JP5802677B2 - プロテインキナーゼc阻害剤およびその使用 - Google Patents
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Description
R5が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択され;
Y1およびY2が、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され;
R1が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アシル、およびオキシラジカルから選択され;
RaおよびRbが、独立して、水素およびアルキルから選択され;
RcおよびRdが、独立して、水素およびアルキルから選択され;
Qが、NおよびCR7bから選択され;
R6a、R6b、R7bおよびR8が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、および−O−alk−Aから選択され;
alkが、結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり;
Aが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され;
ここで、A環は、置換または非置換であり得;
R7yが、水素、アルキル、シクロアルキル、および置換アルキルから選択される);
あるいはその塩または立体異性体によって表される。
以下の用語は、特に示されない限り、以下の意味を有する。定義されていない用語はいずれも当該技術分野で認識されている意味を有する。
以下の置換基および値は、様々な態様および実施形態の代表例を提供することが意図される。これらの代表的な値は、このような態様および実施形態をさらに規定し、例示することが意図され、他の実施形態を除外し、または本発明の範囲を限定することは意図されない。これに関して、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特に示されない限り、他の値または置換基を本発明から除外することは決して意図されない。
その組成物の態様の1つにおいて、本発明の実施形態は、式(I):
R5が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択され;
Y1およびY2が、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され;
R1が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アシル、およびオキシラジカルから選択され;
RaおよびRbが、独立して、水素およびアルキルから選択され;
RcおよびRdが、独立して、水素およびアルキルから選択され;
Qが、NおよびCR7bから選択され;
R6a、R6b、R7bおよびR8が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、および−O−alk−Aから選択され;
alkが、結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり;
Aが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され;
ここで、A環は、置換または非置換であり得;
R7yが、水素、アルキル、シクロアルキル、および置換アルキルから選択される)
の化合物;
あるいはその塩または立体異性体を提供する。
その組成物の態様の1つにおいて、本発明の実施形態は、式(II):
Y1およびY2が、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され;
R1が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アシル、およびオキシラジカルから選択され;
RaおよびRbが、独立して、水素およびアルキルから選択され;
RcおよびRdが、独立して、水素およびアルキルから選択され;
Qが、NおよびCR7bから選択され;
R6a、R6b、R7bおよびR8が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、および−O−alk−Aから選択され;
alkが、結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり;
Aが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され;
ここで、A環は、置換または非置換であり得る)
の化合物;
あるいはその塩または立体異性体を提供する。
その組成物の態様の1つにおいて、本発明の実施形態は、式(III):
R1が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アシル、およびオキシラジカルから選択され;
RaおよびRbが、独立して、水素およびアルキルから選択され;
RcおよびRdが、独立して、水素およびアルキルから選択され;
Qが、NおよびCR7bから選択され;
R6a、R6b、R7bおよびR8が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、および−O−alk−Aから選択され;
alkが、結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり;
Aが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され;
ここで、A環は、置換または非置換であり得;
R7yが、水素、アルキル、および置換アルキルから選択される)
の化合物;
あるいはその塩または立体異性体を提供する。
その組成物の態様の1つにおいて、本発明の実施形態は、式(IV):
Y1およびY2が、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され;
R1が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アシル、およびオキシラジカルから選択され;
RaおよびRbが、独立して、水素およびアルキルから選択され;
RcおよびRdが、独立して、水素およびアルキルから選択され;
Qが、NおよびCR7bから選択され;
R7bおよびR8が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、および−O−alk−Aから選択され;
alkが、結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり;
Aが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され;
ここで、A環は、置換または非置換であり得;
R7yが、水素、アルキル、および置換アルキルから選択される)
の化合物;
あるいはその塩または立体異性体を提供する。
その組成物の態様の1つにおいて、本発明の実施形態は、式(V):
Y1およびY2が、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され;
R1が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アシル、およびオキシラジカルから選択され;
RaおよびRbが、独立して、水素およびアルキルから選択され;
RcおよびRdが、独立して、水素およびアルキルから選択され;
Qが、NおよびCR7bから選択され;
R6a、R7bおよびR8が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、および−O−alk−Aから選択され;
alkが、結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり;
Aが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され;
ここで、A環は、置換または非置換であり得;
R7yが、水素、アルキル、および置換アルキルから選択される)
の化合物;
あるいはその塩または立体異性体を提供する。
その組成物の態様の1つにおいて、本発明の実施形態は、式(VI):
Y1およびY2が、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され;
R1が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アシル、およびオキシラジカルから選択され;
RaおよびRbが、独立して、水素およびアルキルから選択され;
RcおよびRdが、独立して、水素およびアルキルから選択され;
Qが、NおよびCR7bから選択され;
R6a、R6b、およびR7bが、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、および−O−alk−Aから選択され;
alkが、結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり;
Aが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され;
ここで、A環は、置換または非置換であり得;
R7yが、水素、アルキル、および置換アルキルから選択される)
の化合物;
あるいはその塩または立体異性体を提供する。
その組成物の態様の1つにおいて、本発明の実施形態は、式(VII):
Y1およびY2が、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され;
R1が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アシル、およびオキシラジカルから選択され;
RaおよびRbが、独立して、水素およびアルキルから選択され;
RcおよびRdが、独立して、水素およびアルキルから選択され;
Qが、NおよびCR7bから選択され;
R6a、R6b、およびR7bが、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、および−O−alk−Aから選択され;
alkが、結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり;
Aが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され;
ここで、A環は、置換または非置換であり得;
R7yが、水素、アルキル、および置換アルキルから選択される)
の化合物;
あるいはその塩または立体異性体を提供する。
式IV−VIIにおいて、R5が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択され得る。場合によっては、R5が、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、またはニトロである。場合によっては、R5がハロゲンである。場合によっては、R5がフルオロである。場合によっては、R5が、フルオロ、シアノ、またはアミノアシルである。場合によっては、R5が、シアノまたはアミノアシルである。
その組成物の態様の1つにおいて、本発明の実施形態は、式(VIII):
Yが、水素およびアルキルから選択され;
R1が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アシル、およびオキシラジカルから選択され;
RaおよびRbが、独立して、水素およびアルキルから選択され;
RcおよびRdが、独立して、水素およびアルキルから選択され;
Qが、NおよびCR7bから選択され;
R7bおよびR8が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、および−O−alk−Aから選択され;
alkが、存在する場合、アルキルまたは置換アルキルであり;
Aが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され;
ここで、A環は、置換または非置換であり得;
R7yが、水素、アルキル、および置換アルキルから選択される)
の化合物;
あるいはその塩または立体異性体を提供する。
I−1:5−フルオロ−N2−{4−フルオロ−[3−(4−H)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−2:5−フルオロ−N2−{4−フルオロ−[3−(4−H)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−3:5−フルオロ−N2−{4−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−4:5−フルオロ−N2−{4−フルオロ−[3−(4−イソプロピル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−5:5−フルオロ−N2−{4−フルオロ−[3−(4−イソプロピル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−6:5−フルオロ−N2−{4−フルオロ−3−[4−(2−フルオロエチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−7:5−フルオロ−N2−{4−フルオロ−3−[4−(2−フルオロエチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−8:5−フルオロ−N2−{4−メチル−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−9:5−フルオロ−N2−{4−メチル−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−10:5−フルオロ−N2−{4−イソプロポキシ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−11:5−フルオロ−N2−{4−イソプロポキシ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−12:5−フルオロ−N2−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]フェニル−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−13:5−フルオロ−N2−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]フェニル−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−14:1−(2−シクロプロピル−4−フルオロ−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−15:2−(4−シクロプロピル−2−フルオロ−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
I−16:1−{2−シクロプロピル−4−フルオロ−5−[5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−4−メチル−1,4−ジヒドロ−テトラゾール−5−オン;
I−17:2−[4−シクロプロピル−2−フルオロ−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−テトラゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−5−カルボニトリル;
I−18:1−(5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−19:1−(5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−20:1−(5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−21:1−(5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−22:1−(3−フルオロ−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−23:1−(3−フルオロ−5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−24:1−(3−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−25:1−(3−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−26:1−(5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−27:1−(5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−28:1−(5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−29:1−(2−クロロ−5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−30:1−(2−クロロ−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−31:1−(3−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−32:1−(3−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−33:1−(2−シクロプロピル−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−34:1−(2−シクロプロピル−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−35:1−(3−シクロプロピル−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−36:1−(3−シクロプロピル−5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−37:1−(3−クロロ−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−38:1−(2−クロロ−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−39:1−(2−シクロプロピル−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−40:1−(2−シクロプロピル−5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−41:2−(4−シクロプロピル−3−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
I−42:2−(4−シクロプロピル−3−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
I−43:1−(3−シクロプロピル−2−フルオロ−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−44:2−(3−シクロプロピル−4−フルオロ−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
I−45:1−(5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2,3−ジメチルフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−46:1−(5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2,3−ジメチルフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−47:1−(3−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−48:1−(3−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−49:3−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)ベンゾニトリル;
I−50:3−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)ベンゾニトリル;
I−51:1−(5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−52:1−(5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−53:1−(5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−54:1−(5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−55:1−(3−クロロ−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチルフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−56:1−(3−クロロ−5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチルフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−57:2−(4−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミド;
I−58:4−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)ベンゾニトリル;
I−59:1−(2−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−60:メチル5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチル−3−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)ベンゾエート;
I−61:5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチル−3−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)安息香酸;
I−62:2−(4−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
I−63:メチル5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチル−3−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)ベンゾエート;
I−64:5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−N,2−ジメチル−3−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)ベンズアミド;
I−65:5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチル−3−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)安息香酸;
I−66:1−(2,6−ジフルオロ−3−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−67:1−(2,6−ジフルオロ−3−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−68:1−(2−クロロ−4−フルオロ−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−69:1−(2−クロロ−4−フルオロ−5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−70:1−(4−フルオロ−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−((1S,2S)−2−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−71:1−(4−フルオロ−3−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−72:1−(2−シクロプロピル−4−フルオロ−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−(トリジュウテロメチル)−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−73:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−イソプロピル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−74:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−3−(1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル)}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、ギ酸塩;
I−75:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、クエン酸塩;
I−76:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、マレイン酸塩;
I−77:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、フマル酸塩;
I−78:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、L−酒石酸塩;
I−79:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、硫酸水素塩;
I−80:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、塩化水素塩;
I−81:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、安息香酸塩;
I−82:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、トシル酸塩;
I−83:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、ベシル酸塩;
I−84:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、メシル酸塩;
I−85:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、酢酸塩;
I−86:N2−(4−フルオロ−2−メトキシ−3−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;および
I−87:N2−(4−フルオロ−2−メトキシ−3−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−5−フルオロ−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン。
I−1:5−フルオロ−N2−{4−フルオロ−[3−(4−H)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−2:5−フルオロ−N2−{4−フルオロ−[3−(4−H)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−3:5−フルオロ−N2−{4−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−4:5−フルオロ−N2−{4−フルオロ−[3−(4−イソプロピル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−5:5−フルオロ−N2−{4−フルオロ−[3−(4−イソプロピル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−6:5−フルオロ−N2−{4−フルオロ−3−[4−(2−フルオロエチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−7:5−フルオロ−N2−{4−フルオロ−3−[4−(2−フルオロエチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−8:5−フルオロ−N2−{4−メチル−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−9:5−フルオロ−N2−{4−メチル−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−10:5−フルオロ−N2−{4−イソプロポキシ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−11:5−フルオロ−N2−{4−イソプロポキシ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−12:5−フルオロ−N2−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]フェニル−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;および
I−13:5−フルオロ−N2−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]フェニル−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン。
I−14:1−(2−シクロプロピル−4−フルオロ−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−15:2−(4−シクロプロピル−2−フルオロ−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
I−16:1−{2−シクロプロピル−4−フルオロ−5−[5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−4−メチル−1,4−ジヒドロ−テトラゾール−5−オン;および
I−17:2−[4−シクロプロピル−2−フルオロ−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−テトラゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−5−カルボニトリル。
I−18:1−(5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−19:1−(5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−20:1−(5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−21:1−(5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−22:1−(3−フルオロ−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−23:1−(3−フルオロ−5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−24:1−(3−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−25:1−(3−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−26:1−(5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−27:1−(5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−28:1−(5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−29:1−(2−クロロ−5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−30:1−(2−クロロ−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−31:1−(3−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−32:1−(3−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−33:1−(2−シクロプロピル−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−34:1−(2−シクロプロピル−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−35:1−(3−シクロプロピル−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−36:1−(3−シクロプロピル−5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−37:1−(3−クロロ−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−38:1−(2−クロロ−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−39:1−(2−シクロプロピル−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−40:1−(2−シクロプロピル−5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−41:2−(4−シクロプロピル−3−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
I−42:2−(4−シクロプロピル−3−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
I−43:1−(3−シクロプロピル−2−フルオロ−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−44:2−(3−シクロプロピル−4−フルオロ−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
I−45:1−(5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2,3−ジメチルフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−46:1−(5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2,3−ジメチルフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−47:1−(3−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−48:1−(3−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−49:3−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)ベンゾニトリル;
I−50:3−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)ベンゾニトリル;
I−51:1−(5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−52:1−(5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−53:1−(5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−54:1−(5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−55:1−(3−クロロ−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチルフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−56:1−(3−クロロ−5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチルフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−57:2−(4−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミド;
I−58:4−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)ベンゾニトリル;
I−59:1−(2−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−60:メチル5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチル−3−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)ベンゾエート;
I−61:5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチル−3−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)安息香酸;
I−62:2−(4−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
I−63:メチル5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチル−3−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)ベンゾエート;
I−64:5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−N,2−ジメチル−3−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)ベンズアミド;
I−65:5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチル−3−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)安息香酸;
I−66:1−(2,6−ジフルオロ−3−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−67:1−(2,6−ジフルオロ−3−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−68:1−(2−クロロ−4−フルオロ−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;および
I−69:1−(2−クロロ−4−フルオロ−5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン。
I−70:1−(4−フルオロ−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−((1S,2S)−2−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−71:1−(4−フルオロ−3−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−72:1−(2−シクロプロピル−4−フルオロ−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−(トリジュウテロメチル)−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−73:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−イソプロピル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−74:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−3−(1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル)}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、ギ酸塩;
I−75:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、クエン酸塩;
I−76:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、マレイン酸塩;
I−77:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、フマル酸塩;
I−78:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、L−酒石酸塩;
I−79:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、硫酸水素塩;
I−80:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、塩化水素塩;
I−81:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、安息香酸塩;
I−82:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、トシル酸塩;
I−83:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、ベシル酸塩;
I−84:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、メシル酸塩;
I−85:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、酢酸塩;
I−86:N2−(4−フルオロ−2−メトキシ−3−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;および
I−87:N2−(4−フルオロ−2−メトキシ−3−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−5−フルオロ−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン。
開示される化合物を合成するのに有用な一般的に知られている化学的な合成スキームおよび条件を示している多くの一般的な参照文献が入手可能である(例えば、Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,Fifth Edition,Wiley−Interscience,2001;またはVogel,A Textbook of Practical Organic Chemistry,Including Qualitative Organic Analysis,Fourth Edition,New York:Longman,1978を参照されたい)。
特定の実施形態において、化合物は、以下のスキーム1に示される置換または非置換ウラシルから合成され得る:
ウラシルA−1、A−7、およびA−11出発材料は、商業的供給源から購入されるか、または有機化学の標準的な技術を用いて調製され得る。本明細書に開示されるスキームの出発材料として用いられ得る市販のウラシルには、例として、限定はされないが、ウラシル(Aldrich #13,078−8;CAS Registry 66−22−8);5ブロモウラシル(Aldrich #85,247−3;CAS Registry 51−20−7;5フルオロウラシル(Aldrich #85,847−1;CAS Registry 51−21−8);5ヨードウラシル(Aldrich #85,785−8;CAS Registry 696−07−1);5ニトロウラシル(Aldrich #85,276−7;CAS Registry 611−08−5);5(トリフルオロメチル)−ウラシル(Aldrich #22,327−1;CAS Registry 54−20−6)が含まれる。さらなる5−置換ウラシルは、General Intermediates of Canada,Inc.(Edmonton,CA)および/またはInterchim(Cedex,France)から入手可能であるか、または標準的な技術を用いて調製することができる。好適な合成方法を教示している多くの参照文献のテキストが以下に示される。
A−3およびA−5などのアミンは、商業的供給源から購入され得るか、あるいは標準的な技術を用いて合成され得る。例えば、好適なアミンは、標準的な化学技術を用いてニトロ前駆体から合成され得る。Vogel,1989,Practical Organic Chemistry,Addison Wesley Longman,Ltd.and John Wiley & Sons,Inc.も参照されたい。
スキーム1−3のN−連結テトラゾールを有する化合物A−5を、スキーム4に示されるように調製した。これは、スキーム4に示される手順にしたがって本発明の化合物に組み込まれ得る。
開示される化合物は、少なくとも、PKC活性の阻害およびPKC活性の活性によって媒介される疾患または障害の治療に有用である。したがって、少なくとも1つの開示される化合物を含む医薬組成物も本明細書に記載される。
本発明の化合物は、プロテインキナーゼC活性を阻害することができる。したがって、本発明の化合物は、被験体のPKC活性の活性によって媒介される疾患または障害を治療するのに有用である。したがって、本発明の化合物は、被験体のT細胞の活性化と関連する疾患または障害を治療するのに有用である。
プロテインキナーゼC
PKCは、セリン/トレオニンキナーゼとして機能する酵素ファミリーである。PKCのアイソザイムは、組織分布、酵素選択性、Ca2+要求性、および調節(regulation)の点で異なる。PKCは、細胞間シグナル伝達、遺伝子発現ならびに細胞の分化および増殖の制御に重要な役割を果たす。
PKCθは、主にリンパ系組織および骨格筋において発現される。PKCθは、T細胞において選択的に発現され、成熟T細胞活性化に役割を果たす。PKCθは、T細胞受容体(TCR)介在性のT細胞活性化に関与するが、TCR依存性の胸腺細胞発生の際には不要であることが示されている。PKCθは、抗原特異的T細胞と抗原提示細胞(APC)との間の細胞接触の部位へ移行し、そこで、T細胞活性化の中核においてTCRとともに局在するが、他のPKCアイソフォームではそれは起こらない。PKCθは、FasLプロモーター−レポーター遺伝子を選択的に活性化し、mRNAまたは内因性FasLの細胞表面発現を上方制御することができるが、α、ε、またはζアイソザイムではそれができない。一方、PKCθおよびεは、Fas誘発アポトーシスから細胞を保護することによってT細胞の生存を助けることができ、この保護効果は、BCL−2ファミリーメンバーBADのp90Rsk依存性リン酸化を促進することによって媒介された。したがって、PKCθは、T細胞アポトーシスにおいて二重の調節的役割を果たすようである。
本発明の化合物は、治療を必要としている被験体のPKCの活性によって媒介される、すなわち悪化される疾患または障害を治療するのに有用である。また、化合物は、被験体における異常なまたは望ましくないT細胞活性化と関連する疾患または障害を治療するのに有用である。
以下は、対象となる化合物の活性を特性決定するのに有用な例示的なアッセイである。
1.プロテインキナーゼCアッセイ
異なる濃度の阻害剤で、蛍光偏光によってリン酸化ペプチドの生成を監視することによって、PKC活性の阻害を測定する。20mMのHEPES、pH7.4、5mMのMgCl2、0.2mMのCaCl2、1mMのDTT、0.02%のBrij−35、0.1mg/mLのホスファチジルセリン、0.02mg/mLのジオレオイル−sn−グリセロールおよびそれぞれ5μMのATPおよびペプチド基質を含む20μLの全体積を有する96ウェルプレートフォーマットで反応を行う。化合物をまずDMSOで連続的に希釈し、次に上記の濃度のHEPES、MgCl2、CaCl2、DTT、およびBrij−35を含む溶液に移して、2%のDMSOに溶解させた5倍の化合物溶液を生成し、次にそれを反応溶液に加える。以下の表に記載される典型的な濃度でPKCを加えることによって反応を開始し、次に室温で20分間インキュベートさせた。この時間の最後に、クエンチ試薬(EDTA)と検出試薬(ペプチドトレーサーおよび抗体)との組合せを、Invitrogen P2748のプロトコル(Carlsbad,CA)、プロテインキナーゼC Fluorescence polarization Assay Kitを用いて加えた。30分間のインキュベーションの後、生成されたリン酸化ペプチドの量を、Tecan Polarian instrument(Switzerland)を用いた蛍光偏光(Ex=485nm、Em=535nm)によって測定する。
ヒト初代T細胞単離および培養:ヒト初代T細胞を以下のとおりに調製した。All Cells製の新鮮なPBMC(カタログ番号PB002)を、10%のFBSを含むRPMI(L−グルタミンを含むRPMI−1640;Mediatech,Inc.,Herndon VA、カタログ番号10−040−CM)中で再懸濁し、フラスコ中に播種し、37℃で2時間インキュベートして、単球を付着させた。次に、付着していない細胞を遠心分離し、40U/mlのIL2を含むRPMI培地中で再懸濁し、1μg/mlのaCD3および5ug/mlのaCD28(抗ヒトCD3、BD Pharmingenカタログ番号555336、抗ヒトCD28、Beckman Coulterカタログ番号IM1376)を予め塗布したフラスコ中に播種した。細胞を3〜4日間刺激し、次に新しいフラスコに移し、10%のFBSおよび40U/mLのIL−2を含むRPMI(L−グルタミンを含むRPMI−1640;Mediatech,Inc.,Herndon VA、カタログ番号10−040−CM)中で維持した。
本発明の化合物は、以下の方法にしたがって、様々なPKCアイソフォームに対する活性について試験され得る。非結合表面を有する透明底を有する白色の(white with clear bottom)384ウェルマイクロタイタープレートにおいてアッセイを行う。反応混合物(25μl)は、Ala→Ser置換を有するPKCαの擬基質配列を模倣する1.5μMのトリデカペプチド受容体基質、10μMの33P−ATP、10mMのMg(NO3)2、0.2mMのCaCl2、タンパク質濃度が(用いられるアイソタイプに応じて)25〜400ng/mlと様々であるPKG、0.5mMの最終的な脂質濃度における脂質小胞(30mol%のホスファチジルセリン、5mol%のDAGおよび65mol%のホスファチジルコリンを含有する)を、20mMのトリス−HCl緩衝液pH7.4+0.1%のBSAに溶解させて含有する。室温で60分間、インキュベーションを行う。50μlの停止混合物(stop mix)(Ca、Mgを含まないリン酸緩衝生理食塩水に溶解させた、100mMのEDTA、200μMのATP、0.1%のTriton X−100、ウェル当たり0.375mgのストレプトアビジン被覆SPAビーズ)を加えることによって、反応を停止する。室温で10分間インキュベーションした後、懸濁液を、300gで10分間遠心分離させる。取り込まれた放射活性をTriluxカウンターで1分間測定する。1〜1000μMの範囲の濃度における阻害剤の連続希釈液をインキュベートすることによって、IC50測定を定法で行う。XL Fit(登録商標)ソフトウェアを用いた曲線適合によって、グラフからIC50値を計算する。
ヒト組み換えPKCαをOxford Biomedical Researchから入手し、上記の項A.1に記載されるアッセイ条件下で使用する。
ヒト組み換えPKCβ1をOxford Biomedical Researchから入手し、上記の項A.1に記載されるアッセイ条件下で使用する。
ヒト組み換えPKCδをOxford Biomedical Researchから入手し、上記の項A.1に記載されるアッセイ条件下で使用する。
ヒト組み換えPKCεをOxford Biomedical Researchから入手し、上記の項A.1に記載されるアッセイ条件下で使用する。
ヒト組み換えPKCηをPanVeraから入手し、上記の項A.1に記載されるアッセイ条件下で使用する。
ヒト組み換えPKCθを上記のアッセイ条件下で使用する。
Baumann G et al.Transplant.Proc.1992;24:43−8によって記載されるようにヒトインターロイキン−2プロモーター/レポーター遺伝子構築物でトランスフェクトしたジャーカット細胞を用いてアッセイを行うが、β−ガラクトシダーゼレポーター遺伝子の代わりにルシフェラーゼ遺伝子を用いる(de Wet J.,et al.,Mol.Cell.Biol.1987,7(2),725−737)。固相結合抗体または酢酸ミリスチン酸ホルボール(PMA)およびCa++イオノフォアイオノマイシンによって、細胞を以下のとおりに刺激する。抗体介在刺激のために、Microlite TM1マイクロタイタープレート(Dynatech)に、ウェル当たり55μlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の3μg/mlのヤギ抗マウスIgG Fc抗体(Jackson)を、室温で3時間塗布する。プレートを、抗体を除去した後、PBS(ウェル当たり300μl)中の2%のウシ血清アルブミン(BSA)で、室温で2時間インキュベートすることによってブロックする。ウェル当たり300μlのPBSで3回洗浄した後、10ng/mlの抗T細胞受容体抗体(WT31、Becton & Dickinson)および50μlの2%のBSA/PBS中の300ng/mlの抗CD28抗体(15E8)を刺激抗体として加え、4℃で一晩インキュベートする。最後に、プレートを、ウェル当たり300μlのPBSで3回洗浄する。アッセイ培地(50μMの2−メルカプトエタノール、100単位/mlのペニシリンおよび100μg/mlのストレプトマイシンを含有するRPMI 1640/10%のウシ胎仔血清(FCS))中の試験化合物の7回の3倍連続希釈液をデュプリケートで別のプレートで調製し、トランスフェクトしたジャーカット細胞(クローンK22 290_H23)と混合し、5%のCO2中で、37℃で30分間インキュベートする。次に、1×105個の細胞を含有する100μlのこの混合物を、抗体被覆アッセイプレートに移す。並行して、100μlを40ng/mlのPMAおよび2μMのイオノマイシンとインキュベートする。5%のCO2中で、37℃で5.5時間インキュベートした後、ルシフェラーゼのレベルを、生物発光測定によって測定する。プレートを500gで10分間遠心分離し、上清を軽打により除去する。25mMのトリス−リン酸、pH7.8、2mMのDTT、2mMの1,2−ジアミノシクロヘキサン−N,N,N’,N−四酢酸、10%(v/v)のグリセロールおよび1%(v/v)のTriton X−100を含有する溶解緩液剤を加える(ウェル当たり20μl)。プレートを、室温で10分間、継続的に振とうさせながらインキュベートする。20mMのトリシン、1.07mMの(MgCO3)4Mg(OH)2×5H2O、2.67mMのMgSO4、0.1mMのEDTA、33.3mMのDTT、270μMのコエンザイムA、470μMのルシフェリン(Chemie Brunschwig AG)、530μMのATP、pH7.8を含有するルシフェラーゼ反応緩衝液をウェル当たり50μl自動添加した後、ルシフェラーゼ活性を生物発光リーダー(Labsystem,Helsinki,Finland)で評価する。遅延時間は0.5秒間であり、全測定時間は1または2秒間である。低い対照値は、抗T細胞受容体−またはPMA−刺激細胞からの光単位であり、高い対照は、試験試料なしの抗T細胞受容体/抗CD28−またはPMA/イオノマイシン−刺激細胞からのものである。低い対照を全ての値から引く。試験化合物の存在下で得られる阻害を、高い対照の阻害率として計算する。50%の阻害をもたらす試験化合物の濃度(IC50)を用量応答曲線から求める。
CBAマウス由来の骨髄細胞(平底組織培養マイクロタイタープレートのウェル当たり、2.5×104個の細胞)を、10%のFCS、100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン(Gibco BRL,Basel,Switzerland)、50tJMの2−メルカプトエタノール(Fluke,Buchs,Switzerland)、WEHI−3馴化培地(7.5% v/v)およびL929馴化培地(3% v/v)を増殖因子の供給源として、ならびに連続希釈した化合物を含有する100μlのRPMI培地中でインキュベートする。試験化合物当たり、7回の3倍希釈工程をデュプリケートで行う。4日間のインキュベーションの後、1μCiの3H−チミジンを加える。さらに5時間のインキュベーション期間の後、細胞を採取し、取り込まれた3H−チミジンを、標準的な手順にしたがって測定する。馴化培地を以下のとおりに調製する。WEHI−3細胞l(ATCC TIB68)およびL929細胞(ATCC CCL 1)を、RPMI培地中で、それぞれ4日間および1週間、コンフルエンスまで増殖させる。細胞を採取し、同じ培養フラスコ中で、WEHI−3細胞については1%のFCSを含有する培地C(Schreier and Tees 1981)中で、およびL929細胞についてはRPMI培地中で再懸濁し、2日間(WEHI−3)または1週間(L929)インキュベートする。上清を回収し、0.2μmを通してろ過し、アリコートで、−80℃で貯蔵する。試験化合物なしおよびWEHI−3およびL929上清なしの培養物を、低い対照値として使用する。低い対照値を全ての値から引く。試料なしの高い対照を、100%の増殖とみなす。試料による阻害率を計算し、50%の阻害に必要な濃度(IC50値)を求める。
2方向MLRを、標準的な手順にしたがって行う(J.Immunol.Methods,1973,2,279およびMeo T.et al.,Immunological Methods,New York,Academic Press,1979,227−39)。簡潔に述べると、CBAおよびBALB/cマウス由来の脾臓細胞(平底組織培養マイクロタイタープレートのウェル当たり各系統から1.6×105個の細胞、合計で3.2×105個)を、10%のFCS、100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン(Gibco BRL,Basel,Switzerland)、50μMの2−メルカプトエタノール(Fluka,Buchs,Switzerland)および連続希釈した化合物を含有するRPMI培地中でインキュベートする。試験化合物当たり、7回の3倍希釈工程をデュプリケートで行う。4日間のインキュベーションの後、1μCiの3H−チミジンを加える。さらに5時間のインキュベーション期間の後、細胞を採取し、取り込まれた3H−チミジンを、標準的な手順にしたがって測定する。MLRの背景値(低い対照)は、BALB/c細胞単独の増殖である。低い対照を全ての値から引く。試料なしの高い対照を、100%の増殖とみなす。試料による阻害率を計算し、50%の阻害に必要な濃度(IC50値)を求める。
心臓移植モデル
以下の系統の組合せを使用する:雄のLewis(RT1ハプロタイプ)およびBN(RT1ハプロタイプ)。吸入イソフルランを用いて動物に麻酔をかける。ドナーラットを、大動脈を介して同時に放血しながら、腹部下大静脈を通してヘパリン処理した後、開胸し、心臓を迅速に冷却する。大動脈を結紮し、最初の分枝の遠位で分割し、腕頭動脈を第一分岐点で分ける。左肺動脈を結紮し、分割し、右側は分けるが左側は開けたままにする。全ての他の血管を自由に切断し、結紮し、分割し、ドナーの心臓を氷冷生理食塩水中に取り出す。
Wistar/Fラット由来の脾臓細胞(2×107個)を、(Wistar/F×Fischer 344)F1交配ラットの右後足蹠に皮下注射する。左足蹠は処置せずにおく。動物を、連続4日間(0〜3)試験化合物で処置する。膝窩リンパ節を7日目に取り除き、2つの対応するリンパ節の重量差を求める。結果を、実験群のリンパ節の重量差を、試験化合物で処置せずにおいた動物の群に由来する対応するリンパ節の重量差と比較したリンパ節肥大の阻害(パーセントで示す)として表す。場合によっては、試験化合物は、選択的PKC阻害剤である。例えば、移植片対宿主病および関連障害を治療するのに特に有用な開示される化合物は、選択的PKCαおよびθ阻害剤である。
関節リウマチ(RA)は、最終的には不可逆的軟骨破壊につながる慢性的な関節の炎症を特徴とする。RA患者の滑膜組織にはIgGを含有するICが豊富である。これらの複合体がこの疾患の病因および病理に果たす役割についてはいまだに論議が続いているが、ICは、FcγRを介して造血細胞と連絡している。
0日目に、同種LOUラットを天然II型コラーゲンで免疫し、試験化合物の有効性を、予防計画および治療計画において評価する。予防プロトコルにおいて、賦形剤または様々な用量の試験化合物のいずれかを、免疫日(0日目)に開始される強制経口投与によって投与する。治療プロトコルにおいて、10日目に関節炎の臨床兆候が発生した後、試験化合物による処置を開始し(例えば、強制経口投与による300mg/kgを1日1回(qd))、28日目に死亡するまで続ける。両方のプロトコルにおいて、臨床スコアを毎日取得し、体重を週に2回測定する。28日目に、放射線スコアを取得し、II型コラーゲン抗体の血中濃度をELISAによって測定する。
免疫後10日目までに、ラットの関節炎スコアの増加によって判断されるように、ラットに臨床CIAが発症し得る。10日目以降に賦形剤のみで処置されるラットにおいて、平均関節炎スコアは徐々に増加し、28日目までには、平均臨床スコアは、約6.75に達し得る。免疫日(0日目)から試験化合物で処置された動物の平均臨床スコアは、10〜28日目に賦形剤の対照と比較して著しく減少し得る。発病時に試験化合物で処置されたラットにおいて、16日目辺りからの関節炎スコアが著しく下がり始め、この差異は、28日目の試験終了時まで見られる。
自己免疫疾患に対する試験化合物の生体内での有効性が、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)のマウスモデルで実証され得る。
EAEは、CNS白質の免疫細胞の浸潤によって引き起こされるCNSの自己免疫疾患である多発性硬化症(MS)の有用なモデルである。炎症、およびその結果起こるミエリンの破壊により、進行性麻痺が生じる。ヒトの疾患と同様に、EAEは、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)、プロテオリピドタンパク質(PLP)、またはミエリン乏突起膠細胞タンパク質(MOG)などのミエリンタンパク質と自己反応性のT細胞の末梢の活性化と関連する。活性化された神経抗原特異的T細胞は、血液脳関門を通過し、病巣の単核細胞浸潤および脱髄を招く。アジュバントと組み合わせたミエリン特異的タンパク質で免疫することによって、影響を受けやすいマウス種にEAEを誘発することができる。これらの試験に使用されるSJLマウスモデルにおいて、免疫の10日後までに後肢および尾の麻痺が見られ、疾患重症度のピークは、10日目〜14日目に観察され、部分的な自然回復とその後の再発のサイクルが、35日目まで観察される。結果は、試験化合物が疾患重症度を抑制し、免疫細胞からのFcγR介在性のサイトカイン放出の結果であり得る病状の再発を予防する可能性を実証することができる。
EAEのSJLマウスモデルにおいて、各マウスをPLP/CFAにより感作させる(合計0.2mlの乳剤に対し、150μgのPLP139−151と、後部わき腹の4箇所のホモジネート0.05ml中の200μgのCFAが、EAEを誘発するのに使用される)。抑制のプロトコルにおいて、賦形剤または様々な用量の試験化合物のいずれかを、免疫日(0日目)に開始される強制経口投与によって投与する。治療プロトコルにおいて、発病時に、発病時の平均臨床スコアが近い群が得られるように動物を分け、賦形剤または様々な用量頻度の試験化合物を強制経口投与によって投与する。両方のプロトコルにおいて、臨床スコアを毎日監視し、体重を週に2回測定する。
PLP免疫の10日後までに、SJLマウスの平均臨床スコアの増加によって証明されるように、SJLマウスに臨床EAEが発症し得る。免疫日(0日目)から賦形剤のみで処置された動物の麻痺スコアは徐々に増加し得、14日目までには、平均スコアは、約5.1のピークに達し得る。疾患のピーク時(例えば、14日目)、毎日または1日2回処置された動物の平均臨床スコアは著しく減少し得る。16日目までには、動物は、部分的な平均臨床重症度の寛解を示すことができ、これはSJLモデルの特徴である。試験化合物で1日2回処置された動物のより低い臨床スコアは、実験の期間中、動物が30日目に死亡するまで有意なままであり得る。処置期間中にわたるこれらのより低いスコアは、著しく低い累積疾患指数(CDI)および累積重量指数(CWI)の増加に反映される。
本発明の化合物はPKC活性を阻害するため、このような化合物は、研究手段としても有用である。本開示は、生物系または生体試料を研究するため、またはPKC活性を阻害し得る新規な化学化合物を発見するための研究手段として本発明の化合物を使用する方法も提供する。
5−フルオロ−N2−[4−(4−メチルピペラジノ)−3−トリフルオロメチル]フェニル−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン
2−フルオロ−5−ニトロベンゾトリフルオリド(2g)および1−メチルピペラジン(2mL)をメタノール(5mL)に溶解させた。黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機溶液を蒸発させて、2−(4−メチルピペラジノ)−5−ニトロベンゾトリフルオリドを得た。
I−1:5−フルオロ−N2−{4−フルオロ−[3−(4−H)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン
1H NMR(DMSO d6、300MHz):δ 9.21(s,1H)、7.88(m,2H)、7.63(bs,1H)、7.35(d,J=8.1Hz、1H)、7.19(t,J=9.6Hz、1H)、4.48(bs,1H)、1.86(d,J=11.4Hz、2H)、1.65(bs,2H)、1.22(s,6H)、1.15(s 6H);LCMS(m/z):460.07(MH+)。
I−2:5−フルオロ−N2−{4−フルオロ−[3−(4−H)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン
1H NMR(DMSO d6、300MHz):δ 9.19(s,1H)、7.90(m,2H)、7.48〜7.34(m,2H)、7.15(t,J=9.9Hz、1H)、4.44(s,1H)、1.90(d,J=10.5Hz、2H)、1.51(t,J=12Hz、2H)、1.29(d,J=7.5Hz、12H);LCMS(m/z):446.10(MH+)。
I−3:5−フルオロ−N2−{4−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン
1H NMR(DMSO d6、300MHz):δ 9.37(s,1H)、9.09(s,1H)、8.02〜7.71(m,3H)、7.65(d,J=7.5Hz、1H)、7.36(t,J=9.9Hz、1H)、4.38(bs,1H)、3.62(s,3H)、2.68(d,J=3.9Hz、3H)、2.05〜2.00(m,2H)、1.87(m,2H)、1.41(s,6H)、1.31(s,6H);LCMS(m/z):474.11(MH+)。
I−4:5−フルオロ−N2−{4−フルオロ−[3−(4−イソプロピル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン
1H NMR(DMSO d6、300MHz):δ 9.37(s,1H)、8.02(d,J=6.6Hz、1H)、7.87(d,J=3.6Hz、1H)、7.77(m,1H)、7.32(t,J=9.6Hz、1H)、7.23(d,J=7.8Hz、4.45(bs,1H)、3.6(s,3H)、1.65(d,J=9Hz、2H)、1.14(t,J=11.4Hz、2H)、1.04(s,6H)、0.99(s,6H);LCMS(m/z):460.15(MH+)。
I−5:5−フルオロ−N2−{4−フルオロ−[3−(4−イソプロピル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン
1H NMR(DMSO d6、300MHz):δ 9.34(s,1H)、7.98(m,1H)、7.86(m,2H)、7.32(m,2H)、4.44(m,1H)、4.29(bs,1H)、2.14(bs,3H)、1.67(m,2H)、1.46(s,6H)、1.43(s,6H)、1.52(m,2H)、1.05(m,12H);LCMS(m/z):502.19(MH+)。
I−6:5−フルオロ−N2−{4−フルオロ−3−[4−(2−フルオロエチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン
1H NMR(DMSO d6、300MHz):δ 9.34(s,1H)、7.98(m,1H)、7.88(d,J=3.6Hz、1H)、7.8(m,1H)、7.29(m,2H)、4.44(m,1H)、4.29(bs,1H)、1.67(m,2H)、1.46(s,6H)、1.43(s,6H)、1.52(m,2H)、1.05(m,12H);LCMS(m/z):488.28(MH+)。
I−7:5−フルオロ−N2−{4−フルオロ−3−[4−(2−フルオロエチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン
1H NMR(DMSO d6、300MHz):δ 9.35(s,1H)、8.25(s,1H)、7.91(d,J=6.9Hz、1H)、7.88(m,1H)、7.34(m,2H)、4.87(m,1H)、4.71(m,1H)、4.36(m,2H)、4.28(m,1H)、1.74(d,J=11.4Hz、2H)、1.26(t,J=12.9Hz、2H)、1.15(s,6H)、1.09(s,6H);LCMS(m/z):492.12(MH+)。
I−8:5−フルオロ−N2−{4−メチル−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン
1H NMR(DMSO d6、300MHz):δ 9.25(s,1H)、8.15(s,1H)、7.86(d,J=3.9Hz、1H)、7.78〜7.74(m,2H)、7.22(m,2H)、4.26(s,1H)、3.60(s,3H)、2.19(s,3H)、2.05(s,3H)、1.68(d,J=11.4Hz、2H)、1.45(t,J=12Hz、2H)、1.07(s,6H)、0.96(s,6H);LCMS(m/z):470.14(MH+)。
I−9:5−フルオロ−N2−{4−メチル−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン
1H NMR(DMSO d6、300MHz):δ 9.26(s,1H)、8.29(s,1H)、7.88(d,J=3.7Hz、1H)、7.74(s,1H)、7.35(d,J=7.8Hz、2H)、7.22(d,J=9.3Hz、1H)、4.39(s,1H)、3.60(s,3H)、2.05(s,3H)、1.77(d,J=12.9Hz、2H)、1.33(t,J=12.9Hz、2H)、1.17(m,12H);LCMS(m/z):456.16(MH+)。
I−10:5−フルオロ−N2−{4−イソプロポキシ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン
1H NMR(DMSO d6、300MHz):δ 9.10(s,1H)、8.16(s,3H)、7.83(d,J=3.6Hz、1H)、7.79(s,1H)、7.71(d,J=9Hz、1H)、7.17(d,J=8.1Hz 1H)、7.1(d,9Hz、1H)、4.46(m,1H)、4.25(s,1H)、3.59(s,3H)、2.18(s,3H)、1.66(d,J=10.2Hz、2H)、1.45(t,J=12.1Hz、9H)、1.12(d,J=6Hz、6H)、1.06(s,6H)、0.93(s,6H);LCMS(m/z):514.17(MH+)。
I−11:5−フルオロ−N2−{4−イソプロポキシ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン
1H NMR(DMSO d6、300MHz):δ 9.12(s,1H)、8.30(s,1H)、7.85(d,J=3.6Hz、1H)、7.8(s,1H)、7.69(d,J=9.0Hz、1H)、7.28(d,J=8.1Hz、1H)、7.12(d,J=9Hz、1H)、4.46(m,1H)、4.35(s,1H)、3.58(s,3H)、1.74(d,J=12Hz、10H)、1.31(t,J=12.3Hz、2H)、1.12(m,12H);LCMS(m/z):500.16(MH+)。
I−12:5−フルオロ−N2−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]フェニル−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン
1H NMR(DMSO d6、300MHz):δ 9.33(s,1H)、8.08(s,1H)、7.84(dd,J=3.9Hz、1H)、7.8(d,J=7.5Hz、1H)、7.29(m,3H)、4.33(m,1H)、3.59(s,3H)、2.22(s,3H)、1.72(d,J=11.7Hz、2H)、1.47(t,J=12.0Hz、2H)、1.08(s,6H)、0.99(s,6H);LCMS(m/z):456.17(MH+)。
I−13:5−フルオロ−N2−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]フェニル−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン
1H NMR(DMSO d6、300MHz):δ 9.38(s,1H)、8.72(s,1H)、8.07(s,1H)、7.86(dd,J=3.6Hz、1H)、7.77(d,J=7.8Hz、1H)、7.55(bs,1H)、7.39〜7.3(m,2H)、4.43(s,1H)、3.59(s,3H)、1.93(bs,2H)、1.53(bs,2H)、1.33(s,12H);LCMS(m/z):442.17(MH+)。
2−クロロ−5−フルオロ−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−4−ピリミジンアミン、HCL塩の合成
1H NMR(DMSO−d6):δ 9.66(br.s,1H)、8.32(d,J=6.9Hz、1H)、8.10(d,J=3.3Hz、1H)、4.33(br.s,1H)、2.68(d,J=4.8Hz、3H)、2.02(m,4H)、1.48(s,6H)、1.38(s,6H)。
2−クロロ−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−4−ピリミジンアミン、HCL塩の合成
1H NMR(DMSO−d6):δ 8.24(d,1H)、8.16(d,1H)、4.38(m,1H)、1.92(d,2H)、1.63(t,2H)、1.39(d,12H);m/z=287(M+H)+。
5−カルボキシアミド−2,4−ジクロロピリミジンの合成
1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 8.86(s,1H)、8.14(bs,1H)、8.02(bs,1H)。
5−カルボキシアミド−2,4−ジクロロピリミジンの合成
5−カルボキシアミド−2−クロロ−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−4−ピリミジンアミン、HCL塩の合成
1H NMR(DMSO d6、300MHz):δ 9.74(s,1H)、9.23(s,1H)、8.6(bs,1H)、8.39(bs,1H)、7.76(s,1H)、4.36(bs,1H)、2.68(s,3H)、2.14(d,2H)、1.88(t,2H)、1.48(s,6H)、1.39(s,6H)。
5−カルボキシアミド−2−クロロ−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−4−ピリミジンアミン遊離塩基の合成
1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 9.14(d,1H)、8.54(s,1H)、8.18(bs,1H)、7.68(s,1H)、4.30(bs,1H)、1.79(d,2H)、1.15(s,6H)、1.02(s,6H);m/z=312.2(M+H)+。
5−シアノ−2−クロロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−4−ピリミジンアミンの合成
5−シアノ−2−クロロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−4−ピリミジンアミンの合成
5−シアノ−2−クロロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−4−ピリミジンアミンの遊離塩基の形成
5−シアノ−2−クロロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−4−ピリミジンアミンTFA塩(2.1g)を、EtOAc(100mL)と0.2MのNaOH(50mL)とに分液した。有機層を塩水(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、生成物(1.35g、68%)が固体として残った。
1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 8.51(s,1H)、8.34(br.S,1H)、4.42(t,1H)、1.61(br.d、2H)、1.23(t,2H)、1.14(s,6H)、1.02(s,6H);m/z=294.1 35Clについての(M+H)+。
5−シアノ−2−クロロ−N4−(1、2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−4−ピリミジンアミンの合成
1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 8.51(s,1H)、8.37(d,1H)、4.31(bm、1H)、2.15(s,3H)、1.47〜1.66(m,4H)、1.06(s,6H)、1.00(s,6H);m/z=309(M+H)+。
2−ブロモ−4−フルオロ−5−ニトロアニリンの合成
1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 8.27(br.S,2H)、7.70(d 1H)、7.47(d,1H);m/z=275.9 79Brについての(M+MeCN+H)+。
1−(2−ブロモ−4−フルオロ−5−ニトロフェニル)−1H−テトラゾール−5(4H)−オンの合成
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.66(d,J=7.5Hz、1H)、8.37(d,J=10.8Hz、1H);m/z=303.9(M−H)+。
1−(2−ブロモ−4−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オンの合成
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.64(d,J=7.2Hz、1H)、8.38(d,J=10.8Hz、1H)、3.63(s,3H);m/z=317.95(M+H)+。
1−(2−ブロモ−4−フルオロ−5−ニトロフェニル)−1H−テトラゾール−5(4H)−オンの別の合成
2−ブロモ−4−フルオロ−1−イソシアナトベンゼン(20g、92.6mmol;UkrOrgSynthesis,Kiev,Ukraine)とトリメチルシリルアジド(50mL)との混合物を、N2下で加熱還流させ、一晩撹拌した。室温まで冷ました後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(300mL)と飽和NaHCO3(300mL)とに分液した。TLCにより、全ての生成物が有機層から除去されたことが示されるまで有機層を飽和NaHCO3で(200mLずつに分けて)抽出した(約5回の抽出)。EtOAc(500mL)を組み合わされた水層に加え、混合物を、6NのHClを用いて酸性化した(pH<3まで)。水層と有機層とを分液し、有機層を塩水(300mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、生成物(20.1g、84%)が固体として残った。
1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 7.91(dt,1H)、7.79〜7.74(m,1H)、7.52〜7.45(m,1H);19F NMR(DMSO−d6、282MHz):108.0(dd);m/z=258.9 79Brについての(M+H)+。
K2CO3(26.8g、194mmol)およびMeI(9.7mL、155mmol)を、DMF(150mL)に溶解させた1−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(20.1g、77.6mmol)の溶液に、N2下で、−78℃で加えた。混合物を、−78℃から室温になるまで2日間かけて撹拌した。混合物を、EtOAc(300mL)およびH2O(500mL)に注ぎ、水層と有機層とを分液した。有機層をH2O(3×500mL)で、次に塩水(300mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、生成物(20.3g、96%)が固体として残った。このメチル化反応を、同様の結果で室温で行うことができる。
1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 7.93(dd,1H)、7.77(dd,1H)、7.51(dt,1H);19F NMR(DMSO−d6、282MHz):107.7(dd);m/z=274.9 81Brについての(M+H)+。
HNO3(25g)を、H2SO4(250mL)に溶解させた1−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(23g、84.2mmol)の溶液に、0〜−10℃で約30分間かけて滴下して加えた。HNO3の添加が完了した後、TLCがいくらかの未反応の出発材料を示したため、HNO3のさらなるアリコート(5g)を約10分間かけて滴下して加えた。TLCが完全な反応を示したため、混合物を、氷/H2O(750gの氷:500mLのH2O)とEtOAc(500mL)との混合物に注いだ。水層と有機層とを分液し、水層を飽和NaHCO3(300mL;注意深く:酸残渣が存在する)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、粗残渣が残った。粗残渣を、EtOAcを用いて混和し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、混和手順を繰り返した。上記の混和で収集した固体を組み合わせて、表題化合物(20.1g、75%)を固体として得た[注:ろ液は、必要に応じてシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製され得るいくらかの所望の生成物をまだ含有する]。この生成物についてのデータは、上記で生成される1−(2−ブロモ−4−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オンと同一である。
1−(5−アミノ−2−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オンの合成
1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 7.91(dt,1H)、7.79〜7.74(m,1H)、7.52〜7.45(m,1H)19F NMR(DMSO−d6、282MHz):−107.6(dd)。m/z=301.95 81Brについての(M+MeCN+H)+。
1−(2−シクロプロピル−4−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オンの合成
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.37(d,J=7.5Hz、1H)、7.32(d,J=12.6Hz、1H)、3.61(s,3H)、1.87(m,1H)、1.08〜1.04(m,2H)、0.97〜0.93(m,2H);m/z=279.95(M+H)+。
トルエン(140mL)、次にH2O(50mL)を、1−(2−ブロモ−4−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(14.5g、45.6mmol)と、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(7.42g、50.1mmol)と、酢酸パラジウム(II)(205mg、0.91mmol)と、トリシクロヘキシルホスフィン(511mg、1.82mmol)と、K2CO3(12.6g、91.1mmol)との混合物に、N2下で加えた。混合物をN2で10分間スパージしてから、90℃まで加熱し、一晩撹拌した。TLCが完全な反応を示さなかったため、さらなる酢酸パラジウム(II)(103mg、0.45mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(255mg、0.91mmol)およびシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(3.7g、25.5mmol)を加えた。混合物をN2でもう1回スパージし、N2下で一晩、90℃まで加熱した。TLCがわずかなさらなる反応しか示さなかったため、室温まで冷ました後、混合物を、セライトの小さいプラグを通してろ過し、ろ過ケーキをEtOAc(5×50mL)で洗浄した。ろ液を分液し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、固体残渣が残った。固体残渣に、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(3.7g、25.5mmol)、酢酸パラジウム(II)(103mg、0.45mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(255mg、0.91mmol)およびK2CO3(6.3g、91.1mmol)を加えた。混合物をN2下に置き、トルエン(140mL)およびH2O(50mL)を加えた。混合物をN2で10分間スパージしてから、混合物をN2下で一晩、90℃まで加熱した。TLCが完全な反応を示した。室温まで冷ました後、混合物を分液し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。混合物を、EtOAc/ヘキサン(3:7〜4:6;三角フラスコに収集される画分)で溶離しながら、シリカの4〜5インチのプラグを通したろ過によって精製して(残渣をシリカに乾燥充填(dry−loaded)した)、生成物(11.0g、86%)を固体として得た。
1−(2−シクロプロピル−4−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オンの別の合成
トルエン(120mL)およびH2O(40mL)に溶解させた、2−ブロモ−4−フルオロ−5−ニトロアニリン(12g、51mmol)と、シクロプロピルボロン酸MIDAエステル(Aldrich;20.1g、102mmol)と、Pd(OAc)2(1.72g、7.7mmol)と、Cy3P(4.3g、15.3mmol)と、Cs2CO3(98.8g、306mmol)との混合物を、N2で15分間脱気した。次に、混合物を100℃(油浴温度)で一晩加熱した(反応混合物を加熱還流させることもできる)。室温まで冷ました後、混合物を、EtOAc(200mL)およびH2O(100mL)で希釈し、混合物を、セライトを通してろ過した。ろ過ケーキをEtOAc(2×100mL)で洗浄し、ろ液を分液した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、粗残渣が残った。EtOAc/ヘキサン(1:4〜3:7)を溶離液として用いたシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して(残渣をシリカゲルに乾燥充填した)、生成物(8.1g、81%)を暗色の固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 7.27(d 1H)、6.84(d,1H)、5.52(br.s,2H)、1.74〜1.83(m,1H)、0.92〜0.98(m,2H)、0.62〜0.73(m,2H);m/z=238.0(M+MeCN+H)+。
トルエン(150mL)およびH2O(60mL)に溶解させた、2−ブロモ−4−フルオロ−5−ニトロアニリン(13.1g、56mmol)と、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(16.5g、112mmol)と、Pd(OAc)2(1.89g、8.4mmol)と、Cy3P(4.7g、16.8mmol)と、Cs2CO3(109.5g、336mmol)との混合物を、N2で15分間脱気した。次に、混合物を一晩加熱還流させた(120℃の油浴温度)。室温まで冷ました後、混合物を、EtOAc(200mL)およびH2O(200mL)で希釈し、混合物を、セライトを通してろ過した。ろ過ケーキをEtOAc(3×100mL)で洗浄し、ろ液を分液漏斗に移した。塩水(200mL)を加え、水層と有機層とを分液した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、粗残渣が残った。EtOAc/ヘキサン(1:9〜1:4)を溶離液として用いたシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して(残渣をシリカゲルに乾燥充填した)、生成物(8.3g、76%)を暗色の固体として得た。データは上記と同じである。
2−シクロプロピル−4−フルオロ−5−ニトロアニリン(10.2g、52mmol)を、トルエン(20%重量/体積;100mL)に溶解させたホスゲンの撹拌溶液に、N2下で、約−10℃で5分間かけて加えた。フラスコに残ったアニリンを、トルエン(10mL)ですすぐことによって洗浄して混合物に入れた。混合物を、−10℃で10分間撹拌し、次に、80℃まで加熱し、3時間撹拌した。室温まで冷ました後、混合物を減圧下で濃縮したところ、粗残渣が残った。残渣をEtOAc(150mL)中で懸濁し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をN2下に置き、トリメチルシリルアジド(50g)を加えた。還流冷却器を装置に追加し、混合物を一晩撹拌しながらN2下で80℃まで加熱した(注:混合物は還流しないが、冷却器を用いて、トリメチルシリルアジドの損失を最小限に抑える)。室温まで冷ました後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(200mL)とH2O(60mL)とに分液した。有機層をH2O(60mL)で洗浄し、次に、(TLCにより、全ての生成物がEtOAc層から除去されたことが示されるまで7×100mLの)飽和NaHCO3で抽出した。EtOAc(500mL)を組み合わされた水性抽出物に加え、2NのHClを用いてpHを3未満に調整した。水層と有機層とを分液し、水層をEtOAc(2×200mL)で抽出した。組み合わされた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、生成物(10.3g、75%)が固体として残った。
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.38(d,1H)、7.3(d,1H)、1.82〜1.78(m,1H)、1.09〜1.04(m,2H)、0.92〜0.91(m,2H);19F NMR(DMSO−d6、282MHz):115.7(dd)。
K2CO3(13.4g、97.1mmol)およびMeI(4.8mL、77.7mmol)を、DMF(100mL)に溶解させた1−(2−シクロプロピル−4−フルオロ−5−ニトロフェニル)−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(10.3g、38.8mmol)の撹拌溶液に、N2下で、−78℃で連続して加えた。混合物を、3時間かけて室温まで温めた。TLCが完全な反応を示したため、混合物をH2O(1L)およびEtOAc(500mL)に注いだ。水層と有機層とを分液し、有機層をH2O(2×300mL)、塩水(300mL)で洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、生成物(10.2g、94%)が固体として残った。データは、上記の1−(2−シクロプロピル−4−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オンの調製と同一である。
1−(5−アミノ−2−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オンの合成
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 6.79(d,J=12.3Hz、1H)、6.72(d,J=8.4Hz、1H)、5.36(s,2H)、3.59(s,3H)、1.56(m,1H)、0.68(d,J=8.7Hz、2H)、0.46(d,J=5.1Hz、2H);m/z=250.09(M+H)+。
1−(5−アミノ−2−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オンの別の合成
N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(I−14)の合成
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.47(s,1H)、7.82〜7.76(m,2H)、7.17(d,J=8.1Hz、1H)、6.95(d,J=12.0Hz、1H)、4.22(bs,1H)、3.59(s,3H)、1.64〜1.55(m,3H)、1.07(t,J=12.0Hz、2H)、0.97(s,12H)、1.56(m,1H)、0.79(d,J=8.1Hz、2H)、0.58(d,J=5.1Hz、2H);m/z=500.20(M+H)+。
5−シアノ−N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(I−15)の合成
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 9.56(bs,1H)、8.52(bs,1H)、8.33(s,1H)、7.74(m,2H)、7.48(s,1H)、7.03(d,J=11.4Hz、1H)、4.27(bs,1H)、3.59(s,3H)、1.73〜1.69(m,3H)、1.52(m,2H)、1.27(bs,6H)、1.08(bs,6H)、0.86(d,J=8.1Hz、2H)、0.64(bs,2H);m/z=506.58(M+H)+。
N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(I−16)の合成
1H NMR(300MHz、d6−DMSO)δ 8.53(s,1H)、7.84(d,1H)、7.80(d,1H)、7.24(d,1H)、7.00(d,1H)、4.21〜4.07(m,1H)、3.62(s,3H)、2.14(s,3H)、1.66〜1.58(m,3H)、1.38(t,2H)、1.03(s,6H)、0.84(br.s、8H)、0.62〜0.60(m,2H);m/z=514.45(M+H)+。
5−シアノ−N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(I−17)の合成
イソプロパノール(5mL)に溶解させた、5−カルボキサミド−2−クロロ−N4−(1,2,2,6,6,−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−4−ピリミジンアミン、HCl塩(326mg、1.0mmol)と、1−(5−アミノ−2−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(250mg、1.0mmol)と、パラ−トルエンスルホン酸一水和物(190mg、1.0mmol)との混合物を、密閉バイアル中、100℃で一晩加熱した。室温まで冷ました後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を1NのNaOH(50mL)とEtOAc(50mL)とに分液し、有機層を1NのNaOH(25mL)、塩水(25mL)で洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、粗固体が残った。固体を、Et2Oを用いて混和し、ろ過して、生成物(285mg、53%)を得て、これを次の工程に直接使用した。
TFAA(1.4mL、5.0mmol)を、THF(5mL)に溶解させた、上記の工程1のアミド生成物(270mg、0.5mmol)およびEt3N(1.67mL、6.0mmol)の撹拌懸濁液に、N2下で、−50℃で10分間かけて加えた。混合物を、−50℃で20分間撹拌し、次に、1時間かけて0℃まで温め、0℃でさらに2時間撹拌した(LC/MSは完全な反応を示した)。混合物を、飽和NaHCO3(50mL)およびEtOAc(100mL)に注ぎ入れることによって急冷した。水層と有機層とを分液し、有機層を塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、粗固体が残った。固体を、Et2Oを用いて混和し、ろ過し、次に、ろ過ケーキをEtOAc/MeOHから再結晶化させた。1H NMRにより、再結晶化された生成物がトリフルオロ酢酸塩であることが示されたため、再結晶化固体を0.5NのNaOH(30mL)とEtOAc(50mL)とに分液した。有機層を塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、固体(65mg、25%)が固体として残った[注:Et2Oろ液およびEtOAc/MeOHろ液中に多くの生成物]。
1H NMR(300MHz、d6−DMSO)δ 9.44(s,1H)、8.28(s,1H)、7.49(d,1H)、7.39(d,1H)、6.99(d,1H)、4.16(m,1H)、3.59(s,3H)、2.08(s,3H)、1.69(m,1H)、1.43〜1.33(m,4H)、0.98(s,6H)、0.88〜0.83(m,2H)、0.73(s,6H)、0.62〜0.60(m,2H);m/z=521.37(M+H)+。
工程1:1−(2−(1,1,1,−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)−5−ニトロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オンの調製
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 8.60(m,1H)、8.40(m,1H)、7.75(d,1H)、3.60(s,3H)、1.5(s,6H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ−83.0;m/z=348.2(M+H)+。
Pd(C)、10%w/wのPd、湿潤DegussaグレードE101(30mg)を、MeOH(10mL)に溶解させた1−(2−(1,1,1,−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)−5−ニトロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(150mg)の撹拌混合物に、窒素下で加えた。混合物を排気し、水素の雰囲気下に置いた(H2のバルーンを使用した)。排気および水素充填手順を2回繰り返し、次に、混合物をH2の雰囲気下に置き、1時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、セライトを通してろ過し、ろ過ケーキをMeOH(3×10mL)で洗浄した。溶媒を減圧下で除去したところ、粗残渣(112mg、2工程で70%)が残り、これを静置して結晶化させた。m/z=318.2(M+H)+。
1−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)−5−(4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(I−18)の調製
1H NMR(300 MHz; d6−DMSO)δ 9.44(s,1H)、7.87〜7.78(m,3H)、7.24〜7.19(m,2H)、4.28〜4.25(m,1H)、3.58(s,3H)、2.14(s,3H)、1.66〜1.63(m,2H)、1.43(app. t,2H)、1.25(s,6H)、1.04(s,6H)、0.91(s,6H); m/z = 580.3(M−H)+。
1−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)−5−(4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(I−19)の調製
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.35(s,1H)、7.79〜7.87(m,3H)、7.19〜7.22(m,2H)、4.37〜4.35(m,1H)、3.57(s,3H)、1.62〜1.66(m,2H)、1.24(s,6H)、1.14(app.t,2H)、1.05(s,6H)、1.00(s,6H);m/z=568.4(M+H)+。
工程1:1−メチル−4−(5−ニトロ−2−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−1H−テトラゾール−5−(4H)−オンの調製
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 8.51〜8.50(m,1H)、8.41〜8.36(m,1H)、7.18〜7.15(m,1H)、5.58〜5.41(m,1H)、4.92(t,2H)、4.47(t,2H)、3.63(s,3H)。
Pd(C)、10%w/wのPd、湿潤DegussaグレードE101(30mg)を、MeOH(10mL)に溶解させた1−メチル−4−(5−ニトロ−2−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−1H−テトラゾール−5−(4H)−オン(147mg、0.5mmol)の撹拌混合物に、窒素下で加えた。混合物を排気し、水素の雰囲気下に置いた(H2のバルーンを使用した)。排気および水素充填手順を2回繰り返し、次に、混合物をH2の雰囲気下に置き、1時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、セライトを通してろ過し、ろ過ケーキをMeOH(3×10mL)で洗浄した。溶媒を減圧下で除去したところ、粗残渣が残り、これを静置して結晶化させた(119mg、2工程で90%)。化合物を次の工程に直接使用した。
1−(5−(4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−2−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(I−20)の調製
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.15(s,1H)、7.85(m,2H)、7.67(d,1H)、7.18(br.d,1H)、6.77(d,1H)、5.26(m,1H)、4.81(t,2H)、4.36(t,2H)、3.61(s,3H)、2.17(s,3H)、1.67〜1.63(m,2H)、1.44(app.t,2H)、1.05(s,6H)、0.92(s,6H);m/z=528.6(M+H)+。
1−(5−(4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−2−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(I−21)の調製
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.15(s,1H)、7.90(d,1H)、7.65〜7.68(m,1H)、7.14(br.d,1H)、6.75(d,1H)、5.22〜5.27(m,1H)、4.80(t,2H)、4.40(t,2H)、4.26〜4.40(m,1H)、3.60(s,3H)、1.61〜1.64(m,2H)、1.07〜1.24(m,2H)、1.03(s,6H)、0.99(s,6H);m/z=514.3(M+H)+。
工程1:1−(3−フルオロ−5−ニトロフェニル)−1H−テトラゾール−5(4H)−オンの調製
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 8.59〜8.58(m,1H)、8.20〜8.16(m,2H);m/z=224.1(M−H)+。
DMF(20mL)に溶解させた、1−(3−フルオロ−5−ニトロフェニル)−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(1.12g、5.0mmol)と、K2CO3(1.73g、12.5mmol)と、ヨードメタン(1.42g、10.0mmol)との混合物を室温で一晩撹拌した。次に、H2O(100mL)およびEtOAc(50mL)を加え、水層と有機層とを分液した。有機層をH2O(3×75mL)、塩水(1×50mL)で洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、生成物(1.18g、98%)が固体として残った。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 8.58(s,1H)、8.22〜8.18(m,2H)、3.63(s,3H)。
Pd(C)、10%w/wのPd、湿潤DegussaグレードE101(90mg)を、MeOH(20mL)に溶解させた1−(3−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(500mg、2.1mmol)の撹拌懸濁液に、窒素下で加えた。混合物を排気し、水素の雰囲気下に置いた(H2のバルーンを使用した)。排気および水素充填手順を2回繰り返し、次に、混合物をH2の雰囲気下に置き、3時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、セライトを通してろ過し、ろ過ケーキをMeOH(4×10mL)で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。EtOAc/ヘキサン(4:6)を溶離液として用いたシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって粗残渣を精製して、生成物(396mg、91%)を固体として得た。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 6.95(t,1H)、6.79(dt,1H)、6.31(dt,1H)、5.85(br.s,2H)、3.57(s,3H);m/z=210.2(M−H)+。
1−(3−(4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(I−22)の調製
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.58(s,1H)、7.90〜7.92(m,1H)、7.85(br.s,1H)、7.30(d,1H)、7.16〜7.19(m,1H)、4.31〜4.34(m,1H)、3.59(s,3H)、2.15(s,3H)、1.66〜1.69(m,2H)、1.44(t,2H)、1.05(s,6H)、0.99(s,6H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ−110.6(t)、−165.3(s);m/z=474.3(M+H)+;m/z=472.3(M−H)+。
1−(3−(4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(I−23)の調製
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.58(s,1H)、7.87(d,1H)、7.85(d,1H)、7.29(br.d,1H)、7.15〜7.18(m,1H)、4.39〜4.42(m,1H)、3.58(s,3H)、1.66〜1.69(m,2H)、1.19〜1.12(m,2H)、1.12(s,6H)、1.00(s,6H);19F NMR(282MHz;d6−DMSO)δ−110.6(t)、−165.2(s);m/z=460.4(M+H)+。
工程1:1−メチル−4−(3−ニトロ−5−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−1H−テトラゾール−5(4H)−オンの調製
1H NMR(300MHz;CDCl3)δ 8.52(m,1H)、7.84(m,1H)、7.53(m,1H)、5.36(app.q,1H)、5.06(dd,2H)、4.81(dd,2H)、3.74(s,3H)。
注:500mgの1−(3−フルオロ−5−ニトロフェニル)−1H−テトラゾール−5(4H)−オンから出発して反応を繰り返して、生成物(249mg、41%)を得た。
Pd(C)、10%w/wのPd、湿潤DegussaグレードE101(50mg)を、MeOH(25mL)に溶解させた1−メチル−4−(3−ニトロ−5−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(320mg、1.1mmol)の撹拌懸濁液に、窒素下で加えた。混合物を排気し、水素の雰囲気下に置いた(H2のバルーンを使用した)。排気および水素充填手順を2回繰り返し、次に、混合物をH2の雰囲気下に置き、6時間撹拌した。さらなるPd(C)(40mg)を、窒素の雰囲気下で加え、混合物を、さらに3時間水素化した。反応が完了した後、混合物を、セライトを通してろ過し、ろ過ケーキをMeOH(3×15mL)で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、EtOAc/ヘキサン(3:7〜6:4)を溶離液として用いたシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって粗残渣を精製して、生成物(225mg、79%)を固体として得た。
1H NMR(300MHz;CDCl3)δ 6.98(t,1H)、6.70(t,1H)、6.05(t,1H)、5.21(app.q,1H)、4.97(t,2H)、4.76(t,2H)、3.89(br.s,2H)、3.69(s,3H)。
1−(3−(4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−5−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(I−24)の調製
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.32(s,1H)、7.89(d,1H)、7.72(s,1H)、7.40(s,1H)、7.24(br.d,1H)、6.68(s,1H)、5.22〜5.25(m,1H)、4.89(t,2H)、4.53(dd,2H)、4.30(m,1H)、3.58(s,3H)、2.14(s,3H)、1.64〜1.68(m,2H)、1.42(t,2H)、1.04(s,6H)、0.98(s,6H);m/z=528.4(M+H)+。
1−(3−(4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−5−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(I−25)の調製
1H NMR(300MHz;d6−DMSO)δ 9.31(s,1H)、7.88〜7.89(m,1H)、7.72(m,1H)、7.41(m,1H)、7.22(br.d,1H)、6.70(m,1H)、5.21〜5.23(m,1H)、4.88(t,2H)、4.52(t,2H)、4.41(m,1H)、3.56(s,3H)、1.65〜1.68(m,4H)、1.26〜1.11(m,4H)、1.11(s,6H)、1.00(s,6H);m/z=514.5(M+H)+。
1−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.66(m,1H)、8.46(m,1H)、7.82(t,J=9.6Hz、1H)。
1−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 7.10(m,1H)、6.67(m,2H)、5.38(bs,2H);LCMS(m/z):196.01(MH+)。
1−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.64(m,1H)、8.48(m,1H)、7.85(t,J=9.3Hz、1H)、3.63(s,3H);LCMS(m/z):239.99(MH+)。
1−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 7.11(t,J=9.9Hz、1H)、6.68(m,2H)、5.38(s,2H)、3.58(s,3H);LCMS(m/z):210.02(MH+)。
1−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4−イソプロピル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.68(m,1H)、8.48(m,1H)、7.84(t,J=9.6Hz、1H)、4.47(m,1H)、1.45(d,J=3.3Hz、6H);LCMS(m/z):268.01(MH+)。
1−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−4−イソプロピル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 7.12(t,J=9.3Hz、1H)、6.69(m,2H)、5.38(s,2H)、3.57(s,3H)、4.43(m,1H)、1.43(d,J=3.4Hz、6H);LCMS(m/z):238.05(MH+)。
1−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4−(2−フルオロエチル)−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.69〜8.67(m,1H)、8.51〜8.47(m,1H)、7.86(t,J=9.3Hz、1H)、4.87(t,J=4.5Hz、1H)、4.72(t,J=4.2Hz、1H)、4.39(t,J=4.5Hz、1H)、4.3(t,J=4.8Hz、1H);LCMS(m/z):271.05(MH+)。
1−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−4−(2−フルオロエチル)−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 7.13(t,J=9.3Hz、1H)、6.69(m,2H)、5.38(s,2H)、4.85(t,J=4.8Hz、1H)、4.7(t,J=4.5Hz、1H)、4.35(t,J=4.8Hz、1H)、4.26(t,J=4.8Hz、1H);LCMS(m/z):242.02(MH+)。
1−(2−メチル−5−ニトロフェニル)−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.38(s,1H)、8.3(d,J=8.4Hz、1H)、7.74(d,J=8.7Hz、1H)、2.35(s,3H);LCMS(m/z):211.01(MH+)。
1−(2−メチル−5−ニトロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.36(s,1H)、8.31(d,J=8.1Hz、1H)、7.75(d,J=8.7Hz、1H)、3.62(s,3H)、2.36(s,3H);LCMS(m/z):236.05(MH+)。
1−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 7.02(d,J=8.1Hz、1H)、6.63(d,J=8.4Hz、1H)、6.52(s,1H)、5.26(s,2H)、3.58(s,3H)、1.96(s,3H);LCMS(m/z):206.07(MH+)。
1−(2−イソプロポキシ−5−ニトロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.45〜8.39(m,2H)、7.52(d,J=9.3Hz、1H)、4.93〜4.89(m,1H)、3.60(s,3H)、1.24(d,J=6.0Hz、6H);LCMS(m/z):280.05(MH+)。
1−(5−アミノ−2−イソプロポキシフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 6.95(d,J=8.7Hz、1H)、6.69(d,J=8.7Hz、1H)、6.55(s,1H)、5.03(s,2H)、4.25(m,1H)、3.57(s,3H)、1.07(d,J=6.0Hz、6H);LCMS(m/z):250.08(MH+)。
1−(3−ニトロフェニル)−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.73(s,1H)、8.3〜8.23(m,2H)、7.85(t,J=8.1Hz、1H);LCMS(m/z):208.13(MH+)。
1−(3−ニトロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.71(s,1H)、8.32〜8.25(m,2H)、7.87(t,J=8.1Hz、1H)、3.62(s,3H);LCMS(m/z):222.16(MH+)。
1−(3−アミノフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 7.13(t,J=8.1Hz、1H)、7.04(s,1H)、6.94(d,J=7.8Hz、1H)、6.56(d,J=8.1Hz、1H)、5.48(s,2H)、3.57(s,3H);LCMS(m/z):192.19(MH+)。
1−[5−ニトロ−2−(4−テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニル]−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.47(s,1H)、8.4(d,J=9.3Hz、1H)、7.59(d,J=9.3Hz、1H)、4.37(1、1H)、3.68(bs,2H)、3.62(s,3H)、3.47(bs,2H)、1.9(bs,2H)、1.58(bs,2H);LCMS(m/z):322.12(MH+)。
1−[5−アミノ−2−(4−テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニル]−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 6.99(d,J=9.0Hz、1H)、6.7(d,J=9.0Hz、1H)、6.57(s,1H)、5.06(s,2H)、4.3(m,1H)、3.6(m,2H)、3.58(s,3H)、3.35(m,2H)、1.78(m,2H)、1.45(m,2H);LCMS(m/z):292.28(MH+)。
N2−{[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]−4−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)}フェニル−5−フルオロ−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(I−26)
N2−{4−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(I−27)
1−{2−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ]−5−ニトロフェニル}−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.51〜8.45(m,2H)、7.53(d,J=9.3Hz、1H)、4.36(d,J=5.7Hz、2H)、4.25(s,2H)、4.19(d,J=5.7Hz、2H)、3.58(s,3H)、1.23(s,3H);LCMS(m/z):322.11(MH+)。
1−{5−アミノ−2−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ]−フェニル}−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 7.0(d,J=9Hz、1H)、6.72(d,J=8.7Hz、1H)、6.62(d,J=2.7Hz、1H)、5.05(s,2H)、4.30(d,J=5.7Hz、2H)、4.14(d,J=5.4Hz、2H)、3.87(s,2H)、3.55(s,3H)、1.16(s,3H);LCMS(m/z):292.24(MH+)。
5−フルオロ−N2−{4−(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ−3−[(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(I−28)
1−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.67(s,1H)、8.43(d,J=9.0Hz、1H)、8.05(d,J=8.7Hz、1H);LCMS(m/z):241.99(MH+)。
1−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.65(s,1H)、8.44(d,J=9Hz、1H)、8.07(d,J=9Hz、1H)、3.63(s,3H);LCMS(m/z):256.00(MH+)。
1−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 7.27(d,J=8.4Hz、1H)、6.75〜6.7(m,2H)、5.69(s,2H)、3.59(s,3H);LCMS(m/z):226.08(MH+)。
N2−{4−クロロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(I−30)
N2−{4−クロロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(I−29)
1−(3−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.35(s,1H)、7.87(s,1H)、7.78(s,1H)、3.96(s,3H);LCMS(m/z):237.00(MH+)。
1−(3−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.32(s,1H)、7.84(s,1H)、7.78(s,1H)、3.95(s,3H)、3.63(s,3H);LCMS(m/z):256.00(MH+)。
1−(5−アミノ−3−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 6.7(s,1H)、6.58(s,1H)、6.14(s,1H)、5.52(s,2H)、3.68(s,3H)、3.57(s,3H);LCMS(m/z):222.19(MH+)。
N2−{5−メトキシ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(I−32)
N2−{5−メトキシ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(I−31)
1−(2−シクロプロピル−5−ニトロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.37(s,1H)、8.28(d,J=9Hz、1H)、7.34(d,J=8.7Hz、1H)、3.62(s,3H)、1.91(m,1H)、1.05(m,2H)、0.87(m,2H);LCMS(m/z):262.26(MH+)。
1−(5−アミノ−2−シクロプロピルフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 6.84(d,J=8.4Hz、1H)、6.63(d,J=8.7Hz、1H)、6.5(s,1H)、5.32(s,2H)、3.59(s,3H)、1.56(m,1H)、0.64(d,J=8.7Hz、2H)、0.38(d,J=3.9Hz、2H);LCMS(m/z):232.21(MH+)。
N2−{4−シクロプロピル−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(I−33)
N2−{4−シクロプロピル−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(I−34)
1−クロロ−3,5−ジニトロベンゼン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.75(s,3H)、1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.97(s,1H)、8.57(s,2H);LCMS(m/z):201.90(MH+)。
3−クロロ−5−ニトロアニリン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 7.32(s,1H)、7.24(s,1H)、6.94(s,1H)、6.14(s,2H);LCMS(m/z):173.04(MH+)。
1−(3−クロロ−5−ニトロフェニル)−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.66(s,1H)、8.36(s,1H)、8.32(s,1H)、3.95(s,3H)、3.63(s,3H);LCMS(m/z):240.07(MH−)。
1−(3−クロロ−5−ニトロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.64(s,1H)、8.36(s,2H)、3.63(s,3H);LCMS(m/z):255.13(MH+)。
1−(5−アミノ−3−クロロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 7.04(s,1H)、7.00(s,1H)、6.58(s,1H)、5.87(s,2H)、3.58(s,3H);LCMS(m/z):226.11(MH+)。
N2−{5−クロロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(I−37)
1−シクロプロピル−3,5−ジニトロベンゼン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.57(s,1H)、8.31(s,2H)、2.33(m,1H)、1.14(d,J=6Hz、2H)、0.95(m,2H)。
3−シクロプロピル−5−ニトロアニリン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 7.13(s,1H)、7.01(s,1H)、6.63(s,1H)、5.68(s,2H)、1.89(m,1H)、0.94(d,J=6.6Hz、2H)、0.64(d,J=4.8Hz、2H)。
1−(3−シクロプロピル−5−ニトロフェニル)−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.47(s,1H)、7.97(s,1H)、7.93(s,1H)、2.24(m,1H)、1.1(d,J=8.4Hz、2H)、0.84(d,J=4.5Hz、2H);LCMS(m/z):246.12(MH−)。
1−(3−シクロプロピル−5−ニトロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.46(s,1H)、7.97(s,1H)、7.95(s,1H)、3.62(s,3H)、2.45(m,1H)、1.11(d,J=8.4Hz、2H)、0.85(m,2H);LCMS(m/z):262.21(MH−)。
1−(5−アミノ−3−シクロプロピルフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 6.83(s,1H)、6.68(s,1H)、6.28(s,1H)、5.38(s,2H)、3.57(s,3H)、1.8(m,1H)、0.89(d,J=7.8Hz、2H)、0.57(d,J=6.3Hz、2H);LCMS(m/z):232.13(MH+)。
N2−{5−シクロプロピル−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(I−35)
N2−{5−シクロプロピル−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(I−36)
1−(2−クロロ−5−ニトロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 9.01(d,J=2.7Hz、1H)、8.7(d,J=2.7Hz、1H);LCMS(m/z):308.07(MH−)。
1−(2−クロロ−5−ニトロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.97(d,J=2.7Hz、1H)、8.71(d,J=2.4Hz、1H)、3.65(s,3H)。
1−(5−アミノ−2−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 7.29(s,1H)、7.20(s,1H)、6.22(s,2H)、3.62(s,3H);LCMS(m/z):293.13(MH+)。
N2−{4−クロロ−5−トリフルオロメチル−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(I−38)
2−シクロプロピル−1−トリフルオロメチル−3,5−ジニトロベンゼン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.94(d,J=2.4Hz、1H)、8.62(d,J=2.1Hz、1H)、2.25(m,1H)、1.05(m,2H)、0.61(m,2H);LCMS(m/z):277.14(MH+)。
4−シクロプロピル−3−トリフルオロメチル−5−ニトロアニリン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 7.1(s,1H)、7.01(s,1H)、6.08(s,2H)、1.87(m,1H)、0.815(m,2H)、0.34(d,J=5.1Hz、2H);LCMS(m/z):247.15(MH+)。
2−(4−シクロプロピル−3−トリフルオロメチル−5−ニトロフェニル)イソインドール−1,3−ジオン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.23(s,1H)、8.2(s,1H)、8.0〜7.92(m,4H)、2.2(m,1H)、1.0(m,2H)、0.61(d,J=5.4Hz、2H);LCMS(m/z):377.11(MH+)。
2−(3−アミノ−4−シクロプロピル−5−トリフルオロメチルフェニル)イソインドール−1,3−ジオン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 7.95〜7.86(m,4H)、6.92(s,2H)、5.63(s,2H)、1.59(m,1H)、1.06(m,2H)、0.57(d,J=5.1Hz、2H);LCMS(m/z):347.14(MH+)。
2−[4−シクロプロピル−3−トリフルオロメチル−5−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−1−イル)フェニル]イソインドール−1,3−ジオン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.12(s,2H)、8.0〜7.9(m,4H)、3.65(s,3H)、2.01(m,1H)、0.86(m,2H)、0.35(d,J=5.4Hz、2H);LCMS(m/z):430.22(MH+)。
1−(5−アミノ−2−シクロプロピル−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 7.05(s,1H)、7.78(s,1H)、5.89(s,2H)、3.61(s,3H)、1.7(m,1H)、0.65(m,2H)、0.12(d,J=5.1Hz、2H);LCMS(m/z):300.23(MH+)。
N2−{4−シクロプロピル−5−トリフルオロメチル−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(I−39)
N2−{4−シクロプロピル−5−トリフルオロメチル−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(I−40)
5−シアノ−N2−{4−シクロプロピル−5−トリフルオロメチル−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(I−41)
5−シアノ−N2−{4−シクロプロピル−5−トリフルオロメチル−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(I−42)
1−(3−ブロモ−2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.77〜8.75(m,1H)、8.67〜8.64(m,1H);LCMS(m/z):303.88(MH−)。
1−(3−ブロモ−2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.8〜8.77(m,1H)、8.64〜8.61(m,1H)、3.65(s,3H);LCMS(m/z):315.90(MH−)。
1−(3−シクロプロピル−2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.4〜8.38(m,1H)、7.99〜7.96(m,1H)、3.62(s,3H)、2.21(m,1H)、1.12(m,2H)、0.96(m,2H)。
1−(5−アミノ−3−シクロプロピル−2−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 6.48〜6.45(m,1H)、6.29〜6.26(m,1H)、5.23(s,2H)、3.59(s,3H)、1.97(m,1H)、0.96(m,2H)、0.64(m,2H);LCMS(m/z):250.18(MH+)。
N2−{5−シクロプロピル−4−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(I−43)
5−シアノ−N2−{5−シクロプロピル−4−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(I−44)
2,3−ジメチル−5−ニトロフェニルイソシアネート
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 7.88(s,1H)、7.83(s,1H)、2.39(s,3H)、2.33(s,3H)。
1−(2,3−ジメチル−5−ニトロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5H−テトラゾール−5−オン
1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 8.26(s,1H)、8.22(s,1H)、2.45(s,3H)、2.17(s,3H);m/z=236(M)+。
1−(2,3−ジメチル−5−ニトロフェニル)−4−メチル−5H−テトラゾール−5−オン
1−(5−アミノ−2,3−ジメチルフェニル)−4−メチル−5H−テトラゾール−5−オン
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 6.91(s,1H)、6.85(s,1H)、6.75(br.s,1H)、5.22(br.s,1H)、2.31(s,3H)、2.05(s,3H);m/z=220(M+H)+。
N2−(4,5−ジメチル−3−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−5−フルオロ−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−45)
N2−(4,5−ジメチル−3−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−46)
5−ニトロ−3−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート
1−(5−ニトロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5H−テトラゾール−5−オン
1−(5−ニトロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−5H−テトラゾール−5−オン
1−(5−アミノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−5H−テトラゾール−5−オン
N2−(3−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−テトラゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチルフェニル)−5−フルオロ−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−47)
N2−(3−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−テトラゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチルフェニル)−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−48)
3−ブロモ−5−ニトロアニリン
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 7.70(s,1H)、7.41(d,J=1.8Hz、1H)、7.08(d,J=1.5Hz、1H)、4.07(br.s,2H);m/z=217(M)+。
3−ブロモ−5−ニトロフェニルイソシアネート
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 8.21(s,1H)、7.90(s,1H)、7.58(s,1H)。
1−(3−ブロモ−5−ニトロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5H−テトラゾール−5−オン
1−(3−ブロモ−5−ニトロフェニル)−4−メチル−5H−テトラゾール−5−オン
1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 8.66(d,J=0.9Hz、1H)、8.47(d,J=1.8Hz、1H)、8.44(t,J=2.1、1.5Hz、1H)、3.62(s,3H);m/z=300.0 79Brについての(M+H)+。
3−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−1−イル)−5−ニトロベンゾニトリル
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 9.15(dd,J=1.8、1.2Hz、1H)、8.76(dd,J=1.5、1.2Hz、1H)、8.48(dd,J=1.5、1.2Hz、1H)、3.76(s,3H);
3−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−1−イル)−5−ニトロベンゾニトリルの別の調製
注:1−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オンを、参照により本明細書に援用される欧州特許第643049号明細書(1995);Preparation of 1−substituted−5(4H)−tetrazolinones by desulfurization of tetrazolinethionesに詳述される手順にしたがって調製した。
5−アミノ−3−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−1−イル)ベンゾニトリル
N2−(5−シアノ−3−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−5−フルオロ−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−49)
N2−(5−シアノ−3−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−50)
3,5−ジニトロ−2−イソプロポキシベンゾトリフルオリド
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 8.82(s,1H)、8.70(s,1H)、4.59(sept,J=6.0Hz、1H)、1.36(d,J=6.0Hz、6H)。
3−ヒドロキシアミノ−2−イソプロポキシ−5−ニトロベンゾトリフルオリド
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 8.30(d,J=2.1Hz、1H)、8.08(d,J=2.4Hz、1H)、7.19(br.s,1H)、5.56(br.s,1H)、4.67(sept,J=6.3Hz、1H)、1.31(d,J=6.0Hz、6H)。m/z=279.2(M−H)+。
3−アミノ−2−イソプロポキシ−5−ニトロベンゾトリフルオリド
2−イソプロポキシ−5−ニトロ−3−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 8.34(s,1H)、8.12(s,1H)、4.89(m,1H)、1.40(d,J=6.3Hz、6H)。
1−(2−イソプロポキシ−5−ニトロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5H−テトラゾール−5−オン
1−(2−イソプロポキシ−5−ニトロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−5H−テトラゾール−5−オン
1−(5−アミノ−2−イソプロポキシ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−5H−テトラゾール−5−オン
N2−(4−イソプロポキシ−3−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−テトラゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチルフェニル)−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−51)
N2−(4−イソプロポキシ−3−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−テトラゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチルフェニル)−5−フルオロ−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−52)
3−アミノ−2−メチル−5−ニトロベンゾトリフルオリド
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 7.91(s,1H)、7.67(s,1H)、4.13(br.s,2H)、2.31(s,3H)。m/z=221.1(M+H)+。
2−メチル−5−ニトロ−3−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 8.36(s,1H)、8.17(s,1H)、2.55(s,3H)。
1−(2−メチル−5−ニトロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5H−テトラゾール−5−オン
1−(2−メチル−5−ニトロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−5H−テトラゾール−5−オン
1−(5−アミノ−2−メチル−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−5H−テトラゾール−5−オン
N2−(4−メチル−3−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−テトラゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチルフェニル)−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−53)
N2−(4−メチル−3−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−テトラゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチルフェニル)−5−フルオロ−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−54)
3−クロロ−2−メチル−5−ニトロフェニルイソシアネート
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 8.10(d,J=1.8Hz、1H)、7.89(d,J=2.4Hz、1H)、2.48(s,3H)。
1−(3−クロロ−2−メチル−5−ニトロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5H−テトラゾール−5−オン
1−(3−クロロ−2−メチル−5−ニトロフェニル)−4−メチル−5H−テトラゾール−5−オン
1−(5−アミノ−3−クロロ−2−メチルフェニル)−4−メチル−5H−テトラゾール−5−オン
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 6.84(s,1H)、6.54(d,J=1.8Hz、1H)、3.79(br.s,2H)、3.70(s,3H)、2.13(s,3H)。m/z=240.2(M+H)+。
N2−(5−クロロ−4−メチル−3−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−55)
N2−(5−クロロ−4−メチル−3−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−5−フルオロ−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−56)
4,6−ジニトロ−2−フルオロフェノール
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 10.97(br.s,1H)、8.92〜8.90(m,1H)、8.32(dm,J=9.3Hz、1H);m/z=201.1(M−H)+。
2−ブロモ−1,5−ジニトロ−3−フルオロベンゼン
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 8.54(d,J=1.2Hz、1H)、8.22(dd,J=7.5、0.9Hz、1H);m/z=263.0(M)+。
2−ブロモ−3−フルオロ−5−ニトロアニリンおよび4−ブロモ−3−フルオロ−5−ニトロアニリン
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 7.43〜7.32(m,2H)、4.63(br.s,2H)、1.40〜1.35(m,1H)、1.25〜1.20(m,2H)、0.85〜0.80(m,2H);m/z=237.0 81Brについての(M+H)+。
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 6.94(d,J=2.7Hz、1H)、6.62(dd,J=9.6、2.7Hz、1H)、4.15(br.s,2H)、1.40〜1.35(m,1H)、1.28〜1.23(m,2H)、0.88〜0.85(m,2H);m/z=237.0 81Brについての(M+H)+。
2−シクロプロピル−3−フルオロ−5−ニトロアニリン
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 7.29〜7.21(m,2H)、4.44(br.s,2H)、1.52〜1.42(m,1H)、1.11〜1.05(m,2H)、0.73〜0.67(m,2H);m/z=197.2(M+H)+。
2−シクロプロピル−3−フルオロ−5−ニトロフェニルイソシアネート
1−(2−シクロプロピル−3−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5H−テトラゾール−5−オン
1−(2−シクロプロピル−3−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4−メチル−5H−テトラゾール−5−オン
1−(5−アミノ−2−シクロプロピル−3−フルオロフェニル)−4−メチル−5H−テトラゾール−5−オン
N2−(4−シクロプロピル−5−フルオロ−3−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミノ−5−カルボキシアミド(I−57)
N2−(4−シクロプロピル−5−フルオロ−3−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−59)
N2−(4−シクロプロピル−5−フルオロ−3−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミノ−5−カルボニトリル(I−62)
2−ブロモ−5−ニトロフェニルイソシアネート
1−(2−ブロモ−5−ニトロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5H−テトラゾール−5−オン
1−(2−ブロモ−5−ニトロフェニル)−4−メチル−5H−テトラゾール−5−オン
2−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−1−イル)−4−ニトロベンゾニトリル
4−アミノ−2−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−1−イル)ベンゾニトリル
N2−(4−シアノ−3−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−58)
メチル3−イソシアナト−2−メチル−5−ニトロベンゾエート
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 8.54(s,1H)、8.10(s,1H)、3.96(s,3H)、2.66(s,3H)。
メチル3−(4,5−ジヒドロ−5−オキソテトラゾール−1−イル)−2−メチル−5−ニトロベンゾエート
メチル3−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−1−イル)−2−メチル−5−ニトロベンゾエート
メチル5−アミノ−3−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソテトラゾール−1−イル)−2−メチルベンゾエート
メチル5−((5−フルオロ−4−((2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ)−2−ピリミジニル)アミノ)−2−メチル−3−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−テトラゾール−1−イル)ベンゾエート(I−60)
メチル5−((5−フルオロ−4−((1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)アミノ)−2−ピリミジニル)アミノ)−2−メチル−3−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−テトラゾール−1−イル)ベンゾエート(I−63)
5−((5−フルオロ−4−((2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ)−2−ピリミジニル)アミノ)−2−メチル−3−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−テトラゾール−1−イル)安息香酸(I−61)
1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 9.37(s,1H)、8.72(br.s,1H)、8.13(s,1H)、7.95(d,J=4.2Hz、1H)、7.78(br.s,1H)、7.57(d,J=7.2Hz、1H)、4.40〜4.30(m,1H)、3.62(s,3H)、2.15(s,3H)、1.95(dm,J=11.7Hz、2H)、1.60〜1.50(m,2H)、1.34(s,6H)、1.32(s,6H);m/z=500.3(M+H)+。
5−((5−フルオロ−4−((1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)アミノ)−2−ピリミジニル)アミノ)−2−メチル−3−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−テトラゾール−1−イル)安息香酸(I−65)
1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 9.35(s,1H)、8.51(br.s,1H)、8.15(s,1H)、7.95(d,J=1.5Hz、1H)、7.63(d,J=8.1Hz、1H)、4.40〜4.30(m,1H)、3.62(s,3H)、2.70(s,3H)、2.17(s,3H)、2.05(dm,J=12.9Hz、2H)、1.74(tm,J=13.2Hz、2H)、1.36(s,6H)、1.30(s,6H);m/z=514.4(M+H)+。
N−メチル5−((5−フルオロ−4−((1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)アミノ)−2−ピリミジニル)アミノ)−2−メチル−3−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−テトラゾール−1−イル)ベンゼンカルボキシアミド(I−67)
1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 9.27(s,1H)、8.35〜8.30(m,1H)、7.96(s,1H)、7.87(d,J=3.9Hz、1H)、7.64(s,1H)、7.20(d,J=8.1Hz、1H)、4.30〜4.20(m,1H)、3.61(s,3H)、2.73(d,J=4.8Hz、3H)、2.13(s,3H)、1.96(s,3H)、1.62(dm,J=10.2Hz、2H)、1.41(tm,J=12.3Hz、2H)、1.36(s,6H)、1.30(s,6H);m/z=527.5(M+H)+。
1−(2,6−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5H−テトラゾール−5−オン
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 7.59〜7.49(m,1H)、7.15(t,J=9.0、8.4Hz、2H);m/z=199.3(M+H)+。
1−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−メチル−5H−テトラゾール−5−オン
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 7.54〜7.46(m,1H)、7.12(t,J=8.4、7.5Hz、2H)、3.73(s,3H);m/z=213.4(M+H)+。
1−(2,6−ジフルオロ−5−ニトロフェニル)−4−メチル−5H−テトラゾール−5−オン
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 8.40〜8.33(m,1H)、7.29(td、J=8.1、1.2Hz、1H)、3.75(s,3H);m/z=258.4(M+H)+。
1−(5−アミノ−2,6−ジフルオロフェニル)−4−メチル−5H−テトラゾール−5−オン
N2−(2,4−ジフルオロ−3−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−5−フルオロ−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−66)
N2−(2,4−ジフルオロ−3−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−67)
2−クロロ−4−フルオロフェニルイソシアネート
1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5H−テトラゾール−5−オン
1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−メチル−5H−テトラゾール−5−オン
1−(2−クロロ−4−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4−メチル−5H−テトラゾール−5−オン
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 8.31(d,J=7.5Hz、1H)、7.61(d,J=10.2Hz、1H)、3.75(s,3H);m/z=274.4(M+H)+。
1−(5−アミノ−2−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−メチル−5H−テトラゾール−5−オン
N2−(2−クロロ−4−フルオロ−3−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−68)
N2−(2−クロロ−4−フルオロ−3−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−5−フルオロ−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−69)
トランス−2−(トリフルオロメチル)シクロプロピルボロン酸MIDAエステルの調製
水(10mL)に溶解させた亜硝酸ナトリウム(4.6g、66mmol)を、水(25mL)およびエーテル(45mL)に溶解させた2,2,2−トリフルオロエチルアミン塩酸塩(8.1g、60mmol)の撹拌溶液に0℃で一度に加えた。反応容器をテフロン(teflon)ストッパーで密閉し、0℃から室温になるまで撹拌し、室温で約3時間撹拌した。次に、混合物を分液漏斗に分液し、生成物を含有するエーテル層を、さらに精製せずに次の工程に直接使用した。トリフルオロメチルジアゾメタン生成物の収率は、本明細書の文献引用に基づいて約50%(=3.32g)であると推定された。
Et2O(45mL)に溶解させたトリフルオロメチルジアゾメタン(3.32g、30mmol)の混合物を、Et2Oに溶解させたビニルボロン酸MIDAエステル(Sigma−Aldrich,St.Louis,MO;1.65g、9.0mmol)およびPd(OAc)2(50mg)の撹拌懸濁液に、室温で滴下して加えた。10分間加えた後(この段階でトリフルオロメチルジアゾメタンの約4分の1が加えられた)、さらなるPd(OAc)2(50mg)およびEt2O(100mL)を加え、トリフルオロメチルジアゾメタンを、さらに20分間、滴下して加えた(この後、約4分の3を加えた)。EtOAc(50mL)およびPd(OAc)2(50mg)をこの時点で加え、残りのトリフルオロメチルジアゾメタンを、10分間かけて滴下して加えた。トリフルオロメチルジアゾメタンの添加が完了した後、混合物をTLCによって分析したところ、完全な反応が示された。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルに乾燥充填し、EtOAcを溶離液として用いたシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(1.45g、61%)を固体として得た。試料をEtOAcから再結晶化させ、次に、小さい試料を1,2−ジクロロエタンから同様に再結晶化させて、X線結晶解析による分析に適した結晶を得た。X線研究により、この物質がトランス−異性体であることが確認された。
1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 3.99〜3.72(m,4H)、2.70(s,3H)、1.28(m,1H)、0.53(m,1H)、0.31(m,1H)、0.00(m,1H)。19F NMR(DMSO−d6、282MHz):−65.4。
トランス−1−(4−フルオロ−2−(2−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)−5−ニトロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オンの調製
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 8.19(dd,1H)、7.22(d,1H)、3.74(s,3H)、2.69〜2.62(m,1H)、1.78〜1.69(m,1H)、1.50〜1.43(m,1H)、1.29〜1.22(m,1H)。19F NMR(CDCl3、282MHz):−67.6、−112.9。m/z=389.2(M+MeCN+H)+。
トランス−1−(5−アミノ−4−フルオロ−2−(2−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オンの調製
1H NMR(d6−DMSO、300MHz):δ 6.99(d,1H)、6.78(dd,1H)、5.53(br.s,2H)、3.58(s,3H)、2.18〜2.11(m,1H)、1.92〜1.87(m,1H)、1.23〜1.09(m,2H)。19F NMR(d6−DMSO、282MHz):−65.5、−132.0。m/z=318.1(M+H)+。
トランス−1−(5−(4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロ−2(2−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(I−70)の調製
1H NMR(d6−DMSO、300MHz):δ 8.56(br.s,1H)、7.92(d,1H)、7.84(d,1H)、7.25〜7.19(m,2H)、4.22(m,1H)、3.58(s,3H)、2.23(m,1H)、2.02(m,1H)、1.57(m,2H)、1.26(m,2H)、1.14〜1.07(m,2H)、0.97(s,12H)。19F NMR(d6−DMSO、282MHz):−65.6、−120.1、−165.8。m/z=568.7(M+H)+。
1−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−1H−テトラゾール−5(4H)−オンの調製
1H NMR(d6−DMSO、300MHz):δ 8.64〜8.62(m,1H)、8.28〜8.22(m,1H)、7.83〜7.77(m,1H)。19F NMR(d6−DMSO、282MHz):−119.7。m/z=224.0(M−H)+。
1−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オンの調製
1H NMR(d6−DMSO、300MHz):δ 8.62〜8.58(m,1H)、8.28〜8.22(m,1H)、7.84〜7.77(m,1H)、3.62(s,3H)。19F NMR(d6−DMSO、282MHz):−119.2。m/z=281.1(M+MeCN+H)+。
1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オンの調製
1H NMR(d6−DMSO、300MHz):δ 7.27(m,1H)、7.16〜7.10(m,1H)、6.97〜6.92(m,1H)、5.53(br.s,2H)、3.58(s,3H)。19F NMR(d6−DMSO、282MHz):−135.6。m/z=210.0(M+H)+。
1−(3−(4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン(I−71)の調製
1H NMR(d6−DMSO、300MHz):δ 8.62(br.s,1H)、8.29(m,1H)、7.85(d,1H)、7.42〜7.32(m,2H)、7.17(d,1H)、4.21(m,1H)、3.57(s,3H)、1.57(m,2H)、1.10〜1.02(m,2H)、0.95(s,6H)、0.90(s,6H)。19F NMR(d6−DMSO、282MHz):−124.2、−165.8。m/z=460.4(M+H)+。
1−(2−シクロプロピル−4−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4−ジュウテリオメチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オンの調製
1H NMR(d6−DMSO、300MHz):δ 8.38(d,1H)、7.29(d,1H)、1.88〜1.82(m,1H)、1.10〜1.04(m,2H)、0.96〜0.91(m,2H)[注:1H NMRにおいて、CD3類似体としてのMeピークがない]。19F NMR(d6−DMSO、282MHz):−115.3。m/z=283.1(M+H)+。
1−(5−アミノ−2−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−4−ジュウテリオメチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オンの調製
m/z=253.1(M+H)+。
N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−ジュウテリオメチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(I−72)の調製
1H NMR(d6−DMSO、300MHz):δ 8.49(br.s,1H)、7.81〜7.76(m,2H)、7.19(d,1H)、6.94(d,1H)、4.21(m,1H)、1.65〜1.56(m,3H)、1.30〜1.05(m,2H)、0.98〜0.96(s,12H)、0.81〜0.78(m,2H)、0.59〜0.57(m,2H)[注:1H NMRにおいて、CD3類似体としてのMeピークがない]。19F NMR(d6−DMSO、282MHz):−120.1、−166.8。m/z=503.4(M+H)+。
1−(2−シクロプロピル−4−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4−イソプロピル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ 8.43(d,J=6.9Hz、1H)、7.33(d,J=12.6Hz、1H)、4.45(m,1H)、1.82(m,1H)、1.47(s,3H)、1.45(s,3H)、1.05(m,2H)、0.95(m,2H);LCMS(m/z):307.11(MH+)。
1−(5−アミノ−2−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−4−イソプロピル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ 6.83(d,J=12.3Hz、1H)、6.75(d,J=8.7Hz、1H)、5.36(s,2H)、4.43(m,1H)、1.54(m,1H)、1.44(s,3H)、1.42(s,3H)、0.65(m,2H)、0.43(m,2H);LCMS(m/z):278.11(MH+)。
N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−イソプロピル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(I−73)
1−(5−アミノ−2−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−1H−テトラゾール−5(4H)−オン
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ 6.8(d,J=12.6Hz、1H)、6.72(d,J=8.4Hz、1H)、5.33(s,2H)、1.56(m,1H)、0.67(d,J=7.8Hz、2H)、0.45(d,J=4.5Hz、2H);LCMS(m/z):236.05(MH+)。
N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−3−(1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル)}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、ギ酸塩(I−74)
N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミンクエン酸塩(I−75)
20mlのシンチレーションバイアル中、N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(50mg)をイソプロピルアルコール(4ml)に溶解させ、クエン酸一水和物(21.1mg、1.0当量)を溶液に加えた直後に、固体が形成された。混濁溶液を、溶液が透明に変化するまで、油浴中で60℃まで加熱し、加熱を停止し、バイアルを、温度が室温(25℃)に戻るまで、油浴に入れておいた。バイアルを浴から取り出し、2日間キャビネットに入れておいた。ろ紙を装着したブフナー漏斗を通してろ過することによって、生成物を収集し、減圧下で一晩排水(pump)して、残留溶媒を除去したところ、40mgの白色の固体が得られた。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ 8.61(s,1H)、7.88(s,1H)、7.72(d,J=7.2Hz、1H)、7.49(d,J=7.8Hz、1H)、6.99(d,J=12.3Hz、1H)、4.31(bs,1H)、3.6(s,3H)、1.84(d,J=13.5Hz、2H)、1.66(m,1H)、1.45(t,J=12.6Hz、2H)、1.29(s,6H)、1.21(s,6H)、0.83(m,2H)、0.61(m,2H);LCMS(m/z):500.20(MH+)。
N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミンマレイン酸塩(I−76)
N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(100mg)を水(4ml)中で懸濁し、マレイン酸(23.3mg、1.0当量)を懸濁液に加えると、透明な溶液が形成された。数分後、バイアルの底に小さい結晶が生じるのを見ることができる。バイアルを1週間、キャビネットの中に入れておいた。水をろ過して取り除くことによって生成物を収集し、減圧下で一晩乾燥させたところ、85mgの白色の固体が得られた。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ 8.62(s,1H)、8.48(d,J=13.2Hz、1H)、7.88(d,J=3.9Hz、1H)、7.71(d,J=6.9Hz、1H)、7.65(bs,1H)、7.51(d,J=7.5Hz、1H)、6.99(d,J=12.3Hz、1H)、5.99(s,2H)、4.31(bs,1H)、3.6(s,3H)、1.86(d,J=12Hz、2H)、1.65(m,1H)、1.49(t,J=12.3Hz、2H)、1.31(s,6H)、1.22(s,6H)、0.83(m,2H)、0.6(m,2H);LCMS(m/z):500.20(MH+)。
N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミンフマル酸塩(2:1の比率)(I−77)
20mlのシンチレーションバイアル中、N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(50mg)を2mlのH2O中で懸濁し、フマル酸(11.65mg、1.0当量)を加えると、透明な溶液が得られた。バイアルを、室温で1週間、キャビネットの中に入れておいたところ、白い繊維状の(stringy)固体が形成された。ろ紙を装着したブフナー漏斗を通してろ過することによって、生成物を収集し、次に、減圧下で一晩排水して乾燥させたところ、約15mgの白色の固体が得られた。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ 8.52(s,1H)、7.84(bs,1H)、7.75(d,J=7.5Hz、1H)、7.34(bs,1H)、6.97(d,J=12Hz、1H)、6.38(s,1H)、4.24(bs,1H)、3.6(s,3H)、1.67(m,3H)、1.29(t,J=11.4Hz、2H)、1.14(s,6H)、1.09(s,6H)、0.83(m,2H)、0.6(m,2H);LCMS(m/z):500.20(MH+)。
N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミンL−酒石酸塩(I−78)
20mlのシンチレーションバイアル中、N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(50mg)を、油浴中、55℃で、イソプロピルアルコール(3ml)に溶解させた。1.0当量のL−酒石酸(15.3mg、1.0当量)を撹拌せずに加え、温度を75℃まで上げて(塩が約55℃で析出する)、急速な塩形成を最小限に抑えた。75℃で10分後、加熱を停止し、バイアルを油浴中に入れておき、一晩冷ました。溶媒をろ過して取り除くことによって、白色の固体を得て、それを減圧下で3日間乾燥させ、次に、一晩60℃で高真空にかけ、30mgの白色の固体を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ 8.53(s,1H)、7.85(d,J=3.6Hz、1H)、7.75(d,J=7.8Hz、1H)、7.35(bs,1H)、6.98(d,J=12Hz、1H)、4.25(bs,1H)、3.73(s,2H)、3.6(s,3H)、1.69(m,3H)、1.28(m,2H)、1.14(s,6H)、1.09(s,6H)、0.81(m,2H)、059(m,2H);LCMS(m/z):500.20(MH+)。
N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン硫酸水素塩(I−79)
N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(100mg)を水(2ml)中で懸濁し、1NのH2SO4(0.2ml、1.0当量)を加えると、透明な溶液が形成された。2日間凍結乾燥することによって硫酸水素塩を得て、それを1H NMRによって確認した。この塩(50mg)を、20mlのシンチレーションバイアルに加え、10mLのMeOHに溶解させ、透明な溶液が確実に得られるように、ろ紙を通して溶液をろ過した。バイアルをTHFで満たしたガラスジャーに入れ、蓋を閉じてキャビネットに入れておいた。3日後、結晶形成の兆候がなく、THFを注ぎ出し、ジエチルエーテルと取り替えた。再度ジャーの蓋を閉じ、9日間キャビネットの中に入れておくと、バイアルの底部および壁部に長針状結晶が生じるのを見ることができる。バイアルからの溶液を、ろ紙を装着した漏斗に注意深く注いだ。収集された固体(15mg)をエーテルで洗浄し、減圧下で48時間乾燥させた。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ 8.56(s,1H)、7.86(d,J=3.6Hz、1H)、7.74(d,J=7.8Hz、1H)、7.41(bs,1H)、6.99(d,J=12.3Hz、1H)、4.28(bs,1H)、3.6(s,3H)、1.74(m,2H)、1.65(m,1H)、1.14(m,14H)、0.82(m,2H)、0.59(m,2H);LCMS(m/z):500.20(MH+)。
N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン塩化水素塩(I−80)
N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(100mg)を、20mlのシンチレーションバイアル中で水に懸濁し、1NのHCl(0.2ml、1.0当量)を加えると、透明な溶液が得られた。2日間かけて凍結乾燥することによって水を除去して、白色の固体を得た。塩の形成を1H NMRによって確認し、50mgのこの塩を、20mlのシンチレーションバイアル中でエチルアルコール(6ml)に完全に溶解させ、それを、EtOAcで満たしたガラスTLCチャンバに入れた。3日後、結晶形成の兆候がなく、EtOAcをTLCチャンバから除去し、エーテルと取り替えた。TLCチャンバをガラスの蓋で閉じ、キャビネットの中に入れておいた。キャビネットの中で2日間静置した後、バイアルの底部に結晶が形成され始め、それを約9日間、そのままにしておいた。バイアルをチャンバから注意深く取り出し、ろ紙を装着した漏斗を通してろ過することによって固体を収集した。固体(30mg)を減圧下で48時間乾燥させた。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ 8.9(bs,1H)、8.61(s,1H)、7.88(d,J=3.6Hz、1H)、7.72(d,J=7.8Hz、1H)、7.52(d,J=7.2Hz、1H)、6.99(d,J=12Hz、1H)、4.33(bs,1H)、3.6(s,3H)、1.83(d,J=11.7Hz、2H)1.66(m,1H)、1.5(t,J=13.2Hz、2H)、1.34(s,6H)、1.23(s,6H)、0.81(m,2H)、0.6(m,2H);LCMS(m/z):500.20(MH+)。
N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン安息香酸塩(I−81)
N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(100mg)を水中で懸濁し、安息香酸(24.5mg、1.0当量)を加えた。溶液は超音波処理の後でさえ乳白色のままであり、これを1週間キャビネットに入れておいた。固体をろ過して取り除いて、透明な溶液を得て、キャビネットの中に静置している間、小さい光る結晶が母液中に形成され始めた。それをさらに2週間静置しておき、ろ過して、約25mgの固体を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ 8.49(s,1H)、7.9(d,J=6.9Hz、2H)、7.83(d,J=3.6Hz、1H)、7.77(d,J=8.1Hz、1H)、7.53(m,1H)、7.43(m,2H)、7.24(d,J=7.8Hz、1H)、6.97(d,J=12.3Hz、1H)、4.26(bs,1H)、3.6(s,3H)、1.63(m,3H)、1.17(t,J=12Hz、2H)、1.05(s,6H)、1.02(s,6H)、0.81(m,2H)、0.59(m,2H);LCMS(m/z):500.20(MH+)。
N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミントシル酸塩(I−82)
20mlのシンチレーションバイアル中、N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(50mg)を無水THF(1ml)に溶解させ、パラ−TSA(19.1mg、1.0当量)を加えると、透明な溶液が得られ、バイアルの底部に小さい結晶が形成され始めた。それを3日間キャビネットの中に入れておき、ろ紙を装着したブフナー漏斗を通してろ過することによってTHFを除去した。収集された白色の固体(40mg)を減圧下で2日間乾燥させた。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ 8.62(s,1H)、8.49(d,J=12.6Hz、1H)、7.89(d,J=3.6Hz、1H)、7.72(d,J=7.8Hz、1H)、7.51(d,J=8.1Hz、1H)、7.46(d,J=7.8Hz、2H)、7.09(d,J=8.4Hz、2H)、7.0(d,J=12Hz、1H)、4.3(bs,1H)、3.6(s,3H)、2.27(s,3H)、1.86(d,J=12Hz、2H)、1.67(m,1H)、1.48(t,J=11.7Hz、2H)、1.31(s,6H)、1.22(s,6H)、0.83(m,2H)、0.60(m,2H);LCMS(m/z):500.20(MH+)。
N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミンベシル酸塩(I−83)
20mlのシンチレーションバイアル中のN2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(50mg)を無水THF(1ml)に溶解させ、ベンゼンスルホン酸(15.8mg、1.0当量)を加えると、透明な溶液が得られ、すぐに結晶が形成されなかった。それを3日間キャビネットの中に入れておいたところ、バイアルの底部に結晶が形成された。ろ紙を装着したブフナー漏斗を通してろ過することによってTHFを除去した後、結晶を収集した。収集された白色の固体(25mg)を減圧下で2日間排水した。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ 8.62(s,1H)、8.49(d,J=12.6Hz、1H)、7.89(d,J=3.6Hz、1H)、7.72(d,J=7.5Hz、1H)、7.59(m,3H)、7.3(m,2H)、7.0(d,J=12Hz、1H)、4.31(bs,1H)、3.6(s,3H)、1.86(d,J=13.8Hz、2H)、1.66(b,s,1H)、1.48(t,J=12.3Hz、2H)、1.31(s,6H)、1.22(s,6H)、0.82(m,2H)、0.6(m,2H);LCMS(m/z):500.20(MH+)。
N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミンメシル酸塩(I−84)
20mlのシンチレーションバイアル中のN2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(50mg)を、1mlの無水THFに溶解させ、メタンスルホン酸(6.5μl、1.0当量)を加えると、乳白色の溶液が形成され、透明な溶液が得られるまで70℃でそれを加熱し、油浴中で室温まで冷ました。翌日、液体をろ過して取り除き、減圧下で3日間乾燥させたところ、約38mgの白色の固体が得られた。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ 9.07(s,1H)、8.54(d,J=10.5Hz、1H)、8.08(s,1H)、8.01(s,1H)、7.73(s 1H)、7.68(d,J=7.8Hz、1H)、7.05(d,J=11.7Hz、1H)、4.28(bs,1H)、3.6(s,3H)、2.29(s,3H)、1.83(d,J=12.6Hz、2H)、1.68(m,1H)、1.50(t,J=12.6Hz、2H)、1.32(s,6H)、1.19(s,6H)、0.85(m,2H)、0.63(m,2H);LCMS(m/z):500.20(MH+)。
N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン酢酸塩(I−85)
20mlのシンチレーションバイアル中、N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(50mg)を無水THFに溶解させた。酢酸(5.7μl、1.0当量)を溶液に加えると、透明な溶液が形成され、この溶液を冷蔵庫の中に4日間入れた。ろ紙を通してTHFをろ過することによって、バイアルの底部に形成された固体を収集して、白色の固体(25mg)を得た。それを減圧下で4日間乾燥させた。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ 8.46(s,1H)、7.81(m,2H)、7.17(d,J=8.4Hz、1H)、6.96(d,J=12Hz、1H)、4.23(bs,1H)、3.6(s,2H)、1.88(s,3H)、1.60(m,3H)、1.09(t,J=12Hz、2H)、0.98(s,12H)、0.81(m,2H)、0.59(m,2H);LCMS(m/z):500.20(MH+)。
4−フルオロ−2−メトキシアニリン
4−フルオロ−2−メトキシフェニルイソシアネート
1−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−5H−テトラゾール−5−オン
1−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−5H−テトラゾール−5−オン
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−メチル−5H−テトラゾール−5−オン
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 8.28(d,J=7.8Hz、1H)、6.94(d,J=12.0Hz、1H)、3.98(s,3H)、3.72(s,3H);m/z=270(M+H)+。
1−(5−アミノ−4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−5H−テトラゾール−5−オン
N2−(4−フルオロ−2−メトキシ−3−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−88)
N2−(4−フルオロ−2−メトキシ−3−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−5−フルオロ−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−87)
実施例237:PKCアッセイ
PKC−α、PKC−β、PKC−δ、PKCεおよびPKC−θ活性の阻害を、ELISAによって以下のように測定する:NUNC MAXISORP(#436110)またはCostar High Binding(#3922)プレートを、4℃で18〜24時間、1×PBS(100μL/ウェル)に溶解させた0.01mg/mLのニュートラアビジン(Pierce #PI−31000)で被覆する。使用する準備をするとき、プレートを1×PBSTで洗浄し、次に、室温で最低1時間、1×PBST(100μL/ウェル)に溶解させた2%のBSAでブロックする。60μL/ウェルの体積中で反応を行う。開始する準備をするとき、プレートを1×PBSTで洗浄して、2%のBSAのブロッキング溶液(blocking solution)を除去する。次に、必要な緩衝液成分ならびに適切な濃度のATPおよびペプチド基質を含有する反応溶液を、各ウェルに加えた(表3を参照)。次に、適切な濃度の試験化合物を加える−加えられる体積は、キナーゼのDMSO耐性が約0.2%であることを考慮に入れる必要がある。次に、キナーゼの添加によって反応を開始する−そのおおよその最終濃度が、表3に記載されている(これは、酵素の活性のバッチ間変動に応じて変化し得ることが留意されるべきである)。反応を室温で20分間放置した後、次に、プレートを1×PBSTで洗浄する。
あるいは、異なる濃度の阻害剤で、蛍光偏光によってリン酸化ペプチドの生成を監視することによって、PKC活性の阻害を測定する。20mMのHEPES、pH7.4、5mMのMgCl2、0.2mMのCaCl2、1mMのDTT、0.02%のBrij−35、0.1mg/mLのホスファチジルセリン、0.02mg/mLのジオレオイル−sn−グリセロールおよびそれぞれ5μMのATPおよびペプチド基質を含む20μLの全体積を有する96ウェルプレートフォーマットで反応を行う。化合物をまずDMSOで連続的に希釈し、次に上記の濃度のHEPES、MgCl2、CaCl2、DTT、およびBrij−35を含む溶液に移して、2%のDMSOに溶解させた5倍の化合物溶液を生成し、次にそれを反応溶液に加える。表4に記載される典型的な濃度でPKCを加えることによって反応を開始し、次に室温で20分間インキュベートさせた。この時間の最後に、クエンチ試薬(EDTA)と検出試薬(ペプチドトレーサーおよび抗体)との組合せを、Invitrogen P2748のプロトコルを用いて加えた。インキュベーションの30分後、生成されたリン酸化ペプチドの量を、Tecan Polarian instrumentを用いた蛍光偏光(Ex=485nm、Em=535nm)によって測定する。
HEK−FLPTREX細胞に、pcDNA5/FRT/TO+hTRPV4aを安定にトランスフェクトし、ラットTRPV1−HAまたはrTRPA1−HAを、10%のテトラサイクリンフリーウシ胎仔血清、ハイグロマイシン(50μg/ml)およびブラストサイジン(10μg/ml)を含有するダルベッコ変法イーグル培地(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)(DMEM)中で成長させる。細胞をテトラサイクリン(0.1μg/ml、20時間)で処理して、TRP発現を誘発する。ラットまたはマウスの胸髄および腰髄に由来するDRGを、冷ハンクス平衡塩液(Hank’s Balanced Salt Solution)(HBSS)中でミンチし、1mg/mlのコラゲナーゼIA型および0.1mg/mlのDNAseIV型を含有するDMEM中で、37℃で60分間インキュベートし、ペレット化し、0.25%のトリプシンを用いて30分間インキュベートする。ニューロンをペレット化し、10%のウシ胎仔血清、10%のウマ血清、100U/mlのペニシリン、0.1mg/mlのストレプトマイシン、2mMのグルタミンを含有するDMEM中で懸濁し、溶液が混濁しかつ均一に見えるまで穏やかな混和によって解離させ、PolyOnitine/ラミニンで被覆したガラスのカバースリップ上に播種する。実験前に、ニューロンを3〜4日間培養する。
機械的な疼痛を、0.173mNのフォンフライヘア(von Frey hair)の5回の適用に応答して後足を引っ込める回数として、機械的な疼痛を定量化する。応答を百分率として表し(例えば、5回のうち3回の引っ込みを、60%として記録する)、機械的な痛覚過敏を、基礎測定値と比較した引っ込みの百分率の増加として定義する。2)足底中央の表面に5秒間または引っ込みの応答が起こるまでに適用されるフォンフライフィラメント(von Frey filament)に対する50%の応答閾値を決定する「アップダウンパラダイム(up−down paradigm)」を用いて、機械的な疼痛を定量化する。フォンフライフィラメントは、この強度範囲内にある:1.65、2.44、2.83、3.22、3.61、3.84、4.08。
ヒト初代T細胞単離および培養:ヒト初代T細胞を以下のとおりに調製した。全血を健常な被験者から入手し、PBSと1:1で混合し、2:1の血液/PBS:フィコール比率におけるフィコール−ハイパック(Ficoll Hypaque)(Amersham Pharmacia Biotech,Piscataway,NJ,カタログ番号17−1440−03)に層状に重ね、1750rpmで、4℃で30分間遠心分離した。血清:フィコール境界面において細胞を回収し、5体積のPBSで2回洗浄した。これらの新たに単離されたヒト末梢血単核細胞を、1μg/mLのαCD3および5μg/mLのαCD28(抗ヒトCD3、BD Pharmingenカタログ番号555336、抗ヒトCD28、Beckman Coulterカタログ番号IM1376)を予め塗布したフラスコ中で、40U/mLのIL2を含有するイッセル(Yssel’s)培地中で培養した。細胞を3〜4日間刺激し、次に新しいフラスコに移し、10%のFBSおよび40U/mLのIL−2を含むRPMI(L−グルタミンを含むRPMI−1640;Mediatech,Inc.,Herndon VA、カタログ番号10−040−CM)中で維持した。次に、初代T細胞をPBSで2回洗浄して、IL−2を除去した。
Claims (28)
- 式(I):
Y1およびY2が、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され;
R1が、水素、アルキル、シクロアルキル、アシル、およびオキシラジカルから選択され;
RaおよびRbが、独立して、水素およびアルキルから選択され;
RcおよびRdが、独立して、水素およびアルキルから選択され;
Qが、NおよびCR7bから選択され;
R6a、R6b、R7bおよびR8が、独立して、水素、アルキル、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル及びハロゲンから選択される少なくとも1つの基で置換されたアルコキシ、アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロゲン置換アルキルで置換されたシクロアルキル、アリール、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、および−O−alk−Aから選択され;
alkが、結合、アルキレンまたはアルキル及びオキソから選択される少なくとも1つの基で置換されたアルキレンであり;
Aが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され;
ここで、前記Aの環は、アルキル置換または非置換であり得;
R7yが、水素、アルキル、シクロアルキル、および置換アルキルから選択され;
前記アルキルは、1〜10個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指し;
前記アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの二重結合不飽和部位を有する直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基を指し;
前記アルキニルは、2〜6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの三重結合不飽和部位を有する直鎖状または分枝状の一価のヒドロカルビル基を指し;
前記シクロアルキルは、縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系を含む1つまたは複数の環式環を有する3〜10個の炭素原子の環状アルキル基を指し;
前記アルキレンは、直鎖状または分枝状の1〜6個の炭素原子を有する二価の脂肪族ヒドロカルビル基を指し;
前記アリールは、1つの環または複数の縮合環を有する6〜14個の炭素原子の一価の芳香族炭素環式基であって、当該縮合環は芳香族であってもまたは芳香族でなくてもよいが、ただし、結合点が芳香族アリール基の原子を介するものである基を指し;
前記ヘテロアリールは、環中に1〜10個の炭素原子ならびに酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する芳香族基であって、1つの環または複数の縮合環を有することが可能であり、縮合環は、芳香族であってもまたは芳香族でなくてもよく、および/またはヘテロ原子を含有してもまたは含有していなくてもよいが、結合点が、芳香族ヘテロアリール基の原子を介するものである基を指し;
前記ヘテロシクリルは、縮合環系、架橋環系およびスピロ環系を含む1つの環または複数の縮合環を有し、かつ窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜15個の環原子を有する飽和または不飽和基であって、縮合環系において、環の1つ以上が、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり得、ただし、結合点が、非芳香環を介するものである基を指す)
の化合物、あるいはその塩または溶媒和物または立体異性体。 - 上記式(I)において、
R5が、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニルおよびアルキニルから選択され;
Y1およびY2が、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され;
R1が、水素、アルキル、シクロアルキル、アシル、およびオキシラジカルから選択され;
RaおよびRbが、独立して、水素およびアルキルから選択され;
RcおよびRdが、独立して、水素およびアルキルから選択され;
Qが、NおよびCR7bから選択され;
R6a、R6b、R7bおよびR8が、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、および−O−alk−Aから選択され;
alkが、結合またはアルキレンであり;
Aが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され;
ここで、前記Aの環は、非置換であり;
R7yが、水素、アルキルおよびシクロアルキルから選択される、
請求項1に記載の化合物。 - R5が、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、またはニトロである、請求項1または2に記載の化合物。
- R5がフルオロである、請求項1または2に記載の化合物。
- R5がシアノである、請求項1または2に記載の化合物。
- Y1が水素であり、Y2が水素である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が水素又はアルキルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が水素又はメチルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- RaおよびRbが両方ともアルキルであり、RcおよびRdが両方ともアルキルである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- RaおよびRbが両方ともメチルであり、RcおよびRdが両方ともメチルである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- QがCR7bである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R6aが、水素およびハロゲンから選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R6aが、水素およびフッ素から選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R6bが、水素およびハロゲンから選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R6bが、水素およびフッ素から選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R7bが、水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシおよびシクロアルキルから選択される、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- R7bが水素である、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が、水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、およびシクロアルキルから選択される、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が、水素、メチル、ハロゲン、またはシクロプロピルである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- R7yが水素またはアルキルである、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
- R7yが水素またはメチルである、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
- I−1:5−フルオロ−N2−{4−フルオロ−[3−(4−H)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−2:5−フルオロ−N2−{4−フルオロ−[3−(4−H)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−3:5−フルオロ−N2−{4−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−4:5−フルオロ−N2−{4−フルオロ−[3−(4−イソプロピル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−5:5−フルオロ−N2−{4−フルオロ−[3−(4−イソプロピル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−6:5−フルオロ−N2−{4−フルオロ−3−[4−(2−フルオロエチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−7:5−フルオロ−N2−{4−フルオロ−3−[4−(2−フルオロエチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−8:5−フルオロ−N2−{4−メチル−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−9:5−フルオロ−N2−{4−メチル−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−10:5−フルオロ−N2−{4−イソプロポキシ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−11:5−フルオロ−N2−{4−イソプロポキシ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−12:5−フルオロ−N2−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]フェニル−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−13:5−フルオロ−N2−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]フェニル−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−14:1−(2−シクロプロピル−4−フルオロ−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−15:2−(4−シクロプロピル−2−フルオロ−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
I−16:1−{2−シクロプロピル−4−フルオロ−5−[5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−4−メチル−1,4−ジヒドロ−テトラゾール−5−オン;
I−17:2−[4−シクロプロピル−2−フルオロ−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−テトラゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−5−カルボニトリル;
I−18:1−(5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−19:1−(5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−20:1−(5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−21:1−(5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−22:1−(3−フルオロ−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−23:1−(3−フルオロ−5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−24:1−(3−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−25:1−(3−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−26:1−(5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−27:1−(5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−28:1−(5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−29:1−(2−クロロ−5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−30:1−(2−クロロ−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−31:1−(3−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−32:1−(3−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−33:1−(2−シクロプロピル−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−34:1−(2−シクロプロピル−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5s(4H)−オン;
I−35:1−(3−シクロプロピル−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−36:1−(3−シクロプロピル−5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−37:1−(3−クロロ−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−38:1−(2−クロロ−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−39:1−(2−シクロプロピル−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−40:1−(2−シクロプロピル−5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−41:2−(4−シクロプロピル−3−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
I−42:2−(4−シクロプロピル−3−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
I−43:1−(3−シクロプロピル−2−フルオロ−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−44:2−(3−シクロプロピル−4−フルオロ−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
I−45:1−(5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2,3−ジメチルフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−46:1−(5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2,3−ジメチルフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−47:1−(3−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−48:1−(3−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−49:3−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)ベンゾニトリル;
I−50:3−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)ベンゾニトリル;
I−51:1−(5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−52:1−(5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−53:1−(5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−54:1−(5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−55:1−(3−クロロ−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチルフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−56:1−(3−クロロ−5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチルフェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−57:2−(4−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミド;
I−58:4−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)ベンゾニトリル;
I−59:1−(2−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−60:メチル5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチル−3−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)ベンゾエート;
I−61:5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチル−3−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)安息香酸;
I−62:2−(4−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
I−63:メチル5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチル−3−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)ベンゾエート;
I−64:5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−N,2−ジメチル−3−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)ベンズアミド;
I−65:5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチル−3−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−テトラゾール−1−イル)安息香酸;
I−66:1−(2,6−ジフルオロ−3−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−67:1−(2,6−ジフルオロ−3−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−68:1−(2−クロロ−4−フルオロ−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−69:1−(2−クロロ−4−フルオロ−5−(5−フルオロ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−70:1−(4−フルオロ−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−((1S,2S)−2−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−71:1−(4−フルオロ−3−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−メチル−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−72:1−(2−シクロプロピル−4−フルオロ−5−(5−フルオロ−4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−(トリジュウテロメチル)−1H−テトラゾール−5(4H)−オン;
I−73:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−イソプロピル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
I−74:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−3−(1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル)}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、ギ酸塩;
I−75:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、クエン酸塩;
I−76:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、マレイン酸塩;
I−77:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、フマル酸塩;
I−78:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、L−酒石酸塩;
I−79:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、硫酸水素塩;
I−80:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、塩化水素塩;
I−81:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、安息香酸塩;
I−82:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、トシル酸塩;
I−83:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、ベシル酸塩;
I−84:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、メシル酸塩;
I−85:N2−{4−シクロプロピル−6−フルオロ−[3−(4−メチル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−オン−1−イル]}フェニル−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、酢酸塩;
I−86:N2−(4−フルオロ−2−メトキシ−3−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−5−フルオロ−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;および
I−87:N2−(4−フルオロ−2−メトキシ−3−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−5−フルオロ−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
あるいはその塩または溶媒和物または立体異性体から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
- ヒト又は動物の身体の治療に使用するための、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
- PKC活性の活性によって媒介または持続される疾患または障害の治療に使用するための、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記疾患または障害が、T細胞の活性化と関連する疾患又は障害、炎症性疾患、自己免疫疾患、または炎症事象および/または血管新生事象を伴う眼疾患または眼障害である、請求項25に記載の化合物。
- PKC活性の活性によって媒介または持続される疾患または障害を治療する医薬の製造における、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記疾患または障害が、T細胞の活性化と関連する疾患又は障害、炎症性疾患、自己免疫疾患、または炎症事象および/または血管新生事象を伴う眼疾患または眼障害である、請求項27に記載の使用。
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