CN101775057B

CN101775057B - 屈螺酮及其中间体的制备方法

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Publication number: CN101775057B
Application number: CN201010114509.0A
Authority: CN
Inventors: 李卫鹏
Original assignee: Zhejiang Xianju Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Xianju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-02-09
Filing date: 2010-02-09
Publication date: 2014-07-16
Anticipated expiration: 2030-02-09
Also published as: CN101775057A

Abstract

本发明涉及化学合成领域，具体涉及屈螺酮及其中间体的制备方法。本发明所述方法是在2，2，6，6-四甲基哌啶及其衍生物存在条件下，17-羟基-17-(3-羟基丙基)甾体化合物与N-卤代酰胺发生氧化反应生成屈螺酮或其中间体。本发明所述方法工艺稳定，操作简单，收率高达95％以上，产品纯度高，具有广阔的工业应用前景。

Description

屈螺酮及其中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及屈螺酮及其中间体的制备方法。

背景技术

屈螺酮(Drospirenone)，为具有21，17内酯结构的甾体化合物，化学名为6β，7β；15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-碳内酯，分子式C₂₄H₃₀O₃，分子量366.49，CAS登录号67392-87-4，EINECS登录号266-679-2，其结构式如式I所示。

屈螺酮是一种高效、低毒、无副作用的甾体类避孕药，最早由法国Schering公司于2000年开发，具有抗盐皮质激素和抗雄激素的作用，屈螺酮已长期用于制备具有避孕作用的口服给药的药物组合物，市场前景广阔。意大利一项研究显示，含有屈螺酮的口服避孕药对骨代谢有良好的影响，因此该药尤其适用于有骨量减少和骨质疏松症危险并需要服避孕药的妇女。

目前屈螺酮的制备方法是通过采用合适的氧化剂氧化相应的17-羟基-17-(3-羟基丙基)甾体化合物得到。已经发现可用于制备孕甾-21，17-内酯的氧化剂有：铬酸(参见Sam等，J.Med.Chem.1995，38，4518-4528)；氯铬酸吡啶盐(参见欧洲专利EP 075189)；重铬酸吡啶盐(参见Bittler等，Angew.Chem.[APPlied Chem.]1982，94，718-719；NIickish等，LebigsAnn.Chem.1988，579-584)；钌催化剂存在下的溴酸钾(参见欧洲专利EP918791)；次氯酸盐(参见中国专利CN 20068026352.8)。

采用含铬(VI)化合物作为氧化剂时，生成许多副产物，使产物分离和提纯变得困难，从而导致了收率降低；另一方面，含铬(VI)化合物需要进行无害化处理也阻碍了它们的工业化应用。

使用钌催化的氧化反应(参见欧洲专利EP 918791)一定程度上改善了采用铬化合物作氧化剂伴随产生的杂质问题，产物也获得了提高。但是，生产过程中残留在药物中的过渡金属钌元素的去除和处理也相当困难。

中国专利CN 200580040795和CN 200680026352.8采用有机或无机次氯酸盐为氧化剂，采用2，2，6，6-四甲基哌啶的N-氧化物类似物为催化剂制备本发明中所提到的化合物，可减少杂质的产生，提高了收率而且还使污染物的排放降低到了最小。但是，存在如下缺陷：

1、次氯酸盐多存在于溶液中，次氯酸盐溶液在光和热的作用下会以比较快的速度进行分解，同时由于次氯酸盐稳定性差，使在不同环境温度条件下进行的反应不具备重现性，工艺配方极易受到天气情况的影响，大大限制了次氯酸盐作为氧化剂的应用。

2、次氯酸盐溶液必须进行严格的PH值调控，增加了生产操作程序。

3、采用次氯酸盐进行氧化反应很难一次进行完全，要使反应进行完全需进行多次氧化。

4、其工艺稳定性较差，操作复杂。

发明内容

本发明目的是针对现有制备屈螺酮的方法氧化剂不稳定、工艺复杂的缺陷，提出新的屈螺酮及其中间体的制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

一种制备屈螺酮的方法，在由卤代烷烃和缓冲溶液组成的溶剂体系中，由催化剂催化式II所示化合物与N-卤代酰胺发生氧化反应生成屈螺酮(如式I所示)。

本发明还提供屈螺酮中间体的制备方法，在由卤代烷烃和缓冲溶液组成的溶剂体系中，由催化剂催化式III所示化合物与N-卤代酰胺发生氧化反应生成如式IV所示的屈螺酮中间体。

本发明所述方法中，式II所示化合物和式III所示的化合物21位上的羟基氧化为醛，随后与17位的羟基反应形成半缩醛，半缩醛的准仲羟基进一步氧化形成内酯，反应式如下所示：

优选地，所述催化剂为2，2，6，6-四甲基哌啶、2，2，6，6-四甲基哌啶的非氮原子衍生物、2，2，6，6-四甲基哌啶的有机或无机酸盐、2，2，6，6-四甲基哌啶的N-氧化物、2，2，6，6-四甲基哌啶的N-氧化物的衍生物、2，2，6，6-四甲基哌啶的N-羟基化物、2，2，6，6-四甲基哌啶N-羟基化物的衍生物中任意一种或两种以上的组合。

本发明中，催化剂是不可或缺的。催化剂直接参与了氧化反应的全过程，并在氧化剂的作用下得到再生，从而实现自身的氧化还原循环，使反应可以顺利的进行。

本发明中采用2，2，6，6-四甲基哌啶(TMP)及其衍生物为催化剂，优选地，所述2，2，6，6-四甲基哌啶衍生物为2，2，6，6-四甲基哌啶盐酸盐(TMP·HCl)、2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物(TEMPO)、N-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶、4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶、4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶盐酸盐、4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物，N-羟基-4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶；4-苄氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶、4-苄氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶烟酸盐、4-苄氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物、N-羟基-4-苄氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶；4-羰基-2，2，6，6-四甲基哌啶、4-羰基-2，2，6，6-四甲基哌啶盐酸盐、4-羰基-2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物或N-羟基-4-羰基-2，2，6，6-四甲基哌啶。

其中，2，2，6，6-四甲基哌啶或它的非氮原子衍生物、2，2，6，6-四甲基哌啶的N-氧化物或其非氮原子衍生物的N-氧化物、2，2，6，6-四甲基哌啶的N-羟基化物或2，2，6，6-四甲基哌啶非氮原子衍生物的N-羟基化物是催化剂的氧化-还原循环过程不同衍化阶段。2，2，6，6-四甲基哌啶或它的非氮原子衍生物，2，2，6，6-四甲基哌啶的的N-羟基化物或其非氮原子衍生物的N-氧化物(TMPO)和2，2，6，6-四甲基哌啶的N-羟基化物或其非氮原子衍生物的N-羟基化物都可独立或混合作为本发明中氧化反应的催化剂。

也可直接使用2，2，6，6-四甲基哌啶的或其非氮原子衍生物的N-氧化物及其衍生物作为氧化剂。

本发明中，催化剂的使用量具有很宽的范围，根据成本的考虑，我们优先选择催化剂物质的量为式II或式III所示化合物物质的量0.1％-10％。直接使用过量的催化剂作氧化剂也是可行的，但经济上是不可行的。

催化剂的氧化还原循环过程是通过如下方式实现的：2，2，6，6-四甲基哌啶或它的非氮原子衍生物是催化剂前体，它在反应体系中在缓冲溶液和氧化剂的共同作用下，被氧化成相应的N-氧化物；N-氧化物将底物分子中的醇羟基氧化，自身被还原为相应的N-羟基化物；N-羟基化物又被氧化剂N-卤代酰胺氧化成N-氧化物从而实现催化剂的氧化-还原循环过程，具体过程如下所示：

优选地，所述缓冲溶液PH值为8-14。式II或式III所示化合物溶解在该溶剂体系的卤代烷即有机相中。该溶剂体系PH值由缓冲溶液即水相进行调节。所述卤代烷烃为二氯甲烷或三氯甲烷。

缓冲溶液的作用是吸收反应产生的卤化氢，保证反应的顺利进行。如反应初期反应体系的PH为14，反应终点时，PH则可降至为8。缓冲溶液体系存在多种替代方案，本发明中仅列举了常见的可实现这一功能的无机试剂，本领域技术人员熟知，其他有机的酸和有机碱及有机酸与无机碱、有机碱与无机酸的组合也能满足本发明中设定PH的功能。

所述缓冲溶液可以是碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液、碳酸钾-碳酸氢钾缓冲液、氢氧化钠-碳酸氢钠缓冲液、氢氧化钾-碳酸氢钠缓冲液、氢氧化钠-碳酸氢钾缓冲液或氢氧化钾-碳酸氢钾缓冲液中的任意一种。

所述氧化剂中N-卤代酰胺中卤素原子的物质的量至少为式II或式III所示化合物物质的量的3倍，增加氧化剂的量可促使反应更快更彻底的进行。本发明中，优选氧化剂中卤原子含量为式II或式III所示化合物物质的量的3.5倍。氧化剂可以以固体粉末的方式加入到反应体系中，也可以先溶解在卤代烷中，然后滴加到反应体系。两种添加方式都可以使反应过程得到很好控制。

本发明通过采用氧化剂氧化相应的17-羟基-17-(3-羟基丙基)甾体化合物(式II或式III所示)得到屈螺酮或其中间体。氧化剂是通过氧化催化剂2，2，6，6-四甲基哌啶或其非氮原子衍生物的N-羟基化物成为2，2，6，6-四甲基哌啶或其非氮原子衍生物的N-氧化物来实现对底物的氧化过程的。

优选地，所述N-卤代酰胺为N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、1，3-二氯-二甲海因或1，3-二溴-二甲海因。

更优选地，还包括加入淬灭剂终止反应的步骤。所述淬灭剂为具有还原性的碱金属亚硫酸盐或亚硫酸氢盐，包括：亚硫酸酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸酸钾、焦亚硫酸钾、硫代硫酸钾、亚硫酸氢钾。

更优选地，还包括纯化结晶步骤。所述纯化结晶步骤为将反应混合液分层除去无机相，有机相经浓缩后，加入醚使产物结晶。通常在浓缩后期加入醚类物质使结晶充分析出，本发明中采用了异丙醚来促使结晶充分析出，其体积以ml计为式II或式III所示化合物质量以g计的5倍。

与现有技术相比，本发明所述方法具有如下优点：

1、采用了缓冲溶液反应体系，使反应体系的PH值在一定的反应内保持稳定，避免了对反应体系PH值复杂的调节过程，有利于反应顺利进行。

2、采用了环境友好的、稳定性好的N-卤代酰胺作为氧化剂，避免使用稳定性较差的氧化剂，使氧化反应可以一次性完成，降低了操作的复杂程度和工艺不稳定性；

3、通过对反应机理的研究发现了大量可用作催化剂的化合物，采用了2，2，6，6-四甲基哌啶及其衍生物、2，2，6，6-四甲基哌啶的N-氧化物、2，2，6，6-四甲基哌啶非氮原子衍生物的N-氧化物等作为反应催化剂，拓展了催化剂的选择范围。

4、避免了重金属污染物的后处理及排放；

5、减少了杂质的产生，提高了产品的收率和质量，收率高达95％以上，产品纯度高。

具体实施方式

本发明公开了屈螺酮及其中间体的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明。

本发明所述方法中，式II所示化合物21位上的羟基氧化为醛，随后与17位的羟基反应形成半缩醛，半缩醛的准仲羟基进一步氧化形成内酯，反应式1如下所示：

本发明所述方法中，式III所示的化合物21位上的羟基氧化为醛，随后与17位的羟基反应形成半缩醛，半缩醛的准仲羟基进一步氧化形成内酯，反应式2如下所示：

下面结合实施例，进一步阐述本发明：

实施例1：

在三口烧瓶内加入配制好的PH为14的碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液600ml，加入51.2mmol式II所示化合物的二氯甲烷溶液。搅拌下加入0.45g(2.5mmol)2，2，6，6-四甲基哌啶盐酸盐。控制反应滴加温度15℃于1小时内滴加15.1g的1，3-二氯-5，5-二甲基海因的二氯从甲烷溶液或将N-卤代烷分为若干份慢慢加入。添加完毕，保温反应至TLC显示底物点完全消失。加2g焦亚硫酸钠淬灭反应。静置分层，有机相浓缩至结晶出现，加入适量异丙醚继续浓缩至近干。降温至0℃，过滤即得产物。

实施例2：

将三口烧瓶内加入配制好的PH为12的氢氧化钾-碳酸氢钾缓冲液600ml，加入20g式III所示化合物的二氯从甲烷的溶液。搅拌下加入0.8g(5.1mmol)N-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶。控制反应滴加温度15℃于1小时内滴加23.9g的N-氯代琥珀酰亚胺的二氯甲烷溶液。添加完毕，保温反应至反应完全(TLC检测显示底物点完全消失)。加适量2g亚硫酸钠淬灭反应。静置分层，有机相浓缩至结晶出现，加入100ml异丙醚继续浓缩至近干。降温至0℃，过滤即得产物。

实施例3：

将三口烧瓶内加入配制好的PH为12的碳酸钾-碳酸氢钾缓冲液，加入式II所示化合物的二氯甲烷的溶液。搅拌下加入0.4g的2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物。控制反应滴加温度15℃于1小时内滴加31.9g的N-溴代琥珀酰亚胺的二氯甲烷溶液。添加完毕，保温反应至反应完全(TLC检测显示底物点完全消失)。加适量亚硫酸氢钠淬灭反应。静置分层，有机相浓缩至结晶出现，加入100ml继续浓缩至近干。降温至0℃，过滤即得产物。

实施例4：

将三口烧瓶内加入配制好的PH为12的碳酸钾-碳酸氢钾缓冲液600ml，加入式III所示化合物的三氯甲烷的溶液。搅拌下加入0.67g的4-苄氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-N-羟基化物。控制反应滴加温度15℃于1小时内滴加1，3-二溴-5，5-二甲基海因的三氯甲烷溶液。添加完毕，保温反应至反应完全(TLC检测显示底物点完全消失)。加适量焦亚硫酸钾淬灭反应。静置分层，有机相浓缩至结晶出现，加入100ml异丙醚继续浓缩至近干。降温至0℃，过滤即得产物。

实施例5：本发明所述方法的收率测定

将实施例1-4所述方法制备的产物，放置于70℃的恒温热风循环烘箱中，保温烘干24小时至重量不再降低为止；立即采用天平称量其重量，并根据下列公式计算收率：收率＝产物干重/反应底物重量

实施例1和实施例3采用式II所示化合物进行氧化反应，所得产物屈螺酮收率在97％-99％；实施例2和实施例4采用式III所述化合物进行氧化反应，所得屈螺酮的收率在96％-98％。

将实施例1-4所述方法制备的产物质量采用HPLC进行测定；实施例1和实施例3采用式II所示化合物进行氧化反应，所得产物屈螺酮中间体纯度在96％-98％之间；采用采用式III所示化合物进行氧化反应，所得产物屈螺酮中间体纯度在98.5％-99.2％之间。

Claims

1.一种制备屈螺酮的方法，其特征在于，在由卤代烷烃和缓冲溶液组成的溶剂体系中，由催化剂催化式Ⅱ所示化合物与N-卤代酰胺发生氧化反应生成屈螺酮，所述卤代烷烃为二氯甲烷或三氯甲烷，所述N-卤代酰胺为N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二氯-二甲海因或1,3-二溴-二甲海因；所述催化剂为2，2，6，6-四甲基哌啶、2，2，6，6-四甲基哌啶的非氮原子衍生物、2，2，6，6-四甲基哌啶的有机或无机酸盐、2，2，6，6-四甲基哌啶的N-氧化物、2，2，6，6-四甲基哌啶的N-氧化物的衍生物、2，2，6，6-四甲基哌啶的N-羟基化物、2，2，6，6-四甲基哌啶的N-羟基化物的衍生物中任意一种或两种以上的组合，

2.一种制备如式Ⅳ所示的屈螺酮中间体的方法，其特征在于，在由卤代烷烃和缓冲溶液组成的溶剂体系中，由催化剂催化式Ⅲ所示化合物与N-卤代酰胺发生氧化反应生成屈螺酮中间体，所述卤代烷烃为二氯甲烷或三氯甲烷，所述N-卤代酰胺为N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二氯-二甲海因或1,3-二溴-二甲海因；所述催化剂为2，2，6，6-四甲基哌啶、2，2，6，6-四甲基哌啶的非氮原子衍生物、2，2，6，6-四甲基哌啶的有机或无机酸盐、2，2，6，6-四甲基哌啶的N-氧化物、2，2，6，6-四甲基哌啶的N-氧化物的衍生物、2，2，6，6-四甲基哌啶的N-羟基化物、2，2，6，6-四甲基哌啶的 N-羟基化物的衍生物中任意一种或两种以上的组合，

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述催化剂物质的量为式Ⅱ或式Ⅲ所示化合物物质的量0.1%-10%。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述缓冲溶液 pH值为12-14。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述缓冲溶液为碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液、碳酸钾-碳酸氢钾缓冲液、氢氧化钠-碳酸氢钠缓冲液、氢氧化钾-碳酸氢钠缓冲液、氢氧化钠-碳酸氢钾缓冲液或氢氧化钾-碳酸氢钾缓冲液。

6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述N-卤代酰胺中卤素原子的物质的量至少为式Ⅱ或式Ⅲ所示化合物物质的量的3倍。

7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述N-卤代酰胺中卤素原子的物质的量为式Ⅱ或式Ⅲ所示化合物物质的量的3.5倍。

8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述2，2，6，6-四甲基哌啶衍生物为2，2，6，6-四甲基哌啶盐酸盐、2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物、N-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶、4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶、4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶盐酸盐、4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物，N-羟基-4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶；4-苄氧基 -2，2，6，6-四甲基哌啶、4-苄氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶烟酸盐、4-苄氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物、N-羟基-4-苄氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶；4-羰基-2，2，6，6-四甲基哌啶、4-羰基-2，2，6，6-四甲基哌啶盐酸盐、4-羰基-2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物或N-羟基-4-羰基-2，2，6，6-四甲基哌啶。

9.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，还包括加入淬灭剂终止反应的步骤。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述淬灭剂为碱金属亚硫酸盐或亚硫酸氢盐。

11.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述淬灭剂包括亚硫酸酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸酸钾、焦亚硫酸钾、硫代硫酸钾、亚硫酸氢钾。

12.根据权利要求1、2所述的方法，其特征在于，还包括纯化结晶步骤。

13.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，还包括纯化结晶步骤。

14.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述纯化结晶为将反应混合液分层去除无机相，将有机相浓缩后，加入醚析出结晶。

15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述醚为异丙醚。