CN104098639A - 17β-羧基-4-雄烯-3-酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种17β-羧基-4-雄烯-3-酮的制备方法，包括步骤：a)、在强碱条件下，3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮和对甲基苯磺酰甲基异腈在有机溶剂中反应，得到式(II)结构的第一中间产物；b)、所述第一中间在酸性条件下水解，得到17β-羧基-4-雄烯-3-酮；本发明提供的制备方法具有成本低，收率高的优点；
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种17β-羧基-4-雄烯-3-酮的制备方法。
背景技术
17β-羧基-4-雄烯-3-酮，其结构如式(I)所示，是合成治疗前列腺药物非那雄胺和度他雄胺的关键中间体。随着人口老龄化的到来，老年人前列腺增生症增多，治疗前列腺药物非那雄胺和度他雄胺的需求量随之增大，作为上述药物中间体的17β-羧基-4-雄烯-3-酮的制备也越来越受到人们关注。
目前，17β-羧基-4-雄烯-3-酮的合成工艺主要为以下几种方法：由黄体酮经过次氯酸钠氧化得到；由17β-甲酰基-4-雄烯-3-酮氧化得到；由17β-羟甲基-4-雄烯-3-酮氧化得到；17β-乙烯基-4-雄烯-3-酮氧化得到。上述17β-羧基-4-雄烯-3-酮的合成方法主要缺陷在于：原料不易得，收率低，约为80％～85％。由此也使得17β-羧基-4-雄烯-3-酮的价格居高不下。
发明内容
有鉴于此，本发明提出一种成本低，收率高的17β-羧基-4-雄烯-3-酮制备方法。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
本发明提供一种17β-羧基-4-雄烯-3-酮的制备方法，包括步骤：
a)、在强碱条件下，3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮和对甲基苯磺酰甲基异腈在有机溶剂中反应，得到式(II)结构的第一中间产物；
b)、所述第一中间在酸性条件下水解，得到17β-羧基-4-雄烯-3-酮。
进一步地，所述强碱条件由醇钠或醇钾形成。
进一步地，所述醇钠为叔丁醇钠，醇钾为叔丁醇钾。
进一步地，所述有机溶剂为乙二醇二甲醚和的叔丁醇的混合溶液。
进一步地，所述步骤a具体包括：
a1)在惰性气体保护下，将3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮、叔丁醇钾、乙二醇二甲醚和叔丁醇搅拌混合，并冷却到-8℃～-3℃；
a2)向步骤a1得到的混合溶液中滴加甲基苯磺酰甲基异腈的乙二醇二甲醚溶液，滴加完毕后回升温度到室温，搅拌2～5小时，提纯，得到式(II)结构的第一中间产物。
进一步地，所述3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮和对甲基苯磺酰甲基异腈的重量比为(1.0～1.5)∶1。
进一步地，所述步骤b中的酸性条件由硫酸形成。
进一步地，所述步骤b具体为：在惰性气体保护下，将所述第一中间产物与硫酸溶液混合，反应后提纯，得到17β-羧基-4-雄烯-3-酮。
进一步地，所述硫酸溶液的浓度为60％～75％，所述第一中间产物与硫酸溶液中硫酸的重量比选为1∶(7～15)。
进一步地，所述步骤b的反应温度为60℃～75℃，反应时间为8h～12h。
本发明提供一种17β-羧基-4-雄烯-3-酮制备，该制备方法以成本较低、市场较易获得的3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮为原料，经两步反应制得17β-羧基-4-雄烯-3-酮，具体而言，首先将该3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮的17-酮基一步转化成17β-氰基，然后将17β-氰基转化成17β-羧基，及将3-乙氧基水解转化成3-酮基，便获得17β-羧基-4-雄烯-3-酮。因此，相对于现有技术，本发明提供的制备方法原料价格低廉，制备工艺简单，有利于降低17β-羧基-4-雄烯-3-酮的制作成本。并且，经实验证明，本发明提供的17β-羧基-4-雄烯-3-酮制备方法具有较高的收率，可达89％～93％。综上所述，本发明提供的17β-羧基-4-雄烯-3-酮制备方法具有成本低，收率高的优点。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
本发明实施例公开了一种17β-羧基-4-雄烯-3-酮的制备方法，该方法包括如下步骤：
a)、在强碱条件下，3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮和对甲基苯磺酰甲基异腈在有机溶剂中反应，得到式(II)结构的第一中间产物；
b)、所述第一中间在酸性条件下水解，得到17β-羧基-4-雄烯-3-酮。
本发明实施例提供的17β-羧基-4-雄烯-3-酮制备方法是以成本较低、市场较易获得的3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮为原料，首先将该原料的17-酮基一步转化成17β-氰基(上述步骤a)，然后将17β-氰基转化成17β-羧基，以及将3-乙氧基水解转化成3-酮基(上述步骤b)。
上述步骤a的反应原理如下：
此步反应中，强碱条件优选由醇钠或醇钾形成。具体而言，醇钠可以为叔丁醇钠，醇钾可以为叔丁醇钾。本发明优选采用叔丁醇钾。3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮与叔丁醇钾或叔丁醇钠的重量比优选1∶(1.5～2.5)。由于一般强都具有极强的吸湿性，易被空气污染，因此步骤a优选在惰性气体保护下进行，如在氮气保护下进行。反应介质-有机溶剂优选为乙二醇二甲醚和的叔丁醇的混合溶液。该混合有机溶剂对反应物具有较好的溶解性。并且，本发明人发现当乙二醇二甲醚和的叔丁醇的混合体积比为(3～4)∶1时更有利于反应物的充分溶解和接触，有利于反应的进行。更优选地，乙二醇二甲醚和的叔丁醇的混合体积比可以为(3.3～3.8)∶1。反应物3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮和对甲基苯磺酰甲基异腈的重量比优选为(1.0～1.5)∶1，更优选为(1.05～1.2)∶1，最优选为(1.05～1.1)∶1。
步骤a具体可以按照如下方式操作：
a1)在惰性气体保护下，将3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮、叔丁醇钾、乙二醇二甲醚和叔丁醇搅拌混合，并冷却到-8℃～-3℃，冷却到此温度范围有助于减少副反应的发生。
a2)向步骤a1得到的混合溶液中滴加甲基苯磺酰甲基异腈的乙二醇二甲醚溶液，滴加完毕后回升温度到室温，搅拌2～5小时，提纯，得到式(II)结构的第一中间产物。
上述提纯可以按照本领域技术人员熟知的方法进行，例如：向步骤a2获得的混合溶液中倒入半饱和的氯化钠水溶液中，析出沉淀，过滤，用水洗涤，减压下烘干，得到的白色晶体即为上述第一中间产物-3-乙氧基-17β-氰基雄甾-3，5-二烯。
上述步骤b的反应原理如下：
步骤b也优选在惰性气体保护下进行。该步骤中酸性条件优选由硫酸形成。相对于其他酸，如盐酸，采用硫酸有助于加快此步骤的反应速率，对于提高产率也有影响。步骤b具体为：在惰性气体保护下，将上述第一中间产物与硫酸溶液混合，反应后提纯，得到17β-羧基-4-雄烯-3-酮。进一步地，上述步骤b的反应温度优选为60℃～75℃，反应时间优选为8h～12h。上述提纯过程可以按照本领域技术人员熟知的方式进行，如将反应液加入到冷水中终止反应，析出沉淀，过滤，滤饼用水洗，过滤，减压下烘干，即得17β-羧基-4-雄烯-3-酮。硫酸的浓度优选为60％～75％(重量比)，更优选为65％～70％；第一中间产物与硫酸溶液中硫酸的重量比优选为1∶(7～15)，更优选为：1∶(8.5～11)。
下面结合实施例，对本发明的技术方案进一步说明。
实施例一 制备第一中间体
在氮气流保护下，将25g3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮和45g叔丁醇钾加入到1L乙二醇二甲醚和300ml叔丁醇中，搅拌下冷却到-5℃，滴加由23.43g对甲基苯磺酰甲基异腈和140ml乙二醇二甲醚配成的溶液，滴加完毕，回升温度到室温，搅拌3h，倒入半饱和的氯化钠水溶液中，析出沉淀，过滤，用水洗涤，减压下烘干，得到白色晶体23.8g，收率为92％。
产物的核磁共振氢谱如下：
1H-NMR(CDCl3) 0.95(s，3H，18-CH3)
1.20(s，3H，19-CH3)
5.71(s，1H，4-H)
由此可知，本实施例制备的第一中间产物为3-乙氧基-17β-氰基雄甾-3，5-二烯，结构如式(II)所示：
实施例二 制备第一中间体
在氮气流保护下，将25g3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮和45g叔丁醇钾加入到1L乙二醇二甲醚和300ml叔丁醇中，搅拌下冷却到-5℃，滴加由22g对甲基苯磺酰甲基异腈和140ml乙二醇二甲醚配成的溶液，滴加完毕，回升温度到室温，搅拌3h，倒入半饱和的氯化钠水溶液中，析出沉淀，过滤，用水洗涤，减压下烘干，得到白色晶体23.3g，收率90％。产物的核磁共振氢谱如下：
1H-NMR(CDCl3)0.95(s，3H，18-CH3)
1.20(s，3H，19-CH3)
5.71(s，1H，4-H)
由此可知，本实施例制备的第一中间产物为3-乙氧基-17β-氰基雄甾-3，5-二烯，结构如式(II)所示。
实施例三 制备第一中间体
在氮气流保护下，将25g3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮和37.5g叔丁醇钠加入到760ml乙二醇二甲醚和300ml叔丁醇中，搅拌下冷却到-8℃，滴加由24.96g对甲基苯磺酰甲基异腈和140ml乙二醇二甲醚配成的溶液，滴加完毕，回升温度到室温，搅拌5h，倒入半饱和的氯化钠水溶液中，析出沉淀，过滤，用水洗涤，减压下烘干，得到白色晶体23.1g，收率为89％。
产物的核磁共振氢谱如下：
11H-NMR(CDCl3)0.95(s，3H，18-CH3)
1.20(s，3H，19-CH3)
5.71(s，1H，4-H)
由此可知，本实施例制备的第一中间产物为3-乙氧基-17β-氰基雄甾-3，5-二烯，结构如式(II)所示。
实施例四 制备第一中间体
在氮气流保护下，将25g3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮和61g叔丁醇钾加入到1060ml乙二醇二甲醚和300ml叔丁醇中，搅拌下冷却到-5℃，滴加由16.7g对甲基苯磺酰甲基异腈和140ml乙二醇二甲醚配成的溶液，滴加完毕，回升温度到室温，搅拌2.5h，倒入半饱和的氯化钠水溶液中，析出沉淀，过滤，用水洗涤，减压下烘干，得到白色晶体23.2g，收率为89.6％。
产物的核磁共振氢谱如下：
1H-NMR(CDCl3)0.95(s，3H，18-CH3)
1.20(s，3H，19-CH3)
5.71(s，1H，4-H)
由此可知，本实施例制备的第一中间产物为3-乙氧基-17β-氰基雄甾-3，5-二烯，结构如式(II)所示。
实施例五 制备17β-羧基-4-雄烯-3-酮
在氮气流中，将31.4g3-乙氧基-17β-氰基雄甾-3，5-二烯加入到70％硫酸200ml中，加热升温到65℃，保持10小时，降温，加入到冷水中水溶液1500ml，终止反应，析出沉淀，过滤，滤饼用1500ml水洗，过滤，减压下烘干，得到29.0g产物，熔点：246～247℃，收率92.0％。
产物的核磁共振氢谱如下：
1H-NMR(CDCl3)0.65(s，3H，C13-CH3)
0.96(s，3H，C10-CH3)
4.90(d，2H，CH＝CH)
由此可知，本实施例制备的产物如式(I)所示，为17β-羧基-4-雄烯-3-酮。
实施例六 制备17β-羧基-4-雄烯-3-酮
在氮气流中，将31.4g3-乙氧基-17β-氰基雄甾-3，5-二烯加入到70％硫酸230ml中，加热升温到65℃，保持9小时，降温，加入到冷水中水溶液1500ml，终止反应，析出沉淀，过滤，滤饼用1500ml水洗，过滤，减压下烘干，得到28.9g产物，熔点：246～247℃，收率91.6％。
产物的核磁共振氢谱如下：
1H-NMR(CDCl3)0.65(s，3H，C13-CH3)
0.96(s，3H，C10-CH3)
4.90(d，2H，CH＝CH)
由此可知，本实施例制备的产物如式(I)所示，为17β-羧基-4-雄烯-3-酮。
实施例七 制备17β-羧基-4-雄烯-3-酮
在氮气流中，将31.4g3-乙氧基-17β-氰基雄甾-3，5-二烯加入到65％硫酸300ml中，加热升温到60℃，保持12小时，降温，加入到冷水中水溶液1500ml，终止反应，析出沉淀，过滤，滤饼用1500ml水洗，过滤，减压下烘干，得到28.0g产物，熔点：246～247℃，收率89％。
产物的核磁共振氢谱如下：
1H-NMR(CDCl3)0.65(s，3H，C13-CH3)
0.96(s，3H，C10-CH3)
4.90(d，2H，CH＝CH)
由此可知，本实施例制备的产物如式(I)所示，为17β-羧基-4-雄烯-3-酮。
实施例八 制备17β-羧基-4-雄烯-3-酮
在氮气流中，将31.4g3-乙氧基-17β-氰基雄甾-3，5-二烯加入到75％硫酸150ml中，加热升温到75℃，保持8小时，降温，加入到冷水中水溶液1500ml，终止反应，析出沉淀，过滤，滤饼用1500ml水洗，过滤，减压下烘干，得到产物28.4g，熔点：246～247℃，收率90.4％。
产物的核磁共振氢谱如下：
1H-NMR(CDCl3)0.65(s，3H，C13-CH3)
0.96(s，3H，C10-CH3)
4.90(d，2H，CH＝CH)
由此可知，本实施例制备的产物如式(I)所示，为17β-羧基-4-雄烯-3-酮。
由上述内容可知，本实施例制备的产物如式(I)所示，为17β-羧基-4-雄烯-3-酮。
由上述内容可知，本发明提供的17β-羧基-4-雄烯-3-酮制备方法以成本较低、市场较易获得的3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮为原料，经两步反应制得17β-羧基-4-雄烯-3-酮，具体而言，首先将该3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮的17-酮基一步转化成17β-氰基，然后将17β-氰基转化成17β-羧基，及将3-乙氧基水解转化成3-酮基，便获得17β-羧基-4-雄烯-3-酮。因此，相对于现有技术，本发明提供的制备方法原料价格低廉，制备工艺简单，有利于降低17β-羧基-4-雄烯-3-酮的制作成本。并且，经实验证明，本发明提供的17β-羧基-4-雄烯-3-酮制备方法具有较高的收率，可达89％～93％。综上所述，本发明提供的17β-羧基-4-雄烯-3-酮制备方法具有成本低，收率高的优点。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种17β-羧基-4-雄烯-3-酮的制备方法，其特征在于，包括步骤：
a)、在强碱条件下，3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮和对甲基苯磺酰甲基异腈在有机溶剂中反应，得到式(II)结构的第一中间产物；
b)、所述第一中间在酸性条件下水解，得到17β-羧基-4-雄烯-3-酮。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述强碱条件由醇钠或醇钾形成。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述醇钠为叔丁醇钠，醇钾为叔丁醇钾。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙二醇二甲醚和的叔丁醇的混合溶液。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a具体包括：
a1)在惰性气体保护下，将3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮、叔丁醇钾、乙二醇二甲醚和叔丁醇搅拌混合，并冷却到-8℃～-3℃；
a2)向步骤a1得到的混合溶液中滴加甲基苯磺酰甲基异腈的乙二醇二甲醚溶液，滴加完毕后回升温度到室温，搅拌2～5小时，提纯，得到式(II)结构的第一中间产物。
6.根据权利要求1至5任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮和对甲基苯磺酰甲基异腈的重量比为(1.0-1.5)∶1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的酸性条件由硫酸形成。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b具体为：在惰性气体保护下，将所述第一中间产物与硫酸溶液混合，反应后提纯，得到17β-羧基-4-雄烯-3-酮。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硫酸溶液的浓度为60％～75％，所述第一中间产物与硫酸溶液中硫酸的重量比选为1∶(7～15)。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b的反应温度为60℃～75℃，反应时间为8h～12h。
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20141015 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |