CN110437295A - 一种高效低污染的黄体酮制备方法 - Google Patents

一种高效低污染的黄体酮制备方法 Download PDF

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CN110437295A CN201910658197.0A CN201910658197A CN110437295A CN 110437295 A CN110437295 A CN 110437295A CN 201910658197 A CN201910658197 A CN 201910658197A CN 110437295 A CN110437295 A CN 110437295A
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邵振平
王友富
王荣
王炳乾
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    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
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Abstract

本发明公开了一种高效低污染的黄体酮制备方法，属于甾体激素药物的制备加工技术领域。该方法以21‑羟基‑20‑甲基孕甾‑4‑烯‑3‑酮为起始原料，利用TEMPO‑NaClO试剂氧化成醛，经过烯胺化，铜催化氧化降解制备得到黄体酮。本发明所述的黄体酮制备方法的优点为：原料和试剂价廉易得，在设备投入和生产成本上有极高的市场竞争力；反应温和、安全，容易控制操作；反应产率高，纯化简单方便；所用试剂环境污染小，特别是不使用含铬高污染试剂，符合绿色化学的产业发展趋势，具有良好的经济和社会效益。

Description

一种高效低污染的黄体酮制备方法
技术领域
本发明涉及甾体激素药物的制备加工技术领域，具体涉及一种高效低污染孕激素药物黄体酮的制备方法。
背景技术
黄体酮又名孕酮，是由卵巢黄体分泌的一种天然孕激素，为维持妊娠所必需。黄体酮在1934年首次从孕尿中分离提取出来，结构确定为4-烯-3-酮孕甾烷。黄体酮对子宫内膜的分泌转化、蜕膜化过程、维持性周期及保持妊娠等起重要的作用，同时也可作为女用甾体口服避孕药的主要成分，在临床上的用途十分广泛，可用于月经失调、闭经和功能性子宫出血、黄体功能不足、先兆性流产和习惯性流产(因孕酮不足引起者)、经前期紧张综合症的治疗；同时，黄体酮还是肾上腺皮质激素、雄性激素和雌性激素的前体药物，对其结构进行修饰，可以合成很多甾体激素药物，因此对于黄体酮的研究也推动了这些领域的发展。
现有的黄体酮制备工艺主要有以下几种：1)目前广泛采用的工艺是中国专利CN102060901和《全国原料药工艺汇编》报道的，通过薯蓣皂素的铬酐氧化降解产物孕甾-5,16-二烯-20-酮-3-醇乙酸酯(双烯醇酮醋酸酯)经过催化氢化，碱水解和沃氏氧化三步反应得到黄体酮，该路线(详见如下)主要局限性在于薯蓣皂素资源日益短缺和铬酐氧化污染大导致原料价格大幅上涨；催化氢化和沃氏氧化反应较难控制，容易产生较多的杂质，提纯困难。这些都导致该路线生产成本越来越高，
2)以麦角甾醇，豆甾醇醋酸酯或者胆甾醇为起始原料，通过多步反应在17位引入乙酰基合成黄体酮，这些路线(举例如下)在改造17位支链的过程中需要使用臭氧，重铬酸钠等氧化剂危险性大，污染严重，反应路线长，合成效率低，氢氰酸毒性大，增加生产人员操作难度，生产成本竞争力差，不适合在环保要求日益提高的条件下进行工业化生产，
3)专利CN103524588报道以4-雄烯二酮为起始原料，经羟氰化、脱水、保护、氢化、加成水解五步反应合成得到黄体酮。该路线(具体如下)步骤偏长，总产率偏低。
4)CN104109183(人福)和CN106589037(仙居制药)报道的路线(举例如下)均以(20S)-20-羟甲基孕-4-烯-3-酮及类似物为原料，通过氧化20位羟基得到醛，再通过氧化脱羰基两步法得到黄体酮。在氧化20位醇的时候，分别使用了二甲硫醚/NCS和PCC/PDC的方法，在空气催化氧化脱羰基时使用的有机碱试剂，生产污染大，联吡啶和DBU试剂价格昂贵，残留去除困难，氧化产物复杂，纯化繁琐，难以实现大规模工业化生产。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有的黄体酮制备过程中原料成本高，反应路线长，纯化困难，总产率低，生产过程污染大的局限性，推动黄体酮的大规模工业化生产。
本发明的目的是通过如下方式实现的：
本发明提供了一种高效简便低污染的制备黄体酮的新方法，该方法以21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮为起始原料，利用TEMPO-NaClO试剂氧化成醛，经过烯胺化，铜催化氧化降解制备得到黄体酮，所述方法的合成路线如下：
其中X代表(CH2)n1，(CH2)n1N(CH2)n2，(CH2)n1O(CH2)n2，n1和n2＝1-10任意整数；R1和R2代表任意碳数1-10之间的烷基，包含N，O原子的烷基，
具体包括如下步骤：
1)氧化反应步骤：将21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮作为底物溶于有机溶剂，然后依次加入氧化催化剂和缓冲液，再滴加次氯酸钠水溶液，在-10～10℃低温搅拌下反应完成后，加入硫代硫酸钠水溶液淬灭反应2～10分钟，静置分层，水洗有机层至中性，浓缩，过滤，烘干，得到20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮；
2)烯胺化反应步骤：将步骤1)中得到的20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮溶于溶剂中，加入有机仲胺或者由其形成的烯胺和酸催化剂，在30～70℃的加热温度下搅拌反应完成后，降温至-20～15℃，过滤，得到孕甾-4-烯-3-酮-22-烯胺；
3)氧化降解反应步骤：将步骤2)中得到的孕甾-4-烯-3-酮-22-烯胺溶于有机溶剂，加入铜催化剂，通入含氧气的混合气体进行氧化反应，在-10～10℃低温搅拌下反应薄层色谱分析显示原料转化完全后，加入酸水溶液，洗涤有机层，再水洗至中性，浓缩，过滤，烘干，得到产物黄体酮。
进一步，步骤1中所述的有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、氯苯和氯仿中的至少一种，其体积用量为底物21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮的重量的2～5倍；所述氧化催化剂为4-羟基-TEMPO或TEMPO，其重量用量为底物21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮重量的0.01～0.03倍；所述的缓冲液由重量用量为底物21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮重量的0.05～0.1倍的溴化钾、0.05～0.1倍量的碳酸氢钠和0.5～1.5倍量的水配成，所述次氯酸钠水溶液的体积用量为底物21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮重量的2～5倍，质量浓度为5～15％；所述的硫代硫酸钠水溶液的体积用量为底物21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮重量的1～3倍，质量浓度为5～15％。
进一步，步骤2中所述溶剂为DMF(二甲基甲酰胺)、乙腈、DMSO(二甲基亚砜)、DMAC(二甲基乙酰胺)、DMI(1,3-二甲基-2-咪唑啉酮)、甲苯中的至少一种，其体积用量为底物20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮重量的0.5～10倍；所述的有机仲胺或者由其形成的烯胺为次乙亚胺、杂氮环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、环己亚胺、环庚亚胺、八次甲基亚胺、环壬亚胺、环癸亚胺中的一种，还有一些其他杂环仲胺或大基团的仲胺，或者是以上仲胺与环戊酮、环己酮、环庚酮、环辛酮等的脱水缩合物，其体积用量为底物20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮重量的0.5～3倍；所述酸催化剂是指冰醋酸、甲酸、对甲苯磺酸、草酸、丙酸、吡啶溴氢酸盐、吡啶盐酸盐、吡啶对甲苯磺酸盐中的一种，其重量用量为底物20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮重量的0.001～0.05倍。
进一步，步骤3中所述有机溶剂为DMF、(二甲基甲酰胺)、乙腈、DMSO(二甲基亚砜)、DMAC(二甲基乙酰胺)、DMI(1,3-二甲基-2-咪唑啉酮)、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、氯苯和氯仿中至少一种，其体积用量为底物孕甾-4-烯-3-酮-22-烯胺重量的2～10倍；所述铜催化剂是指氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、醋酸亚铜中的一种，其重量用量为底物孕甾-4-烯-3-酮-22-烯胺重量的0.001～0.05倍；所述含氧气的混合气体为氧气体积浓度为5～100％的混合气体，剩余气体为氮气、氦气、氩气中的一种；所述酸水溶液是指稀硫酸、稀盐酸水溶液的一种，其体积用量为底物孕甾-4-烯-3-酮-22-烯胺重量的1～5倍，酸体积浓度为5～20％。
进一步，所述的4-羟基-TEMPO为4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基，所述的TEMPO为2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基。
本发明与现有技术相比的有益效果是：
1)本发明所述的黄体酮合成工艺路线中的原料和试剂价廉易得，在设备投入和生产成本上有极高的市场竞争力；
2)本发明的制备方法反应温和、安全，容易控制操作；
3)本发明制备方法纯化简单方便，总质量收率高于75％；
4)本发明制备方法所用试剂环境污染小，特别是不使用含铬类高污染试剂，如次氯酸钠水溶液，符合绿色化学的产业发展趋势，具有良好的经济和社会效益。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步阐述，其并不用于限制本发明。
实施例中未说明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的公开文本所描述的常规实验方法的操作即可进行，所用试剂或设备未注明厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实例1氧化反应：20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮的制备1
反应瓶中加入10克21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮，20毫升甲苯，加入0.3克4-羟基-TEMPO、1克溴化钾、0.5克碳酸氢钠和15毫升水，滴加40毫升质量浓度5％次氯酸钠水溶液，5℃搅拌反应，反应完成后，加入10毫升质量浓度15％硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，静置分层，水洗有机层至中性，浓缩，水析，过滤，烘干，得到9.5克20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮。
实例2氧化反应：20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮的制备2
反应瓶中加入10克21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮，30毫升二氯甲烷，加入0.2克4-羟基-TEMPO、0.8克溴化钾、0.8克碳酸氢钠和12毫升水，滴加25毫升质量浓度10％次氯酸钠水溶液，-10℃搅拌反应，反应完成后，加入20毫升质量浓度5％硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，静置分层，水洗有机层至中性，浓缩，水析，过滤，烘干，得到9.6克20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮。
实例3氧化反应：20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮的制备3
反应瓶中加入10克21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮，50毫升甲基叔丁基醚，加入0.2克TEMPO、0.5克溴化钾、1克碳酸氢钠和5毫升水，滴加20毫升质量浓度15％次氯酸钠水溶液，10℃搅拌反应，反应完成后，加入30毫升质量浓度10％硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，静置分层，水洗有机层至中性，浓缩，水析，过滤，烘干，得到9.6克20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮。
实例4烯胺化反应：孕甾-4-烯-3-酮-22-烯胺的制备1
反应瓶中加入9.5克20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮、50毫升乙腈、10毫升1-(1-环己烯基)吗啉和0.05克对甲苯磺酸，控制温度50℃，搅拌反应至完成，降温至10℃，过滤析出固体，得到10.3克孕甾-4-烯-3-酮-22-烯胺。
实例5烯胺化反应：孕甾-4-烯-3-酮-22-烯胺的制备2
反应瓶中加入9.5克20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮、40毫升二甲基甲酰胺、11毫升1-(1-环己烯基)哌啶和0.1毫升冰醋酸，控制温度30℃，搅拌反应至完成，降温至0℃，过滤析出固体，得到10.4克孕甾-4-烯-3-酮-22-烯胺。
实例6烯胺化反应：孕甾-4-烯-3-酮-22-烯胺的制备3
反应瓶中加入9.5克20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮、40毫升二甲基亚砜、12毫升1-(1-环戊烯基)哌啶和0.01毫升甲酸，控制温度30℃，搅拌反应至完成，降温至-5℃，过滤析出固体，得到10.2克孕甾-4-烯-3-酮-22-烯胺。
实例7烯胺化反应：孕甾-4-烯-3-酮-22-烯胺的制备4
反应瓶中加入9.5克20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮、40毫升二甲基甲酰胺、9毫升1-(1-环庚烯基)吗啉和0.05毫升草酸，控制温度40℃，搅拌反应至完成，降温至-20℃，过滤析出固体，得到10.3克孕甾-4-烯-3-酮-22-烯胺。
实例8烯胺化反应：孕甾-4-烯-3-酮-22-烯胺的制备5
反应瓶中加入9.5克20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮、50毫升甲苯、10毫升哌啶和0.1克对甲苯磺酸，控制温度70℃，搅拌反应至完成，降温至-10℃，过滤析出固体，得到10.0克孕甾-4-烯-3-酮-22-烯胺。
实例9烯胺化反应：孕甾-4-烯-3-酮-22-烯胺的制备6
反应瓶中加入9.5克20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮、50毫升甲苯、9毫升吡咯烷和0.05克对甲苯磺酸，控制温度50℃，搅拌反应至完成，降温，过滤析出固体，得到10.1克孕甾-4-烯-3-酮-22-烯胺。
实例10烯胺化反应：孕甾-4-烯-3-酮-22-烯胺的制备7
反应瓶中加入9.5克20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮、30毫升二甲基乙酰胺、20毫升1,3-二甲基-2-咪唑啉酮，12毫升1-(1-环己烯基)环庚亚胺和0.1克吡啶溴氢酸盐，控制温度30℃，搅拌反应至完成，降温至0℃，过滤析出固体，得到10.4克孕甾-4-烯-3-酮-22-烯胺。
实例11氧化降解：黄体酮的制备1
反应瓶中加入10克孕甾-4-烯-3-酮-22-烯胺、20毫升二甲基亚砜、40毫升甲苯和0.05克溴化亚铜，控制温度10℃，通入含体积浓度为21％氧气，其余为氮气的混合气体，搅拌反应至完全后，用15毫升体积浓度10％稀硫酸洗，水洗，浓缩反应液，所得残留固体用丙酮结晶，过滤，烘干，得到7.8克黄体酮，所得黄体酮熔点130.1～131.1℃，HPLC含量99.5％，总质量收率81.5％。
实例12氧化降解：黄体酮的制备2
反应瓶中加入10克孕甾-4-烯-3-酮-22-烯胺、20毫升二甲基甲酰胺、40二氯甲烷和0.08克氯化亚铜，控制温度-10℃，通入氧气，搅拌反应至完全后，用20毫升体积浓度5％稀盐酸洗，水洗，浓缩反应液，所得残留固体用丙酮结晶，过滤，烘干，得到7.5克黄体酮，所得黄体酮熔点129.5～131.0℃，HPLC含量99.3％，总质量收率80.3％。
实例13氧化降解：黄体酮的制备3
反应瓶中加入10克孕甾-4-烯-3-酮-22-烯胺、80毫升二氯甲烷和0.1克醋酸亚铜，控制温度-5℃，通入含体积浓度为5％氧气，其余为氦气的混合气体，搅拌反应至完全后，用10毫升体积浓度20％稀硫酸洗，水洗，浓缩反应液，所得残留固体用丙酮结晶，过滤，烘干，得到7.0克黄体酮，所得黄体酮熔点130.0～131.2℃，HPLC含量99.4％，总质量收率76.2％。
实例14氧化降解：黄体酮的制备4
反应瓶中加入10克孕甾-4-烯-3-酮-22-烯胺、20毫升二甲基亚砜、40二氯甲烷和0.1克碘化亚铜，控制温度0℃，通入体积浓度为50％氧气和50％氩气混合气体进行氧化反应，搅拌反应至完全后，用10毫升体积浓度15％稀盐酸洗，水洗，浓缩反应液，所得残留固体用丙酮结晶，过滤，烘干，得到6.9克黄体酮，所得黄体酮熔点130.5～131.1℃，HPLC含量99.6％，总质量收率75.4％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种高效低污染的黄体酮制备方法，其特征在于，该方法的合成路线如下：
，
其中X代表(CH2)n1，(CH2)n1N(CH2)n2，(CH2)n1O(CH2)n2，n1和n2＝1-10任意整数；R1和R2代表任意碳数1-10之间的烷基，包含N，O原子的烷基，具体包括如下步骤：
1)氧化反应步骤：将21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮作为底物溶于有机溶剂，然后依次加入氧化催化剂和缓冲液，再滴加次氯酸钠水溶液，在-10～10℃低温搅拌下反应完成后，加入硫代硫酸钠水溶液淬灭反应2～10分钟，静置分层，水洗有机层至中性，浓缩，过滤，烘干，得到20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮；
2)烯胺化反应步骤：将步骤1)中得到的20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮溶于溶剂中，加入有机仲胺或者由其形成的烯胺和酸催化剂，在30～70℃的加热温度下搅拌反应完成后，降温至-20～15℃，过滤，得到孕甾-4-烯-3-酮-22-烯胺；
3)氧化降解反应步骤：将步骤2)中得到的孕甾-4-烯-3-酮-22-烯胺溶于有机溶剂，加入铜催化剂，通入含氧气的混合气体进行氧化反应，在-10～10℃低温搅拌下反应薄层色谱分析显示原料转化完全后，加入酸水溶液，洗涤有机层，再水洗至中性，浓缩，过滤，烘干，得到产物黄体酮。
2.根据权利要求1所述的黄体酮制备方法，其特征在于，步骤1中所述的有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、氯苯和氯仿中的至少一种，其体积用量为底物21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮的重量的2～5倍；所述氧化催化剂为4-羟基-TEMPO或TEMPO，其重量用量为底物21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮重量的0.01～0.03倍；所述的缓冲液由重量用量为底物21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮重量的0.05～0.1倍的溴化钾、0.05～0.1倍量的碳酸氢钠和0.5～1.5倍量的水配成，所述次氯酸钠水溶液的体积用量为底物21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮重量的2～5倍，质量浓度为5～15％；所述的硫代硫酸钠水溶液的体积用量为底物21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮重量的1～3倍，质量浓度为5～15％。
3.根据权利要求1所述的黄体酮制备方法，其特征在于，步骤2中所述溶剂为DMF(二甲基甲酰胺)、乙腈、DMSO(二甲基亚砜)、DMAC(二甲基乙酰胺)、DMI(1,3-二甲基-2-咪唑啉酮)、甲苯中的至少一种，其体积用量为底物20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮重量的0.5～10倍；所述的有机仲胺或者由其形成的烯胺为次乙亚胺、杂氮环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、环己亚胺、环庚亚胺、八次甲基亚胺、环壬亚胺、环癸亚胺中的一种，还有一些其他杂环仲胺或大基团的仲胺，或者是以上仲胺与环戊酮、环己酮、环庚酮、环辛酮等的脱水缩合物，其体积用量为底物20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮重量的0.5～3倍；所述酸催化剂是指冰醋酸、甲酸、对甲苯磺酸、草酸、丙酸、吡啶溴氢酸盐、吡啶盐酸盐、吡啶对甲苯磺酸盐中的一种，其重量用量为底物20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮重量的0.001～0.05倍。
4.根据权利要求1所述的黄体酮制备方法，其特征在于，步骤3中所述有机溶剂为DMF、(二甲基甲酰胺)、乙腈、DMSO(二甲基亚砜)、DMAC(二甲基乙酰胺)、DMI(1,3-二甲基-2-咪唑啉酮)、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、氯苯和氯仿中至少一种，其体积用量为底物孕甾-4-烯-3-酮-22-烯胺重量的2～10倍；所述铜催化剂是指氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、醋酸亚铜中的一种，其重量用量为底物孕甾-4-烯-3-酮-22-烯胺重量的0.001～0.05倍；所述含氧气的混合气体为氧气体积浓度为5～100％的混合气体，剩余气体为氮气、氦气、氩气中的一种；所述酸水溶液是指稀硫酸、稀盐酸水溶液的一种，其体积用量为底物孕甾-4-烯-3-酮-22-烯胺重量的1～5倍，酸体积浓度为5～20％。
5.根据权利要求2所述的黄体酮制备方法，其特征在于，所述的4-羟基-TEMPO为4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基，所述的TEMPO为2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基。
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