CN106316864A - 4‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种4‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺的制备方法，包括以下步骤：(1)将2‑三氟甲基甲苯进行硝化反应得到4‑硝基‑2‑三氟甲基甲苯；(2)将4‑硝基‑2‑三氟甲基甲苯进行还原反应得到4‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺。本发明提供的制备方法，选用的起始原料简单易得，价格低廉；各步反应操作简单，成熟可靠；是目前为止唯一适合工业化生产的工艺路线。并且能够获得较高的收率和纯度。

Description

4-甲基-3-三氟甲基苯胺的制备方法
技术领域
本发明涉及化工技术领域，尤其涉及一种4-甲基-3-三氟甲基苯胺的制备方法。
背景技术
4-甲基-3-三氟甲基苯胺(CAS#:65934-74-9)是一种新型的医药中间体，可用于降血脂，消炎镇痛类药物以及抗肿瘤等新药的合成。
文献报道的4-甲基-3-三氟甲基苯胺的制备方法只有三种：
首先，文献Tetrahedron Letters 2000，41(32),6237-6240介绍用三甲基环三硼氧烷(TMB)与5-氨基-2-溴-三氟甲苯进行Suzuki偶联，得到产物；该反应需要贵金属Pd催化，所用原料三甲基环三硼氧烷和5-氨基-2-溴-三氟甲苯均很贵；因此该路线不是理想的工业化合成路线。
其次，文献Tetrahedron Letters 2003 44(9),1747-1750报道了另外一种方法，以对甲基苯胺和三氟溴甲烷为原料，在五氟化锑(SbF5)催化下直接进行三氟甲基取代反应；该反应需要低温-78℃，且原料三氟溴甲烷和五氟化锑(SbF5)均很贵，而且氟化反应必须采用特制器皿，要以此进行商业化生产很不容易。
另外，专利WO2007034282介绍了最新的一条路线，采用2-溴-5-硝基三氟甲苯为原料，先还原硝基成氨基；再用1,2-二甲基氯化硅基乙烷保护好氨基，随后在低温-78℃，用丁基锂(BuLi)将2-位溴离子化，与碘甲烷进行甲基取代反应得到产物。该路线所选原料2-溴-5-硝基三氟甲苯来源非常困难，且反应过程繁琐，危险，需要低温等，也不是理想的合成路线。
总之，以上3条路线均存在所用试剂价格昂贵、操作繁琐，危险，生产成本高，均不利于放大生产，甚至不适合公斤级实验室制备。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种4-甲基-3-三氟甲基苯胺的制备方法，反应步骤简单，易于工业化生产。
本发明提供了一种4-甲基-3-三氟甲基苯胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2-三氟甲基甲苯进行硝化反应得到4-硝基-2-三氟甲基甲苯；
(2)将4-硝基-2-三氟甲基甲苯进行还原反应得到4-甲基-3-三氟甲基苯胺。
优选的，所述步骤(1)中，硝化反应的硝化试剂为硝酸、硝酸钠和硝酸钾中的任意一种或多种。
优选的，所述步骤(1)中，硝化反应的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸和硫酸中的任意一种或多种。
优选的，所述步骤(1)具体为：
将2-三氟甲基甲苯加入到溶剂中，降温至-10℃～10℃，然后滴加硝化试剂。
优选的，所述硝化反应的温度为0～60℃。
优选的，所述步骤(2)中，还原反应的还原剂为铁粉、锌粉、氯化亚锡、硫代硫酸钠、钯碳、铂碳和雷尼镍中的任意一种或几种。
优选的，所述步骤(2)中，还原反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃和水中的任意一种或几种。
优选的，所述还原反应在氢气氛围中进行。
优选的，所述还原反应的温度为10℃～80℃，所述还原反应的时间为2～36h。
优选的，所述还原反应结束后，还包括：采用减压精馏或重结晶的方式进行提纯。
与现有技术相比，本发明提供了一种4-甲基-3-三氟甲基苯胺的制备方法，包括以下步骤：(1)将2-三氟甲基甲苯进行硝化反应得到4-硝基-2-三氟甲基甲苯；(2)将4-硝基-2-三氟甲基甲苯进行还原反应得到4-甲基-3-三氟甲基苯胺。本发明提供的制备方法，选用的起始原料简单易得，价格低廉；各步反应操作简单，成熟可靠；是目前为止唯一适合工业化生产的工艺路线。并且能够获得较高的收率和纯度。
具体实施方式
本发明提供了一种4-甲基-3-三氟甲基苯胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2-三氟甲基甲苯进行硝化反应得到4-硝基-2-三氟甲基甲苯；
(2)将4-硝基-2-三氟甲基甲苯进行还原反应得到4-甲基-3-三氟甲基苯胺。
本发明提供的制备方法，仅需硝化、还原两步，反应式如下：
本发明提供的制备方法，选用的起始原料简单易得，价格低廉；各步反应操作简单，成熟可靠；是目前为止唯一适合工业化生产的工艺路线。并且能够获得较高的收率和纯度。
本发明首先将2-三氟甲基甲苯进行硝化反应，具体的：将2-三氟甲基甲苯加入到溶剂中，优选加入至酸性溶剂中，降温至-10℃～10℃，优选降温至0℃，然后滴加硝化试剂，所述滴加的温度优选为0～30℃，所述滴加的时间优选为1～2h。优选的，滴加完成后，继续搅拌反应1～4h，所述反应的温度优选为0～60℃。本发明优选的，通过TLC法监测反应是否完全。反应结束后，优选的，将反应液滴加到冰水中淬灭，用有机溶剂进行萃取，所述有机溶剂优选为二氯甲烷、二氯乙烷和乙酸乙酯中的任意一种或几种。萃取后，本发明优选的，通过减压蒸馏，除去有机溶剂，即可得到4-硝基-2-三氟甲基甲苯粗品，其为浅黄色油状物，可以直接用于下一步反应。本发明也可以对所述4-硝基-2-三氟甲基甲苯粗品进行减压精馏纯化。
上述硝化反应中，硝化试剂优选为硝酸、硝酸钠和硝酸钾中的任意一种或多种，更优选为硝酸，所述硝酸优选为浓硝酸，其浓度优选为50％～98％。
所述硝化反应的溶剂优选为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸和硫酸中的任意一种或多种，更优选为二氯甲烷或硫酸。本发明对所述乙酸、硫酸的浓度并无特殊限定，可以为本领域常用的乙酸、硫酸。
所述2-三氟甲基甲苯与硝化试剂的摩尔比优选为1∶1～2。
本发明对所述溶剂用量并无特殊限定，可以满足反应需求即可。
本发明在滴加硝化试剂时，优选将硝化试剂与酸性溶剂，优选硫酸预先混合，形成混合溶液，再进行滴加。
所述硝化试剂与酸性溶剂的质量比优选为1：(0.5～2.5)。
本发明也可以将硝化试剂直接进行滴加。
得到4-硝基-2-三氟甲基甲苯粗品后，进行还原反应。
具体的，将4-硝基-2-三氟甲基甲苯粗品、溶剂和还原剂加入到反应容器中，优选加入到氢化釜中，然后依次通过氮气、氢气进行置换，形成氢气反应氛围，优选的，氮气置换3次，然后氢气置换3次，所述氢气的压力优选为0～3MPa，更优选为0.5MPa。然后升温进行还原反应，所述还原反应的温度优选为10℃～80℃，更优选为50℃，所述反应的时间优选为2～36h，更优选为6h。本发明优选的，通过中控检查反应是否完全。反应结束后，优选的，体系降温至10℃～30℃，抽滤，滤液浓缩，即可得到4-甲基-3-三氟甲基苯胺产物粗品。所述浓缩的方式优选为真空浓缩。
上述还原反应中，还原剂优选为铁粉、锌粉、氯化亚锡、硫代硫酸钠、钯碳、铂碳和雷尼镍中的任意一种或几种，更优选为钯碳催化加氢。
所述还原反应的溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃和水中的任意一种或几种，更优选为甲醇。
在本发明的某些具体实施例中，采用铁粉和氯化铵还原体系；在本发明的另外一些具体实施例中，采用铁粉和浓盐酸还原体系。
所述催化剂的用量优选为4-硝基-2-三氟甲基甲苯的1wt％～6wt％。
本发明对所述溶剂用量并无特殊限定，可以满足反应需求即可。
得到4-甲基-3-三氟甲基苯胺产物粗品后，本发明优选的，进行纯化。所述纯化可以采用减压精馏或重结晶的方式。
本发明优选采用重结晶的方式，具体的，使4-甲基-3-三氟甲基苯胺与酸成盐，然后在有机溶剂中进行重结晶。所述酸优选为盐酸、酒石酸、草酸、苯甲酸和苯乙酸中的任意一种或几种，更优选为酒石酸。所述有机溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醚或甲叔醚，更优选异丙醚。
所述甲醇、乙醇、异丙醇可以为其相应的水溶液。
实验结果表明，本发明提供的制备方法，收率可达到61％，产品纯度大于98％。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的4-甲基-3-三氟甲基苯胺的制备方法进行详细描述。
实施例1
4-硝基-2-三氟甲基甲苯的合成：向250毫升四口瓶中，加入20克2-三氟甲基甲苯及10克浓硫酸，控温至0℃左右；滴加19克65％硝酸和10克浓硫酸的混合液，60分钟滴完，然后升温至40℃左右，搅拌5小时，气相色谱中控原料小于0.5％；将反应液倒入30克碎冰中，加入50毫升二氯甲烷，分层，再用50毫升二氯甲烷萃取一次水相，合并有机相，并依次用饱和碳酸氢钠20毫升,水30毫升洗涤，浓缩至干得到浅黄色油状物24克，该粗品直接用于下一步反应。收率：94％。
4-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成:检查清洗1L高压反应釜，随后分别向其中加入24克4-硝基-2-三氟甲基甲苯，0.4克10％钯碳，144毫升甲醇。反应体系经氮气置换三次，氢气置换三次；控制压力0.5MPa，缓慢升温至50℃反应6小时；TLC检测反应完全，降温至30℃，抽滤，20毫升甲醇漂洗固体，滤液浓缩得黄棕色液体19.2克，粗品在120毫升异丙醚中与酒石酸成盐，加热溶解，冷却结晶，过滤；固体分散于120毫升异丙醚中，然后加入20％NaOH水溶液中和至pH大约为9。抽滤分出固体，滤液分出水层，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到前粗品16克。该前粗品按上述方法再成盐重结晶一次即得淡黄色或浅棕色液体纯品12克，HPLC纯度大于98％，收率58％。
采用液质(LCMS)对产物进行检测，结果表明，其分子量为175.2。
采用核磁共振进行检测，其核磁H谱数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.33(s,3H),3.63(b,2H)，6.69(dd,1H,J＝9、3Hz),6.90(d,1H，J＝3Hz),7.02(dd,1H，J＝9.3Hz)。
可以表明，本发明制备得到了4-甲基-3-三氟甲基苯胺。
实施例2：
4-硝基-2-三氟甲基甲苯的合成：向250毫升四口烧瓶中投入2-三氟甲基甲苯20克，二氯乙烷40毫升，冷却至大约0℃，快速搅拌。在2小时内滴加预先配好的19.5克65％硝酸和30.5克浓硫酸混酸，滴加过程温度保持在0～15℃，滴加结束后升温至25℃，反应8小时。将反应液倒入30克碎冰中，加入50毫升二氯乙烷，分层，再用50毫升二氯乙烷萃取一次水相，合并有机相，并依次用饱和碳酸氢钠20毫升，水30毫升洗涤，浓缩至干得到浅黄色油状物25克，收率：98％。该粗品不需纯化直接下一步反应。
4-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成:250毫升四口瓶，装上球形冷凝管、分水器、机械搅拌、温度计(0～150℃)。室温下分别加入26.6克还原铁粉、50克水、4.3克氯化铵，加热回流30分钟。保温至90℃，分批加入25克4-硝基-2-三氟甲基甲苯(或将其溶化后滴加)，反应放热。回流反应，气相色谱跟踪至原料<1％，约5～6小时反应完。蒸馏除去水，得无色液体产品16.3克。粗品按实例1的方法成盐结晶即得淡黄色液体12克，收率56％，HPLC纯度：98.5％。
采用液质(LCMS)对产物进行检测，结果表明，其分子量为175.2，
采用核磁共振进行检测，其核磁H谱数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.33(s,3H),3.63(b,2H)，6.69(dd,1H,J＝9、3Hz),6.90(d,1H，J＝3Hz),7.02(dd,1H，J＝9.3Hz)。
可以表明，本发明制备得到了4-甲基-3-三氟甲基苯胺。
实施例3:
4-硝基-2-三氟甲基甲苯的合成：向250毫升四口烧瓶中投入2-三氟甲基甲苯50克和98％硫酸250克，搅拌降温至10℃，滴加50克65％硝酸，约2小时滴完，取样GC中控，至原料反应完全，停止反应。将反应液倒入200克碎冰中，加入150毫升二氯甲烷，分层，再用100毫升二氯甲烷萃取一次水相，合并有机相，并依次用饱和碳酸氢钠80毫升，水50毫升洗涤，浓缩至干得到浅黄色油状物62克，收率：97％。不需纯化直接下一步反应。
4-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成:依次加入32克铁粉，0.8毫升36％浓盐酸，150毫升水，升温至70℃，恒温0.5小时左右。开始滴加40克4-硝基-2-三氟甲基甲苯，滴加完毕后待温度下降，升温至外温100℃回流，取样，点样(展开剂：1：3二氯甲烷和石油醚)跟踪反应，反应完毕后，蒸馏除去水，得有机相为产物31克。粗品按实例1的方法成盐结晶即得淡黄色液体21克，收率61％，HPLC纯度大于98％。
采用液质(LCMS)对产物进行检测，结果表明，其分子量为175.2。
采用核磁共振进行检测，其核磁H谱数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.33(s,3H),3.63(b,2H)，6.69(dd,1H,J＝9.3Hz),6.90(d,1H，J＝3Hz),7.02(dd,1H，J＝9.3Hz)。
可以表明，本发明制备得到了4-甲基-3-三氟甲基苯胺。
由上述实施例可知，本发明提供的制备4-甲基-3-三氟甲基苯胺的方法，操作步骤简单，适用于工业化生产，且收率和纯度较高。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种4-甲基-3-三氟甲基苯胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将2-三氟甲基甲苯进行硝化反应得到4-硝基-2-三氟甲基甲苯；
(2)将4-硝基-2-三氟甲基甲苯进行还原反应得到4-甲基-3-三氟甲基苯胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，硝化反应的硝化试剂为硝酸、硝酸钠和硝酸钾中的任意一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，硝化反应的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸和硫酸中的任意一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)具体为：
将2-三氟甲基甲苯加入到溶剂中，降温至-10℃～10℃，然后滴加硝化试剂。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硝化反应的温度为0～60℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，还原反应的还原剂为铁粉、锌粉、氯化亚锡、硫代硫酸钠、钯碳、铂碳和雷尼镍中的任意一种或几种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，还原反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃和水中的任意一种或几种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应在氢气氛围中进行。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应的温度为10℃～80℃，所述还原反应的时间为2～36h。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应结束后，还包括：采用减压精馏或重结晶的方式进行提纯。
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