KR20050028907A - 스테로이드의 ｃ-17 스피롤락톤화 및 6,7 산화 - Google Patents

스테로이드의 ｃ-17 스피롤락톤화 및 6,7 산화 Download PDF

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KR20050028907A
KR20050028907A KR1020047014956A KR20047014956A KR20050028907A KR 20050028907 A KR20050028907 A KR 20050028907A KR 1020047014956 A KR1020047014956 A KR 1020047014956A KR 20047014956 A KR20047014956 A KR 20047014956A KR 20050028907 A KR20050028907 A KR 20050028907A
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KR1020047014956A
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폴라 씨. 밀러
마크 제이. 포조
샤인 케이. 차우
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파마시아 코포레이션
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    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

본 발명은 스테로이드 화합물의 C-17 스피롤락톤화 및 6,7 산화에 대한 신규 방법을 제공한다. 특정 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 메틸 수소 9,11α-에폭시-17α-히드록시-3-옥소프레근-4-엔-7α,21-디카르복실레이트, γ-락톤 (에플레레논 또는 에폭시멕스레논으로도 지칭됨)의 제조에 유용한 스테로이드 화합물의 제조에 관한 것이다.

Description

스테로이드의 Ｃ-17 스피롤락톤화 및 6,7 산화{C-17 SPIROLACTONIZATION AND 6,7 OXIDATION OF STEROIDS}
본 발명은 일반적으로 스테로이드 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 더 구체적으로는 스테로이드 화합물의 C-17 스피롤락톤화 및 6,7 산화를 위한 방법에 관한 것이다. 가장 구체적으로, 본 발명은 메틸 수소 9,11α-에폭시-17α-히드록시-3-옥소프레근-4-엔-7α,21-디카르복실레이트,γ-락톤(에플레레논(eplerenone) 또는 에폭시멕스레논(epoxymexrenone)으로도 지칭됨)의 제조에 유용한 스테로이드 화합물의 C-17 스피롤락톤화 및 6,7 산화를 위한 방법에 관한 것이다.
일반적으로 9,11 에폭시 스테로이드, 구체적으로 에플레레논의 제조 방법은 국제공개공보 WO 98/25948 및 미국 특허 제6,331,622호, 미국 특허 제6,180,780호 및 미국 특허 제5,981,744호에 기재되어 있으며, 이들의 전체 텍스트는 본원에 참고문헌으로 인용된다. 9,11 에폭시 스테로이드, 구체적으로 에플레레논의 추가 제조 방법은 본원과 동일자로 출원되고 공동 양도된 "에플레레논 제조 방법 (Processes To Prepare Eplerenoe)"이라는 명칭의 미국 특허 출원에 개시되어 있으며, 그의 텍스트는 전체로서 본원에 참고문헌으로 인용된다.
발명의 요약
본 발명은, 부분적으로, 스테로이드 화합물의 C-17 스피롤락톤화 및 6,7 산화를 위한 개선된 방법을 제공한다. 본 발명의 특정의 바람직한 실시태양들의 목적 중에는 고순도의 스피롤락톤 스테로이드 화합물을 높은 수율로 제조하는 방법의 제공; 넓은 범위의 기질이 사용될 수 있는 방법의 제공; 및 합리적인 자본 비용으로 설치가능하고 합리적인 전환 비용으로 조작가능한 방법의 제공이 있다.
따라서, 제1 실시태양으로, 본 발명은 하기 화학식 II에 상응하는 스테로이드 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
Ra는 알킬이고;
R12는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
A-A는 -CHR1-CHR2- 또는 -CR1=CR2-를 나타내며 (상기 식에서, R1 및 R2는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨);
B-B는 -CHR15-CHR16- 또는 α-배향 또는 β-배향 시클릭기를 나타내고,
(상기 식에서, R15 및 R16은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨);
G-J는 하기 기를 나타내고,
(상기 식에서, R9 및 R11은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨);
D-D는 하기 기를 나타내고,
(상기 식에서, R4는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택됨);
E-E는 하기 기를 나타내고,
(상기 식에서, R6은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택됨); 그리고
L-M은 하기 기를 나타낸다,
(상기 식에서, R7은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 푸릴 및 치환된 푸릴로 이루어지는 군으로부터 선택됨).
상기 방법은 스테로이드 기질을 염기, 및 술포늄 염을 함유하는 용매 매질과 접촉시켜서 상기 화학식 II의 화합물을 포함하는 생성물 혼합물을 제조하는 단계를 포함하며, 여기서, 상기 스테로이드 기질은 하기 화학식 I에 상응하는 화합물을 포함한다.
상기 식에서, 치환기 Ra, R12, A-A, B-B, D-D, E-E, G-J 및 L-M은 상기 화학식 II에서 정의된 바와 같다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 III에 상응하는 스테로이드 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
Ra 및 Rx는 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
A-A는 -CHR1-CHR2- 또는 -CR1=CR2-를 나타내며 (상기 식에서, R1 및 R2는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨);
B-B는 -CHR15-CHR16- 또는 α-배향 또는 β-배향 시클릭기이고,
(상기 식에서, R15 및 R16은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨);
G-J는 하기 기를 나타내고,
(상기 식에서, R9 및 R11은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨);
D-D는 하기 기를 나타내고,
(상기 식에서, R4는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택됨);
E-E는 하기 기를 나타내고,
(상기 식에서, R6은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택됨); 그리고
L-M은 하기 기를 나타낸다.
(상기 식에서, R7은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 푸릴 및 치환된 푸릴로 이루어지는 군으로부터 선택됨).
상기 방법은 스테로이드 기질을 용매의 존재하에서 말론산 디에스테르 및 염기와 접촉시켜서 화학식 III의 화합물을 포함하는 생성물 혼합물을 제조하는 단계를 포함하며, 여기서, 상기 스테로이드 기질은 상기 화학식 II에 상응하는 화합물을 포함한다. 상기 방법은 상기 생성물 혼합물을 처리하여 염기를 제거하거나 또는 격리하는 단계를 추가의 특징으로 한다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 바로 위에 기재된 바와 같은 화학식 III의 스테로이드 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 상기 기재된 화학식 II의 스테로이드 기질을 디에틸 말로네이트 및 에톡시드 나트륨과 접촉시켜서 화학식 III에 상응하는 스테로이드 화합물을 포함하는 생성물 혼합물을 제조하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 VI에 상응하는 스테로이드 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
R4 및 R12는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R17 및 R18은 수소, 알킬, 히드록시, 알케닐 및 알키닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; R17 및 R18은 함께 케탈 또는 케토기를 형성하거나; R 17 및 R18은 그들이 부착되어 있는 C17 탄소와 함께 α-배향 또는 β-배향 시클릭기를 형성하고,
상기 식에서, Rx는 알킬이고;
A-A는 -CHR1-CHR2- 또는 -CR1=CR2-를 나타내며 (상기 식에서, R1 및 R2는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨);
B-B는 -CHR15-CHR16- 또는 α-배향 또는 β-배향 시클릭기이고,
(상기 식에서, R15 및 R16은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨);
G-J는 하기 기를 나타내고,
(상기 식에서, R9 및 R11은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨);
E-L은 -CHR6-CHR7- 또는 -CR6=CR7-를 나타내며 (상기 식에서, R6 및 R7은 독립적이며, R6은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R7은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 푸릴 및 치환된 푸릴로 이루어지는 군으로부터 선택됨); 그리고
M-G는 하기 기를 나타낸다.
(상기 식에서, R9는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택됨).
상기 방법은 하기 화학식 V에 상응하는 에놀 에테르 스테로이드 기질을 산화시켜서 화학식 VI의 스테로이드 화합물을 포함하는 생성물 혼합물을 제조하는 단계를 포함하며, 여기서, 상기 에놀 에테르 스테로이드 기질은 하기 화학식 V의 화합물에 상응한다.
상기 식에서,
Ra는 알킬이고;
E-E는 하기 기를 나타내고,
(상기 식에서, R6은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택됨);
L-M은 하기 기를 나타내며,
(상기 식에서, R7은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 푸릴 및 치환된 푸릴로 이루어지는 군으로부터 선택됨); 그리고
치환기 R4, R12, R17, R18, A-A, B-B 및 G-J는 상기 화학식 VI과 관련하여 정의된 바와 같다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 상기 기술된 바와 같은 화학식 VI에 상응하는 스테로이드 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 상기 기술된 바와 같은 화학식 V에 상응하는 스테로이드 기질을 물의 존재하에서 산화제와 접촉시켜서 화학식 VI에 상응하는 스테로이드 화합물을 포함하는 생성물 혼합물을 생산하는 단계를 포함한다. 이어서, 상기 생성물 혼합물을 염기와 접촉시킴으로써 상기 생성물 혼합물로부터 화학식 VI에 상응하는 스테로이드 화합물을 회수한다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 VI-A에 상응하는 스테로이드 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
R12는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
A-A는 -CHR1-CHR2- 또는 -CR1=CR2-를 나타내며 (상기 식에서, R1 및 R2는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨);
B-B는 -CHR15-CHR16- 또는 α-배향 또는 β-배향 시클릭기이고,
(상기 식에서, R15 및 R16은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨);
G-J는 하기 기를 나타내고,
(상기 식에서, R9 및 R11은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨);
E-L은 -CHR6-CHR7- 또는 -CR6=CR7-를 나타내며 (상기 식에서, R6 및 R7은 독립적이며, R6은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R7은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 푸릴 및 치환된 푸릴로 이루어지는 군으로부터 선택됨); 그리고
M-G는 하기 기를 나타낸다.
(상기 식에서, R9는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택됨).
상기 방법은 하기 화학식 I의 화합물에 상응하는 스테로이드 기질을 염기, 및 술포늄 염을 함유하는 용매 매질과 접촉시켜서 하기 화학식 II의 옥시란 중간체 스테로이드 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
Ra는 알킬이고;
D-D는 하기 기를 나타내고,
(상기 식에서, R4는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택됨);
E-E는 하기 기를 나타내고,
(상기 식에서, R6은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택됨);
L-M은 하기 기를 나타내고,
(상기 식에서, R7은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 푸릴 및 치환된 푸릴로 이루어지는 군으로부터 선택됨); 그리고
치환기 R12, A-A, B-B 및 G-J는 상기 화학식 VI-A에서 정의된 바와 같고,
<화학식 II>
상기 식에서, 치환기 Ra, R12, A-A, B-B, G-J, D-D, E-E 및 L-M은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 이어서 화학식 II의 옥시란 중간체 화합물을 용매의 존재하에서 말론산 디에스테르 및 염기와 접촉시켜서 하기 화학식 III에 상응하는 디카르복실레이트 중간체 스테로이드 화합물을 제조한다.
<화학식 III>
상기 식에서, Rx는 알킬기이고, 치환기 Ra, R12, A-A, B-B, G-J, D-D, E-E 및 L-M은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 상기 방법은 화학식 III의 디카르복실레이트 중간체 화합물을 탈카르복실화시켜서(decarboxylating) 하기 화학식 V-A의 에놀 에테르 스테로이드 화합물을 제조하는 단계, 및 화학식 V-A의 에놀 에테르 스테로이드 화합물을 산화시켜서 화학식 VI-A의 스테로이드 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
상기 식에서, 치환기 Ra, R12, A-A, B-B, G-J, E-E 및 L-M은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 VI-C에 상응하는 스테로이드 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 방법은 화학식 I-A에 상응하는 스테로이드 기질을 염기, 및 술포늄 염을 함유하는 용매 매질과 접촉시켜서 하기 화학식 II-C의 옥시란 중간체 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
이어서, 화학식 II-C의 옥시란 중간체 화합물을 용매의 존재하에서 말론산 디에스테르 및 염기와 접촉시켜서 하기 화학식 III-C에 상응하는 디카르복실레이트 중간체 스테로이드 화합물을 제조한다.
상기 방법은 화학식 III-C의 디카르복실레이트 중간체 화합물을 탈카르복실화시켜서 하기 화학식 IV-C의 에놀 에테르 스테로이드 화합물을 제조하는 단계, 및 화학식 IV-C의 에놀 에테르 스테로이드 화합물을 산화시켜서 화학식 VI-C의 스테로이드 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 X에 상응하는 스테로이드 기질의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 방법은 화학식 I-A의 스테로이드 기질을 염기, 및 술포늄 염을 함유하는 용매 매질과 접촉시켜서 하기 화학식 II-C의 옥시란 중간체 스테로이드 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
<화학식 II-C>
화학식 I-A의 스테로이드 기질은 하기 화합물에 상응한다.
<화학식 I-A>
상기 방법은 화학식 II-C의 옥시란 중간체 스테로이드 화합물을 용매의 존재하에서 말론산 디에스테르 및 염기와 접촉시켜서 하기 화학식 III-C의 디카르복실레이트 중간체 스테로이드 화합물을 제조하는 단계를 더 포함한다.
<화학식 III-C>
화학식 III-C의 디카르복실레이트 중간체 화합물을 용매의 존재하에서 할로겐화 알칼리 금속 및 물과 접촉시켜서 하기 화학식 IV-C의 에놀 에테르 스테로이드 화합물을 제조한다.
<화학식 IV-C>
이어서, 화학식 IV-C의 에놀 에테르 스테로이드 화합물을 산화시켜서 하기 화학식 VI-C에 상응하는 디에논 스테로이드 화합물을 생성한다.
<화학식 VI-C>
이어서, 화학식 VI-C의 디에논 스테로이드 화합물을 알킬 푸란 및 루이스 산과 접촉시켜서 하기 화학식 VII의 7α-푸릴 중간체 화합물을 제조한다.
이어서, 화학식 VII의 7α-푸릴 중간체 화합물을 하기 화학식 IX의 7α-메톡시카르보닐 중간체 화합물로 전환시키고, 화학식 IX의 7α-메톡시카르보닐 중간체 화합물을 상기 화학식 X의 스테로이드 생성물로 전환시킨다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 X에 상응하는 스테로이드 화합물에 관한 것이다.
<화학식 X>
상기 스테로이드 화합물은 상기 화학식 I-A의 스테로이드 기질을 염기, 및 술포늄 염을 포함하는 용매 매질과 접촉시켜서 상기 화학식 II-C의 옥시란 중간체 스테로이드 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다는 것을 특징으로 한다. 상기 방법은 화학식 II-C의 옥시란 중간체 스테로이드 화합물을 용매의 존재하에서 말론산 디에스테르 및 염기와 접촉시켜서 상기 화학식 III-C의 디카르복실레이트 중간체 스테로이드 화합물을 제조하는 단계를 더 포함한다. 이어서, 화학식 III-C의 디카르복실레이트 중간체 화합물을 용매의 존재하에서 할로겐화 알칼리 금속 및 물과 접촉시켜서 상기 화학식 IV-C의 에놀 에테르 스테로이드 화합물을 제조한다. 상기 방법은 화학식 IV-C의 에놀 에테르 스테로이드 화합물을 산화시켜서 상기 화학식 VI-C에 상응하는 디에논 스테로이드 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다. 이어서, 화학식 VI-C의 디에논 스테로이드 화합물을 알킬 푸란 및 루이스 산과 접촉시켜서 상기 화학식 VII의 7α-푸릴 중간체 화합물을 제조한다. 이어서, 화학식 VII의 7α-푸릴 중간체 화합물을 상기 화학식 IX의 7α-메톡시카르보닐 중간체 화합물로 전환시키고, 그것을 최종적으로 화학식 X의 스테로이드 화합물로 전환시킨다.
하기로부터 본 발명의 다른 목적들은 부분적으로 명확하고 부분적으로 적시될 수 있다.
바람직한 실시태양의 상세한 설명
본 발명에 따라서, 출원인들은 17-위치에 스피롤락톤 잔기를 갖는 에폭시 스테로이드의 제조 방법을 발견하였다. 본 발명의 방법은 일반적으로 옥시란 형성 단계, 말로네이트 축합단계, 탈카르복실화 단계 및 산화 단계를 포함하는 4 단계를 포함한다. 하기 개시되는 바와 같이, 특히 본 발명의 한 실시태양은 에플레레논 (메틸 수소 9,11α-에폭시-17α-히드록시-3-옥소프레근-4-엔-7α,21-디카르복실레이트,γ-락톤, 때때로 에폭시멕스레논으로도 지칭됨)의 신규 제조 방법을 제공한다.
스테로이드 기질
본 발명의 방법의 출발 기질은 일반적으로 하기 화학식 I에 상응하는 스테로이드 화합물을 포함한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
Ra는 알킬이고;
R12는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
A-A는 -CHR1-CHR2- 또는 -CR1=CR2-를 나타내며 (상기 식에서, R1 및 R2는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨);
B-B는 -CHR15-CHR16- 또는 α-배향 또는 β-배향 시클릭기이고,
(상기 식에서, R15 및 R16은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨);
G-J는 하기 기를 나타내고,
(상기 식에서, R9 및 R11은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨);
D-D는 하기 기를 나타내고,
(상기 식에서, R4는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택됨);
E-E는 하기 기를 나타내고,
(상기 식에서, R6은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택됨); 그리고
L-M은 하기 기를 나타낸다.
[상기 식에서, R7은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 푸릴 및 치환된 푸릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
여기서, 상기 푸릴 또는 치환된 푸릴 치환기는 화학식 (-A1), 화학식 (-A2), 화학식 (-B), 화학식 (-C), 화학식 (-D1), 화학식 (-D2), 화학식 (-D3)의 분자 단편으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
상기 식에서,
X1은 -S-, -O- 또는 -NX1-1-이고 [여기서, X1-1은 -H, C1-C 4 알킬, -CO-OX1-2 {여기서, X1-2는 C1-C4 알킬 또는 -CH2-Ø임}, -CO-X1-2 {여기서, X1-2는 상기 정의된 바와 같음}, -CO-Ø{여기서 -Ø는 o-위치에서 -CO-O-(C1-C4 알킬)로 치환됨}, -SO2 -(C1-C3 알킬), -SO2-Ø{여기서 Ø는 임의적으로 1 또는 2 개의 C1-C4 알킬로 치환됨}, C1-C4 알콕시임];
Rb는 -H, C1-C4 알킬 및 1 또는 2 개의 C1-C4 알킬로 임의적으로 치환되는 페닐, C1-C4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Rc는 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -O-Si(R)3 [여기서, 각 R은 -H, C1-C4 알킬, -Ø, C1-C4 알콕시 그리고 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -CO-OCH3로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨] 및 -CO-Rb-1 [여기서, Rb-1은 C1-C4 알킬 또는 -Ø임]로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Rd는 -H, -C≡N, C1-C10 알킬, C1-C4 알콕시, -CH 2-ORd-1 [여기서, Rd-1은 -H 또는 C1-C4 알킬임], -CH2-N(Rd6)2 [여기서, 두 개의 Rd-6은 C1-C4 알킬 및 Ø로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨], -CO-Rd-6a [여기서, Rd-6a는 C1-C4 알킬 또는 -Ø임], -CH2-O-CO-Rd-1 [여기서, Rd-1은 상기 정의된 바와 같음], -CH(OR d-1)2 [여기서, Rd-1은 상기 정의된 바와 같으며, 두 개의 Rd-1은 함께 -CH2-CH2 -, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-C(CH3-)2-CH2-임], -CH(-O-CO-Rd-1)2 [여기서, Rd-1은 상기 정의된 바와 같음], -Si(R)3 [여기서, R은 상기 정의된 바와 같음], -O-Si(R)3 [여기서, R은 상기 정의된 바와 같음], -Sn(Rb1)3 [여기서, Rb1은 상기 정의된 바와 같음], -S-Rd-5 [여기서, Rd-5는 C1-C4 알킬 또는 -Ø임], 그리고 -N(Rd-6)2 [여기서, Rd-6은 상기 정의된 바와 같음]로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Rc 및 Rd는 그들이 부착되어 있는 원자들과 함께 하기 구조를 형성하고
[여기서, Rb2는 동일하거나 상이하며 상기 정의된 바와 같음],
-CRb2=M
여기서, Rb2는 -H, C1-C4 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -ORb2-1 [여기서, Rb2-1은 -H, C1-C4 알킬, -Ø 또는 -SiRb2-2Rb2-3Rb2-4임 {여기서, Rb2-2, Rb2-3 및 Rb2-4는 동일하거나 상이하며 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시임}]; -S-Rb2-5 [여기서, Rb2-5은 C1-C4 알킬 또는 -Ø임]; -S-(O)1-2-Rb2-5 [여기서, Rb2-5 는 상기 정의된 바와 같음]; -N(Rd6)2 [여기서, 상기 2 개의 Rd6은 동일하거나 상이하며 상기 정의된 바와 같음]; -P(O)(O-Rb2-1)2 [여기서, Rb2-1 은 상기 정의된 바와 같음]; -Si(R)3 [여기서, R은 상기 정의된 바와 같음]로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
M은
(1) =O;
(2) =N-Rc2 [여기서, Rc2는 -H, C1-C4 알킬, 1 또는 2 개의 2중 결합을 가지고 있는 C1-C4 알케닐, 1 개의 3중 결합을 가지고 있는 C1-C4 알키닐, -CO-ORc2-6 {여기서, Rc2-6은 -H 또는 C1-C4 알킬임}, -C(Rc2-6)2-OR c2-1 {여기서, Rc2-6은 동일하거나 상이하며 상기 정의된 바와 같고, Rc2-1은 C1-C4 알킬, -Ø 또는 -Si(R)3 임 (여기서, 상기 3 개의 R은 동일하거나 상이하며 상기 정의된 바와 같음)}, -ORc2-1 {여기서, RC2-1은 상기 정의된 바와 같음}, -S-Rc2-5 {여기서, RC2-5는 C1-C4 알킬 또는 -Ø임}, -S-(O)1-2-Rc2-5 {여기서, Rc2-5는 상기 정의된 바와 같음}, -N(Rd6)2 {여기서, 상기 2 개의 Rd6은 동일하거나 상이하며 상기 정의된 바와 같음}, 그리고 -Si(R)3 {여기서, 상기 3 개의 R은 상기 정의된 바와 같음}로 이루어지는 군으로부터 선택됨];
(3) =C(Rc2)2 [여기서, Rc2는 동일하거나 상이하며 상기 정의된 바와 같음];
상기 식에서, Rb2 및 RC2는 그들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 임의적으로 3 내지 5 개의 -O-, -S-, -N=, -NX1-1- {여기서, X1-1은 상기 정의된 바와 같음}, -CRb2= {여기서, Rb2는 상기 정의된 바와 같음}, -C(Rb)2- {여기서, Rb는 상기 정의된 바와 같으며, 임의적으로 1 또는 2 개의 추가의 2중 결합을 갖는다}를 갖는 5 내지 7원 고리를 형성하며;
-C≡C-Rc2
여기서, RC2는 상기 정의된 바와 같고;
-CH2-CH=CH2
-CH=C=CH2
-CH2-C≡C-H ].
특히 바람직한 실시태양에서, 출발 스테로이드 기질은 하기 화학식 I-A에 상응하는 화합물이다.
<화학식 I-A>
단계 1: 옥시란 형성
제1 실시태양에서, 본 발명의 방법은 상기에서 정의된 화학식 I의 화합물에 상응하는 스테로이드 기질 상의 C-17 위치에서 옥시란 치환기의 형성에 관한 것이다. 옥시란 형성 반응은 일반적으로 스테로이드 기질을 염기, 및 술포늄 염을 포함하는 용매 매질과 접촉시켜서 하기 화학식 II의 화합물에 상응하는 옥시란 중간체 생성물을 포함하는 생성물 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다.
<화학식 II>
상기 식에서, 치환기 Ra, R12, A-A, B-B, G-J, D-D, E-E 및 L-M은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 옥시란 형성 반응은 하기 반응식 A에 나타낸 바와 같이 요약된다.
특히 바람직한 실시태양에서, 하기 반응식 A1에 나타낸 바와 같이, 상기 기재된 화학식 I-A의 화합물에 상응하는 스테로이드 기질을 염기, 및 술포늄 염을 함유하는 용매 매질과 접촉시켜서 화학식 II-A의 화합물을 포함하는 옥시란 중간체 생성물을 제조하는 단계를 포함한다.
본 발명의 방법에 따라서, 본 출원인들은 옥시란 형성 반응이 화학식 II의 β-배향 옥시란 화합물이 화학식 II의 α-배향 옥시란 화합물보다 우세하게 형성되도록 옥시란 중간체 생성물 혼합물을 제조하는 것이 효과적임을 발견하였다. 본원에 사용된 바와 같이, 화학식 II의 β-배향 옥시란 화합물은 하기 화학식 II-B의 화합물에 상응한다.
상기 식에서, 치환기 Ra, R12, A-A, B-B, G-J, D-D, E-E 및 L-M은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같다. 예를 들면, 반응 조건, 염기, 및 술포늄 염을 함유하는 용매 매질이 β-배향 옥시란 화합물 대 α-배향 옥시란 화합물의 비가 약 70:30 (β-옥시란/α-옥시란) 이상, 더욱 바람직하게는 약 90:10 (β-옥시란/α-옥시란) 이상, 더 바람직하게는 약 95:5 (β-옥시란/α-옥시란) 이상인 옥시란 중간체 생성물을 수득하도록 본원에 기재된 바와 같이 선택될 수 있음을 알아냈다.
따라서, 상기 반응식 A1에 나타낸 특정 바람직한 실시태양에서, 반응 조건 및 옥시란 형성 반응의 반응물은 바람직하게는 생성물 혼합물이 하기 화학식 II-C에 상응하는 옥시란 중간체 스테로이드 화합물을 포함하도록 선택된다.
<화학식 II-C>
옥시란 형성 반응에서 사용하기에 적절한 술포늄 염은 트리알킬술포늄 염, 특히 트리메틸술포늄 염을 포함하며, 트리메틸술포늄 메틸 술페이트가 가장 바람직하다. 술포늄 염의 용매 매질로 사용하기에 적절한 용매는 디메틸술폭시드, 디에틸 에테르, 디옥산, 디글림, 트리글림, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 술포늄 염에 대한 용매 매질은 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
반응에 넣는 술포늄 염 대 염기의 몰비는 약 0.75:1 내지 약 1.5:1 (술포늄 염/염기), 더욱 바람직하게는 약 0.9:1 내지 약 1.1:1 (술포늄 염/염기)이다. 옥시란 형성 반응에 사용하기에 적절한 염기는 수산화 알칼리 금속, 수소화 알칼리 금속, t-부틸 알콕시드 알칼리 금속 및 수산화 알칼리 토금속을 포함한다. 바람직한 수산화 알칼리 금속 염기로는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 및 이들의 혼합물을, 특히 고형 입자의 형태로 포함한다. 바람직한 수소화 알칼리 금속 염기로는 수소화칼륨, 수소화나트륨, 수소화리튬 및 이들의 혼합물을, 특히 고형 입자의 형태로 포함한다. 바람직한 t-부틸 알콕시드 알칼리 금속 염기로는 t-부톡시드 칼륨, t-부톡시드 나트륨, t-부톡시드 리튬 및 이들의 혼합물을 포함한다. 예를 들면, 하기에 기재되는 특정 바람직한 실시태양에서, 염기는 수산화칼륨 또는 t-부톡시드 칼륨을 포함한다.
옥시란 형성 반응은 일반적으로 스테로이드 기질과 염기 및 술포늄 염을 임의의 순서로 접촉시키는 것이 가능하지만, 본 발명의 특정 바람직한 실시태양은 스테로이드 기질과 술포늄 염을 함유하는 용매 매질을 접촉시키는 것에 관한 것이다. 특정 이론에 국한될 필요없이, 스테로이드 기질과 술포늄 염을 함유하는 용매 매질을 접촉시키는 것이 상기에 기재된 바와 같이 생성물 수율 및(또는) β-배향/α-배향 비와 관련한 바람직한 결과를 초래하는 데에 중요할 수 있다. 게다가, 용매 매질 중의 술포늄 염의 사용은, 입자 고형 술포늄 염이 본질적으로 흡습성이고 일반적으로 취급이 곤란하기 때문에, 본 발명의 상업적인 실시에 유리하다.
따라서, 한 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 방법은 용매 매질 중의 염기 및 스테로이드 기질을 포함하는 기질 예비-혼합물을 제조하는 단계 및 기질 예비-혼합물과 술포늄 염을 함유하는 용매 매질을 접촉시키는 단계를 포함한다. 기질 예비-혼합물의 용매 매질로서 사용하기에 적절한 용매는 디메틸술폭시드, 디에틸 에테르, 디옥산, 디글림, 트리글림, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매와 같은, 상기에 기재된 술포늄 염에 대한 용매 매질을 포함한다. 기질 예비-혼합물의 용매 매질로서 선택되는 용매와 술포늄 염을 함유하는 용매 매질로서 선택되는 용매는 동일한 용매일 수 있거나 또는 상이한 용매를 포함할 수 있다. 예를 들면, 하기에 추가로 기재되는 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 기질 예비-혼합물의 용매로서 테트라히드로푸란을 사용하고, 술포늄 염을 함유하는 용매 매질로서 디메틸술폭시드를 사용한다. 별법으로는, 본원에 기재된 다른 바람직한 실시태양은 기질 예비-혼합물, 및 술포늄 염을 함유하는 용매 매질 모두에 대한 용매 매질로서 테트라히드로푸란을 사용한다.
본 방법이 술포늄 염을 함유하는 용매 매질과 접촉시키기 전에 스테로이드 기질 및 염기를 포함하는 기질 예비-혼합물을 생성하는 단계를 포함하는 경우, 술포늄 염을 함유하는 용매 매질과 접촉시키기 전에 스테로이드 예비-혼합물의 온도를 조절하는 것이 기질 분해를 예방하는데 유익할 수 있음을 발견했다. 따라서, 바람직한 실시태양에서, 술포늄 염을 함유하는 용매 매질의 첨가 이전에 기질 예비-혼합물의 온도를 약 15 ℃ 이하로 유지하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 약 10 ℃ 이하, 더 바람직하게는 약 5 ℃로 유지한다. 술포늄 염을 함유하는 용매 매질을 기질 예비-혼합물과 접촉시킨 후에는, 반응 온도는 전형적으로 약 75 ℃ 내지 약 85 ℃에서 발생하는 환류를 진행할 수 있게 할 수 있도록 하며, 반응 온도는 약 65 ℃가 바람직하다.
바람직한 제1 실시태양에서, 옥시란 형성 반응은 용매인 테트라히드로푸란 중에 염기로서 고형 입자의 수산화칼륨 및 스테로이드 기질을 합하여 기질 예비-혼합물을 제조하는 단계를 포함한다. 이어서, 기질 예비-혼합물을 술포늄 염인 트리메틸술포늄 메틸술페이트를 함유하는 디메틸술폭시드를 포함하는 용매 매질과 접촉시킨다. 본 발명의 이러한 실시태양의 예로, 하기의 실시예 3을 개시한다.
별법으로, 본 발명의 다른 바람직한 실시태양은 스테로이드 기질을 테트라히드로푸란을 포함하고 술포늄 염인 트리메틸술포늄 메틸술페이트를 추가로 함유하는 용매 매질과 접촉시켜서 기질 예비-혼합물을 제조하는 단계를 포함한다. 이어서, 기질 예비-혼합물을 염기인 t-부톡시드 칼륨과 접촉시켜 옥시란 형성 반응을 종결시킨다. 스테로이드 기질이 3-메톡시-안드로스타-3,5,9(11)-트리엔-17-온을 포함하는 이러한 실시태양의 예로, 하기의 실시예 2를 개시한다.
본 발명에 따라서, 출원인들은 상기에 기재된 본 발명의 방법의 각각의 실시태양들이 반응계 내에서 술포늄 염을 제조하는 단계를 추가로 포함할 수 있음을 유리하게 발견하였음을 유의해야 한다. 특히, 디메틸 술파이드를 용매 매질의 존재하에서 알킬화제와 접촉시켜서 술포늄 염을 제조할 수 있음을 알아냈다. 전형적으로, 알킬화제는 디메틸술페이트 또는 메틸 요오다이드를 포함하며, 디메틸술페이트가 특히 바람직하다. 예를 들면, 메틸 술페이트를 용매 매질의 존재하에서 디메틸 술페이트와 접촉시켜서 트리메틸술포늄 메틸 술페이트를 포함하는 트리메틸술포늄 염을 함유하는 용매 매질을 제조하고, 그 다음에 본 발명의 옥시란 형성 반응에 이를 직접 사용할 수 있다.
옥시란 형성 반응이 종결된 후에, 생성물 혼합물은 옥시란 중간체 스테로이드 생성물을 회수하고 단리하기 전에 냉각시키는 것이 바람직하다. 술포늄 염이 트리메틸술포늄 염을 포함하는 본 발명의 실시태양에서, 지금까지의 경험은 옥시란 형성 생성물 혼합물은 디메틸술파이드 부산물을 추가로 포함할 수 있음을 시사한다. 따라서, 특정 바람직한 실시태양에서, 옥시란 중간체 스테로이드 생성물을 회수하기 전에 디메틸 술파이드 부산물을 제거하는 생성물 혼합물에 대한 추가 작업이 바람직할 수 있다. 예를 들면, 한 실시태양에서, 생성물 혼합물의 초기 용매 부피의 약 1/3 내지 약 1/2을 제거하는 증류에 의해 생성물 혼합물로부터 디메틸 술파이드 부산물을 제거할 수 있음을 밝혀냈다. 이러한 증류는 일반적으로 생성물 혼합물로부터 디메틸 술파이드 부산물의 상당 부분을 제거하는데 충분함을 밝혀냈다.
증류 후, 생성물 혼합물로부터, 바람직하게는 침전에 의해 옥시란 중간체 스테로이드 생성물을 회수할 수 있다. 예를 들면, 한 실시태양에서, 생성물 혼합물을 물과 접촉시켜서 옥시란 중간체 화합물을 포함하는 고형 생성물을 침전시킨다. 바람직하게는, 침전은 생성물 혼합물을 약 1 내지 약 5 부피의 물과 약 30 분 미만의 기간 동안 접촉시켜서 고형 스테로이드 생성물을 회수하는 단계를 포함한다.
추가의 실시태양에서, 본 발명의 방법은 옥시란 중간체 화합물을 함유하는 회수된 고형 생성물을 세척하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 고형 생성물을 물과 접촉시켜 세척한다. 더 바람직하게는, 고형 생성물을 물과 약 25 ℃ 이상의 온도에서, 바람직하게는 약 25 ℃ 내지 약 60 ℃의 온도에서, 더욱 바람직하게는 약 40 ℃ 이상의 온도에서 접촉시켜 세척한다.
다른 바람직한 실시태양에서, 회수된 고형 생성물을 물 이후에 알코올과 접촉시켜 추가로 세척할 수 있다. 회수된 고형 생성물을 세척하기에 적절한 알코올로는, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 t-부탄올을 포함하며, 메탄올이 바람직하다. 물 세척은 바람직하게는 상기 기재된 온도에서 수행되는데, 알코올 세척은 약 15 ℃ 내지 약 30 ℃의 온도에서, 바람직하게는 약 20 ℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.
회수된 고형 생성물을 세척한 후, 바람직하게는 고형 생성물을 공기 또는 질소와 접촉시켜 건조시킨다. 특히 바람직한 실시태양에서, 회수된 고형 생성물을 질소와 약 20 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도에서, 더욱 바람직하게는 약 60 ℃ 내지 약 75 ℃의 온도에서, 더 바람직하게는 약 70 ℃의 온도에서 접촉시켜 건조시킨다.
단계 2: 말로네이트 축합
본 발명의 방법의 제2 단계는 옥시란 스테로이드 화합물, 특히 상기에 기재되고 화학식 II에 나타낸 옥시란 중간체 스테로이드 화합물 (여기서, 치환기 Ra, R12, A-A, B-B, G-J, D-D, E-E 및 L-M은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같음)의 말로네이트 축합 단계를 포함한다. 말로네이트 축합 반응은 일반적으로 화학식 II의 옥시란 중간체 화합물을 말론산 디에스테르, 염기 및 용매와 반응시켜서 하기 화학식 III에 상응하는 디카르복실레이트 중간체를 포함하는 생성물 혼합물을 생성하는 단계를 포함한다.
<화학식 III>
상기 식에서, Rx는 알킬기이고, 치환기 Ra, R12, A-A, B-B, G-J, D-D, E-E 및 L-M은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 본 방법은 화학식 III의 디카르복실레이트 중간체 스테로이드 화합물을 포함하는 생성물 혼합물을 제조한다. 특히 바람직한 실시태양에서, 본 방법은 생성물 혼합물을 처리하여 염기를 제거하거나 또는 격리하는 단계를 추가로 포함한다.
말로네이트 축합 반응은 하기 반응식 B에 나타난 바와 같이 요약된다.
바람직하게는, 본원에 기재된 바와 같은 말로네이트 축합 반응의 조건은 상기 반응식 B에 요약된 방법이 하기 화학식 III-B에 상응하는 디카르복실레이트 중간체 스테로이드 화합물을 포함하는 생성물 혼합물을 제조하도록 선택된다.
바람직한 실시태양에서, 말로네이트 축합 반응은 상기 단계 1에 정의된 바와 같은 화학식 II-A의 옥시란 중간체 화합물을 용매의 존재하에서 말론산 디에스테르 및 염기와 반응시켜서 Rx가 알킬인 화학식 III-A에 상응하는 디카르복실레이트 중간체 화합물을 포함하는 생성물 혼합물을 제조하는 단계를 포함한다. 이러한 바람직한 실시태양을 하기 반응식 B1에 나타낸다.
상기에 기재되고 반응식 B1에 나타낸 말로네이트 축합 방법의 더 바람직한 실시태양은 화학식 III-A의 β-배향 디카르복실레이트 중간체 스테로이드 화합물을 포함하는 생성물 혼합물을 제조한다. 본원에 기재된 바와 같이, 화학식 III-A의 β-배향 디카르복실레이트 중간체 스테로이드 화합물은 하기 화학식 III-C와 상응한다.
<화학식 III-C>
본 발명의 방법에 사용하기에 바람직한 말론산 디에스테르로는, 알킬 말로네이트, 특히 디메틸 말로네이트 또는 디에틸 말로네이트를 포함한다. 본 발명의 방법에 사용하기에 바람직한 염기로는, 알콕시드 알칼리 금속 , 바람직하게는 메톡시드 나트륨 또는 에톡시드 나트륨을 포함한다. 특히 바람직한 실시태양에서, 말론산 디에스테르는 디에틸 말로네이트를 포함하고, 염기는 에톡시드 나트륨을 포함한다.
말로네이트 축합 반응이 무수 환경에서 수행되어야 하는 것에 유의해야 한다. 따라서, 무수 용매, 바람직하게는 무수 알코올, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 디메틸아세트아미드 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매의 존재하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 실시태양에서, 용매는 무수 알코올, 가장 바람직하게는 무수 에탄올을 포함한다.
말로네이트 축합 반응은 일반적으로 임의의 순서로 반응물을 접촉시킬 수 있지만, 출원인들은 본 발명의 몇가지 적용 중 바람직할 수 있는 특정 순서의 첨가를 발견했다. 예를 들면, 본 발명에 따라서, 출원인들은 말로네이트 축합 반응으로의 반응물의 특정 순서의 첨가는 디카르복실레이트 중간체 스테로이드 생성물의 수율의 증가 및(또는) 생성물 불순물의 감소를 유발시킬 수 있음을 발견했다. 따라서, 특정 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 방법은 스테로이드 기질, 말론산 디에스테르 및 용매를 포함하는 스테로이드 기질 예비-혼합물을 제조하는 단계를 포함한다. 이어서, 말로네이트 축합 반응은 스테로이드 기질 예비-혼합물 및 염기를 접촉시켜 개시되어 디카르복실레이트 중간체 스테로이드 생성물을 포함하는 생성물 혼합물을 제조한다. 별법의 실시태양에서, 본 방법은 염기, 말론산 디에스테르 및 용매를 포함하는 말로네이트 예비-혼합물을 제조하는 단계를 포함한다. 이어서, 말로네이트 예비-혼합물을 스테로이드 기질과 접촉시켜서 디카르복실레이트 중간체 스테로이드 화합물을 포함하는 생성물 혼합물을 제조한다.
다른 바람직한 실시태양에서, 축합 반응이 종결된 후에 생성물 혼합물을 처리하여 염기를 제거하거나 또는 격리한다. 예를 들면, 특정 이론에 국한될 필요없이, 출원인들은 생성물 혼합물을 처리하여 염기를 제거하거나 또는 격리하는 것은 염기 조건하에서 생성물 혼합물 내의 스테로이드 생성물의 불필요한 분해를 피하게 하여, 생성물 수율을 증가시킬 수 있다. 본 발명에 필요하거나 결정적인 것은 아니지만, 생성물 혼합물을 처리하여 염기를 제거하거나 또는 격리시키기 전에 별법으로 냉각시킬 수 있다. 예를 들면, 염기를 제거하거나 또는 격리시키기 전에 약 40 ℃의 온도로 생성물 혼합물을 냉각시킬 수 있다. 바람직하게는, 약 40 ℃ 내지 약 75 ℃의 온도에서 생성물 혼합물을 처리할 수 있다.
액체 매질 내의 염기를 제거하거나 또는 격리시키기에 적절한 당업계에 일반적으로 알려진 임의의 수단으로 생성물 혼합물을 처리할 수 있다. 예를 들면, 바람직한 실시태양에서, 중화에 의해 생성물 혼합물을 처리하여 생성물 혼합물로부터 염기를 제거한다. 전형적으로, 생성물 혼합물을 산 또는 산성원 (acid source), 바람직하게는 반응 매질에 가용성이고 상대적으로 낮은 수분 함량을 가진 것으로 당업자에 의해 특징 지워질 수 있는 산 또는 산성원과 접촉시켜 생성물 혼합물을 처리할 수 있다. 산성원의 수분 함량은 생성물 혼합물의 처리 동안 스테로이드 생성물 상에 가수 분해를 일으키는 것을 막을 수 있도록 한정되어야 함을 유의해야 한다. 생성물 혼합물을 처리하기에 바람직한 산의 예로는, 아세트산, 포름산, 프로피온산, 황산, 인산, 염산 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 산을 포함한다. 특히 바람직한 실시태양에서, 생성물 혼합물을 아세트산과 접촉시켜 생성물 혼합물을 처리한다. 다른 산, 예를 들어, 포름산, 프로피온산, 농축 황산, 85% 인산 및 염산 등이 생성물 혼합물을 처리하는데 적절할 수 있다.
생성물 혼합물과 접촉하게 되는 산의 비율은 전형적으로 약 0.75 몰당량 내지 1.5 몰당량의 산이다. 예를 들어, 약 0.75 몰당량 미만의 산의 비율은 불충분한 반면, 약 1.5 몰당량 초과의 비율은 바람직하지 않음을 발견했다. 바람직한 실시태양에서, 약 0.85 내지 약 1.05 몰당량의 산이 염기를 제거하거나 또는 격리시킬 처리제로서 생성물 혼합물과 접촉하게 된다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양에서, 생성물 혼합물을 처리하여 염기를 제거하거나 또는 격리시킨 후에 화학식 III에 상응하는 디카르복실레이트 중간체 스테로이드 생성물을 생성물 혼합물로부터 회수한다. 바람직하게는, 디카르복실레이트 중간체 스테로이드 생성물을 고체로, 가장 바람직하게는 침전에 의하여 생성물 혼합물로부터 회수한다.
침전 후에, 회수된 스테로이드 생성물을 바람직하게는 세척시킨다. 회수된 스테로이드 생성물을 물 또는 알코올과 접촉시켜 세척시킬 수 있다. 바람직하게는, 회수된 생성물을 물과 알코올의 혼합물, 더욱 바람직하게는 약 25 중량% 내지 약 50 중량%의 알코올을 포함하는 알코올/물 혼합물, 가장 바람직하게는 약 30 중량%의 알코올을 포함하는 알코올/물 혼합물과 접촉시켜 세척시킨다.
회수된 스테로이드 생성물을 공기 또는 질소와 접촉시켜 추가로 건조시킬 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 회수된 스테로이드 생성물을 질소와 약 100 ℃ 미만의 온도에서, 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 70 ℃의 온도에서, 더욱 바람직하게는 약 60 ℃의 온도에서 접촉시켜 건조시킬 수 있다.
단계 3: 탈카르복실화
본 발명의 방법의 제3 단계는 일반적으로 화학식 III의 디카르복실레이트 스테로이드 화합물, 바람직하게는 상기에 기재된 단계 2에 의해 제조된 바와 같은 디카르복실레이트 중간체 스테로이드 화합물을 탈카르복실화시키는 단계를 포함한다. 일반적으로는, 본 방법은 상기에 기재된 화학식 III에 상응하는 스테로이드 기질을 용매의 존재하에서 할로겐화 알칼리 금속과 반응시켜서 하기 화학식 IV에 상응하는 에놀 에테르 스테로이드 생성물을 생성하는 단계를 포함한다.
상기 식에서, 치환기 Ra, R12, A-A, B-B, G-J, D-D, E-E 및 L-M은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
탈카르복실화 반응은 하기 반응식 C에 나타낸 바와 같이 요약된다.
바람직하게는, 본원에 기재된 탈카르복실화 반응의 조건은 상기 반응식 C에 요약된 방법이 하기 화학식 IV-B에 상응하는 에놀 에테르 스테로이드 화합물을 포함하는 생성물 혼합물을 제조하도록 선택된다.
특히 바람직한 실시태양에서, 하기 반응식 C1에 나타낸 바와 같이, 디카르복실레이트 중간체는 상기 화학식 III-A에 상응하는 화합물을 포함하고, 에놀 에테르 스테로이드 생성물은 화학식 IV-A에 상응하는 화합물을 포함한다.
상기에 기재되고 반응식 C1에 나타낸 탈카르복실화 반응의 더 바람직한 실시태양은 화학식 IV-A의 β-배향 에놀 에테르 스테로이드 화합물을 포함하는 생성물 혼합물을 제조한다. 본원에 기재된 바와 같이, 화학식 IV-A의 β-배향 에놀 에테르 스테로이드 화합물은 하기 화학식 IV-C에 상응한다.
<화학식 IV-C>
일반적으로, 탈카르복실화 반응은 특히 본원에 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 제3,897,417호, 제3,413,288호 및 제3,300,489호에 기재된 것과 본질적으로 상응한다. 본 발명의 기질이 '417, '288 및 '489 특허에 기재된 것들과 상이하지만, 17-스피롤락톤의 도입을 위한 조건, 반응물 및 메카니즘은 본질적으로 동일하다. 본 발명의 특히 바람직한 실시태양에서, 할로겐화 알칼리 금속은 염화나트륨을 포함하고, 용매는 디메틸포름아미드를 포함한다.
전형적으로, 반응은 반응 속도를 증가시키기 위해 가열된다. 반응에 사용되는 용매에 따라, 반응계의 환류에까지 이르는 반응 온도는 일반적으로 허용된다. 예를 들면, 디메틸포름아미드가 반응 용매로 선택된 바람직한 실시태양에서, 반응은 약 115 ℃ 내지 약 150 ℃의 온도로 가열 될 수 있으며, 바람직하게는 반응 온도는 약 130 ℃ 내지 약 145 ℃이다.
단계 4: 산화
본 발명의 방법에 따라서, 출원인들은 하기 화학식 V에 일반적으로 상응하는 스테로이드 기질의 산화를 위한 개선된 방법을 발견하였다.
<화학식 V>
상기 식에서,
R4는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R17 및 R18은 수소, 알킬, 히드록시, 알케닐 및 알키닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R17 및 R18은 함께 케탈 또는 케토기를 형성하거나; 또는 R17 및 R18은 그들이 부착되어 있는 C17 탄소와 함께 α-배향 또는 β-배향 시클릭기를 형성하고,
Rx는 알킬이고; 그리고
치환기 Ra, R12, A-A, B-B, G-J, D-D, E-E 및 L-M은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같다.
산화 단계는 하기 화학식 VI의 화합물에 상응하는 스테로이드 생성물을 포함하는 생성물 혼합물을 제조한다.
<화학식 VI>
상기 식에서,
R17, R18 및 Rx는 상기 화학식 V에 정의된 바와 같고;
E-L은 -CHR6-CHR7- 또는 -CR6=CR7-를 나타내며 (상기 식에서, R6 및 R7은 독립적이며, R6은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R7은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 푸릴 및 치환된 푸릴로 이루어지는 군으로부터 선택됨);
M-G는 하기 기를 나타내고,
(상기 식에서, R9는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택됨); 그리고
치환기 R4, R12, A-A, B-B 및 G-J는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같다.
산화 반응은 하기 반응식 D에 나타낸 바와 같이 요약된다.
바람직한 실시태양에서, 본 산화 방법은 화학식 V-A의 화합물에 상응하는 에놀 에테르 기질을 산화시켜 화학식 VI-A의 화합물에 상응하는 디에논 스테로이드 화합물을 포함하는 생성물 혼합물을 제조하는 단계를 포함한다. 하기 반응식 D1에 나타낸 바와 같이, 본원에 사용되는 화학식 VI-A의 화합물은 치환기 R17 및 R18이 그들이 부착되어 있는 C17 탄소와 함께 스피롤락톤기를 형성하는 화학식 VI의 화합물에 상응한다.
바람직하게는, 본원에 기재된 산화 반응의 조건 및 반응물은 상기 반응식 D1에 나타낸 방법이 하기 화학식 VI-B에 상응하는 β-배향 디에논 스테로이드 화합물을 포함하는 생성물 혼합물을 제조하도록 선택된다.
바람직한 실시태양에서, 산화 반응의 스테로이드 기질은 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 스테로이드 화합물을 포함한다.
상기 식에서, Rx는 알킬이다.
추가의 바람직한 실시태양에서, 산화 반응의 스테로이드 기질은 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물이다.
및
상기 식에서, Rx는 알킬이다.
바람직하게는, 산화 반응은 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 스테로이드 화합물을 포함하는 생성물 혼합물을 제조한다.
및
상기 식에서, Rx는 알킬이다.
더 바람직하게는, 산화 반응의 조건 및 반응물은 반응이 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 포함하는 스테로이드 생성물을 제조하는데 효과적이도록 선택된다.
및
일반적으로, 출원인들은 하기 2 개의 방법 중 하나를 사용하여 산화 단계를 종결시킬 수 있음을 발견하였다.
1. 할로겐화 / 탈수소할로겐화
화학식 V의 에놀 에테르 기질을 산화시키기 위한 제1 방법은 에놀 에테르 기질을 물 및 할로겐원과 접촉시켜 C6 위치에서 할로겐화 중간체를 제조하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 할로겐원은 친전자성, 예컨대 염소 또는 브롬의 친전자성인 공급원이다. 이어서, 할로겐화 중간체를 염기와 접촉시켜 탈수소할로겐화시켜서 화학식 VI의 스테로이드 생성물을 형성시킨다.
2. 수소화물 전달
에놀 에테르 기질을 산화시키기 위한 제2 방법은 화학식 V에 상응하는 에놀 에테르 기질을 물의 존재하에서 산화제와 접촉시켜서 화학식 VI에 상응하는 스테로이드 화합물을 제조하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 에놀 에테르 기질의 산화에 필요한 산화제의 화학량론적인 양을 초과하는 양의 산화제와 에놀 에테르 기질을 접촉시킨다. 특히, 에놀 에테르 기질을 약 1.01 내지 약 1.50 몰당량의 산화제, 더욱 바람직하게는, 약 1.01 내지 약 1.25 몰당량의 산화제, 가장 바람직하게는 약 1.01 내지 약 1.05 몰당량의 산화제와 접촉시키는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 에놀 에테르 기질과 산화제를 용매의 존재하에서 물과 접촉시킨다. 적절한 용매로는, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 메탄올, 아세톤, 메틸렌 클로라이드 및 이들의 혼합물을 포함한다. 특히 바람직한 용매로는, 메틸렌 클로라이드, 및 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 혼합물을 포함한다. 예를 들면, 바람직한 실시태양에서, 에놀 에테르 기질 및 산화제를 물, 및 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 혼합물의 존재하에서 접촉시킨다.
산화 반응에 사용하기에 적절한 산화제로는, 예를 들면, 디클로로디시아노벤조퀴논 (DDQ), o-클로라닐 (3,4,5,6-테트라클로로-o-벤조퀴논), p-클로라닐 (2,3,5,6-테트라클로로-p-벤조퀴논) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 전형적으로, 스테로이드 기질의 산화를 위한 선행 기술의 방법들은 DDQ가 일반적으로 스테로이드 기질의 산화 동안 부반응을 덜 일으키는 강력한 산화제로 알려져 있기 때문에, 산화제로서 o-클로라닐 또는 p-클로라닐보다 DDQ를 선호하였다. 예를 들면, 클로라닐 산화제가 DDQ보다 실질적으로 덜 비싸다고 하더라도, 클로라닐 산화제는 종종 산화 부산물, 예컨대, 특히 상업적인 설정에서 생성물 혼합물로부터 제거하는데 문제가 되고/되거나 시간이 많이 걸리는 치환된 디히드로퀴논 화합물을 생산할 수 있다. 그러나, 본 발명의 부분으로, 출원인들은 하기에 기재된 바와 같은 산화 반응 생성물 혼합물로부터 스테로이드 생성물의 단리 및 치환된 디히드로퀴논 부산물의 제거에 더 효율적인 방법을 발견하여, 에놀 에테르 스테로이드 기질을 산화시키는데 더 효율적이고 비용적으로 효과적인 방법을 제공하게 되었다.
본 발명에 필요하거나 결정적인 것은 아니지만, 출원인들은 바람직한 첨가 순서로는, 물 및(또는) 용매를 도입하기 전에 스테로이드 기질 및 산화제를 반응에 고체로서 도입하는 것을 수반할 수 있음을 발견하였다. 특정 이론에 국한될 필요없이, 물 또는 용매를 첨가하기 전에 고형 반응물을 넣는 것은 반응 속도를 증가시키고/증가시키거나 불순물을 덜 생산하게 함을 밝혀냈으며, 이는 이러한 첨가의 순서가 특히, 본 발명의 상업적인 적용에서 바람직함을 시사한다. 게다가, 산화 반응이 물과 용매 모두의 사용을 포함하는 경우, 별법으로 물과 용매를 예비-혼합시켜서 에놀 에테르 기질과 산화제를 접촉시키기 전에 물/용매 혼합물을 제조하는 것이 더욱 바람직할 수 있다.
따라서, 특정 실시태양에서, 반응물에 대한 바람직한 첨가 순서는 하기에 기재되는 바와 같을 수 있다. 제1 실시태양에서, 산화 방법은 반응 지대로 스테로이드 기질과 산화제를 도입하는 단계, 이후 스테로이드 기질 및 산화제를 반응 지대에서 용매 및 물과 접촉시켜서 화학식 VI의 스테로이드 화합물을 포함하는 생성물 혼합물을 제조하는 단계를 포함한다. 다른 실시태양에서, 본 방법은 스테로이드 기질 및 산화제를 포함하는 기질 예비-혼합물을 제조하는 단계를 포함한다. 이어서, 기질 예비-혼합물을 용매 및 물과 접촉시켜서 화학식 VI의 스테로이드 화합물을 포함하는 생성물 혼합물을 제조한다. 최종적으로, 제3 실시태양에서, 산화 방법은 스테로이드 기질 및 산화제를 용매 및 물을 포함하는 예비-혼합된 반응 매질과 접촉시키는 단계를 포함한다.
산화제로서 클로라닐을 사용하는 에놀 에테르 산화 반응에서의 지금까지의 경험은 생성물 혼합물 내의 불순물의 근원이 되는 미반응 클로라닐을 보여 왔다. 따라서, 본 발명의 방법의 일부 실시태양에서, 생성물 혼합물과 환원제를 접촉시켜서 반응을 켄칭시켜, 미반응 클로라닐을 제거하는 것이 바람직할 수 있다. 산화 반응 생성물 혼합물을 접촉시키기에 적절한 환원제로는, 술파이트, 메타비술파이트 및 이들의 혼합물을 포함하며, 메타비술파이트가 바람직하다. 예를 들면, 특히 바람직한 실시태양에서, 생성물 혼합물로부터 스테로이드 생성물을 회수하기 전에, 생성물 혼합물을 새로운 메타비술파이트 용액과 접촉시킨다.
또한, 상기에 기재된 바와 같이, 지금까지의 경험은 치환된 디히드로퀴논 부산물이 산화제로서 클로라닐을 사용하는 에놀 에테르 산화 반응과 관련된 주요 불순물임을 시사한다. 예를 들면, 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 방법은 화학식 V의 스테로이드 기질을 물 및 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 혼합물을 포함하는 용매의 존재하에서 p-클로라닐과 접촉시켜서 산화시키는 단계를 포함한다. 본 방법은 화학식 VI의 스테로이드 생성물, 및 전형적으로 치환된 디히드로퀴논 부산물을 포함하는 반응 혼합물을 제조한다. 따라서, 본 발명의 특정 바람직한 실시태양에서, 스테로이드 생성물을 회수하기 전에 생성물 혼합물로부터 디히드로퀴논 부산물을 추가로 제거하는 것이 바람직할 수 있다.
따라서, 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 방법은 침전에 의해, 바람직하게는 생성물 혼합물을 물과 접촉시켜서 생성물 혼합물로부터 디히드로퀴논 부산물을 제거하는 단계를 추가로 포함한다. 메틸렌 클로라이드 및 메탄올을 산화 반응의 용매계로서 사용하는 바람직한 실시태양에서, 생성물 혼합물을 물과 접촉시키는 단계는, 전형적으로 메탄올이 실질적으로 수용성 상으로 분배되고 디히드로퀴논 부산물이 유기상 내에 침전하여 유기상을 여과하거나 또는 별법으로 전체 이중상을 여과하여 생성물 혼합물로부터 디히드로퀴논 부산물을 제거할 수 있도록, 이중상계를 만든다.
지금까지의 경험은, 생성물 혼합물이 상기한 바와 같이 생성물 혼합물로부터 디히드로퀴논 부산물을 침전시킨 이후에도 잔류 디히드로퀴논 부산물을 함유할 수 있다는 것을 시사한다. 따라서, 부가적인 본 발명의 바람직한 실시태양은 생성물 혼합물로부터 잔류 디히드로퀴논 부산물을 제거하는 단계를 또한 포함할 수 있다. 바람직하게는, 침전에 의해, 예를 들어 생성물 혼합물을 염기와 접촉시켜서, 바람직하게는 무수 조건하에서 또는 본질적으로 상당한 수용성 상의 부재에서 염기와 생성물 혼합물을 접촉시켜서 생성물 혼합물로부터 잔류 디히드로퀴논 부산물을 제거할 수 있다. 예를 들어, 특정 이론에 국한될 필요없이, 지금까지의 경험은 본질적으로 무수 조건하에서 또는 상당한 수용성 상의 부재에서 염기와 생성물 혼합물을 접촉시키는 단계는 생성물 혼합물 중 디히드로퀴논 부산물 염을 효율적으로 침전시키는데 효과적임을 시사한다. 물 또는 수용성 산 또는 염기로 생성물 혼합물로부터 디히드로퀴논 부산물을 침전시킨 결과, 수용성 염기를 이용한 디히드로퀴논 부산물의 침전이 상업적인 규모로 실행하기에 시간이 많이 걸리거나 비효율적인 젤라틴성 고체를 생성한 이전의 경험과 대비하여, 출원인들은 놀랍게도 본질적으로 무수 조건하에서 또는 상당한 수용성 상의 부재에서 생성물 혼합물을 염기와 접촉시키는 단계가 효율적으로 디히드로퀴논 부산물 염을 침전시킬 수 있고, 이는 고속 여과와 같은 방법에 의해 생성물로부터 더욱 쉽게 제거될 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명에 따라, 출원인들은 또한 무수 조건하에서 생성물 혼합물을 염기와 접촉시키는 단계는, 원하는 생성 화합물이 다른 조건 하의 염기에 의한 반응에 전형적으로 민감한 관능기를 함유할 때에도 디히드로퀴논 부산물을 침전시키는 일반적인 방법을 제공한다는 또다른 장점을 가진다는 것을 발견하였다. 따라서, 특정 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 디히드로퀴논 부산물의 편리하고 효율적인 제거를 위한 더욱 효과적인 방법을 제공한다.
생성물 혼합물로부터 디히드로퀴논 부산물을 제거하는데 사용하기에 적절한 염기로는 수산화 알칼리 금속, 예컨대 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화 리튬 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 염기는 수산화칼륨, 더욱 바람직하게는 고형 입자 수산화칼륨을 포함한다. 예를 들면, 상기한 바와 같이, 지금까지의 경험은 수산화칼륨, 특히 고형 입자 수산화칼륨은 불균일한 조건하에서 및 상당한 수용성 상의 부재에서 생성물 혼합물 중의 디히드로퀴논과 반응하여 불용성 디히드로퀴논 염을 생성함을 시사하며, 이는 쉽게 여과에 의해 제거된다. 디히드로퀴논 염의 최종 제거후, 스테로이드 생성물은 침전에 의해 생성물 혼합물로부터 회수될 수 있다.
바람직한 실시태양에서, 상기한 바와 같이 디히드로퀴논 부산물을 제거한 후 및 생성물 혼합물로부터 스테로이드 생성물을 회수하기 전에, 본 방법은 잔류 염기 또는 디히드로퀴논을 제거하기 위해 물로 생성물 혼합물을 세척하는 단계를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 이어서, 스테로이드 생성물을, 가장 바람직하게는 침전에 의해 생성물 혼합물로부터 회수한다. 스테로이드 생성물이 메틸렌 클로라이드에 매우 가용성임을 유의해야 한다. 따라서, 생성물 혼합물이 용매로서 메틸렌 클로라이드를 포함할 때, 메틸렌 클로라이드 용매를 스테로이드 생성물의 침전에 적절한 용매, 예컨대 메탄올 또는 물을 이용하여 치환하는 것이 종종 바람직하다. 예를 들면, 바람직한 실시태양에서, 생성물 혼합물에 메탄올을 첨가하고, 증류에 의해 메틸렌 클로라이드를 생성물 혼합물로부터 제거된다. 메틸렌 클로라이드를 제거한 후, 스테로이드 생성물을 침전에 의해, 바람직하게는 생성물 혼합물을 물과 접촉시켜 회수한다. 특정 바람직한 실시태양에서, 회수된 스테로이드 생성물을 물, 메탄올 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 물과 메탄올의 혼합물로 추가로 세척시킬 수 있다. 최종적으로, 본 발명의 방법은 당업계에서 일반적으로 공지된 임의의 수단에 의해 회수된 스테로이드 생성물을 건조시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
전체 방법
특히 바람직한 실시태양에서, 상기 단계는 화학식 VI-A의 디에논 스테로이드 화합물의 제조 방법에 결합된다. 전체 반응은 하기 반응식 E에 요약되어 있다.
특히 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 (17α)-17-히드록시-3-옥소-프레그나-4,6,9(11)-트리엔-21-카르복실산 γ-락톤 (즉, Δ9(11)-칸레논)의 제조 방법에 관한 것이다. 본 방법은 하기 반응식 F에 도시되어 있다.
본 방법은 일반적으로 3-메톡시-안드로스타-3,5,9(11)-트리엔-17-온을 포함하는 스테로이드 기재를 염기, 및 술포늄 염을 함유하는 용매 매질과 접촉시켜서 옥시란 중간체 화합물인 (17β)-3-메톡시-스피로[안드로스타-3,5,9(11)-17,2'-옥시란]을 생성하는 단계를 포함한다. 이어서, 옥시란 중간체 화합물을 용매의 존재하에서 염기 및 말론산 디에스테르와 접촉시켜서 디카르복실레이트 스테로이드 중간체인 (17α)-17-히드록시-3-메톡시-프레그나-3,5,9(11)-트리엔-21,21-디카르복실산 에틸 에스테르 γ-락톤을 형성한다. 그 다음에, 디카르복실레이트 스테로이드 중간체를 할로겐화 알칼리 금속 및 물과 접촉시켜 탈카르복실화하여 에놀 에테르 스테로이드 화합물인 (17α)-프레그나-3,5,9(11)-트리엔-21-카르복실산 γ-락톤을 형성한다. 그 다음에, 에놀 에테르 스테로이드 화합물을, 바람직하게는 물의 존재하에서 산화제와의 접촉에 의해 산화시켜 Δ9(11)-칸레논 생성물을 생성한다.
또한, 상기에 기재되고 반응식 G에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 또다른 실시태양은 메틸 수소 9,11α-에폭시-17α-히드록시-3-옥소프레근-4-엔-7α,21-디카르복실레이트, γ-락톤 (즉, 에플레레논 또는 에폭시멕스레논)의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
본 방법은 반응식 F에 (반응식 G의 단계 1 내지 4에 도시된) 상기한 바와 같이, (17α)-17-히드록시-3-옥소-프레그나-4,6,9(11)-트리엔-21-카르복실산 γ-락톤 (즉, Δ9(11)-칸레논)을 제조하는 것을 포함한다. 이어서, Δ9(11)- 칸레논을 알킬 푸란 및 루이스산과 접촉시켜서 화학식 VII의 7α-푸릴 중간체 화합물을 생성한다. 화학식 VII의 7α-푸릴 중간체 화합물은, 바람직하게는 화학식 VII의 7α-푸릴 중간체 화합물을 산화시켜, 화학식 IX의 7α-메톡시카르보닐 중간체 화합물로 전환시키고, 이는 이어서 에폭시멕스레논 스테로이드 생성물로 전환된다. 일반적으로, 에플레레논의 제조 방법 및 특히, (17α)-17-히드록시-3-옥소-프레그나-4,6,9(11)-트리엔-21-카르복실산 γ-락톤 (즉, Δ9(11)- 칸레논)의 에플레레논으로의 전환 방법은 본원에 그 전문이 참조문헌으로 인용되고, 동일한 날에 출원된 미국 특허 출원 제 호 (제목 "에플레레논의 제조 방법 (Processes To Prepare Eplerenone)")에 더 자세히 기재되어 있다.
하기 실시예는 단지 본 발명을 추가로 예시하고 설명하기 위한 것이다. 따라서, 본 발명은 이들 실시예의 임의의 상술 부분에 한정되어서는 안된다.
실시예에 사용되는 바와 같이, "2DM"으로 약칭된 스테로이드 기재는 스테로이드 화합물인 3-메톡시-안드로스타-3,5,9(11)-트리엔-17-온을 지칭한다.
실시예 1: (17β)-3-메톡시-스피로[안드로스타-3,5,9(11)-17,2'-옥시란]의 제조
자기 교반기 및 주입 깔때기가 장치된 500 mL 둥근바닥 플라스크에 DMSO (300 mL) 및 디메틸 술페이트 (69.7 g)를 채워 DMSO 중의 트리메틸술포늄 메틸술페이트 용액 (TMSMS/DMSO 용액)을 제조하였다. 이어서, 디메틸 술파이드 (37.5 g)를 교반하면서 15 분에 걸쳐 반응기에 주입하였다. 상기 혼합물을 50 ℃에서 4 시간 동안 더 교반하였다. 1 L 반응기를 2DM (100 g), 분말화 KOH (32.4 g) 및 THF (400 mL)로 채워 슬러리를 제조하고, 이를 적당한 교반과 함께 5 내지 20 ℃의 온도로 유지하였다. 이어서, 상기에 제조된 TMSMS/DMSO 용액을 상기 슬러리에 주입하고, 혼합물을 65 ℃로 가열하였다. 2 시간의 가열 후에, 반응 종결의 확인을 위해 혼합물을 채취하였다. 2DM의 면적 퍼센트가 0.5% 이하일 때 반응이 종결된 것으로 간주하였다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 진공 (45 mmHg, 40 ℃)하에서 증류하여 부산물인 디메틸 술파이드를 제거하였다. 300 mL의 용매가 제거될 때까지 증류를 계속하였다. 증류 후에, 희석수 (500 mL)를 DMSO/생성물 슬러리에 40 ℃에서 30 분에 걸쳐 주입하였다. DMSO/생성물 슬러리 및 물의 혼합물을 30 분 동안 정치한 후, 여과하였다. 이어서, 여과된 생성물을 40 ℃에서 물 (500 mL)에서 재슬러리화시켰다. 물 재슬러리 세척을 2회 추가로 반복하였다. 이어서 습윤 생성물을 60 ℃, 진공하에서 건조시켜 94.5 중량%의 (17β)-3-메톡시-스피로[안드로스타-3,5,9(11)-17,2'-옥시란]을 포함하는 102.6 g의 생성물을 얻었다.
실시예 2: (17β)-3-메톡시-스피로[안드로스타-3,5,9(11)-17,2'-옥시란]의 제조
1 L 반응기를 질소 대기하, 3 내지 5 ℃에서 2DM (25.0 g), THF (120 g), 22%의 DMSO 중의 트리메틸술포늄 메틸술페이트 (DMSO 중의 TMSMS, 132 g)로 채웠다. 1 M KOt-Bu/THF 용액 (138 g)을 3 내지 15 ℃에서 1 시간 내에 첨가하고, 1 시간 동안 3 내지 15 ℃에서 교반하였다. 반응은 1 시간 내에 종결 (<0.5 % 면적 2DM)되었다. 물 (10 g)을 가하고, 얻어진 혼합물을 진공 (45 mmHg, 40 ℃)하에서 증류하여 부산물인 디메틸 술파이드를 제거하였다. 200 g의 용매가 제거될 때까지 증류를 계속하였다. 증류 후에, 200 g의 희석수를 DMSO/생성물 슬러리에 40 ℃에서 30 분에 걸쳐 주입하였다. DMSO/생성물 슬러리 및 물의 혼합물을 30 분 동안 정치시킨후 여과하였다. 이어서, 여과된 생성물을 40 ℃에서 물 (125 mL)에서 2 회 재슬러리화하였다. 상기 케이크를 추가의 정제를 위해 실온에서 3 내지 5 부피의 메탄올로 세척하였다. 습윤 생성물을 이어서 60 ℃, 진공하에서 건조하여 >99 %의 순도로 생성물을 분석 조정시킨 88 % 수율 (중량대비)을 얻었다.
실시예 3: (17β)-3-메톡시-스피로[안드로스타-3,5,9(11)-17,2'-옥시란]의 제조
자기 교반기와 주입 깔때기가 장치된 500 mL 둥근바닥 플라스크에 DMSO (300 mL) 및 디에틸술파이드 (37.5 g)를 채워 DMSO 중의 트리메틸술포늄 메틸술페이트 용액 (TMSMS/DMSO 용액)을 제조하였다. 이어서, 디메틸 술페이트 (69.7 g)를 교반하면서 15 분에 걸쳐 반응기에 주입하였다. 혼합물을 추가로 4 시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 1 L 반응기를 2DM (100 g), 분말화 KOH (32.4 g) 및 THF (400 mL)로 채워 슬러리를 제조하고, 이를 적당한 교반과 함께 5 내지 20 ℃의 온도로 유지하였다. 상기 제조된 TMSMS/DMSO 용액을 이어서 슬러리에 주입하고, 그 혼합물을 65 ℃로 가열하였다. 2 시간의 가열 후에, 반응 종결의 확인을 위해 혼합물을 채취하였다. 2DM의 면적 퍼센트가 0.5 % 이하일 때 반응이 종결된 것으로 간주하였다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 진공 (45 mmHg, 40 ℃)하에서 증류하여 부산물인 디메틸 술파이드를 제거하였다. 300 mL의 용매가 제거될 때까지 증류를 계속하였다. 증류 후에, 희석수 (500 mL)를 DMSO/생성물 슬러리에 40 ℃에서 30 분에 걸쳐 주입하였다. DMSO/생성물 슬러리 및 물의 혼합물을 30 분 동안 정치한 후, 여과하였다. 이어서, 여과된 생성물을 40 ℃에서 물 (500 mL)에서 재슬러리화하였다. 물 재슬러리 세척을 2회 추가로 반복하였다. 이어서, 습윤 생성물을 60 ℃에서 진공하에서 밤새 건조하여 94.5 중량%의 옥시란 중간체를 포함하는 102.6 g의 생성물을 단리하였다.
실시예 4: (17β)-3-메톡시-스피로[안드로스타-3,5,9(11)-17,2'-옥시란]의 제조
자기 교반기 및 주입 깔때기가 장치된 500 mL 둥근바닥 플라스크에 DMSO (300 mL) 및 디에틸 술파이드 (37.5 g)를 채워 DMSO 중의 트리메틸술포늄 메틸술페이트 용액 (TMSMS/DMSO 용액)을 제조하였다. 이어서, 디메틸 술페이트 (69.7 g)를 교반하면서 15 분에 걸쳐 반응기에 주입하였다. 상기 혼합물을 50 ℃에서 4 시간 동안 더 교반하였다. 1 L 반응기를 2DM (100 g), 분말화 KOH (32.4 g) 및 THF (400 mL)로 채워 슬러리를 제조하고, 이를 적당한 교반과 함께 5 내지 20 ℃의 온도로 유지하였다. 이어서, 상기 제조된 TMSMS/DMSO 용액을 상기 슬러리에 주입하고, 혼합물을 65 ℃로 가열하였다. 2 시간의 가열 후에, 반응 종결의 확인을 위해 혼합물을 채취하였다. 2DM의 면적 퍼센트가 0.5 % 이하일 때 반응이 종결된 것으로 간주하였다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 진공 (45 mmHg, 40 ℃)하에서 증류하여 부산물인 디메틸 술파이드를 제거하였다. 300 mL의 용매가 제거될 때까지 증류를 계속하였다. 증류 후에, 희석수 (500 mL)를 DMSO/생성물 슬러리에 40 ℃에서 30 분에 걸쳐 주입하였다. DMSO/생성물 슬러리 및 물의 혼합물을 30 분 동안 정치한 후, 여과하였다. 이어서, 여과된 생성물을 40 ℃에서 물 (500 mL)에서 2회 재슬러리화하였다. 최종적으로, 생성물을 20 ℃에서 2 시간 동안 재슬러리화시켜 메탄올 (300 mL)로 세척하였다. 습윤 생성물을 이어서 밤새 60 ℃에서 진공하에서 건조하여 98.5 중량%의 옥시란 중간체를 포함하는 93.5 g의 생성물을 단리하였다.
실시예 5: (17β)-3-메톡시-스피로[안드로스타-3,5,9(11)-17,2'-옥시란]의 제조
1 L 반응기를 2DM (100 g), 분말화 KOH (32.4 g), TMSMS (104 g), THF (400 mL) 및 DMSO (300 mL)로 채웠다. 혼합물을 적당히 교반하면서 65 ℃로 가열하였다. 2 시간의 가열 후에, 반응 종결의 확인을 위해 혼합물을 채취하였다. 2DM의 면적 퍼센트가 0.5% 이하일 때 반응이 종결된 것으로 간주하였다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 진공 (45 mmHg, 40 ℃)하에서 증류하여 부산물인 디메틸 술파이드를 제거하였다. 300 mL의 용매가 제거될 때까지 증류를 계속하였다. 증류 후에, 희석수 (500 mL)를 DMSO/생성물 슬러리에 40 ℃에서 30 분에 걸쳐 주입하였다. DMSO/생성물 슬러리 및 물의 혼합물을 30 분 동안 정치한 후, 여과하였다. 여과된 생성물을 이어서 40 ℃에서 물 (500 mL)에서 2회 재슬러리화하였다. 최종적으로, 생성물을 20 ℃에서 2 시간 동안 재슬러리화시켜 메탄올 (300 mL)로 세척하였다. 습윤 생성물을 이어서 밤새 60 ℃에서 진공하에서 건조하여 98.5 중량%의 옥시란 중간체를 포함하는 93.5 g의 생성물을 단리하였다.
실시예 6: (17α)-17-히드록시-3-메톡시-프레그나-3,5,9(11)-트리엔-21,21-디카르복실산 에틸 에스테르 γ-락톤의 제조
1 L 반응기를 질소로 퍼징시키고 옥시란 중간체 (50 g)를 반응기에 채운 후, 무수 에탄올 (138 g), 디에틸 말로네이트 (46 g) 및 21 % 에톡시드 나트륨 (88 g)의 용액을 주입하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하고 (약 79 ℃ 내지 81 ℃), 반응 종결의 확인을 위해 혼합물을 채취하였다. 반응 혼합물이 1.0 % 미만의 옥시란 중간체 (정규화된 면적 퍼센트에 의해 결정됨)를 함유했을 때 반응이 종결된 것으로 간주하였다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 40 내지 70 ℃의 온도로 냉각하고, 빙초산 (15.5 g)을 30 분에 걸쳐 반응 혼합물에 주입하고 이어 물 (25 g)을 주입함으로써 반응 혼합물을 중화시켰다. 용액을 15 ℃로 냉각시킨 다음, 물 (225 g)을 60 내지 90 분 내에 추가로 주입하였다. 슬러리를 또다른 30 분 동안 15 ℃에서 정치시킨 후, 이어서 생성물을 여과에 의해 단리하고 30 % 메탄올/물 V/V (500 mL)로 재슬러리화하여 세척하여 습윤 생성물 케이크를 얻었다. 생성물을 밤새 60 ℃, 진공하에서 건조하였다. 반응은 96 %의 수율(중량대비)을 나타내는 65.5 g의 생성물을 제공하였다 (분석을 위해 조정되지 않음).
실시예 7: (17α)-17-히드록시-3-메톡시-프레그나-3,5,9(11)-트리엔-21,21-디카르복실산 에틸 에스테르 γ-락톤의 제조
1 L 반응기를 질소로 퍼징시키고 옥시란 중간체 (50 g)를 반응기에 채운 다음, DMF (88 g), 디에틸 말로네이트 (46 g) 및 21 % 에톡시드 나트륨 (88 g)의 용액을 주입하였다. 혼합물을 6시간 동안 80 ℃ 내지 95 ℃로 가열하고, 반응 종결의 확인을 위해 혼합물을 채취하였다. 반응 혼합물이 1.0 % 미만의 옥시란 중간체 (정규화된 면적 퍼센트에 의해 결정됨)를 함유했을 때 반응이 종결된 것으로 간주하였다. 반응이 종결된 후, 온도를 40 ℃로 감소시켰다. 빙초산 (15.5 g)을 25 분 내에, 이어서 30 분 내에 물 (920 mL)을 이용하여 반응 혼합물을 중화시켰다. 이어서, 생성물을 여과에 의해 단리하고 물 (400 mL)에서 재슬러리화하여 세척하였다. 상기 케이크를 밤새 60 ℃에서 진공하에서 건조하여, 90 %의 수율(중량대비)을 나타내는 61.6 g의 생성물을 얻었다 (분석을 위해 조정되지 않음).
실시예 8: (17α)-프레그나-3,5,9(11)-트리엔-21-카르복실산 γ-락톤의 제조
1 L 반응기를 질소로 퍼징시킨 다음, 이어서 디카르복실레이트 중간체 (64.0 g), 염화나트륨 (13.29 g), 디메틸포름아미드 (192.0 mL) 및 물 (4.1 mL)을 반응기에 주입하였다. 혼합물을 가열 환류 (135 ℃ 내지 142 ℃)시키고, 8 시간 동안 정치시킨 후 반응 종결의 확인을 위해 혼합물을 채취하였다. 반응 혼합물에 0.5 % 이하의 디카르복실레이트 중간체 (정규화된 면적 퍼센트에 의해 계산됨)가 남아있을 때 반응이 종결된 것으로 간주하였다. 반응이 종결된 후, 반응 온도를 40 ℃로 감소시키고, 희석수 (256 mL)를 30 분에 걸쳐 주입하였다. 생성물 슬러리를 이어서 20 ℃로 냉각시키고, 단리하기 전에 추가로 30 분 동안 정치시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 이어서 물 (256 mL)로 재슬러리화하여 세척한 후, 154 g의 메탄올로 치환 세척 (displacement wash)하였다. 생성물을 밤새 60 ℃에서 진공하에서 건조하여 회백색 고체 53.0 g를 얻었다.
실시예 9: (17α)-17-히드록시-3-옥소-프레그나-4,6,9(11)-트리엔-21-카르복실산 γ-락톤 (즉, Δ9(11)-칸레논)의 제조
에놀 에테르 기재 (100.0 g) 및 클로라닐 (72.2 g)을 1 L 반응기에 채운 후, 교반하면서 메틸렌 클로라이드 (200 mL), 메탄올 (120 mL) 및 물 (40 mL)의 예비-혼합 용액을 반응기에 주입하였다. 현탁액을 2 시간 동안 가열 환류 (42 ℃)시켜, 혼합물이 황색 현탁액에서 적갈색의 균일한 용액으로 변화하였다. 반응은 LC를 사용하여 종결 여부를 체크하였다. 반응이 종결된 후, 용액을 실온으로 냉각하고, 20 % 메타비술페이트 나트륨 용액 (30 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 물 (490 mL)을 첨가하고 얻어진 이중상을 30 분 동안 교반하였다. 디히드로퀴논 부산물은 유기상에 침전되었다. 전체 이중상을 여과하여 침전된 디히드로퀴논 부산물을 분리하였고, 상기 케이크를 2회 메틸렌 클로라이드 (각 세척 당 70 mL)로 세척하였다. 잔류 수용성 상을 여과액으로부터 제거하고, 잔류 디히드로퀴논 부산물을 제거하기 위해 유기상을 반응기로 다시 전달하였다. 잔류 유기상을 교반하면서 메틸렌 클로라이드 (70 mL) 중에 현탁된 분말화 KOH (6.6 g)와 접촉시켜 잔류 부산물을 제거하였다. 현탁액을 1 시간 동안 교반시키고, 여과하여 디히드로퀴논 염 부산물을 제거하였다. 부산물 케이크를 2회 메틸렌 클로라이드 (각 세척 당 66 mL)로 세척하였다. 이어서, 여과액 중 존재하는 스테로이드 생성물을 결정화로 단리하였다. 결정화하기 전에, 상기에서의 유기상을 2회 물 (각 세척 당 300 mL)로 세척하였다. 혼합물을 이어서 대기압에서 증류하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 이어서, 메탄올 (379 mL)을 첨가하고, 포트 온도가 65 내지 75 ℃에 도달할 때까지 증류를 계속하였다. 메탄올 (35 mL)을 추가로 첨가하고, 혼합물을 40 ℃로 냉각시켰다. 물 (500 mL)을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 현탁액을 이어서 3 내지 15 ℃의 범위 내로 냉각시키고 30 분 동안 정치시켰다. 고체를 여과하고 메탄올/물 (1:1 v/v, 250 mL) 용액으로 세척하였다. 일정한 중량이 얻어질 때까지 진공 오븐에서 질소를 빼내면서 고체를 70 ℃에서 건조시켰다. 생성물 88.0 g을 단리하였다 (92.1 %의 분석을 위해 조정되지 않은 몰수율).
실시예 10: (17β)-17-히드록시-3-옥소-프레그나-4,6,9(11)-트리엔-21-카르복실산 γ-락톤 (즉, 17-에피-Δ9(11)-칸레논)의 제조
에놀 에테르 기재 (61.3 g) 및 클로라닐 (44.2 g)을 1 L 반응기에 채우고, 이어서 교반하면서 메틸렌 클로라이드 (123 mL), 메탄올 (74 mL) 및 물 (25 mL)의 예비-혼합 용액을 반응기에 주입하였다. 현탁액을 1 시간 동안 가열 환류 (42 ℃)시켜, 혼합물이 황색 현탁액에서 적갈색의 균일한 용액으로 변화하였다. 반응은 LC를 사용하여 종결 여부를 체크하였다. 반응이 종결된 후, 용액을 실온으로 냉각하고, 20 % 메타비술페이트 나트륨 용액 (19 mL)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 물 (300 mL)을 첨가하고 얻어진 이중상을 30 분 동안 교반하였다. 디히드로퀴논 부산물은 유기상에 침전되었다. 전체 이중상을 여과하여 침전된 디히드로퀴논 부산물을 분리하였고, 상기 케이크를 2회 메틸렌 클로라이드 (각 세척 당 37 mL)로 세척하였다. 잔류 수용성 상을 여과액으로부터 제거하고, 잔류 디히드로퀴논 부산물을 제거하기 위해 유기상을 반응기로 다시 전달하였다. 잔류 유기상을 교반하면서 메틸렌 클로라이드 (45 mL) 중에 현탁된 분말화 KOH (4.2 g)와 접촉시켜 잔류 부산물을 제거하였다. 현탁액을 1 시간 동안 교반시키고, 여과하여 디히드로퀴논 염 부산물을 제거하였다. 부산물 케이크를 2회 메틸렌 클로라이드 (각 세척 당 37 mL)로 세척하였다. 그 다음, 여과액 중 존재하는 스테로이드 생성물을 결정화하여 단리하였다. 결정화하기 전에, 상기에서의 유기상을 2회 물 (각 세척 당 185 mL)로 세척하였다. 혼합물을 이어서 대기압에서 증류하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 이어서 메탄올 (232 mL)을 첨가하고, 포트 온도가 65 내지 75 ℃에 도달할 때까지 증류를 계속하였다. 메탄올 (74 mL)을 추가로 첨가하고, 혼합물을 58 ℃로 냉각시켰다. 실온으로 냉각시키면서 물 (307 mL)을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 현탁액을 이어서 3 내지 15 ℃의 범위 내로 냉각시키고 30 분 동안 정치시켰다. 고체를 여과하고 메탄올/물 (1:1 v/v, 150 mL) 용액으로 세척하였다. 일정한 중량이 얻어질 때까지 진공 오븐에서 질소를 빼내면서 70 ℃에서 고체를 건조시켰다. 생성물 51.2 g을 단리하였다 (87.5% 의 분석을 위해 조정되지 않은 몰수율).
실시예 11: 안드로스타-4,6,9(11)-트리엔-3,17-디온의 제조
에놀 에테르 기재 (4.2 g) 및 클로라닐 (3.7 g)을 100 mL 반응기에 채운 후, 교반하면서 아세톤 (45 mL) 및 물 (2.5 mL)의 예비-혼합 용액을 반응기에 주입하였다. 현탁액을 1 시간 동안 실온에서 교반하여, 혼합물이 황색 현탁액에서 적갈색의 균일한 용액으로 변화하였다. 반응은 LC를 사용하여 종결 여부를 체크하였다. 반응이 종결된 후, 용액을 실온으로 냉각하고, 20 % 메타비술페이트 나트륨 용액 (5 mL)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 아세톤을 감압하에서 제거하고 메틸렌 클로라이드 (25 mL)를 첨가하였다. 이중상을 여과하여 침전된 디히드로퀴논 부산물을 분리하였고, 상기 케이크를 2회 메틸렌 클로라이드 (각 세척 당 5 mL)로 세척하였다. 잔류 수용성 상을 여과액으로부터 제거하고, 잔류 디히드로퀴논 부산물을 제거하기 위해 유기상을 반응기로 다시 전달하였다. 잔류 유기상을 교반하면서 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중에 현탁된 분말화 KOH (0.5 g)와 접촉시켜 잔류 부산물을 제거하였다. 현탁액을 30 분 동안 교반시키고 여과하였다. 여과된 고체를 2회 메틸렌 클로라이드 (각 세척 당 5 mL)로 세척하였다. 그 다음, 여과액 중 존재하는 스테로이드 생성물을 결정화하여 단리하였다. 결정화하기 전에, 상기에서의 유기상을 2회 물 (각 세척 당 15 mL)로 세척하였다. 혼합물을 이어서 대기압에서 증류하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 이어서, 메탄올 (20 mL)을 첨가하고, 포트 온도가 65 내지 75 ℃에 도달할 때까지 증류를 계속하였다. 메탄올 (1.5 mL)을 추가로 첨가하고, 혼합물을 40 ℃로 냉각시켰다. 실온으로 냉각시키면서, 물 (21 mL)을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 현탁액을 이어서 3 내지 15 ℃의 범위 내로 냉각시키고 30 분 동안 정치시켰다. 고체를 여과하고 물 (10 mL)로 세척하였다. 일정한 중량이 얻어질 때까지 고체를 대기하에서 필터 내에서 건조시켰다. 생성물 3.3 g을 단리하였다 (82.7 %의 분석을 위해 조정되지 않은 몰수율).
실시예 12: (17β)-3-메톡시-스피로[안드로스타-4,6,9(11)-17,2'-옥시란]의 제조
에놀 에테르 기재 (50.6 g) 및 클로라닐 (40.0 g)을 100 mL 반응기에 채우고, 이어서 교반하면서 메틸렌 클로라이드 (100 mL), 메탄올 (60 mL) 및 물 (20 mL)의 예비-혼합 용액을 반응기에 주입하였다. 현탁액을 1.5 시간 동안 35 ℃로 가열하여, 혼합물이 황색 현탁액에서 적갈색의 균일한 용액으로 변화하였다. 반응은 LC를 사용하여 종결 여부를 체크하였다. 반응이 종결된 후, 용액을 실온으로 냉각하고, 20 % 메타비술페이트 나트륨 용액 (15 mL)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 물 (250 mL)을 첨가하고 얻어진 이중상을 30 분 동안 교반하였다. 디히드로퀴논 부산물은 유기상에 침전되었다. 전체 이중상을 여과하여 침전된 디히드로퀴논 부산물을 분리하였고, 상기 케이크를 2회 메틸렌 클로라이드 (각 세척 당 30 mL)로 세척하였다. 잔류 수용성 상을 여과액으로부터 제거하고, 잔류 디히드로퀴논 부산물을 제거하기 위해 유기상을 반응기로 다시 전달하였다. 잔류 유기상을 교반하면서 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중에 현탁된 분말화 KOH (3 g)와 접촉시켜 잔류 부산물을 제거하였다. 현탁액을 20 분 동안 교반시키고, 여과하여 디히드로퀴논 염 부산물을 제거하였다. 부산물 케이크를 2회 메틸렌 클로라이드 (각 세척 당 30 mL)로 세척하였다. 그 다음, 여과액 중 존재하는 스테로이드 생성물을 결정화하여 단리하였다. 메틸렌 클로라이드를 감압하에서 제거하였다. 이어서, 메탄올 (100 mL)을 추가로 첨가한 후, 감압하에서 제거하였다. 생성물은 결정질 물질로서 단리되었고, 일정한 중량이 얻어질 때까지 대기하에서 필터 내에서 건조시켰다. 생성물 43.9 g을 단리하였다 (92.6 %의 분석을 위해 조정되지 않은 몰수율).
실시예 13: (17α)-17-히드록시-3-옥소-프레그나-4,6,9(11)-트리엔-21,21-디카르복실산 에틸 에스테르 γ-락톤의 제조
에놀 에테르 기재 (20.0 g) 및 클로라닐 (18.0 g)을 1 L 반응기에 채우고, 이어서 교반하면서 메틸렌 클로라이드 (70 mL), 메탄올 (23 mL) 및 물 (10 mL)의 예비-혼합 용액을 반응기에 주입하였다. 현탁액을 2 시간 동안 가열 환류 (42 ℃)하여, 혼합물이 황색 현탁액에서 적갈색의 균일한 용액으로 변화하였다. 반응은 LC를 사용하여 종결 여부를 체크하였다. 반응이 종결된 후, 용액을 실온으로 냉각하고, 20 % Na2S205 수용액 (10 g)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 물 (160 mL)을 첨가하고, 얻어진 이중상을 30 분 동안 교반하였다. 디히드로퀴논 부산물은 유기상에 침전되었다. 전체 이중상을 여과하여 침전된 디히드로퀴논 부산물을 분리하였고, 상기 케이크를 2회 메틸렌 클로라이드 (각 세척 당 50 mL)로 세척하였다. 잔류 수용성 상을 여과액으로부터 제거하고, 잔류 디히드로퀴논 부산물을 제거하기 위해 유기상을 반응기로 다시 전달하였다. 잔류 유기상을 교반하면서 분말화 KOH (3.6 g)와 접촉시켜 잔류 부산물을 제거하였다. 현탁액을 30 분 동안 교반시키고, 여과하여 디히드로퀴논 염 부산물을 제거하였다. 부산물 케이크를 2회 메틸렌 클로라이드 (각 세척 당 50 mL)로 세척하고 얻어진 여과액을 2회 물 (각 세척 당 50 mL)로 세척하였다. 유기상을 농축시켜 회백색 고체인 생성물을 얻었다.
실시예 14: (17α)-17-히드록시-3-옥소-프레그나-4,6,9(11)-트리엔-21-카르복실산 γ-락톤 (즉, Δ9(11)-칸레논)의 제조
에놀 에테르 기재 (50.1 g), 아세톤 (200 mL) 및 물 (50 mL)을, 자기 교반기가 장치된 1 L의 3구 둥근바닥 플라스크에 채웠다. 얻어진 혼합물을 -4 ℃로 냉각시키고, 10 ℃ 미만의 온도를 유지시키면서 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인 (22.1 g)을 단일-주입으로 첨가하였다. 반응은 LC를 사용하여 종결 여부를 체크하였다. 종결 후, 반응을 에틸 비닐 에테르 (2.5 mL)로 켄칭시켰다. NaHCO3 (½ 포화 수용액 100 mL) 상에 반응물을 붓고, 에틸 아세테이트 (150 mL)를 첨가하였다. 이중상을 분리하고, 수용성 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기상을 결합하고, 2회 물 (각 세척 당 200 mL)로 세척하였다. 용액을 약 100 g으로 농축하였다. DMF (25 mL)를 첨가하고, 얻어진 용액을 70 ℃로 가열된 DMF (50 mL) 중의 DABCO (19.4 g)를 함유하는 500 mL의 3구 둥근바닥 플라스크에 주입하였다. 첨가 후, 잔류 물질을 추가의 DMF (75 mL)를 이용하여 반응 플라스크 안으로 헹구었다. 반응물을 2 시간 동안 70 ℃로 가열하고, 이어서 실온으로 냉각하고, 물 (200 mL) 상에 부었다. 메틸렌 클로라이드 (200 mL)를 첨가하고 이중상을 분리하였다. 수용성 상을 CH2Cl2 (100 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 5 % H2 SO4 (200 mL), 그 다음 물 (200 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 오일에 메탄올 (15 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 가열하여 모든 고체 및 오일을 용해시켰다. 생성물을 결정화하고, 5 ℃에서 여과하여 단리시켜 37.2 g의 황색 고체를 얻었다 (75 %의 분석 조정된 않은 몰수율).
실시예 15: (17α)-17-히드록시-3-옥소-프레그나-4,6,9(11)-트리엔-21-카르복실산 γ-락톤 (즉, Δ9(11)-칸레논)의 제조
에놀 에테르 기재 (5.0 g), 아세톤 (20 mL) 및 물 (5 mL)을, 자기 교반기가 장치된 50 mL 3구 둥근바닥 플라스크에 채웠다. 얻어진 혼합물을 -4 ℃로 냉각시키고, 10 ℃ 미만의 온도를 유지시키면서 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인 (2.2 g)을 단일-주입으로 첨가하였다. 반응은 LC를 사용하여 종결 여부를 체크하였다. 종결 후, 반응을 에틸 비닐 에테르 (0.25 mL)로 켄칭하였다. 반응물을 NaHCO3 (½ 포화 수용액 10 mL) 상에 붓고, 에틸 아세테이트 (15 mL)를 첨가하였다. 이중상을 분리하고, 수용성 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 유기상을 결합하고, 2회 물 (각 세척 당 20 mL)로 세척하였다. 용액을 약 10 g으로 농축하였다. DMF (2 mL)를 첨가하고, 얻어진 용액을 70 ℃로 가열된 DMF (5 mL) 중의 Li2CO3/LiBr (각각 1.3 g)을 함유하는 50 mL의 3구 둥근바닥 플라스크에 주입하였다. 첨가 후, 잔류 물질을 추가의 DMF (8 mL)를 이용하여 반응 플라스크 안으로 헹구었다. 반응물을 2 시간 동안 70 ℃로 가열하고, 이어서 실온으로 냉각하고, 물 (25 mL) 상에 부었다. 메틸렌 클로라이드 (25 mL)를 첨가하고 이중상을 분리하였다. 수용성 상을 CH2Cl2 (10 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 3회 물 (각 세척 당 25 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 오일에 메탄올 (75 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 가열하여 모든 고체 및 오일을 용해시켰다. 생성물을 결정화하고, 5 ℃에서 여과하여 단리하여 4.0 g의 황색 고체를 얻었다 (83 %의 분석을 위해 조정되지 않은 몰수율).
상기한 바에 비추어, 본 발명의 몇가지 목적이 달성되고 다른 바람직한 결과가 얻어졌다는 것을 알 수 있다. 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않고 상기 방법 및 조성물에서 다양한 변화가 있을 수 있기 때문에, 상기 상세한 설명에 포함된 모든 사항은 예시적이고, 한정적인 의미가 아닌 것으로 해석되어야 할 것으로 의도된 것이다.
관련 출원들에 대한 상호 참조
본 출원은 2002년 11월 12일 출원된 미국 임시출원 제60/425,596호, 2002년 9월 19일 출원된 미국 임시출원 제60/411,874호, 2002년 3월 22일 출원된 미국 임시출원 제60/366,784호로부터 우선권을 주장한다. 미국 임시출원 제60/425,596호, 미국 임시출원 제60/411,874호, 미국 임시출원 제60/366,784호의 텍스트는 전체로서 본원에 참고문헌으로 인용된다.

Claims (188)

  1. 하기 화학식 I에 상응하는 스테로이드 기질을 염기, 및 술포늄 염을 함유하는 용매 매질과 접촉시켜서 하기 화학식 II의 화합물을 포함하는 생성물 혼합물을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 II에 상응하는 스테로이드 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    상기 식에서,
    Ra는 알킬이고;
    R12는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    A-A는 -CHR1-CHR2- 또는 -CR1=CR2-를 나타내며 (상기 식에서, R1 및 R2는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨);
    B-B는 -CHR15-CHR16- 또는 α-배향 또는 β-배향 시클릭기를 나타내고,
    (상기 식에서, R15 및 R16은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨);
    G-J는 하기 기를 나타내고,
    (상기 식에서, R9 및 R11은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨);
    D-D는 하기 기를 나타내고,
    (상기 식에서, R4는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택됨);
    E-E는 하기 기를 나타내고,
    (상기 식에서, R6은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택됨); 그리고
    L-M은 하기 기를 나타낸다.
    (상기 식에서, R7은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 푸릴 및 치환된 푸릴로 이루어지는 군으로부터 선택됨)
  2. 제1항에 있어서, 상기 생성물 혼합물이 하기 화학식 II-B의 화합물에 상응하는 화학식 II의 β-배향 옥시란 화합물을 화학식 II의 α-배향 옥시란 화합물보다 우세하게 포함하는 것인 방법.
    <화학식 II-B>
    상기 식에서, 치환기 Ra, R12, A-A, B-B, D-D, E-E, G-J 및 L-M은 제1항에 정의된 바와 같다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 용매 매질, 염기 및 반응 조건이 상기 β-배향 옥시란 화합물을 α-배향 옥시란 화합물과 약 70:30 이상에 상응하는 비로 수득하도록 선택되는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 용매 매질, 염기 및 반응 조건이 상기 β-배향 옥시란 화합물을 α-배향 옥시란 화합물과 약 90:10 이상에 상응하는 비로 수득하도록 선택되는 방법.
  5. 제2항에 있어서, 상기 용매 매질, 염기 및 반응 조건이 상기 β-배향 옥시란 화합물을 α-배향 옥시란 화합물과 약 95:5 이상에 상응하는 비로 수득하도록 선택되는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 방법이 용매 매질 중에 염기 및 스테로이드 기질을 포함하는 기질 예비-혼합물을 제조하는 단계; 및
    기질 예비-혼합물을 술포늄 염을 함유하는 용매 매질과 접촉시키는 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 기질 예비-혼합물이 술포늄 염을 함유하는 용매 매질과 접촉하기 전에 약 15 ℃ 미만의 온도로 유지되는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 기질 예비-혼합물이 술포늄 염을 함유하는 용매 매질과 접촉하기 전에 약 10 ℃ 미만의 온도로 유지되는 방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 기질 예비-혼합물이 술포늄 염을 함유하는 용매 매질과 접촉하기 전에 약 5 ℃ 미만의 온도로 유지되는 방법.
  10. 제6항에 있어서, 상기 기질 예비-혼합물의 용매 매질이 디메틸술폭시드, 디에틸 에테르, 디옥산, 디글림, 트리글림, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매를 포함하는 방법.
  11. 제6항에 있어서, 상기 술포늄 염을 포함하는 용매 매질이 디메틸술폭시드, 디에틸 에테르, 디옥산, 디글림, 트리글림, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매를 포함하는 방법.
  12. 제6항에 있어서, 상기 술포늄 염을 함유하는 용매 매질 및 기질 예비-혼합물의 용매 매질이 디메틸술폭시드, 디에틸 에테르, 디옥산, 디글림, 트리글림, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 술포늄 염이 트리메틸술포늄 염을 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 술포늄 염이 트리메틸술포늄 메틸 술페이트를 포함하는 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 술포늄 염을 함유하는 용매 매질이 디메틸술폭시드를 포함하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 기질 예비-혼합물의 용매 매질이 테트라히드로푸란을 포함하는 방법.
  17. 제6항에 있어서, 상기 방법이 술포늄 염을 함유하는 용매 매질을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 술포늄 염을 함유하는 용매 매질이 디메틸 술파이드를 용매 매질의 존재하에서 알칸화제와 접촉시켜 제조되는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 알칸화제가 디메틸 술페이트 또는 디메틸 요오다이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 알칸화제가 디메틸 술페이트를 포함하는 방법.
  21. 제18항에 있어서, 상기 용매 매질이 디메틸술폭시드, 디에틸 에테르, 디옥산, 디글림, 트리글림, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 용매 매질이 디메틸술폭시드를 포함하는 방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 술포늄 염을 함유하는 용매 매질이 디메틸술폭시드 중의 트리메틸술포늄 메틸 술페이트를 포함하는 방법.
  24. 제21항에 있어서, 상기 술포늄 염을 함유하는 용매 매질로서 선택되는 용매 및 기질 예비-혼합물의 용매 매질로서 선택되는 용매가 독립적이고, 상기 스테로이드 기질 예비-혼합물의 용매 매질이 디메틸술폭시드, 디에틸 에테르, 디옥산, 디글림, 트리글림, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 기질 예비-혼합물의 용매 매질이 테트라히드로푸란을 포함하는 방법.
  26. 제6항에 있어서, 상기 염기가 수산화 알칼리 금속, 수소화 알칼리 금속, t-부틸 알콕시드 알칼리 금속 및 수산화 알칼리 토금속으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 염기가 KOH, NaOH, LiOH, KH, NaH, LiH 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 염기가 고형 입자를 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 염기가 수산화칼륨을 포함하는 방법.
  30. 제6항에 있어서, 상기 염기 대 술포늄 염의 몰비가 약 0.75:1 내지 약 1.5:1인 방법.
  31. 제6항에 있어서, 상기 염기 대 술포늄 염의 몰비가 약 0.9:1 내지 약 1.1:1인 방법.
  32. 제6항에 있어서, 상기 방법이 생성물 혼합물로부터 용매를 증류에 의해 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  33. 제6항에 있어서, 상기 방법이 생성물 혼합물로부터 스테로이드 생성물을 침전에 의하여 회수하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 회수된 스테로이드 생성물이 화학식 II의 화합물을 포함하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 침전이 생성물 혼합물을 물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  35. 제33항에 있어서, 상기 방법이 회수된 스테로이드 생성물을 세척하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 회수된 스테로이드 생성물이 상기 스테로이드 생성물을 물과 접촉시켜 세척되는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 회수된 스테로이드 생성물이 상기 스테로이드 생성물을 물과 약 25 ℃ 이상의 온도에서 접촉시켜 세척되는 방법.
  38. 제36항에 있어서, 상기 회수된 스테로이드 생성물이 상기 스테로이드 생성물을 물과 약 40 ℃ 이상의 온도에서 접촉시켜 세척되는 방법.
  39. 제36항에 있어서, 상기 회수된 스테로이드 생성물이 상기 스테로이드 생성물을 알코올과 접촉시켜 추가로 세척되는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 회수된 스테로이드 생성물이 상기 스테로이드 생성물을 알코올과 약 15 ℃ 내지 약 30 ℃의 온도에서 접촉시켜 세척되는 방법.
  41. 제39항에 있어서, 상기 회수된 스테로이드 생성물이 상기 스테로이드 생성물을 알코올과 약 20 ℃의 온도에서 접촉시켜 세척되는 방법.
  42. 제39항에 있어서, 상기 알코올이 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  43. 제39항에 있어서, 상기 알코올이 메탄올을 포함하는 방법.
  44. 제33항에 있어서, 상기 방법이 회수된 스테로이드 생성물을 건조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 회수된 스테로이드 생성물을 건조하는 단계가 스테로이드 생성물을 공기 또는 질소와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 스테로이드 생성물이 질소와 약 20 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도에서 접촉되는 방법.
  47. 제45항에 있어서, 상기 스테로이드 생성물이 질소와 약 60 ℃ 내지 약 75 ℃의 온도에서 접촉되는 방법.
  48. 제45항에 있어서, 상기 스테로이드 생성물이 질소와 약 70 ℃의 온도에서 접촉되는 방법.
  49. 제1항에 있어서, 상기 방법이 스테로이드 기질, 및 술포늄 염을 함유하는 용매 매질을 포함하는 스테로이드 기질 예비-혼합물을 제조하는 단계; 및
    염기를 상기 스테로이드 기질 예비-혼합물과 접촉시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 스테로이드 기질 예비-혼합물이 스테로이드 기질, 술포늄 염 및 용매 매질을 접촉시켜 제조되는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 용매 매질이 디메틸술폭시드, 디에틸 에테르, 디옥산, 디글림, 트리글림, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  52. 제49항에 있어서, 상기 염기가 수산화 알칼리 금속, 수소화 알칼리 금속, t-부틸 알콕시드 알칼리 금속 및 수산화 알칼리 토금속으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 염기가 t-부톡시드 칼륨, t-부톡시드 나트륨, t-부톡시드 리튬 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 t-부틸 알콕시드 알칼리 금속을 포함하는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 염기가 t-부톡시드 칼륨을 포함하는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 술포늄 염이 트리메틸술포늄 염을 포함하는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 술포늄 염이 트리메틸술포늄 메틸 술페이트를 포함하는 방법.
  57. 제54항에 있어서, 상기 용매 매질이 디메틸술폭시드, 디에틸 에테르, 디옥산, 디글림, 트리글림, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  58. 제57항에 있어서, 상기 용매 매질이 테트라히드로푸란을 포함하는 방법.
  59. 제57항에 있어서, 상기 용매 매질이 디메틸술폭시드를 포함하는 방법.
  60. 제49항에 있어서, 상기 염기 대 술포늄 염의 몰비가 약 0.75:1 내지 약 1.5:1인 방법.
  61. 제49항에 있어서, 상기 염기 대 술포늄 염의 몰비가 약 0.9:1 내지 약 1.1:1인 방법.
  62. 제49항에 있어서, 상기 방법이 생성물 혼합물로부터 용매를 증류에 의해 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  63. 제49항에 있어서, 상기 방법이 생성물 혼합물로부터 스테로이드 생성물을 침전에 의하여 회수하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 회수된 스테로이드 생성물이 화학식 II의 화합물을 포함하는 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 침전이 생성물 혼합물을 물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  65. 제63항에 있어서, 상기 방법이 회수된 스테로이드 생성물을 세척하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  66. 제65항에 있어서, 상기 회수된 스테로이드 생성물이 상기 스테로이드 생성물을 물과 접촉시켜 세척되는 방법.
  67. 제66항에 있어서, 상기 회수된 스테로이드 생성물이 상기 스테로이드 생성물을 물과 약 25 ℃ 이상의 온도에서 접촉시켜 세척되는 방법.
  68. 제66항에 있어서, 상기 회수된 스테로이드 생성물이 상기 스테로이드 생성물을 물과 약 40 ℃ 이상의 온도에서 접촉시켜 세척되는 방법.
  69. 제66항에 있어서, 상기 회수된 스테로이드 생성물이 상기 스테로이드 생성물을 알코올과 접촉시켜 추가로 세척되는 방법.
  70. 제69항에 있어서, 상기 회수된 스테로이드 생성물이 상기 스테로이드 생성물을 알코올과 약 15 ℃ 내지 약 30 ℃의 온도에서 접촉시켜 세척되는 방법.
  71. 제69항에 있어서, 상기 회수된 스테로이드 생성물이 상기 스테로이드 생성물을 알코올과 약 20 ℃의 온도에서 접촉시켜 세척되는 방법.
  72. 제69항에 있어서, 상기 알코올이 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  73. 제69항에 있어서, 상기 알코올이 메탄올을 포함하는 방법.
  74. 제63항에 있어서, 상기 방법이 회수된 스테로이드 생성물을 건조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  75. 제74항에 있어서, 상기 회수된 스테로이드 생성물을 건조하는 단계가 스테로이드 생성물을 공기 또는 질소와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  76. 제74항에 있어서, 상기 스테로이드 생성물이 질소와 약 20 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도에서 접촉되는 방법.
  77. 제74항에 있어서, 상기 스테로이드 생성물이 질소와 약 60 ℃ 내지 약 75 ℃의 온도에서 접촉되는 방법.
  78. 제74항에 있어서, 상기 스테로이드 생성물이 질소와 약 70 ℃의 온도에서 접촉되는 방법.
  79. 제1항에 있어서, 상기 스테로이드 기질이 하기 화학식 I-A에 상응하는 화합물인 방법.
    <화학식 I-A>
  80. 제79항에 있어서, 상기 생성물 혼합물이 하기 화학식 II-A에 상응하는 화합물을 포함하는 방법.
    <화학식 II-A>
  81. 제80항에 있어서, 상기 생성물 혼합물이 화학식 II-A의 β-배향 옥시란 화합물을 화학식 II-A의 α-배향 옥시란 화합물보다 우세하게 포함하고, 상기 화학식 II-A의 β-배향 옥시란 화합물이 하기 화학식 II-C의 화합물에 상응하는 방법.
    <화학식 II-C>
  82. 하기 화학식 II에 상응하는 스테로이드 기질을 용매의 존재하에서 말론산 디에스테르 및 염기와 접촉시켜서 하기 화학식 III의 화합물을 포함하는 생성물 혼합물을 제조하는 단계, 및
    상기 생성물 혼합물을 처리하여 염기를 제거하거나 격리하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 III에 상응하는 스테로이드 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    상기 식에서,
    Ra 및 Rx는 독립적으로 알킬이고;
    R12는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    A-A는 -CHR1-CHR2- 또는 -CR1=CR2-를 나타내며 (상기 식에서, R1 및 R2는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨);
    B-B는 -CHR15-CHR16- 또는 α-배향 또는 β-배향 시클릭기이고,
    (상기 식에서, R15 및 R16은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨);
    G-J는 하기 기를 나타내고,
    (상기 식에서, R9 및 R11은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨);
    D-D는 하기 기를 나타내고,
    (상기 식에서, R4는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택됨);
    E-E는 하기 기를 나타내고,
    (상기 식에서, R6은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택됨); 그리고
    L-M은 하기 기를 나타낸다.
    (상기 식에서, R7은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 푸릴 및 치환된 푸릴로 이루어지는 군으로부터 선택됨)
  83. 제82항에 있어서, 상기 생성물 혼합물이 하기 화학식 III-B의 화합물을 포함하는 방법.
    <화학식 III-B>
    상기 식에서, Ra, Rx, R12, A-A, B-B, D-D, E-E, G-J 및 L-M은 제82항에 정의된 바와 같다.
  84. 제82항에 있어서, 상기 생성물 혼합물의 처리 단계가 생성물 혼합물로부터 염기를 제거하는 단계를 포함하는 방법.
  85. 제84항에 있어서, 상기 생성물 혼합물의 처리 단계가 생성물 혼합물 내의 염기를 중화시키는 단계를 포함하는 방법.
  86. 제85항에 있어서, 상기 생성물 혼합물이 상기 생성물 혼합물을 산과 접촉시켜 처리되는 방법.
  87. 제82항에 있어서, 상기 방법이 스테로이드 기질, 용매 및 말론산 디에스테르를 포함하는 스테로이드 기질 예비-혼합물을 제조하는 단계; 및
    염기 및 상기 스테로이드 기질 예비-혼합물을 접촉시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  88. 제82항에 있어서, 상기 말론산 디에스테르가 알킬 말로네이트를 포함하는 방법.
  89. 제88항에 있어서, 상기 말론산 디에스테르가 디메틸 말로네이트 또는 디에틸 말로네이트를 포함하는 방법.
  90. 제88항에 있어서, 상기 말론산 디에스테르가 디에틸 말로네이트를 포함하는 방법.
  91. 제82항에 있어서, 상기 염기가 알콕시드 알칼리 금속을 포함하는 방법.
  92. 제91항에 있어서, 상기 염기가 메톡시드 나트륨 또는 에톡시드 나트륨을 포함하는 방법.
  93. 제82항에 있어서, 상기 말론산 디에스테르가 디에틸 말로네이트를 포함하고, 상기 염기가 에톡시드 나트륨을 포함하는 방법.
  94. 제82항에 있어서, 상기 용매가 무수 알코올, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 디메틸아세트아미드 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  95. 제94항에 있어서, 상기 용매가 무수 알코올을 포함하는 방법.
  96. 제95항에 있어서, 상기 용매가 무수 에탄올을 포함하는 방법.
  97. 제82항에 있어서, 상기 생성물 혼합물이 산과 접촉시켜 처리되고, 상기 산이 생성물 혼합물의 매질 내에서 가용성이 되도록 선택되는 방법.
  98. 제82항에 있어서, 상기 생성물 혼합물이 아세트산, 포름산, 프로피온산, 황산, 인산 및 염산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 산과 접촉시켜 처리되는 방법.
  99. 제98항에 있어서, 상기 산이 아세트산을 포함하는 방법.
  100. 제98항에 있어서, 상기 생성물 혼합물이 약 0.75 내지 약 1.5 몰당량의 산과 접촉되는 방법.
  101. 제98항에 있어서, 상기 생성물 혼합물이 약 0.85 내지 약 1.05 몰당량의 산과 접촉되는 방법.
  102. 제82항에 있어서, 상기 방법이 생성물 혼합물 내의 염기를 제거하거나 또는 격리하기 전에 생성물 혼합물을 냉각하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  103. 제102항에 있어서, 상기 생성물 혼합물이 생성물 혼합물 내의 염기를 제거하거나 또는 격리하기 전에 약 40 ℃ 내지 약 75 ℃의 온도로 냉각되는 방법.
  104. 제82항에 있어서, 상기 방법이 생성물 혼합물로부터 스테로이드 생성물을 회수하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 회수된 스테로이드 생성물이 화학식 III의 화합물을 포함하는 방법.
  105. 제104항에 있어서, 상기 스테로이드 생성물이 생성물 혼합물로부터 침전에 의해 회수되는 방법.
  106. 제104항에 있어서, 상기 방법이 회수된 스테로이드 생성물을 세척하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  107. 제106항에 있어서, 상기 회수된 스테로이드 생성물이 상기 스테로이드 생성물을 물과 접촉시켜 세척되는 방법.
  108. 제106항에 있어서, 상기 회수된 스테로이드 생성물이 상기 스테로이드 생성물을 알코올과 접촉시켜 세척되는 방법.
  109. 제106항에 있어서, 상기 회수된 스테로이드 생성물이 상기 스테로이드 생성물을 물 및 알코올의 혼합물과 접촉시켜 세척되는 방법.
  110. 제109항에 있어서, 상기 물 및 알코올의 혼합물이 약 10 중량% 내지 50 중량%의 알코올을 포함하는 방법.
  111. 제109항에 있어서, 상기 물 및 알코올의 혼합물이 약 25 중량% 내지 35 중량%의 알코올을 포함하는 방법.
  112. 제109항에 있어서, 상기 물 및 알코올의 혼합물이 약 30 중량%의 알코올을 포함하는 방법.
  113. 제104항에 있어서, 상기 방법이 회수된 스테로이드 생성물을 건조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  114. 제113항에 있어서, 상기 회수된 스테로이드 생성물을 건조하는 단계가 스테로이드 생성물을 공기 또는 질소와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  115. 제113항에 있어서, 상기 스테로이드 생성물이 질소와 약 20 ℃ 내지 약 70 ℃의 온도에서 접촉되는 방법.
  116. 제113항에 있어서, 상기 스테로이드 생성물이 질소와 약 60 ℃의 온도에서 접촉되는 방법.
  117. 제82항에 있어서, 상기 방법이 염기, 말론산 디에스테르 및 용매를 포함하는 예비-혼합물을 제조하는 단계; 및
    스테로이드 기질을 상기 예비-혼합물과 접촉시켜서 생성물 혼합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
  118. 제82항에 있어서, 상기 스테로이드 기질이 하기 화학식 II-A에 상응하는 화합물인 방법.
    <화합물 II-A>
  119. 제118항에 있어서, 상기 생성물 혼합물이 하기 화학식 III-A에 상응하는 화합물을 포함하는 방법.
    <화학식 III-A>
    상기 식에서, Rx는 알킬이다.
  120. 제118항에 있어서, 상기 생성물 혼합물이 하기 화학식 III-C에 상응하는 화합물을 포함하는 방법.
    <화학식 III-C>
    상기 식에서, Rx는 알킬이다.
  121. 하기 화학식 V에 상응하는 스테로이드 기질을 산화시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 VI에 상응하는 스테로이드 화합물의 제조 방법.
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
    상기 식에서,
    Ra는 알킬이고;
    R4 및 R12는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R17 및 R18은 수소, 알킬, 히드록시, 알케닐 및 알키닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R17 및 R18은 함께 케탈 또는 케토기를 형성하거나 또는 R17 및 R18은 그들이 부착되어 있는 C17 탄소와 함께 α-배향 또는 β-배향 시클릭기를 형성하고;
    (상기 식에서, Rx는 알킬임)
    A-A는 -CHR1-CHR2- 또는 -CR1=CR2-를 나타내며 (상기 식에서, R1 및 R2는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨);
    B-B는 -CHR15-CHR16- 또는 α-배향 또는 β-배향 시클릭기이고,
    (상기 식에서, R15 및 R16은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨);
    E-E는 하기 기를 나타내고,
    (상기 식에서, R6은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택됨);
    L-M은 하기 기를 나타내고,
    (상기 식에서, R7은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 푸릴 및 치환된 푸릴로 이루어지는 군으로부터 선택됨);
    G-J는 하기 기를 나타내고,
    (상기 식에서, R9 및 R11은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨);
    E-L은 -CHR6-CHR7- 또는 -CR6=CR7-를 나타내며 (상기 식에서, R6 및 R7은 독립적이며, R6은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R7은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 푸릴 및 치환된 푸릴로 이루어지는 군으로부터 선택됨); 그리고
    M-G는 하기 기를 나타낸다.
    (상기 식에서, R9는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택됨)
  122. 제121항에 있어서, 상기 스테로이드 기질이 하기 화학식 V-A의 화합물에 상응하는 방법.
    <화학식 V-A>
    상기 식에서, 치환기 Ra, E-E, L-M, R4, R12, A-A, B-B 및 G-J은 제121항에 정의된 바와 같다.
  123. 제122항에 있어서, 상기 생성물 혼합물이 하기 화학식 VI-A의 화합물에 상응하는 스테로이드 화합물을 포함하는 방법.
    <화학식 VI-A>
    상기 식에서, 치환기 R4, R12, A-A, B-B, G-J, E-L 및 M-G는 제121항에 정의된 바와 같다.
  124. 제122항에 있어서, 상기 생성물 혼합물이 하기 화학식 VI-B의 화합물에 상응하는 스테로이드 화합물을 포함하는 방법.
    <화학식 VI-B>
    상기 식에서, 치환기 R4, R12, A-A, B-B, G-J, E-L 및 M-G는 제121항에 정의된 바와 같다.
  125. 제121항에 있어서, 상기 방법이 화학식 V의 스테로이드 기질을 물의 존재하에서 산화제와 접촉시켜서 화학식 VI의 스테로이드 화합물을 포함하는 생성물 혼합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
  126. 제125항에 있어서, 상기 산화제가 o-클로라닐, p-클로라닐, 디클로로디시아노벤조퀴논 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  127. 제125항에 있어서, 상기 산화제가 p-클로라닐을 포함하는 방법.
  128. 제125항에 있어서, 상기 스테로이드 기질이 스테로이드 기질의 산화에 필요한 산화제의 화학량론적인 양을 초과하는 양의 산화제와 접촉되는 방법.
  129. 제128항에 있어서, 상기 스테로이드 기질이 약 1.01 내지 약 1.50 몰당량의 산화제와 접촉되는 방법.
  130. 제128항에 있어서, 상기 스테로이드 기질이 약 1.01 내지 약 1.25 몰당량의 산화제와 접촉되는 방법.
  131. 제128항에 있어서, 상기 스테로이드 기질이 약 1.01 내지 약 1.05 몰당량의 산화제와 접촉되는 방법.
  132. 제125항에 있어서, 상기 스테로이드 기질 및 산화제가 용매의 존재하에서 접촉되는 방법.
  133. 제132항에 있어서, 상기 방법이 스테로이드 기질 및 산화제를 반응 지대로 도입하는 단계; 및
    이후 상기 스테로이드 기질 및 상기 산화제를 상기 반응 지대에서 상기 용매 및 물과 접촉시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  134. 제132항에 있어서, 상기 방법이 스테로이드 기질 및 산화제를 포함하는 기질 예비-혼합물을 제조하는 단계; 및
    상기 기질 예비-혼합물을 상기 용매 및 물과 접촉시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  135. 제132항에 있어서, 상기 방법이 스테로이드 기질 및 산화제를 상기 용매 및 물을 포함하는 예비 혼합된 반응 매질과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  136. 제132항에 있어서, 상기 용매가 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 메탄올, 아세톤, 메틸렌 클로라이드 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  137. 제132항에 있어서, 상기 용매가 메틸렌 클로라이드를 포함하는 방법.
  138. 제132항에 있어서, 상기 용매가 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 혼합물을 포함하는 방법.
  139. 제132항에 있어서, 상기 용매 및 물이 스테로이드 기질 및 산화제를 접촉시키기 전에 혼합되는 방법.
  140. 제125항에 있어서, 상기 방법이 생성물 혼합물로부터 화학식 VI의 스테로이드 화합물을 단리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  141. 제125항에 있어서, 상기 방법이 생성물 혼합물을 환원제와 접촉시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  142. 제141항에 있어서, 상기 환원제가 술파이트, 메타비술파이트 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  143. 제125항에 있어서, 상기 생성물 혼합물이 치환된 디히드로퀴논 부산물을 추가로 포함하는 방법.
  144. 제143항에 있어서, 상기 방법이 생성물 혼합물로부터 치환된 디히드로퀴논 부산물을 제거하는 단계 및 화학식 VI의 스테로이드 화합물을 회수하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  145. 제144항에 있어서, 상기 생성물 혼합물로부터 치환된 디히드로퀴논 부산물을 제거하는 단계가 생성물 혼합물을 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  146. 제145항에 있어서, 상기 생성물 혼합물이 필수적으로 무수 조건하에서 염기와 접촉되는 방법.
  147. 제145항에 있어서, 상기 염기가 NaOH, LiOH, KOH 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 수산화 알칼리 금속을 포함하는 방법.
  148. 제147항에 있어서, 상기 염기가 고형 입자를 포함하는 방법.
  149. 제148항에 있어서, 상기 염기가 수산화칼륨을 포함하는 방법.
  150. 제121항에 있어서, 상기 산화 방법이 스테로이드 기질을 물의 존재하에서 할로겐원과 접촉시켜서 할로겐화 스테로이드 중간체를 제조하는 단계; 및
    상기 할로겐화 스테로이드 중간체를 염기를 이용하여 탈수소할로겐화시켜서 화학식 VI의 스테로이드 생성물을 포함하는 생성물 혼합물을 제조하는 단계
    를 포함하는 방법.
  151. 제121항에 있어서, 상기 스테로이드 기질이 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
    상기 식에서, Rx는 알킬이다.
  152. 제121항에 있어서, 상기 스테로이드 기질이 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
    및
    상기 식에서, Rx는 알킬이다.
  153. 제121항에 있어서, 상기 화학식 VI의 스테로이드 생성물이 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
    및
    상기 식에서, Rx는 알킬이다.
  154. 제121항에 있어서, 상기 화학식 VI의 스테로이드 생성물이 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
    및
    상기 식에서, Rx는 알킬이다.
  155. 하기 화학식 V의 화합물에 상응하는 스테로이드 기질을 물의 존재하에서 산화제와 접촉시켜서 하기 화학식 VI의 스테로이드 화합물을 포함하는 생성물 혼합물을 제조하는 단계, 및
    상기 생성물 혼합물을 염기와 접촉시키는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 VI에 상응하는 스테로이드 화합물의 제조 방법.
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
    상기 식에서,
    Ra는 알킬이고;
    R4 및 R12는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R17 및 R18은 수소, 알킬, 히드록시, 알케닐 및 알키닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R17 및 R18은 함께 케탈 또는 케토기를 형성하거나 또는 R17 및 R18은 그들이 부착되어 있는 C17 탄소와 함께 α-배향 또는 β-배향 시클릭기를 형성하고,
    (상기 식에서, Rx는 알킬임);
    A-A는 -CHR1-CHR2- 또는 -CR1=CR2-를 나타내며 (상기 식에서, R1 및 R2는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨);
    B-B는 -CHR15-CHR16- 또는 α-배향 또는 β-배향 시클릭기이고,
    (상기 식에서, R15 및 R16은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨);
    G-J는 하기 기를 나타내고,
    (상기 식에서, R9 및 R11은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨);
    E-L은 -CHR6-CHR7- 또는 -CR6=CR7-를 나타내며 (상기 식에서, R6 및 R7은 독립적이며, R6은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R7은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 푸릴 및 치환된 푸릴로 이루어지는 군으로부터 선택됨);
    E-E는 하기 기를 나타내고,
    (상기 식에서, R6은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택됨);
    L-M은 하기 기를 나타내며,
    (상기 식에서, R7은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 푸릴 및 치환된 푸릴로 이루어지는 군으로부터 선택됨); 그리고
    M-G는 하기 기를 나타낸다.
    (상기 식에서, R9는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택됨)
  156. 제155항에 있어서, 상기 생성물 혼합물이 염기와 필수적으로 무수 조건하에서 접촉되는 방법.
  157. 제155항에 있어서, 상기 염기가 NaOH, LiOH, KOH 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 수산화 알칼리 금속을 포함하는 방법.
  158. 제157항에 있어서, 상기 염기가 고형 입자를 포함하는 방법.
  159. 제158항에 있어서, 상기 염기가 수산화칼륨을 포함하는 방법.
  160. 제155항에 있어서, 상기 방법이 생성물 혼합물을 염기와 접촉시키기 전에 생성물 혼합물을 환원제와 접촉시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  161. 제160항에 있어서, 상기 환원제가 술파이트, 메타비술파이트 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  162. 제155항에 있어서, 상기 방법이 생성물 혼합물로부터 화학식 VI의 스테로이드 화합물을 회수하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  163. 제162항에 있어서, 상기 화학식 VI의 스테로이드 화합물이 생성물 혼합물로부터 침전에 의해 회수되는 방법.
  164. 제155항에 있어서, 상기 산화제가 o-클로라닐, p-클로라닐, 디클로로디시아노벤조퀴논 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  165. 제155항에 있어서, 상기 산화제가 p-클로라닐을 포함하는 방법.
  166. 제155항에 있어서, 상기 스테로이드 기질이 스테로이드 기질의 산화에 필요한 산화제의 화학량론적인 양을 초과하는 양의 산화제와 접촉되는 방법.
  167. 제166항에 있어서, 상기 스테로이드 기질이 약 1.01 내지 약 1.50 몰당량의 산화제와 접촉되는 방법.
  168. 제166항에 있어서, 상기 스테로이드 기질이 약 1.01 내지 약 1.25 몰당량의 산화제와 접촉되는 방법.
  169. 제166항에 있어서, 상기 스테로이드 기질이 약 1.01 내지 약 1.05 몰당량의 산화제와 접촉되는 방법.
  170. 제155항에 있어서, 상기 스테로이드 기질 및 산화제가 용매의 존재하에서 접촉되는 방법.
  171. 제170항에 있어서, 상기 방법이 스테로이드 기질 및 산화제를 반응 지대로 도입하는 단계; 및
    이후 상기 스테로이드 기질 및 상기 산화제를 상기 반응 지대에서 상기 용매 및 물과 접촉시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  172. 제170항에 있어서, 상기 방법이 스테로이드 기질 및 산화제를 포함하는 기질 예비-혼합물을 제조하는 단계; 및
    상기 기질 예비-혼합물을 상기 용매 및 물과 접촉시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  173. 제170항에 있어서, 상기 방법이 스테로이드 기질 및 산화제를 상기 용매 및 물을 포함하는 예비 혼합된 반응 매질과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  174. 제170항에 있어서, 상기 용매가 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 메탄올, 아세톤, 메틸렌 클로라이드 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  175. 제170항에 있어서, 상기 용매가 메틸렌 클로라이드를 포함하는 방법.
  176. 제170항에 있어서, 상기 용매가 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 혼합물을 포함하는 방법.
  177. 제170항에 있어서, 상기 용매 및 물이 스테로이드 기질 및 산화제를 접촉시키기 전에 혼합되는 방법.
  178. 제155항에 있어서, 상기 스테로이드 기질이 하기 화학식 V-A의 화합물에 상응하는 방법.
    <화학식 V-A>
    상기 식에서, 치환기 Ra, E-E, L-M, R4, R12, A-A, B-B 및 G-J은 제155항에 정의된 바와 같다.
  179. 제178항에 있어서, 상기 생성물 혼합물이 하기 화학식 VI-A의 화합물에 상응하는 스테로이드 화합물을 포함하는 방법.
    <화학식 VI-A>
    상기 식에서, 치환기 R4, R12, A-A, B-B, G-J, E-L 및 M-G는 제155항에 정의된 바와 같다.
  180. 제178항에 있어서, 상기 생성물 혼합물이 하기 화학식 VI-B의 화합물에 상응하는 스테로이드 화합물을 포함하는 방법.
    <화학식 VI-B>
    상기 식에서, 치환기 R4, R12, A-A, B-B, G-J, E-L 및 M-G는 제155항에 정의된 바와 같다.
  181. 제155항에 있어서, 상기 스테로이드 기질이 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
    및
    상기 식에서, Rx는 알킬이다.
  182. 제155항에 있어서, 상기 스테로이드 기질이 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
    및
    상기 식에서, Rx는 알킬이다.
  183. 제155항에 있어서, 상기 화학식 VI의 스테로이드 생성물이 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
    및
    상기 식에서, Rx는 알킬이다.
  184. 제155항에 있어서, 상기 화학식 VI의 스테로이드 생성물이 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
    및
    상기 식에서, Rx는 알킬이다.
  185. 하기 화학식 I의 화합물에 상응하는 스테로이드 기질을 염기, 및 술포늄 염을 함유하는 용매 매질과 접촉시켜서 하기 화학식 II의 옥시란 중간체 스테로이드 화합물을 제조하는 단계,
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    상기 식에서,
    Ra는 알킬이고;
    R12는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    A-A는 -CHR1-CHR2- 또는 -CR1=CR2-를 나타내며 (상기 식에서, R1 및 R2는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨);
    B-B는 -CHR15-CHR16- 또는 α-배향 또는 β-배향 시클릭기이고,
    (상기 식에서, R15 및 R16은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨);
    D-D는 하기 기를 나타내고,
    (상기 식에서, R4는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택됨);
    E-E는 하기 기를 나타내고,
    (상기 식에서, R6은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택됨);
    L-M은 하기 기를 나타내고,
    (상기 식에서, R7은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 푸릴 및 치환된 푸릴로 이루어지는 군으로부터 선택됨); 그리고
    G-J는 하기 기를 나타내고,
    (상기 식에서, R9 및 R11은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨);
    화학식 II의 옥시란 중간체 화합물을 용매의 존재하에서 말론산 디에스테르 및 염기와 접촉시켜서 하기 화학식 III에 상응하는 디카르복실레이트 중간체 스테로이드 화합물을 제조하는 단계,
    <화학식 III>
    (상기 식에서, Rx는 알킬기이고, 치환기 Ra, R12, A-A, B-B, G-J, D-D, E-E 및 L-M은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같음);
    화학식 III의 디카르복실레이트 중간체 화합물을 탈카르복실화시켜서 하기 화학식 V-A의 에놀 에테르 스테로이드 화합물을 제조하는 단계,
    <화학식 V-A>
    (상기 식에서, 치환기 Ra, R12, A-A, B-B, G-J, E-E 및 L-M은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같음);
    상기 화학식 V-A의 에놀 에테르 스테로이드 화합물을 산화시켜서 하기 화학식 VI-A의 스테로이드 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 VI-A에 상응하는 스테로이드 화합물의 제조 방법.
    <화학식 VI-A>
    상기 식에서,
    E-L은 -CHR6-CHR7- 또는 -CR6=CR7-를 나타내며 (상기 식에서, R6 및 R7은 독립적이며, R6은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R7은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 푸릴 및 치환된 푸릴로 이루어지는 군으로부터 선택됨);
    M-G는 하기 기를 나타내며,
    (상기 식에서, R9는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실옥시알킬, 시아노, 니트로, 티오알킬, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택됨); 그리고
    치환기 R12, A-A, B-B 및 G-J는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같다.
  186. 화학식 I-A에 상응하는 스테로이드 기질을 염기, 및 술포늄 염을 함유하는 용매 매질과 접촉시켜서 하기 화학식 II-C의 옥시란 중간체 화합물을 제조하는 단계,
    <화학식 I-A>
    <화학식 II-C>
    화학식 II-C의 옥시란 중간체 화합물을 용매의 존재하에서 말론산 디에스테르 및 염기와 접촉시켜서 하기 화학식 III-C에 상응하는 디카르복실레이트 중간체 스테로이드 화합물을 제조하는 단계,
    <화학식 III-C>
    화학식 III-C의 디카르복실레이트 중간체 화합물을 탈카르복실화시켜서 하기 화학식 IV-C의 에놀 에테르 스테로이드 화합물을 제조하는 단계; 및
    <화학식 IV-C>
    화학식 IV-C의 에놀 에테르 스테로이드 화합물을 산화시켜서 화학식 VI-C의 스테로이드 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 VI-C에 상응하는 스테로이드 화합물의 제조 방법.
    <화학식 VI-C>
  187. 하기 화학식 I-A의 스테로이드 기질을 염기, 및 술포늄 염을 함유하는 용매 매질과 접촉시켜서 하기 화학식 II-C의 옥시란 중간체 스테로이드 화합물을 제조하는 단계,
    <화학식 I-A>
    <화학식 II-C>
    화학식 II-C의 옥시란 중간체 스테로이드 화합물을 용매의 존재하에서 말론산 디에스테르 및 염기와 접촉시켜서 하기 화학식 III-C의 디카르복실레이트 중간체 스테로이드 화합물을 제조하는 단계,
    <화학식 III-C>
    (상기 식에서, Rx는 알킬임);
    화학식 III-C의 디카르복실레이트 중간체 스테로이드 화합물을 탈카르복실화시켜서 하기 화학식 IV-C의 에놀 에테르 스테로이드 화합물을 제조하는 단계,
    <화학식 IV-C>
    화학식 IV-C의 에놀 에테르 스테로이드 화합물을 산화시켜서 하기 화학식 VI-C의 디에논 스테로이드 화합물을 제조하는 단계,
    <화학식 VI-C>
    화학식 VI-C의 디에논 스테로이드 화합물을 알킬 푸란 및 루이스 산과 접촉시켜서 하기 화학식 VII의 7α-푸릴 중간체 스테로이드 화합물을 제조하는 단계,
    <화학식 VII>
    화학식 VII의 7α-푸릴 중간체 스테로이드 화합물로부터 하기 화학식을 포함하는 화학식 IX의 7α-메톡시카르보닐 중간체 스테로이드 화합물을 제조하는 단계, 및;
    <화학식 IX>
    화학식 IX의 7α-메톡시카르보닐 중간체 스테로이드 화합물을 하기 화학식 X의 스테로이드 화합물로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 X에 상응하는 화합물의 제조 방법.
    <화학식 X>
  188. 하기 화학식 I-A의 스테로이드 기질을 염기, 및 술포늄 염을 함유하는 용매 매질과 접촉시켜서 하기 화학식 II-C의 옥시란 중간체 스테로이드 화합물을 제조하는 단계,
    <화학식 I-A>
    <화학식 II-C>
    화학식 II-C의 옥시란 중간체 스테로이드 화합물을 용매의 존재하에서 말론산 디에스테르 및 염기와 접촉시켜서 하기 화학식 III-C의 디카르복실레이트 스테로이드 화합물을 제조하는 단계,
    <화학식 III-C>
    (상기 식에서, Rx는 알킬임);
    화학식 III-C의 디카르복실레이트 스테로이드 화합물을 탈카르복실화시켜서 하기 화학식 IV-C의 에놀 에테르 스테로이드 화합물을 제조하는 단계,
    <화학식 IV-C>
    화학식 IV-C의 에놀 에테르 스테로이드 화합물을 산화시켜서 하기 화학식 VI-C의 디에논 스테로이드 화합물을 제조하는 단계,
    <화학식 VI-C>
    화학식 VI-A의 디에논 스테로이드 화합물을 알킬 푸란 및 루이스 산과 접촉시켜서 하기 화학식 VII의 7α-푸릴 중간체 스테로이드 화합물을 제조하는 단계,
    <화학식 VII>
    화학식 VII의 7α-푸릴 중간체 스테로이드 화합물로부터 하기 화학식을 포함하는 화학식 IX의 7α-메톡시카르보닐 중간체 스테로이드 화합물을 제조하는 단계, 및;
    <화학식 IX>
    화학식 IX의 7α-메톡시카르보닐 중간체 스테로이드 화합물을 화학식 X의 스테로이드 화합물로 전환시키는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 하기 화학식 X에 상응하는 스테로이드 화합물.
    <화학식 X>
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