CN105017365A - 一种合成6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法 - Google Patents

一种合成6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物合成领域，具体地，本发明涉及一种合成6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法。所述方法包括步骤：以炔诺酮和原甲酸乙酯反应得到3-乙氧基-17α-乙炔基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-17β-醇(2)；化合物2进行Vilsmeier反应得到3-乙氧基-6-甲酰基-17α-乙炔基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-17β-醇(3)；化合物3和NaBH4反应，经酸化、脱水，得到6-次甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3-酮(4)；化合物4在Pd-C/环己烯作用下进行双键位移得到产物6-甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲基孕甾-4,6-二烯-3-酮(5)；化合物5和苯次磺酰氯反应得到6-甲基-19-去甲基-21-苯亚磺酰基孕甾-4,6,17(20),20-四烯-3-酮。

Description

一种合成6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体地，本发明涉及一种合成6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法。 
背景技术
6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮(结构式1)是合成诺美孕酮的一个重要中间体，它经过和醋酸酐进行酯化反应就形成第四代孕激素诺美孕酮。 
诺美孕酮是一种新型、高效口服孕激素，具有避孕效果好、毒副作用小和使用方便、安全等特点。此外，诺美孕酮对子宫内膜位移症(Chinese Pharrnacological Bulletin2004Nov；20(11)：1215-7)，逆转乳腺癌耐药细胞株多药耐药性有很好的疗效(China Oncol.March2002Vol24.No.2)。由于诺美孕酮的合成难度大，原料来源受限制，目前诺美孕酮在许多国家还没有能够上市。因此，研究开发一条简单、经济合成诺美孕酮的工艺路线具有重大的应用价值和广阔的市场前景。 
现有合成诺美孕酮额方法主要有Jean M.Gastaund发明的一条采用中间体17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮(FR2271833，GB1515284，US4544555)为起始原料，经3-位烯醚化、6-位甲酰化、钠硼氢还原、脱水及次甲基双键移位等五步反应，合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮。然而，这个起始原料非常难得到，国内外主要依赖于薯预植物资源的半合成，一共经过15步反应。另外专利文献WO8501504(Theramex S.A.)描述了以3-甲氧基-17-乙基雄甾-3,5,17(20)-三烯为中间体经过大约10步反应而得到6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕 甾-4,6-二烯-3,20-二酮。这条工艺路线主要是通过17(20)双键的氧化而得到17α-羟基孕酮，产率低，操作要求高。 
之前，CN201010623469.2和CN2012102913369公开了两条合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的工艺路线，这两条工艺路线和文献报道的合成路线相比都具有合成路线短、原料易得、操作简单、成本低等特点。 
发明内容
本发明目的是在现有技术的基础上提供一条新的、更加符合原料药生产要求的合成6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法。 
本发明以市场上容易获得的炔诺酮为其实原料，经过共6步反应合成6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，具体路线如下。 
根据本发明的合成6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤： 
1)以炔诺酮和原甲酸乙酯反应得到3-乙氧基-17α-乙炔基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-17β-醇； 
2)将3-乙氧基-17α-乙炔基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-17β-醇进行Vilsmeier反应得到3-乙氧基-6-甲酰基-17α-乙炔基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-17β-醇； 
3)将3-乙氧基-6-甲酰基-17α-乙炔基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-17β-醇和NaBH4反应，经酸化、脱水，得到6-次甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3-酮； 
4)将6-次甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3-酮在Pd-C/环己烯作用下进行双键位移得到产物6-甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲基孕甾-4,6-二烯-3-酮； 
5)将6-甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲基孕甾-4,6-二烯-3-酮和苯次磺酰氯反应得到6-甲基-19-去甲基-21-苯亚磺酰基孕甾-4,6,17(20),20-四烯-3-酮； 
6)将6-甲基-19-去甲基-21-苯亚磺酰基孕甾-4,6,17(20),20-四烯-3-酮和甲醇钠，亚磷酸三甲酯反应得到预期产物6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮 
优选地，本发明的合成6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法，其特征在于，所述的步骤1)中反应温度为+25～+80℃； 
优选地，本发明的合成6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法，其特征在于，所述的步骤2)中反应温度为-20～+10℃； 
优选地，本发明的合成6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法，其特征在于，所述的步骤3)中反应温度0～+35℃； 
优选地，本发明的合成6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法，其特征在于，所述的步骤4)中反应温度+25～+80℃，反应底物6-次甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3-酮和环己烯的摩尔比为1:0.000～0.080； 
优选地，本发明的合成6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法，其特征在于，所述的步骤5)中反应温度-15～+15℃； 
优选地，本发明的合成6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法，其特征在于，所述的步骤6)中反应温度+25～+80℃。 
根据本发明具体实施方式，所述合成6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法，该方法包括以下步骤： 
1)以炔诺酮和原甲酸乙酯反应得到3-乙氧基-17α-乙炔基-19-去甲基孕甾-3,5-二 烯-17β-醇，反应温度为+25～+80℃； 
2)将3-乙氧基-17α-乙炔基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-17β-醇进行Vilsmeier反应得到3-乙氧基-6-甲酰基-17α-乙炔基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-17β-醇，反应温度为-20～+10℃； 
3)将3-乙氧基-6-甲酰基-17α-乙炔基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-17β-醇和NaBH4反应，经酸化、脱水，得到6-次甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3-酮，反应温度为0～+35℃； 
4)将6-次甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3-酮在Pd-C或环己烯作用下进行双键位移得到产物6-甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲基孕甾-4,6-二烯-3-酮，反应温度为+25～+80℃，其中，反应底物6-次甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3-酮与环己烯的摩尔比为1:0.000～0.080，反应底物6-次甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3-酮与Pd-C的摩尔比为1:0.03～0.06； 
5)将6-甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲基孕甾-4,6-二烯-3-酮和苯次磺酰氯反应得到6-甲基-19-去甲基-21-苯亚磺酰基孕甾-4,6,17(20),20-四烯-3-酮，反应温度为-15～+15℃； 
6)将6-甲基-19-去甲基-21-苯亚磺酰基孕甾-4,6,17(20),20-四烯-3-酮和甲醇钠，亚磷酸三甲酯反应得到预期产物6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，反应温度为+25～+80℃。 
本发明所提供一条新的方法，用炔诺酮为起始原料来制备6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，该方法最大优点在于减少了原料药的金属残留的可能性。本发明涉及到的反应操作简便，产率高。 
具体实施方式
实施例1 
1.1  3-乙氧基-17α-乙炔基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-17β-醇(2) 
化合物1(15g，0.05mol)溶解于THF(150ml)加入到反应瓶中，再加入原甲酸三乙酯(14.8g，0.1mol)，对甲苯磺酸(0.15g，0.8mmol)。反应液在25℃下搅拌12小时，加入吡啶(3ml)，减压蒸除大部分溶剂，冷却抽滤，干燥得产品15g，产率92％。HNMR(ppm,CDCl3)：5.65(s,1H),4.73(s,1H)，3.72-3.82(q,2H),3.35(s,1H),3.14(b,1H),2.20-2.60(m,5H),1.80-2.10(m,6H),1.20-1.60(m,8H),0.95-1.05(m,2H),0.72(s,3H)。 
1.2  3-乙氧基-6-甲酰基-17α-乙炔基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-17β-醇(3) 
将化合物2(14g，0.043mol)，DMF(100ml)加入到反应瓶中，搅拌溶解，冷却至-20℃，滴加Vilsmeier试剂，反应15分钟，将反应液倒入到饱和的碳酸氢钠溶液(400ml)中，抽滤，重结晶得到产品13.3g，产率87％。HNMR(ppm,CDCl3)：10.27(s,1H),6.22(s,1H),3.76-3.86(q,2H),3.37(s,1H),3.18(b,1H),2.15-2.70(m,6H),1.65-2.05(m,5H),1.10-1.50(m,8H),0.98-1.03(m,2H),0.71(s,3H)。 
1.3  6-次甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3-酮(4) 
化合物3(12.5g，0.035mol)，甲醇(500ml)，硼氢化钠(1.45g，0.038mol)加入到反应瓶中，在0℃下反应30分钟，然后再室温下搅拌30分钟，调pH～4，倒入水中，过滤固体产品，板层析显示单个点，取小样干燥分析纯度>97％，其余产物不经干燥直接用于下一步反应。HNMR(ppm,CDCl3)：6.14(s,1H),5.18(s,1H),4.98(s,1H)，3.36(s,1H),3.15(b,1H),2.35-2.55(m,1H),2.00-2.30(m,6H),1.70-1.90(m,4H),1.10-1.70(m,5H),0.85-1.05(m,2H),0.71(s,3H)。 
1.4  6-甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲基孕甾-4,6-二烯-3-酮(5) 
将上述化合物4(上一步湿品，0.035mol)，乙醇(50ml)加入到反应瓶中，溶解后加入5％钯碳(8g，含水60％，按含钯量计算相当于0.0015mol,反应底物4与钯碳的摩尔比1:0.043)，环己烯(0.1g，1.22mmol,反应底物4与环己烯的摩尔比1:0.035)，室温搅拌30分钟，然后升温至80℃反应2.5小时，滤除催化剂，乙酸乙酯-石油醚过柱得产品8g，产率73％(第三、四两步总收率)。HNMR(ppm,CDCl3)：6.10(s,1H),5.85(s,1H),3.32(b,1H),3.20(s,1H),2.50-3.10(m,2H),1.65-2.35(m,5H),1.00-1.50(m,12H),0.74(s,3H)。 
1.5  6-甲基-19-去甲基-21-苯亚磺酰基孕甾-4,6,17(20),20-四烯-3-酮(6) 
在-15℃下，将化合物5(7.8g，0.025mol)，二氯甲烷(400ml)，三乙胺(14g，0.14mol)加入到反应瓶中，滴加苯次磺酰氯(7.5g，0.052mol)的二氯甲烷溶液(25ml)，在-10℃反应20分钟，加入水(150ml)和甲醇(30ml)，搅拌分层，用水洗涤、干燥，重结晶后得白色固体产物，9.5g，产率90％。HNMR(ppm,CDCl3)：7.66-7.70(m,2H),7.50-7.56(m,3H),6.12-6.15(m,1H),5.87(s,1H),5.57(s,1H),2.70-2.85(m,2H),2.45-2.60(m,3H),2.00-2.40(m,4H),1.80-1.95(m,4H),1.10-1.70(m,6H),0.91(s,3H)。 
1.6  6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮(7) 
反应瓶中加入甲醇(480ml)，金属钠(1.13g，0.047mol)，反应完后加入化合物6(9g，0.022mol)，25℃反应2小时，加入亚磷酸三甲酯(4g，0.024mol)，在80℃反应1小时，冷却至室温，倒入冰水中，析出白色晶体，重结晶后得产品5.6g，产率77％。HNMR(ppm,CDCl3)：6.12(s,1H),5.65(s,1H)，3.20(b,1H)，2.65-2.80(m,2H),2.20-2.40(m,4H),1.60-2.00(m,6H),1.40-1.60(m,4H),1.00-140(m,6H),0.81(s,3H)。 
实施例2 
2.1  3-乙氧基-17α-乙炔基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-17β-醇(2) 
化合物1(15g，0.05mol)溶解于THF(150ml)加入到反应瓶中，再加入原甲酸三乙酯(14.8g，0.1mol)，对甲苯磺酸(0.15g，0.8mmol)。反应液在80℃下搅拌3小时，加入吡啶(3ml)，减压蒸除溶剂，抽滤，干燥得产品13.5g，产率83％。产品分析结果和实施例1.1中所得产物一致。 
2.2  3-乙氧基-6-甲酰基-17α-乙炔基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-17β-醇(3) 
将化合物2(13g，0.040mol)，DMF(100ml)加入到反应瓶中，搅拌溶解，冷却至0℃，滴加Vilsmeier试剂，反应15分钟，将反应液倒入到饱和的碳酸氢钠溶液(400ml)中，重结晶后得到产品12.8g，产率90％。产品分析结果和实施例1.2一致。 
2.3  6-次甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3-酮(4) 
化合物3(12g，0.034mol)，甲醇(450ml)，硼氢化钠(1.40g，0.037mol)加入到反应瓶中，在室温下反应30分钟，倒入水中，调节pH～4，抽滤得湿品并直接用于下一步反应。产品分析结果和实施例1.3中得到的产物一致。 
2.4  6-甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲基孕甾-4,6-二烯-3-酮(5) 
将上述化合物4(上一步湿品，0.34mol)，乙醇(50ml)加入到反应瓶中，溶解后加入5％钯碳(6g，含水60％)，室温搅拌30分钟，然后升温至60℃反应3小时，滤除催化剂，乙酸乙酯-石油醚过柱得产品8.2g，产率77％(两步总收率)。产品分析结果和实施例1.4得到的产物一致。 
2.5  6-甲基-19-去甲基-21-苯亚磺酰基孕甾-4,6,17(20),20-四烯-3-酮(6) 
在0℃下，将化合物5(8g，0.026mol)，二氯甲烷(400ml)，三乙胺(14g，0.14mol)加入到反应瓶中，滴加苯次磺酰氯(7.5g，0.052mol)的二氯甲烷溶液(25ml)，在15℃反应20分钟，加入水(150ml)和甲醇(30ml)，搅拌分层，用水洗涤、干燥，重结晶后得白色固体产物9.2g，产率84％。产品分析结果和实施例1.5中的产物一致。 
2.6  6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮(7) 
反应瓶中加入甲醇(400ml)，金属钠(1g，0.043mol)，反应完后加入化合物6(8.5g，0.020mol)，30℃反应2小时，加入亚磷酸三甲酯(4g，0.024mol)，在60℃反应2小时，冷却至室温，倒入冰水中，析出白色晶体产品6g，产率91％。产品分析结果和实施例1.6中所得产物一致。 
实施例3 
3.1  3-乙氧基-17α-乙炔基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-17β-醇(2) 
化合物1(15g，0.05mol)溶解于THF(150ml)加入到反应瓶中，再加入原甲酸三乙酯(14.8g，0.1mol)，对甲苯磺酸(0.15g，0.8mmol)。反应液在60℃下搅拌4小时，加入吡啶(3ml)，减压除去溶剂，干燥得产品14.3g，产率87％。产品分析结果和实施例1.1所得产物一致。 
3.2  3-乙氧基-6-甲酰基-17α-乙炔基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-17β-醇(3) 
将化合物2(14g，0.043mol)，DMF(100ml)加入到反应瓶中，搅拌溶解，冷却至0～5℃，滴加Vilsmeier试剂，在5～10℃下反应10分钟，将反应液倒入到饱和的碳酸氢钠溶液(300ml)中，重结晶后得到产品12.2g，产率80％。产品分析结果和实施例1.2中的产物一致。 
3.3  6-次甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3-酮(4) 
化合物3(12g，0.034mol)，甲醇(450ml)，硼氢化钠(1.40g，0.037mol)加入到反应瓶中，在25～35℃下反应45分钟，倒入水中，调节pH～4，抽滤得湿品并直接用于下一步反应。产品分析结果和实施例1.3中的产物一致。 
3.4  6-甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲基孕甾-4,6-二烯-3-酮(5) 
将上述化合物4(上一步湿品，0.34mol)，乙醇(50ml)加入到反应瓶中，溶解后加入5％钯碳(10g，含水60％)，室温搅拌30分钟，然后升温至70℃反应2小时，滤除催化剂，乙酸乙酯-石油醚过柱得产品7.6g，产率72％(两步总收率)。产品分析结果和实施例1.4中的产物一致。 
3.5  6-甲基-19-去甲基-21-苯亚磺酰基孕甾-4,6,17(20),20-四烯-3-酮(6) 
在0℃下，将化合物5(7.5g，0.024mol)，二氯甲烷(400ml)，三乙胺(14g，0.14mol)加入到反应瓶中，滴加苯次磺酰氯(7g，0.048mol)的二氯甲烷溶液(25ml)，在-15℃反应30分钟，加入水(150ml)和甲醇(30ml)，搅拌分层，用水洗涤、干燥，重结晶后得白色固体产物8.3g，产率82％。产品分析结果和实施例1.5中所得产物一致。 
3.6  6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮(7) 
反应瓶中加入甲醇(400ml)，金属钠(1g，0.043mol)，反应完后加入化合物6(8g，0.019mol)，在30℃下反应2小时，加入亚磷酸三甲酯(4g，0.024mol)，在70℃反应3小时，冷却至室温，倒入冰水中，重结晶后得产品5.8g，产率93％。产品分析结果和实施例1.6中所得产物一致。 

Claims (7)

1.一种合成6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤： 
1)以炔诺酮和原甲酸乙酯反应得到3-乙氧基-17α-乙炔基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-17β-醇； 
2)将3-乙氧基-17α-乙炔基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-17β-醇进行Vilsmeier反应得到3-乙氧基-6-甲酰基-17α-乙炔基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-17β-醇； 
3)将3-乙氧基-6-甲酰基-17α-乙炔基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-17β-醇和NaBH4反应，经酸化、脱水，得到6-次甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3-酮； 
4)将6-次甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3-酮在Pd-C或环己烯作用下进行双键位移得到产物6-甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲基孕甾-4,6-二烯-3-酮； 
5)将6-甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲基孕甾-4,6-二烯-3-酮和苯次磺酰氯反应得到6-甲基-19-去甲基-21-苯亚磺酰基孕甾-4,6,17(20),20-四烯-3-酮； 
6)将6-甲基-19-去甲基-21-苯亚磺酰基孕甾-4,6,17(20),20-四烯-3-酮和甲醇钠，亚磷酸三甲酯反应得到预期产物6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮。 
2.根据权利要求1所述的合成6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法，其特征在于，所述的步骤1)中反应温度为+25～+80℃。 
3.根据权利要求1所述的合成6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法，其特征在于，所述的步骤2)中反应温度为-20～+10℃。 
4.根据权利要求1所述的合成6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法，其特征在于，所述的步骤3)中反应温度0～+35℃。 
5.根据权利要求1所述的合成6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法，其特征在于，所述的步骤4)中反应温度+25～+80℃，反应底物6-次甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3-酮和环己烯的摩尔比为1:0.000～0.080，反应底物6-次甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3-酮与Pd-C的摩尔比为1:0.03～0.06。 
6.根据权利要求1所述的合成6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法，其特征在于，所述的步骤5)中反应温度-15～+15℃。 
7.根据权利要求1所述的合成6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法，其特征在于，所述的步骤6)中反应温度+25～+80℃。 
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