1H)、3.62(s,1H)、2.42〜2.71(m,2H)、1.49〜2.00(m,8H)、1.01〜1.22(m,2H)、1.03〜1.06(m,3H)、0.823〜0.871(m,5H)、0.630〜0.645(m,2H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ −122.0(t)、−164.7(s);m/z=512(M+H)+。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 8.59(s,1H)、8.10〜8.09(d,1H、J=8.4Hz)、7.85〜7.86(d,1H、J=3.6Hz)、6.95〜7.00(m,2H)、4.11(bs,1H)、3.62(s,1H)、2.42〜2.71(m,2H)、1.49〜2.00(m,8H)、1.01〜1.22(m,2H)、1.03〜1.06(m,3H)、0.823〜0.871(m,5H)、0.630〜0.645(m,2H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ −122.0(t)、−164.7(s);m/z=512(M+H)+。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 8.55(s,1H)、7.88(d,J=7.8Hz、1H)、7.85(d,J=3.9Hz、1H)、7.34(d,J=7.8Hz、1H)、7.00(d,J=12.0Hz、1H)、4.06〜4.04(m,1H)、3.59(s,3H)、2.14〜1.94(m,5H)、1.64〜1.59(m,1H)、1.56(s,3H)、1.48〜1.12(m,4H)、1.02(s,3H)、0.81(dd,J=2.1、8.7Hz、2H)、0.61(q,J=4.5Hz、2H);LC−MS:純度:97.99%;MS(m/e):526.39(M+H)+;m/z=524.33(M−H)+。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 8.64(s,1H)、8.03(d,J=7.8Hz、1H)、7.88(d,J=3.9Hz、1H)、7.57(d,J=5.7Hz、1H)、6.99(d,J=12.3Hz、1H)、4.22(m,1H)、3.89(m,1H)、3.59(s,3H)、2.26〜1.53(m,9H)、1.32(s,3H)、1.24(s,3H)、0.81(d,J=8.4Hz、2H)、0.62(d,J=3.3Hz、2H);LC−MS:純度:98.22%;MS(m/e):526.37(M+H)+;m/z=524.41(M−H)+。
本発明の化合物の合成のための特定のアニリンを、以下のスキームに示されるように調製した。
アルゴンガス下で、THF(15ml)中の(R)−(−)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(440mg、5mmol、2当量)を0℃に冷却した。カリウムtert−ブトキシド(617mg、5.5mmol、2.2当量)を一度に加え、反応混合物を0℃で20分間撹拌した。次に、1−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(国際公開第2011/068898号パンフレットに記載される。598mg、2.5mmol、1当量)を一度に加え、反応混合物を0℃で10分間撹拌し、2時間にわたって周囲温度に温めた。反応混合物を濃縮し、残渣をDCMおよび水に取り込んだ。層を分離し、有機層を水(×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、1−(2−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−5−ニトロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(723mg、94%)が黄色の固体として得られ、それをさらに精製せずに使用した。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 8.41〜8.47(m,2H)、7.51〜7.54(d,1H、J=9Hz)、5.31〜5.4(t,1H、J=3.6Hz)、3.88〜3.93(dd,1H、J=4.2Hz、J=10.5Hz)、3.70〜3.74(m,3H)、3.62(s,3H)、2.20〜2.27(m,1H)、1.89〜1.93(m,1H);m/z=308(M+H)+。
アルゴンガス下で、THF(15ml)中の(S)−(+)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(440mg、5mmol、2当量)を0℃に冷却した。カリウムtert−ブトキシド(617mg、5.5mmol、2.2当量)を一度に加え、反応混合物を0℃で20分間撹拌した。次に、フルオロテトラゾール(598mg、2.5mmol、1当量)を一度に加え、反応混合物を0℃で10分間撹拌し、2時間にわたって周囲温度に温めた。反応混合物を濃縮し、残渣をDCMおよび水に取り込んだ。層を分離し、有機層を水(×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、1−(2−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−5−ニトロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(764mg、98%)が黄色の固体として得られ、それをさらに精製せずに使用した。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 8.41〜8.47(m,2H)、7.51〜7.54(d,1H、J=9Hz)、5.31〜5.4(t,1H、J=3.6Hz)、3.88〜3.93(dd,1H、J=4.2Hz、J=10.5Hz)、3.70〜3.74(m,3H)、3.62(s,3H)、2.20〜2.27(m,1H)、1.89〜1.93(m,1H);m/z=308(M+H)+。
丸底フラスコに、1−(2−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−5−ニトロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(723mg、2.35mmol)、EtOH(25ml)、および10%のPd/C(水中50%、DegussaタイプE101;145mg、重量基準で20重量%の出発ニトロ化合物)を投入したところ、懸濁液が得られた。フラスコをゴム隔膜で密封し、脱気し、H2で満たされたバルーンからのH2(×3)でバックフィルした(back−filled)。反応混合物を、H2で満たされたバルーンを用いて2時間撹拌した。反応混合物を、Celiteのパッドを通してろ過し、CeliteのパッドをMeOHですすいだ。ろ液を蒸発乾固したところ、1−(2−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−5−アミノフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(646mg、99%)が暗褐色の固体として得られ、それをさらに精製せずに使用した。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 6.96〜6.99(m,1H)、6.89〜6.73(m,1H)、6.55〜6.60(m,1H)、5.06(bs,2H)、4.77〜4.85(m,1H)、3.55〜3.77(m,7H)、1.94〜2.03(m,1H)、1.78〜1.86(m,1H);m/z=278(M+H)+。
丸底フラスコに、1−(2−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−5−ニトロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(764mg、2.49mmol)、EtOH(25ml)、および10%のPd/C(水中50%、DegussaタイプE101;153mg、重量基準で20重量%の出発ニトロ化合物)を投入したところ、懸濁液が得られた。フラスコをゴム隔膜で密封し、脱気し、H2で満たされたバルーンからのH2(×3)でバックフィルした。反応混合物を、H2で満たされたバルーンを用いて2時間撹拌した。反応混合物を、Celiteのパッドを通してろ過し、CeliteのパッドをMeOHですすいだ。ろ液を蒸発乾固したところ、1−(2−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−5−アミノフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(677mg、98%)が暗褐色の固体として得られ、それをさらに精製せずに使用した。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 6.96〜6.99(m,1H)、6.89〜6.73(m,1H)、6.55〜6.60(m,1H)、5.06(bs,2H)、4.77〜4.85(m,1H)、3.55〜3.77(m,7H)、1.94〜2.03(m,1H)、1.78〜1.86(m,1H);m/z=278(M+H)+。
一般的な手順:アルゴンガス下で、THF(15ml)中の3−ヒドロキシオキセタン(370mg、5mmol、2当量)を0℃に冷却した。カリウムtert−ブトキシド(617mg、5.5mmol、2.2当量)を一度に加え、反応混合物を0℃で20分間撹拌した。次に、2−フルオロ−5−ニトロベンゾニトリル(415mg、2.5mmol、1当量)を一度に加え、反応混合物を0℃で10分間撹拌し、1時間にわたって周囲温度に温めた。反応混合物を濃縮し、残渣をDCMおよび水に取り込んだ。層を分離し、有機層を水(×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、5−ニトロ−2−(オキセタン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル(495mg、90%)が黄褐色の固体として得られ、それをさらに精製せずに使用した。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 8.74〜8.75(m,1H)、8.42〜8.47(m,1H)、7.09〜7.12(dd,1H、J=0.9Hz、J=9.3Hz)、5.56〜5.63(m,1H)、4.96〜5.00(m,2H)、4.59〜4.63(m,2H);m/z=221(M+H)+。
(R)−(−)−3−ヒドロキシテトラヒドロフランからの(544mg、93%)。1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 8.67〜8.71(m,1H)、8.46〜8.50(m,1H)、7.45〜7.48(d,1H、J=9.6Hz)、5.33〜5.40(m,1H)、3.74〜3.95(m,4H)、2.27〜2.40(m,1H)、1.89〜2.06(m,1H);m/z=235(M+H)+。
S)−(+)−3−ヒドロキシテトラヒドロフランからの(544mg、93%)。1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 8.67〜8.71(m,1H)、8.46〜8.50(m,1H)、7.45〜7.48(d,1H、J=9.6Hz)、5.33〜5.40(m,1H)、3.74〜3.95(m,4H)、2.27〜2.40(m,1H)、1.89〜2.06(m,1H);m/z=235(M+H)+。
4−ヒドロキシテトラヒドロピランからの(510mg、82%)。1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 8.68〜8.69(d,1H、J=3Hz)、8.43〜8.47(m,1H)、7.56〜7.59(d,1H、J=9.3Hz)、4.97〜5.05(m,1H)、3.82〜3.87(m,2H)、3.50〜3.60(m,2H)、1.99〜2.06(m,2H)、1.62〜1.72(m,2H);m/z=248(M+H)+。
一般的な手順:丸底フラスコに、5−ニトロ−2−(オキセタン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル(495mg、2.25mmol)、EtOH(20ml)、および10%のPd/C(水中50%、DegussaタイプE101;100mg、重量基準で20重量%の出発ニトロ化合物)を投入したところ、懸濁液が得られた。フラスコをゴム隔膜で密封し、脱気し、H2で満たされたバルーンからのH2(×3)でバックフィルした。反応混合物を、H2で満たされたバルーンを用いて1時間撹拌した。反応混合物を、Celiteのパッドを通してろ過し、CeliteのパッドをMeOHですすいだ。ろ液を蒸発乾固したところ、5−アミノ−2−(オキセタン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル(420mg、98%)が淡黄色の固体として得られ、それをさらに精製せずに使用した。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 6.77〜6.81(m,2H)、6.53〜6.60(m,1H)、5.18〜5.25(p,1H、J=6Hz)、5.12(bs,2H)、4.84〜4.89(t,2H、J=6.3Hz)、4.50〜4.51(t,2H、J=6.2Hz);m/z=191(M+H)+。
2−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−5−ニトロベンゾニトリルからの(465mg、98%)。1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 6.90〜6.99(m,1H)、6.77〜6.85(m,2H)、5.10(bs,2H)、4.93〜4.99(m,1H)、3.70〜3.87(m,4H)、2.07〜2.19(m,1H)、1.89〜1.96(m,1H);m/z=205(M+H)+。
2−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−5−ニトロベンゾニトリルからの(466mg、98%)。1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 6.90〜6.99(m,1H)、6.77〜6.85(m,2H)、5.10(bs,2H)、4.93〜4.99(m,1H)、3.70〜3.87(m,4H)、2.07〜2.19(m,1H)、1.89〜1.96(m,1H);m/z=205(M+H)+。
5−ニトロ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリルからの(361mg、81%)。1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 7.00〜7.03(d,1H、J=8.7Hz)、6.73〜6.84(m,2H)、5.11(bs,2H)、4.42〜4.48(m,1H)、3.79〜3.85(m,2H)、3.40〜3.47(m,2H)、1.86〜1.98(m,2H)、1.50〜1.61(m,2H);m/z=219(M+H)+。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.21(s,1H)、8.06(s,1H)、7.83〜7.84(d,1H、J=3.9Hz)、7.57〜7.60(dd,1H、J=2.1Hz、J=8.7Hz)、7.23〜7.26(m,1H)、6.80〜6.83(d,1H、J=9.3Hz)、5.34〜5.27(p,1H、J=6.3Hz)、4.79〜4.84(t,2H、J=6Hz)、4.38〜4.42(t,2H、J=5.7Hz)、4.04(bs,1H)、3.62(s,3H)、2.84(bs,1H)、1.89〜2.42(m,4H)、1.13〜1.74(m,5H)、1.06〜1.13(m,4H)、0.815(s,3H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ −166.5(s);m/z=526(M+H)+。
鏡像異性体への化合物1−(5−(5−フルオロ−4−(オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(化合物38)(ラセミ体、単一のジアステレオマー、55mg)のキラルHPLC分解を行った。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.21(s,1H)、8.06(s,1H)、7.83〜7.84(d,1H、J=3.9Hz)、7.57〜7.60(dd,1H、J=2.1Hz、J=8.7Hz)、7.23〜7.26(m,1H)、6.80〜6.83(d,1H、J=9.3Hz)、5.34〜5.27(p,1H、J=6.3Hz)、4.79〜4.84(t,2H、J=6Hz)、4.38〜4.42(t,2H、J=5.7Hz)、4.04(bs,1H)、3.62(s,3H)、2.84(bs,1H)、1.89〜2.42(m,4H)、1.13〜1.74(m,5H)、1.06〜1.13(m,4H)、0.815(s,3H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ −166.5(s);m/z=526(M+H)+。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.21(s,1H)、8.06(s,1H)、7.83〜7.84(d,1H、J=3.9Hz)、7.57〜7.60(dd,1H、J=2.1Hz、J=8.7Hz)、7.23〜7.26(m,1H)、6.80〜6.83(d,1H、J=9.3Hz)、5.34〜5.27(p,1H、J=6.3Hz)、4.79〜4.84(t,2H、J=6Hz)、4.38〜4.42(t,2H、J=5.7Hz)、4.04(bs,1H)、3.62(s,3H)、2.84(bs,1H)、1.89〜2.42(m,4H)、1.13〜1.74(m,5H)、1.06〜1.13(m,4H)、0.815(s,3H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ −166.5(s);m/z=526(M+H)+。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.14(s,1H)、8.11〜8.12(d,1H、J=2.4Hz)、7.84〜7.86(d,1H、J=3.9Hz)、7.71〜7.75(dd,2H、J=3Hz、J=9.3Hz)、7.28〜7.19(m,2H)、4.62〜4.67(m,1H)、4.14(bs,1H)、3.80〜3.87(m,2H)、3.44〜3.52(m,2H)、2.86(bs,1H)、2.31〜2.55(m,1H)、1.08〜2.06(m,15H)、0.985(s,3H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ −166.3(s);m/z=481(M+H)+。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.20(s,1H)、8.03(s,1H)、7.83〜7.84(d,1H、J=3.9Hz)、7.60〜7.63(dd,1H、J=2.1Hz、J=8.7Hz)、7.22〜7.25(d,1H、J=7.8Hz)、7.14〜7.17(d,1H、J=9Hz)、4.94〜5.07(m,1H)、3.99〜4.11(m,1H)、3.79〜3.83(dd,1H、J=4.5Hz、J=9.9Hz)、3.59〜3.69(m,6H)、2.84(bs,1H)、1.41〜2.24(m,11H)、1.06〜1.22(m,4H)、0.813(s,3H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ −166.6(s);m/z=540(M+H)+。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.20(s,1H)、8.03(s,1H)、7.83〜7.84(d,1H、J=3.9Hz)、7.60〜7.63(dd,1H、J=2.1Hz、J=8.7Hz)、7.22〜7.25(d,1H、J=7.8Hz)、7.14〜7.17(d,1H、J=9Hz)、4.94〜5.07(m,1H)、3.99〜4.11(m,1H)、3.78〜3.83(dd,1H、J=4.5Hz、J=9.9Hz)、3.59〜3.69(m,6H)、2.84(bs,1H)、1.41〜2.24(m,11H)、1.06〜1.22(m,4H)、0.812(s,3H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ −166.6(s);m/z=540(M+H)+。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.19(s,1H)、8.06(s,1H)、7.83〜7.84(d,1H、J=3.9Hz)、7.57〜7.61(dd,1H、J=2.1Hz、J=8.7Hz)、7.22〜7.25(d,1H、J=7.8Hz)、7.18〜7.21(d,1H、J=9Hz)、4.44〜4.57(m,1H)、3.97〜4.12(m,1H)、3.61〜3.67(m,7H)、3.37〜3.44(m,2H)、2.84(bs,1H)、1.42〜2.24(m,11H)、1.06〜1.22(m,4H)、0.812(s,3H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ −166.7(s);m/z=554(M+H)+。
℃まで加熱した。周囲温度に冷ました後、粗混合物を濃縮乾固し、水、EtOAc、および1NのNaOHに取り込んだ。層を分離した。有機層を1NのNaOH(×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、1%の2MのNH3/MeOH増分を用いてDCM:2MのNH3/MeOH=100:0〜96:4で溶離したところ、化合物2−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−5−(5−フルオロ−4−(オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンゾニトリル(化合物57)(2つのジアステレオマー;295mg、95%)が固体として得られた。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.14(s,1H)、8.10〜8.11(d,1H、J=2.7Hz)、7.84〜7.86(d,1H、J=3.9Hz)、7.75〜7.78(dd,1H、J=2.1Hz、J=8.7Hz)、7.25〜7.28(d,1H、J=7.8Hz)、7.09〜7.12(d,1H、J=9Hz)、5.02〜5.11(m,1H)、4.11〜4.21(m,1H)、3.71〜3.91(m,4H)、2.85(bs,1H)、1.41〜2.42(m,11H)、1.08〜1.27(m,4H)、0.987(s,3H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ −166.3(s);m/z=467(M+H)+。
ジアステレオマー(各単一の鏡像異性体)への化合物2−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−5−(5−フルオロ−4−(オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンゾニトリル(化合物57)(2つのジアステレオマー55mg)のキラルHPLC分離を行った。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.14(s,1H)、8.10〜8.11(d,1H、J=2.7Hz)、7.84〜7.86(d,1H、J=3.9Hz)、7.75〜7.78(dd,1H、J=2.1Hz、J=8.7Hz)、7.25〜7.28(d,1H、J=7.8Hz)、7.09〜7.12(d,1H、J=9Hz)、5.02〜5.11(m,1H)、4.11〜4.21(m,1H)、3.71〜3.91(m,4H)、2.85(bs,1H)、1.41〜2.42(m,11H)、1.08〜1.27(m,4H)、0.987(s,3H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ −166.3(s);m/z=467(M+H)+。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.14(s,1H)、8.10〜8.11(d,1H、J=2.7Hz)、7.84〜7.86(d,1H、J=3.9Hz)、7.75〜7.78(dd,1H、J=2.1Hz、J=8.7Hz)、7.25〜7.28(d,1H、J=7.8Hz)、7.09〜7.12(d,1H、J=9Hz)、5.02〜5.11(m,1H)、4.11〜4.21(m,1H)、3.71〜3.91(m,4H)、2.85(bs,1H)、1.41〜2.42(m,11H)、1.08〜1.27(m,4H)、0.987(s,3H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ −166.3(s);m/z=467(M+H)+
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.14(s,1H)、8.10〜8.11(d,1H、J=2.7Hz)、7.84〜7.86(d,1H、J=3.9Hz)、7.75〜7.78(dd,1H、J=2.1Hz、J=8.7Hz)、7.25〜7.28(d,1H、J=7.8Hz)、7.09〜7.12(d,1H、J=9Hz)、5.02〜5.11(m,1H)、4.11〜4.21(m,1H)、3.72〜3.91(m,4H)、2.84(bs,1H)、1.40〜2.42(m,11H)、1.08〜1.27(m,4H)、0.982(s,3H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ −166.3(s);m/z=467(M+H)+。
構成要素である単一のジアステレオマーへの化合物2−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−5−(5−フルオロ−4−(オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンゾニトリル(化合物60)(2つのジアステレオマーの混合物55mg)のHPLC分離を行った。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.14(s,1H)、8.10〜8.11(d,1H、J=2.7Hz)、7.84〜7.86(d,1H、J=3.9Hz)、7.75〜7.78(dd,1H、J=2.1Hz、J=8.7Hz)、7.25〜7.28(d,1H、J=7.8Hz)、7.09〜7.12(d,1H、J=9Hz)、5.02〜5.11(m,1H)、4.11〜4.21(m,1H)、3.71〜3.91(m,4H)、2.85(bs,1H)、1.41〜2.42(m,11H)、1.08〜1.27(m,4H)、0.987(s,3H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ −166.3(s);m/z=467(M+H)+。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.14(s,1H)、8.10〜8.11(d,1H、J=2.7Hz)、7.84〜7.86(d,1H、J=3.9Hz)、7.75〜7.78(dd,1H、J=2.1Hz、J=8.7Hz)、7.25〜7.28(d,1H、J=7.8Hz)、7.09〜7.12(d,1H、J=9Hz)、5.02〜5.11(m,1H)、4.11〜4.21(m,1H)、3.71〜3.91(m,4H)、2.85(bs,1H)、1.41〜2.42(m,11H)、1.08〜1.27(m,4H)、0.987(s,3H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ −166.3(s);m/z=467(M+H)+。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.16(s,1H)、8.14(s,1H)、7.83〜7.84(d,1H、J=3.9Hz)、7.71〜7.74(dd,1H、J=2.1Hz、J=8.7Hz)、7.23〜7.26(m,1H)、6.74〜6.77(d,1H、J=9.3Hz)、5.24〜5.39(p,1H、J=6.3Hz)、4.88〜4.94(t,2H、J=6Hz)、4.49〜4.58(t,2H、J=5.7Hz)、4.15(bs,1H)、2.84(bs,1H)、1.42〜2.42(m,9H)、1.06〜1.28(m,4H)、0.974(s,3H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ −166.2(s);m/z=453(M+H)+。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.20(s,1H)、8.03(s,1H)、7.83〜7.84(d,1H、J=3.9Hz)、7.60〜7.63(dd,1H、J=2.1Hz、J=8.7Hz)、7.22〜7.25(d,1H、J=7.8Hz)、7.14〜7.17(d,1H、J=9Hz)、4.94〜5.07(m,1H)、3.99〜4.11(m,1H)、3.79〜3.83(dd,1H、J=4.5Hz、J=9.9Hz)、3.59〜3.69(m,6H)、2.84(bs,1H)、1.41〜2.24(m,11H)、1.06〜1.22(m,4H)、0.813(s,3H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ −166.6(s);m/z=540(M+H)+。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.20(s,1H)、8.03(s,1H)、7.83〜7.84(d,1H、J=3.9Hz)、7.60〜7.63(dd,1H、J=2.1Hz、J=8.7Hz)、7.22〜7.25(d,1H、J=7.8Hz)、7.14〜7.17(d,1H、J=9Hz)、4.94〜5.07(m,1H)、3.99〜4.11(m,1H)、3.78〜3.83(dd,1H、J=4.5Hz、J=9.9Hz)、3.59〜3.69(m,6H)、2.84(bs,1H)、1.41〜2.24(m,11H)、1.06〜1.22(m,4H)、0.812(s,3H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ −166.6(s);m/z=540(M+H)+。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.19(s,1H)、8.06(s,1H)、7.83〜7.84(d,1H、J=3.9Hz)、7.57〜7.61(dd,1H、J=2.1Hz、J=8.7Hz)、7.22〜7.25(d,1H、J=7.8Hz)、7.18〜7.21(d,1H、J=9Hz)、4.44〜4.57(m,1H)、3.97〜4.12(m,1H)、3.61〜3.67(m,7H)、3.37〜3.44(m,2H)、2.84(bs,1H)、1.42〜2.24(m,11H)、1.06〜1.22(m,4H)、0.812(s,3H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ −166.7(s);m/z=554(M+H)+。
19F NMR(282MHz、CDCl3)δ −129.42(s)、−167.50(s)、−168.35〜−169.04(m)。
LCMS(m/z):530.5(MH+)。
19F NMR(282MHz、CDCl33)δ −129.67(s)、−167.84(s)、−168.37〜−168.79(m)。
LCMS(m/z):530.5(MH+)。
19F NMR(282MHz、CDCl3)δ −129.23(s)、−164.71〜−165.30(m)、−167.34(s)。
LCMS(m/z):530.5(MH+)。
LCMS(m/z):528.4(MH+)。
モノ−SNAr生成物(50.0mg、0.159mmol)を、2ドラムバイアル中で4mlのイソプロピルアルコールに溶解させた。PTSA−一水和物(45.3mg、0.238mmol)および所望のアニリン(1.5当量)を加え、バイアルを密封した。陽極酸化アルミニウム加熱ブロックを用いて、105℃で一晩加熱した後、蓋を外すことによって溶媒を沸騰させて取り除いた。アセトニトリル/水勾配を用いて溶離しながら分取HPLCによって生成物を単離した。NMRの分析により、単離された生成物が未知の形態の単一のジアステレオマーであることが示された。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 8.39(s,1H)、7.85(d,J=8.1Hz、1H)、7.78(d,J=3.9Hz、1H)、7.25(d,J=12.6Hz、1H)、7.18(d,J=8.1Hz、1H)、4.05〜3.90(m,1H)、3.75(s,3H)、3.59(s,3H)、2.85〜2.75(m,1H)、2.27〜2.15(m,2H)、1.93〜1.89(m,1H)、1.70〜1.50(m,3H)、1.41〜1.32(m,1H)、1.24〜1.15(m,1H)、1.11〜0.95(m,2H)、1.04(s,3H)、0.76(s,3H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ −115.9(s)、−166.9(s);m/z=502.1(M+H)+;m/z=500.4(M−H)+。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 8.38(s,1H)、7.82(d,J=8.4Hz、1H)、7.78(d,J=3.9Hz、1H)、7.26(d,J=12.6Hz、1H)、7.20(d,J=8.1Hz、1H)、4.59(q,J=6.0Hz、1H)、4.05〜3.90(m,1H)、3.59(s,3H)、2.90〜2.80(m,1H)、2.30〜2.20(m,2H)、1.95〜1.91(m,1H)、1.72〜1.52(m,3H)、1.43〜1.35(m,1H)、1.22〜1.00(m,3H)、1.55(d,J=6.0Hz、6H)、1.05(s,3H)、0.78(s,3H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ −116.2(s)、−167.0(s);m/z=530.2(M+H)+;m/z=528.5(M−H)+。
4−(R,S)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−2−(4−シクロプロピル−2−フルオロ−5−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物76)の合成:
1H NMR(DMSO d6、300MHz)δ:9.43(s,1H)、8.29(s,1H)、7.65(d,J=7.2Hz、1H)、7.42(d,J=8.1Hz、1H)、7.02(d,J=12.0Hz、1H)、4.02(br.s,1H)、3.60(s,3H)、2.76〜2.81(m,1H)、2.15〜2.24(m,2H)、1.79〜1.83(m,1H)、1.50〜1.68(m,4H)、1.34〜1.43(m,2H)、1.07〜1.22(m,5H)、1.01(s,3H)、0.82〜0.86(m,2H)、0.63〜0.67(m,2H);LCMS(m/z):519(MH+)。
1H NMR(300MHz、d6−DMSO)δ 8.41(s,1H)、7.88(d,J=8.4Hz、1H)、7.80(d,J=3.8Hz、1H)、7.27(d,J=12.5Hz、1H)、7.20(d,J=7.8Hz、1H)、4.74(d,J=4.1Hz、1H)、4.08〜3.94(m,1H)、3.93〜3.76(m,3H)、3.60(s,3H)、3.32(m,1H)、2.90〜2.75(m,1H)、2.30〜2.11(m,2H)、1.94(d,J=11.0Hz、1H)、1.78〜1.47(m,4H)、1.47〜1.33(m,1H)、1.30〜1.09(m,2H)、1.09〜0.99(m,6H)、0.77(s,3H);MS(ES)m/z 546(M+H)+。
1H NMR(300MHz、d6−DMSO)δ 8.39(s,1H)、7.89(d,J=8.4Hz、1H)、7.79(d,J=3.8Hz、1H)、7.28(d,J=12.5Hz、1H)、7.18(d,J=7.9Hz、1H)、4.71(t,J=5.6Hz、1H)、4.03(t,J=4.9Hz、2H)、3.97(dd,J=7.8、4.0Hz、1H)、3.65〜3.53(m,5H)、3.34(m,1H)、2.80(dd,J=8.4、5.4Hz、1H)、2.27〜2.09(m,2H)、2.05(s,1H)、1.92(d,J=11.4Hz、1H)、1.68(dd,J=11.1、6.6Hz、1H)、1.62〜1.45(m,3H)、1.37(t,J=12.2Hz、1H)、1.27〜1.05(m,1H)、1.03(s,3H)、0.75(s,3H);19F NMR(300MHz、d6−DMSO)δ −116.5、−166.8;MS(ES)m/z 532(M+H)+。
(7R,8aS)−N−(5−アミノカルボニル−2−クロロピリミジン−4−イル)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−アミンの調製
m/z=324.11(M+H)+。
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 8.29(s,1H)、5.41(d,J=6.0Hz、1H)、4.34〜4.29(m,1H)、3.01〜2.94(m,1H)、2.57〜2.52(m,1H)、2.39(q,J=8.7Hz、1H)、2.27〜2.20(m,1H)、1.94〜1.62(m,5H)、1.48〜1.35(m,2H)、1.21(s,3H)、1.06(s,3H);m/z=306.06(M+H)+。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.32(bs,1H)、8.26(s,1H)、7.68(d,1H、J=7.8Hz)、7.38(d,1H、J=7.2Hz)、7.27(d,1H、J=12.0Hz)、4.57(s,1H)、3.96(br,1H)、3.72(s,2H)、3.58(s,3H)、2.78(m,1H)、2.16(m,2H)、1.82〜1.42(m,6H)、1.22〜1.01(m,5H)、0.67(bs,3H);m/z=567.10(M+H)+。
m/z=495.08(M+H)+。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.32(bs,1H)、8.26(s,1H)、7.64(d,1H、J=8.7Hz)、7.37(d,1H、J=7.8Hz)、7.30(d,1H、J=12.3Hz)、4.74(d,1H、J=4.2Hz)、3.90〜3.81(m,5H)、3.58(s,3H)、2.78(m,1H)、2.17(m,2H)、1.82〜1.42(m,6H)、1.18〜1.01(m,5H)、0.68(bs,3H);m/z=553.06(M+H)+。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.33(bs,1H)、8.26(s,1H)、7.64(d,1H、J=7.5Hz)、7.37(d,1H、J=7.5Hz)、7.32(d,1H、J=12.3Hz)、4.71(t,1H、J=5.4Hz)、4.05(t,2H、J=4.8Hz)、4.01(br,1H)、3.58(m,5H)、2.78(m,1H)、2.17(m,2H)、1.79〜1.42(m,6H)、1.16〜1.08(m,2H)、1.01(s,3H)、0.69(bs,3H);m/z=539.11(M+H)+。
方法1:
混合物の1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 6.92(d,J=8.1Hz、1H、化合物B)、6.86(d,J=9.0Hz、1H、化合物A)、6.80(d,J=11.1Hz、1H、化合物B)、6.77(d,J=12.0Hz、1H、化合物A)、4.12〜4.05(m,3H、化合物A)、3.85〜3.70(m,3H、化合物B)、3.71(s,3H、化合物B)、3.70(s,3H、化合物A)、2.24(s,3H、化合物B)、2.18(s,3H、化合物B)、1.21(d,J=6.3Hz、3H、化合物B)、1.19(d,J=6.3Hz、3H、化合物A);m/z=283.93(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 8.39(s,1H)、7.86(d,J=8.1Hz、1H)、7.78(d,J=3.9Hz、1H)、7.25(d,J=12.6Hz、1H)、7.18(d,J=7.2Hz、1H)、4.05〜3.90(m,1H)、3.88〜3.78(m,3H)、3.59(s,3H)、2.80(td,J=8.4、3.0Hz、1H)、2.26〜2.16(m,3H)、1.93〜1.89(m,1H)、1.69〜1.50(m,4H)、1.37(t,J=12.6Hz、1H)、1.19〜1.14(m,1H)、1.03(s,3H)、1.01(d,J=5.7Hz、3H)、0.75(s,3H);19F NMR(DMSO−d6、282MHz):δ −116.18(s)、−166.94(s);m/z=546.05(M+H)+。
1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルプロパン−2−オールの調製
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 3.46(s,1H)、3.31(s,2H)、1.08(s,6H)、0.920(s,9H)、0.0710(s,6H)。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 8.44〜8.53(m,2H)、7.54〜7.57(d,J=9.3Hz、1H)、4.04(s,2H)、3.63(s,3H)、1.23(s,6H)、0.770(s,9H)、0.00300(s,6H);m/z=424(M+H)+。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 6.97〜7.00(d,J=9.0Hz、1H)、6.74〜6.78(m,1H)、6.64〜6.68(m,1H)、5.04(bs,2H)、3.66(s,2H)、3.60(s,3H)、1.17(s,6H)、0.803(s,9H)、0.00300(s,6H);m/z=394(M+H)+。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.82(s,1H)、8.07(s,1H)、7.83〜7.84(d,J=3.6Hz、1H)、7.58〜7.61(m,1H)、7.21〜7.24(m,1H)、7.09〜7.12(d,J=9.3Hz、1H)、4.51(s,1H)、4.05(bs,1H)、3.65(s,2H)、3.59(s,3H)、2.83(m,1H)、0.803〜2.26(m,22H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ −166.7(s);m/z=542(M+H)+。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.56(bs,1H)、8.30(s,1H)、8.04(bs,1H)、7.63〜7.66(m,1H)、7.46(bs,1H)、7.16〜7.19(d,J=9.3Hz、1H)、4.56(s,1H)、4.15(bs,1H)、3.68(s,2H)、3.59(s,3H)、2.81(m,1H)、0.760〜2.26(m,22H);m/z=549(M+H)+。
エチル2−(4−アミノ−5−フルオロ−2−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)−2−メチルプロパノエートの調製
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 6.81〜6.82(d,J=5.7Hz、1H)、6.76〜6.79(d,J=8.4Hz、1H)、5.26(bs,2H)、4.11〜4.18(q,J=7.2Hz、2H)、3.58(s,3H)、1.31(s,6H)、1.16〜1.21(t,J=6.9Hz、3H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ −128.5(q);m/z=340(M+H)+。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 7.05〜7.11(dd,J=3.9Hz、12.6Hz、1H)、6.73〜6.77(d,J=3.9Hz、9.3Hz、1H)、5.20(bs,2H)、4.81(bs,1H)、3.58(s,3H)、3.21(s,2H)、0.965(s,3H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ −129.1(q);m/z=298(M+H)+。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.32(bs,1H)、8.27(s,1H)、7.66〜7.69(d,J=8.4Hz、1H)、7.37〜7.41(m,1H)、7.25〜7.29(d,J=12Hz、1H)、4.57(s,1H)、3.98(bs,1H)、3.73(s,2H)、3.59(s,3H)、2.79(m,1H)、0.692〜2.21(m,22H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ −113.6(s);m/z=567(M+H)+。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 8.47(s,1H)、7.94〜7.97(d,J=8.7Hz、1H)、7.81〜7.82(d,J=3.6Hz、1H)、7.31〜7.35(d,J=12.3Hz、1H)、7.20〜7.25(m,1H)、4.91〜4.95(t,J=5.7Hz、1H)、3.98(bs,1H)、3.58(s,3H)、3.29(s,2H)、2.81(m,1H)、0.767〜2.21(m,22H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ −117.8(s)、−166.4(s);m/z=560(M+H)+。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO):δ 8.39(br.s,1H)、7.91(d,J=8.4Hz、1H)、7.79(d,J=3.8Hz、1H)、7.24(d,J=12.5Hz、1H)、7.18(br.s,1H)、4.54(s,1H)、4.03〜4.90(m,1H)、3.71(s,2H)、3.58(s,3H)、2.83(br.t,J=8.7Hz、1H)、2.24〜2.10(m,2H)、1.94(m,1H)、1.74〜1.50(m,5H)、1.38(t,J=12.2Hz、1H)、1.24〜1.11(m,1H)、1.03(s,9H)、0.75(s,3H);19F NMR(287MHz;d6−DMSO):δ −166.9(d)、−116.2(s);m/z=560.15[M+H]+。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 8.44(s,1H)、7.90〜7.93(d,1H、J=8.7Hz)、7.78〜7.79(d,1H、J=3.9Hz)、7.19〜7.21(s,1H、J=8.1Hz)、6.95〜6.99(s,1H、J=12Hz)、5.28〜5.36(p,1H、J=5.7Hz)、4.83〜4.88(m,2H)、4.39〜4.43(m,2H)、3.91〜4.09(m,1H)、3.61(s,3H)、2.75〜2.99(m,1H)、0.974〜2.25(m,13H)、0.750(bs,3H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ −115.8(t)、−166.8(s);m/z=544(M+H)+。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.24(bs,1H)、8.25(s,1H)、7.5(d,J=7.5Hz、1H)、7.33 bs、1H)、6.87(d,J=11.7Hz、1H)、3.57(s,3H)、2.82(bs,1H)、1.96〜1.67(m,8H)、1.13(m,6H)、0.76(m,2H);m/z=495.01(M+H)+。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.33(s,1H)、8.26(s,1H)、7.65(d,J=8.1Hz、1H)、7.37(d,J=7.5Hz、1H)、7.3(d,J=12Hz、1H)、4.75(d,J=4.2Hz、1H)、3.97〜3.8(m,3H)、3.58(s,3H)、2.76(m,1H)、2.20(m,2H)、1.83〜1.4(m,8H)、1.22〜1.07(m,2H)、1.03(m,6H)、1.0(bs,1H);m/z=553.04(M+H)+。
実施例72:PKCアッセイ
PKC−α、PKC−β、PKC−δ、PKCεおよびPKC−θ活性の阻害を、ELISAによって以下のように測定する:NUNC MAXISORP(#436110)またはCostar High Binding(#3922)プレートを、4℃で18〜24時間、1×PBS(100μL/ウェル)に溶解させた0.01mg/mlのニュートラアビジン(Pierce #PI−31000)で被覆する。使用する準備をするとき、プレートを1×PBSTで洗浄し、次に、室温で最低1時間、1×PBST(100μL/ウェル)に溶解させた2%のBSAでブロックする。60μL/ウェルの体積中で反応を行う。開始する準備をするとき、プレートを1×PBSTで洗浄して、2%のBSAのブロッキング溶液(blocking solution)を除去する。次に、必要な緩衝液成分ならびに適切な濃度のATPおよびペプチド基質を含有する反応溶液を、各ウェルに加えた(表3を参照)。次に、適切な濃度の試験化合物を加える−加えられる体積は、キナーゼのDMSO耐性が約0.2%であることを考慮に入れる必要がある。次に、キナーゼの添加によって反応を開始する−そのおおよその最終濃度が、表3に記載されている(これは、酵素の活性のバッチ間変動に応じて変化し得ることが留意されるべきである)。反応を室温で20分間放置した後、次に、プレートを1×PBSTで洗浄する。
あるいは、異なる濃度の阻害剤で、蛍光偏光によってリン酸化ペプチドの生成を監視することによって、PKC活性の阻害を測定する。20mMのHEPES、pH7.4、5mMのMgCl2、0.2mMのCaCl2、1mMのDTT、0.02%のBrij−35、0.1mg/mlのホスファチジルセリン、0.02mg/mlのジオレオイル−sn−グリセロールおよびそれぞれ5μMのATPおよびペプチド基質を含む20μLの全体積を有する96ウェルプレートフォーマットで反応を行う。化合物をまずDMSOで連続的に希釈し、次に上記の濃度のHEPES、MgCl2、CaCl2、DTT、およびBrij−35を含む溶液に移して、2%のDMSOに溶解させた5倍の化合物溶液を生成し、次にそれを反応溶液に加える。表4に記載される典型的な濃度でPKCを加えることによって反応を開始し、次に室温で20分間インキュベートさせた。この時間の最後に、クエンチ試薬(EDTA)と検出試薬(ペプチドトレーサーおよび抗体)との組合せを、Invitrogen P2748のプロトコルを用いて加えた。インキュベーションの30分後、生成されたリン酸化ペプチドの量を、Tecan Polarian instrumentを用いた蛍光偏光(Ex=485nm、Em=535nm)によって測定する。
HEK−FLPTREX細胞に、pcDNA5/FRT/TO+hTRPV4aを安定にトランスフェクトし、ラットTRPV1−HAまたはrTRPA1−HAを、10%のテトラサイクリンフリーウシ胎仔血清、ハイグロマイシン(50μg/ml)およびブラストサイジン(10μg/ml)を含有するダルベッコ変法イーグル培地(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)(DMEM)中で成長させる。細胞をテトラサイクリン(0.1μg/ml、20時間)で処理して、TRP発現を誘発する。ラットまたはマウスの胸髄および腰髄に由来するDRGを、冷ハンクス平衡塩液(Hank’s Balanced Salt Solution)(HBSS)中でミンチし、1mg/mlのコラゲナーゼIA型および0.1mg/mlのDNAseIV型を含有するDMEM中で、37℃で60分間インキュベートし、ペレット化し、0.25%のトリプシンを用いて30分間インキュベートする。ニューロンをペレット化し、10%のウシ胎仔血清、10%のウマ血清、100U/mlのペニシリン、0.1mg/mlのストレプトマイシン、2mMのグルタミンを含有するDMEM中で懸濁し、溶液が混濁しかつ均一に見えるまで穏やかな混和によって解離させ、PolyOnitine/ラミニンで被覆したガラスのカバースリップ上に播種する。実験前に、ニューロンを3〜4日間培養する。
機械的な疼痛を、0.173mNのフォンフライヘア(von Frey hair)の5回の適用に応答して後足を引っ込める回数として、機械的な疼痛を定量化する。応答を百分率として表し(例えば、5回のうち3回の引っ込みを、60%として記録する)、機械的な痛覚過敏を、基礎測定値と比較した引っ込みの百分率の増加として定義する。2)足底中央の表面に5秒間または引っ込みの応答が起こるまでに適用されるフォンフライフィラメント(von Frey filament)に対する50%の応答閾値を決定する「アップダウンパラダイム(up−down paradigm)」を用いて、機械的な疼痛を定量化する。フォンフライフィラメントは、この強度範囲内にある:1.65、2.44、2.83、3.22、3.61、3.84、4.08。
化合物1〜90を、PKC媒介性のIL−2の産生について、全細胞機能アッセイで以下のとおりに試験した。ヒト初代T細胞単離および培養:ヒト初代T細胞を以下のとおりに調製した。全血を健常な被験者から入手し、PBSと1:1で混合し、2:1の血液/PBS:フィコール比率におけるフィコール−ハイパック(Ficoll Hypaque)(Amersham Pharmacia Biotech,Piscataway,NJ,カタログ番号17−1440−03)に層状に重ね、1750rpmで、4℃で30分間遠心分離した。血清:フィコール境界面において細胞を回収し、5体積のPBSで2回洗浄した。これらの新たに単離されたヒト末梢血単核細胞を、1μg/mlのαCD3および5μg/mlのαCD28(抗ヒトCD3、BD Pharmingenカタログ番号555336、抗ヒトCD28、Beckman Coulterカタログ番号IM1376)を予め塗布したフラスコ中で、40U/mlのIL2を含有するイッセル(Yssel’s)培地中で培養した。細胞を3〜4日間刺激し、次に新しいフラスコに移し、10%のFBSおよび40U/mlのIL−2を含むRPMI(L−グルタミンを含むRPMI−1640;Mediatech,Inc.,Herndon VA、カタログ番号10−040−CM)中で維持した。次に、初代T細胞をPBSで2回洗浄して、IL−2を除去した。
Claims (38)
- 化合物77:1−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−(4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物78:4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−フルオロ−5−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
化合物79:4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−2−(4−((S)−2−ヒドロキシプロポキシ)−2−フルオロ−5−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
化合物80:4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−2−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−2−フルオロ−5−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
化合物81:1−(2−((S)−2−ヒドロキシプロポキシ)−5−(4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物82:1−(5−(4−((7R,8aS)−5,5−ジメチルオクタヒドロインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロ−2−((R)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物83:4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−2−(4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)−3−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
化合物84:4−((7R,8aS)−5,5−ジメチルオクタヒドロインドリジン−7−イルアミノ)−2−(2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
化合物85:1−(5−(4−((7R,8aS)−5,5−ジメチルオクタヒドロインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物86:1−(5−(4−((7R,8aS)−5,5−ジメチルオクタヒドロインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物87:1−(5−(4−((7R,8aS)−5,5−ジメチルオクタヒドロインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;および
化合物90:4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−2−(4−((R)−2−ヒドロキシプロポキシ)−2−フルオロ−5−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル
から選択される化合物。 - 1−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−(4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(化合物77)である、請求項1記載の化合物。
- 4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−フルオロ−5−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物78)である、請求項1記載の化合物。
- 4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−2−(4−((S)−2−ヒドロキシプロポキシ)−2−フルオロ−5−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物79)である、請求項1記載の化合物。
- 4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−2−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−2−フルオロ−5−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物80)である、請求項1記載の化合物。
- 1−(2−((S)−2−ヒドロキシプロポキシ)−5−(4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(化合物81)である、請求項1記載の化合物。
- 1−(5−(4−((7R,8aS)−5,5−ジメチルオクタヒドロインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロ−2−((R)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(化合物82)である、請求項1記載の化合物。
- 4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−2−(4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)−3−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物83)である、請求項1記載の化合物。
- 4−((7R,8aS)−5,5−ジメチルオクタヒドロインドリジン−7−イルアミノ)−2−(2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物84)である、請求項1記載の化合物。
- 1−(5−(4−((7R,8aS)−5,5−ジメチルオクタヒドロインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(化合物85)である、請求項1記載の化合物。
- 1−(5−(4−((7R,8aS)−5,5−ジメチルオクタヒドロインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(化合物86)である、請求項1記載の化合物。
- 1−(5−(4−((7R,8aS)−5,5−ジメチルオクタヒドロインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(化合物87)である、請求項1記載の化合物。
- 4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−2−(4−((R)−2−ヒドロキシプロポキシ)−2−フルオロ−5−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物90)である、請求項1記載の化合物。
- プロテインキナーゼC(PKC)活性によって媒介または持続される疾患または障害の治療に使用するための、請求項1に記載の化合物。
- 前記疾患または障害がT細胞の活性化と関連する、請求項14に記載の化合物。
- 前記疾患または障害が、炎症性疾患、自己免疫疾患、炎症事象および/または血管新生事象を伴う眼疾患または眼障害である、請求項15に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
- 化合物88:1−(5−(4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロ−2−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;および
化合物89:1−(5−(4−((7R,8aS)−5,5−ジメチルオクタヒドロインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
から選択される化合物。 - 1−(5−(4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロ−2−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(化合物88)である、請求項18記載の化合物。
- PKC活性によって媒介または持続される疾患または障害の治療に使用するための、請求項18に記載の化合物。
- 前記疾患または障害がT細胞の活性化と関連する、請求項20に記載の化合物。
- 前記疾患または障害が、炎症性疾患、自己免疫疾患、炎症事象および/または血管新生事象を伴う眼疾患または眼障害である、請求項21に記載の化合物。
- 請求項18に記載の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
- プロテインキナーゼC(PKC)と、
化合物77:1−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−(4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物78:4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−フルオロ−5−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
化合物79:4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−2−(4−((S)−2−ヒドロキシプロポキシ)−2−フルオロ−5−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
化合物80:4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−2−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−2−フルオロ−5−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
化合物81:1−(2−((S)−2−ヒドロキシプロポキシ)−5−(4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物82:1−(5−(4−((7R,8aS)−5,5−ジメチルオクタヒドロインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロ−2−((R)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物83:4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−2−(4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)−3−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
化合物84:4−((7R,8aS)−5,5−ジメチルオクタヒドロインドリジン−7−イルアミノ)−2−(2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
化合物85:1−(5−(4−((7R,8aS)−5,5−ジメチルオクタヒドロインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物86:1−(5−(4−((7R,8aS)−5,5−ジメチルオクタヒドロインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
化合物87:1−(5−(4−((7R,8aS)−5,5−ジメチルオクタヒドロインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;および
化合物90:4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−2−(4−((R)−2−ヒドロキシプロポキシ)−2−フルオロ−5−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル
から選択される化合物とを接触させることを含む、PKCを阻害する方法であって、当該方法がインビトロで行われる、前記方法。 - 化合物が1−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−(4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(化合物77)である、請求項24記載の方法。
- 化合物が4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−フルオロ−5−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物78)である、請求項24記載の方法。
- 化合物が4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−2−(4−((S)−2−ヒドロキシプロポキシ)−2−フルオロ−5−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物79)である、請求項24記載の方法。
- 化合物が4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−2−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−2−フルオロ−5−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物80)である、請求項24記載の方法。
- 化合物が1−(2−((S)−2−ヒドロキシプロポキシ)−5−(4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(化合物81)である、請求項24記載の方法。
- 化合物が1−(5−(4−((7R,8aS)−5,5−ジメチルオクタヒドロインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロ−2−((R)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(化合物82)である、請求項24記載の方法。
- 化合物が4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−2−(4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)−3−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物83)である、請求項24記載の方法。
- 化合物が4−((7R,8aS)−5,5−ジメチルオクタヒドロインドリジン−7−イルアミノ)−2−(2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物84)である、請求項24記載の方法。
- 化合物が1−(5−(4−((7R,8aS)−5,5−ジメチルオクタヒドロインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(化合物85)である、請求項24記載の方法。
- 化合物が1−(5−(4−((7R,8aS)−5,5−ジメチルオクタヒドロインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(化合物86)である、請求項24記載の方法。
- 化合物が1−(5−(4−((7R,8aS)−5,5−ジメチルオクタヒドロインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(化合物87)である、請求項24記載の方法。
- 化合物が4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−2−(4−((R)−2−ヒドロキシプロポキシ)−2−フルオロ−5−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物90)である、請求項24記載の方法。
- プロテインキナーゼC(PKC)と、
化合物88:1−(5−(4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロ−2−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;および
化合物89:1−(5−(4−((7R,8aS)−5,5−ジメチルオクタヒドロインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
から選択される化合物とを接触させることを含む、PKCを阻害する方法であって、当該方法がインビトロで行われる、前記方法。 - 化合物が1−(5−(4−((7R,8aS)−オクタヒドロ−5,5−ジメチルインドリジン−7−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロ−2−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(化合物88)である、請求項37記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361783647P | 2013-03-14 | 2013-03-14 | |
US61/783,647 | 2013-03-14 | ||
PCT/US2014/026634 WO2014151900A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-13 | Protein kinase c inhibitors and uses thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016519657A JP2016519657A (ja) | 2016-07-07 |
JP6421170B2 true JP6421170B2 (ja) | 2018-11-07 |
Family
ID=50928238
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016502202A Active JP6421170B2 (ja) | 2013-03-14 | 2014-03-13 | プロテインキナーゼc阻害剤およびその使用 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9169249B2 (ja) |
EP (1) | EP2970275B1 (ja) |
JP (1) | JP6421170B2 (ja) |
CA (1) | CA2904610A1 (ja) |
WO (1) | WO2014151900A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2867760C (en) | 2012-04-04 | 2021-10-05 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Indolizinyl derivatives as protein kinase c inhibitors and uses thereof |
JP6421170B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-11-07 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | プロテインキナーゼc阻害剤およびその使用 |
NZ715903A (en) * | 2014-01-30 | 2017-06-30 | Signal Pharm Llc | Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use |
EP3122730B1 (en) | 2014-03-28 | 2020-03-25 | Calitor Sciences, LLC | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
EP3347097B1 (en) | 2015-09-11 | 2021-02-24 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora |
LT3555070T (lt) * | 2016-12-19 | 2023-09-11 | Epizyme, Inc. | Aminu pakeisti heterocikliniai junginiai, kaip ehmt2 inhibitoriai, ir jų panaudojimo būdai |
JP2020517618A (ja) | 2017-04-21 | 2020-06-18 | エピザイム,インコーポレイティド | Ehmt2阻害剤との併用療法 |
US11523625B2 (en) | 2017-08-07 | 2022-12-13 | Techmix, Llc | Feed supplement bolus with active yeast |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5843935A (en) * | 1993-12-07 | 1998-12-01 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
IL166241A (en) | 2002-07-29 | 2011-12-29 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in the treatment of autoimmune diseases |
AU2003290688B8 (en) | 2002-11-08 | 2008-04-24 | Tolerx, Inc. | Molecules preferentially associated with effector T cells and methods of their use |
ES2421139T3 (es) | 2003-07-30 | 2013-08-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades autoinmunitarias |
US7144907B2 (en) | 2003-09-03 | 2006-12-05 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
KR20060127415A (ko) | 2003-12-24 | 2006-12-12 | 와이어쓰 | 천식의 치료방법 |
AP2009004958A0 (en) | 2007-02-07 | 2009-08-31 | Pfizer | 3-amino-pyrrolo [3,4-C] pyrazole - 5 (1H, 4H, 6H) carbaldehyde derivatives as PKC inhibitors |
WO2009012421A1 (en) | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as pkc inhibitors |
CA2749195C (en) | 2009-01-15 | 2017-03-07 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase c inhibitors and uses thereof |
CA2749837C (en) | 2009-01-21 | 2017-07-11 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of n2-(3-pyridil or phenyl)-n4-(4-piperidyl)-2,4-pyrimidinediamine useful in the treatment of inflammatory, autoimmune or proliferative diseases |
JP5802677B2 (ja) * | 2009-12-01 | 2015-10-28 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | プロテインキナーゼc阻害剤およびその使用 |
CA2801781C (en) | 2010-07-21 | 2018-02-27 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase c inhibitors and uses thereof |
BR112013001632B1 (pt) * | 2010-07-28 | 2021-05-25 | Rigel Pharmaceuticals | composto, composição farmacêutica, e, método de fabricar um composto |
CA2867760C (en) * | 2012-04-04 | 2021-10-05 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Indolizinyl derivatives as protein kinase c inhibitors and uses thereof |
JP6421170B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-11-07 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | プロテインキナーゼc阻害剤およびその使用 |
-
2014
- 2014-03-13 JP JP2016502202A patent/JP6421170B2/ja active Active
- 2014-03-13 CA CA2904610A patent/CA2904610A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-13 US US14/209,997 patent/US9169249B2/en active Active
- 2014-03-13 WO PCT/US2014/026634 patent/WO2014151900A1/en active Application Filing
- 2014-03-13 EP EP14729498.7A patent/EP2970275B1/en not_active Not-in-force
-
2015
- 2015-09-09 US US14/849,376 patent/US9566278B2/en active Active
-
2016
- 2016-12-30 US US15/395,606 patent/US20170360786A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-03-12 US US15/918,929 patent/US10792282B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20160058760A1 (en) | 2016-03-03 |
WO2014151900A1 (en) | 2014-09-25 |
US10792282B2 (en) | 2020-10-06 |
CA2904610A1 (en) | 2014-09-25 |
EP2970275A1 (en) | 2016-01-20 |
US9566278B2 (en) | 2017-02-14 |
US20140275055A1 (en) | 2014-09-18 |
EP2970275B1 (en) | 2018-05-09 |
US9169249B2 (en) | 2015-10-27 |
US20190060310A1 (en) | 2019-02-28 |
US20170360786A1 (en) | 2017-12-21 |
JP2016519657A (ja) | 2016-07-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6113828B2 (ja) | プロテインキナーゼc阻害剤およびその使用 | |
US9732070B2 (en) | Protein kinase C inhibitors and uses thereof | |
JP6421170B2 (ja) | プロテインキナーゼc阻害剤およびその使用 | |
JP6035238B2 (ja) | プロテインキナーゼc阻害剤およびその使用 | |
US9913843B2 (en) | Protein kinase C inhibitors and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170228 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20171228 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180112 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180412 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180511 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180809 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180914 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20181015 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6421170 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |