TWI283245B - Processes to prepare eplerenone - Google Patents

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TWI283245B
TWI283245B TW092106310A TW92106310A TWI283245B TW I283245 B TWI283245 B TW I283245B TW 092106310 A TW092106310 A TW 092106310A TW 92106310 A TW92106310 A TW 92106310A TW I283245 B TWI283245 B TW I283245B
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Description

1283245 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明包+使3-晞醇醚Δ3,5-類固醇轉化成對應之δ4,6·% 縮酉同類固醇（Ι-P)之方法。 本發明包含使Δ4,6_3-酮基類固醇或其縮酮⑴轉化成對應 疋Δ4」-酮基類固醇-7α·羧酸（VI)之方法。 本發明亦包含製備醫藥有用化合物依普利酮（epleren〇ne) 之新穎方法及新穎中間物。 再者，本發明包含使用N-氟烷基胺試劑（cVI)使1 ια_巍基 -17-内酯（(：1)或11α-羥基類固醇（CIV)轉化成對應么9⑴)_·ΐ7_ 内酿（CII)或Δ9。"·類固醇（cv)之方法。 【先前技術】 已知使3-酮基-Δ4,6-類固醇轉化成對應之類固醇Δ4,6_3_縮 酮係利用酸催化之縮酮化反應。其產率為中等且可能產生 雙鍵去共軛之競爭性。例如，△4,6_膽甾二埽_3_酮_3_環伸乙 基縮酮之製備係使Δ4,6—膽留二缔-3_酮進行縮酮化，產率為 64%，參見有機化學期刊，26,2549(1961)。又，ΐ7β•羥基雄 烷-4,6-二埽-3-酮-3-環伸乙基縮酮之製備係使6_脫氫睪丸错 酮進行縮酮化，粗產率為55%，參見美國化學協會期刊，86, 2 1 83 (! 964)。該類固醇△ %縮嗣（1七可在製備依普利酮 之方法中作為起始物。
有機化學期刊，29, 601 (1964)報導δ3’5·3_燒氧基類固醇 在水存在下與DDQ反應，獲得對應之δ4,6_3•酮基類固醇。 本發明万法使Δ3’5_3-燒氧基類固醇（3-燒基晞醇酸）與DDQ 84102.doc 1283245 2 =在下於實質上無水之條件下反應，獲得 九醇（Ι·Ρ)。此外，製造Δ4,6_3'縮酮類固醇u之習知方法 係依循兩步驟：將缔醇醚進行6-去氩化作用，產生小 酮基4固，接著再進行縮嗣化反應，而本發明則為單一 步驟反應。 依普利酮（eplerenone)亦稱為環氧滅寧嗣（epoxym峨麵e) ，為有用之醫藥劑且化學名為9α，11α_環氧基傅羥基娠燒 4_晞-3·酮-7α，21·二羧酸，内酯，甲酯。 CT申μ案PCT/US97/23090之國際申請號w〇 98/25948揭 不依晋利酮及製備依普利酮之許多不同方法。尤其參見反 應圖1至10。 US專利4,874,754揭示含7α_芳基取代之19_去氫類固醇。 孩7α-芳基取代基包含數種基，包含苯基、嘍吩基、呋喃基 、噻唑基、咯基、噚唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四 唑基、異嘍唑基及異噚唑基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基及 吡啡基。不管是否使用該等基，該19-去氫之化合物具有抗 增殖、抗雌激素及/或雌激素性質且並非依普利酮之可用中 間物因為並無實際方法漿丨9-甲基置入19_去氫類固醇中。本 發明之7α-經取代之類固醇（11)為中間物，非終產物且不具 有雌激素性質，因為其並非19-去氫類固醇之故。 US專利4,502,989揭示數種Δ11-類固醇个内酉旨，其許多係在 7α-位置經取代而具有酸甾酮拮抗活性。該7α-取代作用為 6α，7α-伸甲基、7α-三甲基乙醯基硫基·、7α-乙醯基硫基-及7α_ 苯甲醯硫基-，參見申請專利範圍第1項。該等化合物不同於 本發明化合物之處在於C-環雙鍵為Δ11-且7α-取代基係使得 84102.doc 1283245 該化合物無法以與7〇0_經取代之類固醇(II)之相同方式使用。
Het.，25, 399 (1987)及Bull. Soc· Chim· Fr· 131，900 (1994) 揭示使用三氟化硼二乙基乙醚化物，於乙醇/硝基甲烷中， 催化非類固醇2-甲基呋喃共軛加成至α，β-不飽和酮。本發明 方法包含類固醇呋喃。此外，Het·，25, 399 (1987)及Bull. Soc. Chim· Fr. 131，900 (1994)中之晞酮受質不含有立體中心，因 此並無立體控制之問題。 使碳親核基立體選擇性地共輛加成至9(11)-飽和之—a4,6—3_ 酮基類固醇獲得9(11)-飽和-7α-經取代之類固醇之方法為 已知。美國化學協會，94, 4654 (1972)揭示使碳親核基立體 選擇性地共輛加成至9(11)-飽和之-Δ4,6-〗-酮基類固醇獲得 9(11)-飽和-7α-經取代之類固醇之方法。Tet.，49，9955 (1993)及Tet. Lett·，29，1533 (1988)揭示烯丙基三甲基矽烷 儿體選擇性地加成至卡寧酮（canrenone)(四氯化鈥、二氣甲 烷’ -78°C)獲得兩種難以分離之產物（7α_晞丙基_卡寧酮及 對應之6α，7α-稠合之矽烷基環戊烷），產率不良（分別為 43-73%及7-15%)。此例中需注意該類固醇受質為9(11)飽和 者。對9(11)不飽和類固醇應用該等方法或類似方法之所有 i試均失敗，因為缺乏立體控制。例如，us專利4,559,332 實例7揭示使用氫化鈉於0]^3〇中在室溫使三甲基硫鏘碘加 成土八（卡f酮⑴’獲得唯一之6β，7β-伸甲基·△卩⑴、卡寧 酮。又’在四甲基胍中在室溫下使硝基甲烷加成至Δ9⑴ 卡争酮⑴歷時7.5小時，獲得唯一之7β立體異構物（7卜硝基 甲基-△9(1116,7-二氫卡寧酮）。 84102.doc 1283245
Helv· Chim· Acta，80, 566 (1997)及仍專利 4,559,332揭示 △-卡辛酮與氰化二乙基鋁反應，獲得7α•氰基7· 二氫卡寧酮，但粗產物描述為”棕色非晶形殘留物，，，其，，經 矽膠過濾獲得非晶形”半純化產物，”其未經進一步純化用 於次依步驟”。並未揭示'〇1對7-(3差向異構物之比例。 美國化學協會期刊，79，3120 (1957)、美國化學協會，82, 6136 (1960)及有機化學期刊，27, 1192 (1962)揭示非類固醇 晞二酮經由烷氧基氫過氧化物中間物降解成羧酸，而非經 由羥基氫過氧化氫中間物。本發明方法包含類固醇晞二酮。 吱喃藉直接臭氧分解而氧化性開環成幾酸或羧酸衍生物 為已知。然而，其產率一般相當不良。有機化學期刊，61 9126 (1996)報導2,5-二取代之吱喃在臭氧化後經歷部分斷 裂成稀醇乙敗鹽而非冗全斷裂成叛酸。H et·，34，895 (1992) 報導2-經取代之吱喃在酯化後直接臭氧化，以59%產率獲得 甲基酯。美國化學協會期刊，101，259 (1979)報導2-經取代 之呋喃在酯化後直接臭氧化，以55%產率獲得甲基酯。美國 化學協會期刊，107，7762 (1985)報導2-糖-取代之咬喃在硼 烷還原後直接臭氧化，以50%產率獲得一級醇。四面體通訊 ,34, 7323 (1993)報導2-經取代之呋喃在酯化後直接臭氧化 ，以60%產率獲得甲基酯。Carb· Res·，150，163 (1986)報導 2-糖-取代之呋喃在以三苯膦還原後接著以氫化鋰鋁還原後 ，直接臭氧化，以11%產率獲得一級醇。四面體通訊，22, 141 (1981)報導2-經取代之呋喃在氧化操作後直接臭氧化，以約 30%產率獲得羧酸。美國化學協會期刊，109, 2082 (1987)報 84102.doc -9- 1283245 導2-經取代之呋喃在酯化後直接臭氧化，以77%產率獲得甲 基酯。四面體通訊，39，7013 (1998)報導2-經取代之呋喃在 酯化後直接臭氧化，以78%-87%產率獲得甲基酯。有機化 學期刊，54, 2085 (1989)報導兩種2-經取代之呋喃直接臭氧 化後以89-95%產率獲得羧酸，此研究中，該2-經取代之呋 喃極簡單（亦即，其不含有呋喃以外之任何反應性官能基） 。並未揭示兩步驟呋喃開環及接著以高產率氧化性斷裂成 幾酸。 有機化學期刊，63，7505 (1998)揭示使用二溴馬汀 (dibromatin)、碳酸氫鈉及含水丙酮使非類固醇呋喃開環產 生晞二酮。本發明之方法包含類固醇之呋喃。 化學通訊，1771 (1983)揭示使用氫氯酸在乙醚中催化非 類固醇順式_晞二酮異構化成反式_烯二酮。本發明之方法包 含類固醇晞二酮。 美國化學協會期刊，79, 3 120 (1957)、美國化學協會期刊， 82, 6136 (i960)及有機化學期刊，27, 1192 (1962)揭示使用 臭氧及氧化性斷裂劑使婦二酮經由烷氧基氫過氧化物中間 物降解成幾酸。其產率尤其不高。m”自反式-二苯甲驢 基乙埽製成苯甲酸之產率為54%。依循此方法，甲氧基氯過 氧化物（Iv-00H)(其中R7-2=_CH3)獲得所需羧酸（νι)及…嗣 基甲基酿其中（Rb=〇Me)之混合物。該α_酮基甲基酯無法轉 化成有用之依普利酮化合物且其製法使此方法不具商業利 用性。相D也’本發明方法中，料二嗣⑽經由禮基氯 過氧化物（IV-00H，其中1_2=·Η)降解成羧酸（Μ)，其音外 84102.doc -10- 1283245 地以幾近定量產率重排成所需羧酸（VI)。本發明方法使用臭 氧、氫過氧基-脫氧劑接著使用氧化性斷裂劑可避免酮基 甲基醋產生並產生增加之產率。 未來藥物，24, 488 (1999)揭示以"甲基碘於鹼性介質中，, 處理使5,7-内酯（VII)轉化成對應之甲基酯（νιπ)。本發明用 於甲基化之方法為連續方法。 國際公告號W0 98/25948—般揭示（5,7)_17-雙内酿及3種 經保護態。 國際公告號W0 98/25948揭示使類固醇7α_酸轉化成 (5,7)-17-雙内酯。此方法需要原醋。本發明方法不需要原酉旨。 國際公告號W0 98/25948揭示以一步驟使（5，7)_ 17·雙内酉旨 轉化成對應70C-CO-OCH3。本發明使用兩步驟但獲得更佳產 率且消耗較少試劑。 依普利酮為9(11)α·環氧基·ΐ7β-羥基娠烷_4 _晞^酮 -7α，21-二羧酸，γ_内酯，甲基酯且含有7(χ_碳甲氧基取代基 。由製造觀點觀之，製造依普利酮之主要困難在於產生7α_ 奴甲氧基取代基。本發明包含用以導入7α•取代基之改良印 證方法。 已知务：酸可自（經取代）吱喃以單一步驟藉臭氧分解獲得 。然而’產率相當低。再者，已知呋喃可開環成缔二酮。 亦已知缔二酮可氧化成羧酸。 曰本化學協會會報，52，3377-3380 (1979)揭示使用 N-(l，l，2,2,3,3,3)六氟丙基二乙胺，，Ishikawa試劑•，而以氟原 子替代羥基或消去羥基獲得缔烴。而環己醇（為簡單之單環 84102.doc -11 - 1283245 系統），該消去產物晞烴產率為78%。然而，當應用”Ishikawa 試劑”製類固醇、膽固醇時，以83%產率獲得對應之氟化合 物膽醯基氯；並未報導消去產物。 有機化學期刊，2187-2195 (1964)揭示11α-羥基娠烷-‘締 -3,20-二酮與2-氯-1，1，2-三氟三乙胺反應，以μ%產率獲得 消去產物娠烷-4,9(11)-二晞-3,20-二酮。本發明方法不使用 2 -氯-1，1，2-三敗三乙胺（亦稱為Yarovenko試劑）。再者，使用 2 -鼠_ 1，1，2 -—氣二乙胺*由於其不夠穩定而有無法放大規模 操作之問題。此外，其衍生自氯氟碳而不具環境安全性。 四面體通訊，1065-1069 (1962)亦揭示ΐια·羥基娠烷•晞 _3,20-二酮與2-氯-1，1，2-三象三乙胺反應，獲得消去產物娠 烷-4,9(11)-二烯-3,20-二酮。 類固醇，29, 2187 (1964)揭示類固醇之醇與2_氯-u，2_三 敦三乙胺反應而以氟置換禮基。本發明不使用2-氯- ΐ，ι，2_ 三氟^三乙胺，亦不以氟原子置換幾基。 氟化學期刊，109, 25_31 (2001)描述並比較使用四 氣乙基-N，N_.一 甲基胺以及 Yar〇venko-Raksha 及 Ishikawa 試 劑作為氟化及脫水劑。而該文件揭示在脂族及環狀系統中 之消去反應，該主要用途係作為氟化劑。唯一之類固醇實 例為1，1，2,2-四氟乙基-N，N-二甲基胺與膽固醇反應，獲得在 膽固醇之C-3位置含有氟之產物。 【發明内容】 本發明揭示一種製備式（Ι-P)之Δ4,6-縮酮之方法 84102.doc -12- 1283245
(ι-ρ) 其中R3i&R32為 i-C3燒基，及 —起形成下式之5或6個原子之環狀
(1) 相同或不同且為C (2) 與附接之_〇_d 縮酉同 (CH2)-(CR33R34)nl_(CH2)_ 其中!1丨為0或1 ; 其中R33及R34為相同或不同且為 •H， CVC3烷基， 該方法包括 (1)使下式之Δ3’5-3-埽醇（烷基埽醇醚）
HrV ， (故基埽醇 其中R3為 CVC3烷基， CH3-CO-， Φ -CO-或
Rsi-iRsi-2Rsi-3Si-其中 RSM，RSi 2及 r CrC4烷基；與氫化物吸引劑及選自下 s“3為相同或 式之醇所成 不同且為 組群之醇 84102.doc -13- 1283245 接觸： (a) R31-〇H，其中R31如前述定義， (b) R32-〇H，其中R32如前述定義， (c) 脉仰2)#11331134)，_2)仰其中〜，^及〜如前 述定義， (d) HO-CH2-CH2_OH。 亦揭示式（II)之7α-取代之類固醇
其中 (I)尺3為=0 ;〜為R4.1:R4-2其中R4 i及R4 2之一為汛且^ ^ 及Rq之另一個與I一起形成其所附接之碳原子間之第二 個鍵；Ι16Λ_Η··-Η ; ⑴）R3為 R3_3:R3-4&R4a R4-3:R4 4其中 R3 3及14之一為 、及中R：U為Cl-C3烷基，R3-3&R3-4之另一個與R4_3及R4_4 之—起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及R4-3與 之另—個為-η; 其中UR“之-與尺5 (开/成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及Re」與‘之 另一個為_H ; ()R3為 a-R3-5:P-R3-6其中 R3_5為-0-1131及1^3_6為 _〇_乂32其 中〜及H32為相同或不同且係選自下列組群 84J02.doc -14- 1283245 cvc3烷基及 汉^及尺32與所附接之-O-C-O-—起形成下式之5或6原 +之環狀縮酮 -(CH2)-(CR33R34)nl-(CH2)- 其中ηι為0或1 ; • 、、’ - ^ 1 3 死基；R4 為 ; 116為r6_5:r6-6 ’其中r65及r6 6之—與& 一起形成其戶 附接之碳原子間之第二個鍵，及r0_5與Rw之另一個為Η · 其中r33及R34為 (IV) R^a-R3.7:p-R3-8其中 R3_7為及汉 Α 31 〜為 _〇132 其 中R3AR32如前述定義；r4為r4-7:r4-8其中R4^R“之一與 R5一起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及R4·7與Rf 之另一個為_H ; R6為-H:-H ; 其中Rw為式（-A1)之分子片段
Rb Rc Xi 或式（-A2)之分子片段
(•A2) -0-或 -ΝΧι_ι-且其中Χι ι為： 84102.doc -15- 1283245 -Η， CVC4烷基， -CO-OXi-2其中 ΧΝ2為 Ci-G烷基或-CH2_(P， -CO-Xw其中XN2如前述定義， -CO-φ，其中-φ為在鄰-位上經-CO-CKCVC^烷 基）取代， -S02-(C丨-C3 烷基）， -S02-(p其中φ係視情況經1或2個 CVC4烷基，
Ci-C4烷氧基取代； 其中Rb係選自下列所成之組群 -H，
CrCU烷基或 視情況經1或2個 cvc4烷基， C/C4烷氧基取代之苯基， 其中Rc係選自下列所成之組群： -H， CVC4烷基， (VC4烷氧基， -0-Si(R)3其中R’s為相同或不同且為-H、Ci_C4烷基 、-φ、CrC4烷氧基及-OH， -F、-Cl、-Br、-I， -CO-OCH3 及 84102.doc -16- 1283245 CO-Rd 其中 Rc-igCVC^烷基或 _φ ; 其中Rd係選自下列組群 -Η， -CeN， C 1 - C 丨 〇 基，
Ci-CU烷氧基； -CHrORw其中 Rd.i為烷基， -CH2-N(Rd_6)2其中兩個Rd_6為相同或不同且為 CVC4烷基， -φ， -CO_Rd-6a其中 Rd-6a為 C1-C4燒基或 _φ ’ -CHyO-CO-RcM其中Rd_!如前述定義， -CI^ORuh其中Rw如前述定義且其中兩個
Rd-1 —起為· -CH2-CH2-， -CH2-CH2-CH2-， -CH2-C(CH3-)2-CH2-， -CHGO-CO-RcMh其中Rw如前述定義， -Si(R)3其中R如前述定義， -0-Si(R)3其中R如前述定義， -Sr^Rwh其中Rw如前述定義， -S-Rd_5其中 Rd_5為 Ci-C4烷基或 _φ， -N(Rd_6)2其中Rd_6如前述定義， 其中1及Rd與其所附接之原子一起形成 84102.doc -17- 1283245 .本：
El 其中E!為相同或不同且為： -H， -CVC4烷基， -F，-Cl，-Br，-I， -OEi-i 其中 Ε!·ι 為· -Η， C/C4烷基， _φ，或 -SiEi.2Ei_3Ei_4 其中 Ει_2、Ει_3 及 Ει_4為相同或 不同且為Ci-q烷基或-CrC^烷氧基， -S-Ei_5 其中 Ει_5 為 C1-C4 燒基或-φ ’ -SJCOnEw其中EN5如前述定義， -N(Rd_6)2其中兩個Rd_6為相同或不同且如前述 定義， 4(0)(04^)2其中En1如前述定義， -Si(R)3其中R如前述定義； -CE!=M (-B) 其中Ei如前述定義，及 其中Μ為： ⑴=〇， 84102.doc -18- 1283245 (2)=N-E2其中E2係選自下列所成組群 -Η， cvc4烷基， 含1或2個雙鍵之CVC4晞基， 含1個參鍵之(^_(：4炔基， -CO-OEw其中 烷基， 、 -c(E2-1)2_OE2-2其中匕^為相同或不同且如前述 疋義及其中E2_2為
Ci-q烷基， -φ，或 -Si(R)3其中三個&為相同或不同且如前述 定義， -OE2·2其中e2-2如前述定義， -S-E2-3其中£2-3為CVC4烷基或-φ， -S-(〇)l-2-E2_3其中Ε2·3如前述定義， -N(Rd_6)2其中兩個Rd0為相同或不同且如前述 定義； -Si(R)3其中三個r如前述定義； (3) -C(E2)2其中E2為相同或不同且如前述定義， 其中E!&E2與其所附接之原子一起形成视情況含有3至5 個下列基之5至7員環 -0-， -S-， -N=， 84102.doc -19- 1283245 -NXm-其中Xm如前述定義， _ce2=其中如前述定義， -C(Rb)2_其中Rb如前述定義且视情況含有1或2個其他 雙鍵； (-c) (-D1) (-D2) (-D3) -C三c-e2 其中E2如前述定義； -ch2-ch=ch -ch=c=ch2 -ch2-c=c-h 其中R9為： ⑴-Η， (2) -OH， (3) -0-(羥基保護基）其中羥基保護基係選自丁列戶斤< 之組群 -Si(-CH3)3， -Si(-CH2-CH3)3， -CO-CH3， -CO-H 及 -SiH(CH3)2， (4) -F ; 其中Ru為： (1) =0， (2) -H:-H， (3) a-Rii_i:p-Rii_2其中 R11-1 為： 84102.doc -20- 1283245 (a) -Η， (b) -O-Rh-3其中 R1N3為： ⑴-Η， (ii)羥基保護基其中羥基保護基如前述定義，且 其中R 1 1 _2為· (a) -H， (tO-O-Rn^其中 RU-4為：
⑴-Η， 基保護基其中羥基保護基如前述定義，但 條件為Rη ·丨及R丨丨_2之一必須為， (4) RmRH-6其中ru-5或Ri卜6&r9之一與r9_起形成 c-9及c-ii間之第二鍵且另一個Rii_ytRii 6&_H， (5) 其中Rii7&R4_〇 一起形成以及 c-ii間之環氧化物及Ru 8為; 其中Rl 7為： (1) =0，
(2)a-R17小，Rl7 2其中 為·· (a) -H， (b) -CeC-H， (c) -CeN， ⑷-c三C-CH2_〇_Ri7 i·丨其中Ri7•丨丨係選自下列所成 之組群 ⑴-H， (U) _Si(R17-1 2)3其中Ri7 i 2為相同或不同且為 84102.doc -21 - 1283245 CVC4烷基， (iii) 1-乙氧基乙基， (iv) 2-四氫p比喃基， (e) -C三C-CH2_0-(經基保護基），其中幾基保護基 如上述定義， (f) -CH2-CH2-CH2-OH， (g) -CHrCHrCH^CK羥基保護基），其中幾基保護 基如上述定義， (h) -CH2-CH2-CO-O 且其中 R17-2為-〇H ; (3) a-R17_3:p-R17_4其中 R17-3為-〇H及 R17_4為： (a) -CO-CH3， (b) -CO-CH2-OH， (c) -CO-CH2-〇-CO-(CH2)〇.3-CH3 ; (4) α-RmH7·6其中Ri7 5&Ri7·6與附接之碳原子一 起形成含-O-CH2·之三員環氧化物，其中_〇係以β•定向附接 在Rl 7·6且CH2·係以(X·定向附接在I ; (5) 其中心”及心7·8與附接之碳原子— 起形成含·〇-™·ς：Η2·ς：Η2.之五員内g旨，其中CH2係以以定 向附接在Rl7.7iL_Q係以卜定向附接在Us; =-〇-CH(ORl7.9)_CH2_CH2•其中與氧（〇)之鍵係 組怨中C-17之4個鍵夕一处 „ . 能由n 鍵，且與伸甲基（CH2·)之鍵為以組 怨中C-17之4個鍵之另一齡 卞 ^ 另鍵，而形成含一個氧原子之5-員雜 衣’其中R丨Μ為-H或cvc3烷基； ⑺ a-R17.":P_Rl7.i2 其巾 R⑽為 _(ch2)i 2 ch=叫且 84102.doc -22- 1283245
Rl7]2 為-〇H。 又揭示式（III-順式）之順式烯二s同，
(III-順式） 以及式（III·反式）之反式晞二酮：
D
(III-反式） RC -Rd 其中 (I) R3 為=0 R4為Uq其中R4_AR4-2之一為·Η且
Rq及R4·2之另一個與R5—起形成其所附接之碳原子間之第 二個鍵；R6為-H>H ; 為七-1131及113.6為 _0_R32 下列組群 (ΠΙ) R3為 a-R3_5:p-R3 6其中 r3 5 其中Rh及R32為相同或不同且係選自 cvc3烷基及 一起形成下式之5 R〇i及R32與所附接之_〇_C-〇 或6原子之環狀縮酮 84102.doc -23- 1283245 -(CH2HCR33R34)nl-(CH2)- 其中⑴為〇或1 ; 其中R”及R34為相同或不同且為4及Cl-C3烷基；尺4為 U ; 116為’其中u R“之一與起形成其所 附接之碳原子間之第二個鍵，及心_5與尺00之另一個為_H ·, (IV) K為 a-R3-7:P-R3-8其中 R3·7為 及R3 8為 〇 R32 其中R3丨及R32如前述定義；尺4為尺47:尺48其中之— 與R5一起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及I巧與 R44之另一個為-H ; 116為-H>H ; 、 其中R9、Ru、r17如前述定義； 其中Rb係選自下列所成之組群： -H， C1 - C4坑基或 視情況經1或2個 CVCU烷基，
Ci_C4燒氧基取代之苯基， 其中Rc係選自下列所成之組群·· -H， C1 - C 4燒基， Ci-C4燒氧基， 或不同且為、
Ci-C4、>fe 基、-φ -〇-Si(R)3其中R，s為相同 Ci-C4烷氧基及_〇H， •F ’ -Cl ’ -Br，-I， -CO-〇CH3 及 84102.doc 24- !283245 _C〇-Rw其中RC-l為cvc4烷基或π ; 其中R4係選自下列組群 -H， -CeN， 烷基； CVC4烷氧基； -ch2-〇R(M 其中 Rdi 為 _h<Ci_c4 埝基，
-CHrNU2其中兩個Rd 6為相同或不同且為 C 1 -C4燒基， _C〇_Rd-6a其中1^如為C”C4烷基或呷， -CH2_〇-CO_RcM其中Rdi如前述定義， CI^ORd.A其中Rd々前述定義且其中兩個Rdi 一起 -ch2-ch2-， -ch2-ch2-ch2-，
-CH2-C(CH3)2-CH2-，
-CH(-0-C0-Rd ,)9Jt Φ D K dOh、TRd·!如前述定』 -Si(R)3其中R如前述定義， -0-Si(R)3其中R如前述定義， •Snd-1)〕其中Rb-i如前述定義 -S-Rd_5其中 Rd-5g Ci_C4烷基或， -N(Rd·6)2其中Rd·6如前述定義 其中Rc及Rd與其所附接之原子 #、 起形成 84102.doc -25 - 1283245
其中Ei為相同或不同且為： -H， C/C4烷基， -F，-Cl，-Br，-I， -OEw其中Em為： -Η，
Ci-Q烷基， _φ，或 -SiEuEuEw其中Ε!_2、ΕΝ3及ΕΝ4為相同或不同且 為心-匕烷基或CVC4烷氧基， -S-Ew其中 烷基或-φ， 其中ΕΝ5如前述定義， -N(Rd_6)2其中兩個Rd_6為相同或不同且如前述定義， -PCOKO-E^h其中EN1如前述定義， -Si(R)3其中R如前述定義。 又揭示式（IV-OH)之羥基化合物，
C—OH 84102.doc -26- 1283245 式（IV_0-0H)之氫過氧基化合物：
(IV-OOH) 其中R3、R4、R5及R6如前述順式及反式烯二酮（III-順式）及 (ΠΙ-反式）之定義’且其中R9、Rii、Ri7及Rb如前述定義且其 中R7-2為-H及視情況經一或兩個-0H取代之烷基。 又揭示式（V)之雙羰基化合物
其中R3、R4、R5及R6如前述順式及反式婦二酮（ΠΙ·順式）及 (III-反式）之定義，且其中&、ru、Rl^Rb如前述定義。 又揭示式（X-順式）之順式氧缔二嗣
84102.doc -27- 1283245 式（χ-反 之反式晞二酉同
(X-反式）
其中h、R4、心及I如前述順式及反式晞二酮（ΙΠ_順式）及 (III-反式）之定義，且其中R9、Ru、R丨7、Rb、R(^Rd如前述 定義。 又揭示式（XIV)之7α-經取代之類固醇
D
其中R3、R4、R5及如前述順式及反式烯二酮（ΠΙ_順式）及 (III-反式）之定義，且其中、r”、Ri^Rd如前述定義。 又揭示式（XV)之7α_前酸：
84102.doc (XV) 1283245 其中h、R4、 (III-反式）之定 又揭示製備 I及R6如前述順式及反式晞二酮（ΠΙ-順式）及 我且其中R9、Rn、R17&Rb如前述定義。 下式之7α-經取代類固醇（11)之方法
其中 (1)尺3 為=〇·ι> ^ ^ ^ ’汉4為R4-l:R4-2其中R4-^R4_2之一為-Η且r4〗 -p ' r> 外 _ 1 4'2^ 一個與R5一起形成其所附接之碳原子間之第二 個鍵； (U R3為R3_3:R3 4及心為3:R“其中u R3 4之一為 、R31 及中 R31 為 Cl-C3烷基，R3-3 及 R3-4之另一個與 R4_3&R4_4 、 起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及尺“與 R4_4< 另一個為.Η ; R64R6-3:R6-4，其中 R6_3 及 R“之一與心 一起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及尺63與1_4之 另一個為-H ; 64 (UI) h為 a-R3-5:p_R3-6其中 R3 5為 _〇_R3i 及 & 6為 O R”其 中R31及R32為相同或不同且係選自下列組群：
Ci-C3：fe 基及 1^及1132與所附接之-〇-C_〇_一起形成下式之5或6原 子之環狀縮酮 . -(CH2)-(CR33R34)nl-(CH2)- 84102.doc -29- 1283245 其中11丨為〇或1 ; 其中R33及R34為相同或不同且為七及Ci_C3燒基 R6-5:R6.6 ’其中 6之—與 R5一起形成^所 附接之碳原子間之第二個鍵，及r6』r66之另—個為七； (IV)尺3為 a_R3-7:p_R3 8其中 R3 7為 _〇_R3i 及“。七32其 仏及1132如前述定義；I為、U中R4.7及R4.8之一盘 R5-起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及h孤8 之另一個為-H ; R64-H:-H ; 其中R7-1、R9、R"及r17如前述定義； 該方法包括： (1)使式（I)之Δ4'3-酮類固醇或其縮酮
其中 ⑴R3為=0 ; R44R4 丫·r42其中R41及R42之一為屮且 及Ru之另一個與Rs 一起形成其所附接之碳原子間之第二 個鍵； (卜縮酮）113為R3_9:R3_10其中R39為_〇131及心〇為_〇也2 其中RhKR32為相同或不同且係選自下列組群：
Ci-C3烷基及 尺^及汉32與所附接之_〇_C-〇_一起形成下式之5或6原 84102.doc -30- 1283245 +之環狀縮酮 -(CH2).(CR33R34)nl-(CH2)« 其中或1 ; 中R33及R34為相同或不同且為·Η及匸r 烷基；114為 ；其中RdRq。之一與R5_起形成其所附接之碳 原子間之第二個鍵，及尺“與尺4,之另一個為屮； 其中R9、Rh及R17如前述定義；與選自下列化合物之加成 物接觸 (a)式（A)之化合物
(A1) 或 (A2) 其中Xl、Rb、Rc&Rd如前述定義，及 其中 1係選自由-H、-ZnL、-BL、-SiL3、-SnL3、-Cu、-CuL 、-A1L2、_HgL、-Ag、_MgL·、-Li及-COOH所成之組群，其 中 L為-OH、CrC4烷基、-F、-CH、-Br*、-I、-CN、-CKCVC^ 燒基）、塞吩基、（CH3)2C(0-)-C(0-)C(CH3)2 及
84102.doc 1283245 (b) 式（A’）之化合物：
Rb-CO-CHRb-CHRc-CO-Rd (A，) 其中Rb、Rc及Rd如前述定義； (c) 式（A”）之化合物
其中Re為： 烷基， -CO-(Ci-C4烷基或-φ)， -Si(R)3其中R如前述定義且其中Rb、Rc及Rd如前述 定義； (d) 式（B)之化合物
Ra-CE!=M (B) 其中Ra、如前述定義； (e) 式（C)之化合物
Ra-CEC-E2 (C) 其中Ra&E2如前述定義； (f) 式（Dl、D2及D3)之化合物
Ra-CH2-CH=CH2 (D1)
Ra-CH=C = CH2 (D2)
Ra-CH2-CEC-H (D3) 其中Ra如前述定義，該方法係在下列存在下接觸： 84102.doc -32- 1283245 (1) 路易士酸， (2) 具有pKa<^6 5之質子酸’或 (3) 具有？1^<約2之下式之二級胺之鹽·· 〇 N—/一RS-5 η Rs«4 其中：
Rs_2為-Η、CrC4烷基、-φ、-CH2-(p ;
Rs-3為-Η、C1-C4纪基’ rs-4為-η、crcv^基、-φ ;
Rs-5為-Η、Ci-C4紀基、-Φ ’ 及 jT^^Rs-5
I
H 其中：
Rs-2為-H、C1-C4坑基、、-CH^cp ; RS-4為-H、Ci-CU烷基、-φ ; RS-5為-Η、CVC4烷基、-φ。 亦揭示純化式（II)之7α-經取代類固醇之方法，其中R3、 R4、R5及R6如前述對7α-經取代類固醇之定義及其中R7-1、 R9、R11及R17如前述定義，該方法包括： (1)使含有大於5%之7β-異構物之7α-經取代之類固醇（II) 84102.doc -33- 1283245 由乙酸乙酯、丙二醇及乙酸丁酯所組成之溶劑中結晶。 又揭示製備式（III-順式）之順式_晞二酮之方法
(III-順式） 其中R3、R4、R5及R0如前述順式及反式晞二酮（ΠΙ-順式）及 (III-反式）之定義，且其中R7」、r7 2、r9、Rii、Ri7、^、
Rc、Rd如如述定義，該方法包括： (1)使式（II)之7α·經取代之類固醇
其中 R3、R4、R5、R6、Rn、r9、Rll 及 Rl7如前述定義； 與選自下列組群之試劑接觸： (a) 在水及其共軛酸之？尺&>約8之鹼存在下之自化劑， (b) 氧給與劑， (c) 電化學氧化反應， (d) 在水存在下之|昆， (e) 非酿氧化劑。 84102.doc -34- 1283245 又揭示製備式(ΙΠ-反式)之反式-烯=酮之方法
(III-反式） /、中3 R4 115及116如則述順式及反式埽二酮（Η卜順式）及 (III-反式）之定義，且其中〜、Rn、Ri” H、Rd如前述 定義；該方法包括： (1)使式（in-順式）之順式_晞二酮··
其中 R3、R4、r5、r6、r9、Ril、Ri7、Rb、Rc及以如前述定 義’與選自下列所成組群之異構化觸媒接觸： 0)具有pKa<約2之強酸， (b)其共輛酸之？{^>約8之三級胺，及 ⑷其共軛酸之pKay々8之三級胺之鹽， ⑷12， (e)(C!-C4)3P， 84102.doc -35- 1283245 (f) φ3Ρ， (g) 加熱至約80°C。 又揭示製備式（IV-OH)之羥基化合物
(IV-OH) 或式（IV-OOH)之氫過氧化合物
.C—〇一OH R /〇/丨 R7-2 Rb (IV-OOH) 或式（V)之雙羰基化合物
或式（VI)之羧酸或其混合物之方法 84102.doc -36- (V) (VI) 1283245
其中r3、r4、115及1如前述順式及 (in-反幻之定義，且其h72、R9、R^ 義；該方法包括： 11、 (1)使式（III-順式）之順式_晞二酮 二酮（III-順式）及 k17、1^如前述定
(III-順式） 或式（III -反式）之反式-缔二酉同
(III-反式） 或其混合物，其中R3、R4、R5、R6、R9、β 及Rd如前述定義；在式R7_2〇H之醇（其中r7 ‘ 1 1、R17、Rb、 -2如前述定義）存 84102.doc -37- 1283245 在下與臭氧接觸。 又揭示製備式（IV-ΟΗ)之羥基化合物之方法
(IV-OH) 其中R3、R4、115及116如前述順式及反式烯二酮（III-順式）及 (III-反式）之定義，且其中R7_2、R9、Rh、R17及Rb如前述定 義；該方法包括： (1)使式（IV-OOH)之氫過氧基化合物
(IV-OOH) 其中 R3、R4、R5、R6、R9、Rll、Rl7、Rb 及尺7-2如前述定義 ;與氫過氧基-脫氧劑接觸。 又揭示製備式（VI)之羧酸之方法
84102.doc -38- 1283245 或其醫藥可接受性鹽，其中R3、R4、汉5及 0 „ 6 W迷川員式及 反式％二酮（III-順式）及（111_反式）之定義，且其 ϋ η /、Y R9、Rl 1 及17如前述定義；該方法包括： (1)使式（IV-OOH)之氫過氧基化合物
其中 R3、R4、R5、R6、R9、Rn、r17、Rb&R7 2如前述定 義；與選自下列所成組群之羧酸形成劑接觸： (a) 加熱， (b) 其共輛酸之pKa約5或以上之鹼， (c) 具有pKa小於約3之酸， (d) 醯化劑。 又揭示製備式（VI)之羧酸之方法
其中R3、R4、R5及R6如前述順式及反式晞二酮（III-順式）及 (III-反式）之定義，且其中尺9、Ru及R17如前述定義；該方法 84i02.doc -39- 1283245 包括： (1)使式（IV-OH)之羥基化合物：
OH \/ 〇 v- 或式（v)之雙羰基化合物
D
或其混合物，其中R3、R4、R5及R6如前述順式及反式烯二 酮（III-順式）及（III-反式）之定義，且其中R9、Rn、R17及Rb 如前述定義；與氧化性斷裂劑接觸。 亦揭示製備式（VII)之5,7-内酯之方法
D
其中 84102.doc -40- 1283245 (Va) R2HH ; R3為=〇 ; nH:_H ; (Vb) RUH; R3為R3a:R3b其中R3a及R3b均為观及 114為-H:-H ; 其中R9、R11及R17如前述定義；該方法包括： (1)使式（VI)之羧酸：
(VI) 其中 (I) R3為=0，R4為R4丨:R心2其中r4丨及r# 2之一為η且 RqKR4·2之另一個與Rs一起形成其所附接之碳原子間之第 二個鍵；R64-H:-H ; (III) R3為 a-R3_5:p_R3-6其中 R3_5為 _〇_R3i&R3 6為 _〇劣32 其中RmKR32為相同或不同且係選自下列組群 c 1 - C 3 fe基及
Roi及R32與所附接之-0-C-0-—起形成下式之5或6原子之 環狀縮酮 -(CH2HCR33R34)nl-(CH2)- 其中⑴為0或1 ; 其中R”及R34為相同或不同且為CVC3烷基；R4為 ; R64R6_5:R“，其中r6_5及r6_6之一與r5一起形成其所 附接之碳原子間之第二個鍵，及R6-5與R“之另〆個為; 84102.doc -41 - 1283245 (IV) l為 a_R3_7:p_R3-8其中 r3-7為-〇_尺31及1^_8為 _〇劣32 其中R3AR32_如前述定義；R^R4 7:R4 8其中尺4 7及以4 8之一 與Rs 一起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及R4-7與 R4-8之另一個為-H ; 116為-H:-H ; 其中R9、Ru及R17如前述定義；與具有pH小於约5之反應 介質接觸。 又揭示製備式（VII)之5,7-内酯之方法
D
(VII) 其中 (Va) R2為-H:-H，R3為=0 ; R4為-H:-H ; 其中R9、Ru及Ru如前述定義；該方法包括： (1)使式（VI)之羧酸
其中 (I) R3為=0; FU為 RaRq其中 Rq 及 r4-2之一為且 Ru 及R4-2之另一個與R5 一起形成其所附接之碳原子間之第二 84102.doc -42- 1283245 個鍵；為·"Η··-Η， 其中R9、Rπ及R17如前述定義；在無水條件下與pH小於約 5之無水反應介質中接觸。 又揭示製備式（VII)之5,7-内酯之方法
(VII) 其中 ' (Vc) R2為-Η·、Η; R3為-〇-R3a:-〇-R3b其中 R3a及“為相 同或不同且為C「C3烷基或其中R3a&R3b與所附接之 一起形成下式之5或6原子之環狀縮酮 -(CH2)-(CR3 3R3 4)nl-(CH2)-其中η 1為〇或1 ; 其中R”及R34為相同或不同且為4及〇1-(：3烷基；&為 -H:-H ； (VI) R2 為-H>H; R3 為 R3c:R3d 及以4為以4^4,其中 R3c 及 R3d< —與或--起形成其所附接之碳原子間之第 一個鍵，且及Rm之另一個為CH^O-或及I。及 R4d之另一個為-H ;或 (VII) R2為 R2e:R2fK 心為 R3e:R3f其中 及 R2f之一與 R3e 或RaK — —起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵，且
及〜之另-個為_H及R3e及〜之另—個為cH3 〇或CH 84102.doc -43- 1283245 ;或其混合物； •其中R9、Rll及Rl7如前述定義；該方法包括： (1)使式（VI)之羧酸：
其中 (III) R3為 a-R3-5:p-R3 6其中 r3 5為-〇-汉31及尺3 6為 0 ^2 其中!及R〇2為相同或不同且係選自下列組群 CVC3烷基及 R：n及R32與所附接之-0-C-0-—起形成下式之5或6原子之 環狀縮酮 -(CH2).(CR33R34)ni-(CH2)« 其中⑴為〇或1 ; 其中R33及R34為相同或不同且為-H&Ci_C3烷基’·心為 -H:-H，116為 R6.5:R6-6，其中 u R“之—與 (iv) r3為a-R3 7:卜R3 8其中R3 了為办〜及心8為〇、 其中R31及r32如前述定義；R44R47:R“其中R^R㈠之—2 /、心起开y成其所附接之碳原子間之第二個键，及R4 7與 R4-8之另一個為 _H ; R6* h:_h ; ^ 其中R9、Rn*!^7如前述定義；與至少催化量之酸接觸。 84102.doc -44- 1283245 又揭示製備式（VIII)之甲基酯之方法
D
其中 (I) R3為=0; R4為 lU.rRq其中 r41&r 之― 馬且r4^ 及R4·2之另一個與—起形成其所附接之碳原子間之第二 個鍵；R6為-H:-H ; 其中R9、R11及R17如前述定義；該方法包括： (1)使式（VII)之5,7-内酯
D
(VII) 其中R4為-H:-H且其中R3、R9、Rn及R17如前述定義；與 含水鹼接觸’及 (2)使步騾（1)之反應混合物與甲烷化劑接觸。 又揭示製備式（VI)之羧酸或其醫藥可接受性鹽之方法
D
84102.doc -45- 1283245 其中 (I) R3 為—Ο，R4 為 r p 甘 r+> n - · · 4·2，、中R4-l及R4-2之一局七且匕4 1 及尺4·2之另一個與—如泌々朴 起开y成其所附接之碳原子間之 個鍵；R6*-H:-H ; 其中R9、Rh及R17如前述定義；該彳法包括: (1)使式（VII)之5,7-内酯
(VII) 其中R4為-H>H ;且其中r3 與pH>7之反應介質接觸。 R9、Rn及R17如前述定義； 又揭示製備式（X-順式）之順式_氧缔=酉同之方法
其中R3、R4、R5及R0如前述順式及反式缔二酮（ΙΙμ順式） 及（III-反式）之定義，且其中R9、ru、Rn、Rb、RjRd如前 述定義；該方法包括： U)使式（II)之7α-經取代之類固醇： 84102.doc -46 - 1283245
(ID 其中R3、R4、R5及Re如前述順式及反式烯二酮（Η〗·順式）及 (III-反式）之定義’且其中Rn、R9、Ru及r17如前述定義； 在CrC4醇存在下與臭氧接觸，及 (2)使步驟（1)之混合物與氫過氧基-脫氧劑接觸。 又揭示方法355。一種製備式（X-反式）之反式-氧締二酮之 方法
Ο-CO-Rh ,Rb (X-反式） 其中R、R4、R5及R6如前述順式及反式烯二酮（III-順式） L(m-反式）之定義’ J其中 1定義；該方法包推·
C、 Rd (X-順式） 84i02.doc 1283245 其中 R3、R4、R5、尺6、R9、Rll、Rl7、Rb、Rc 及 Rd如前述 定義，與選自下列所成組群之異構化觸媒接觸： (a) 具有pKad々2之強酸， (b) 其共軛酸之0^^〉約8之三級胺，及 (c) 其共輛酸之pKa\” 8之三級胺之鹽， ⑷12 ’ (e) (Ci-C4)3P， (f) φ3Ρ ’ (g) 加熱至約80°C。 揭示製備式（IV-OH)之羥基化合物之方法
D
其中R3、R4、R5及R6如前述順式及反式烯二酮（III-順式） 及（III-反式）之定義，且其中117_2、R9、Rn、R17&Rb如前述 定義；或製備式（IV-OOH)之氫過氧基化合物之方法
(IV-OOH) 84102.doc -48- 1283245 其中R3、R4、R5、&6、尺7-2、尺9、Rll、Rl7及Rb如前述定 義，或製備式（V)之雙羰基化合物之方法
其中R3、R4、R5、R6、R9、Rll、Rl7及Rb如前述定義’或 製備式（VI)之羧酸之方法
(VI) 其中R3、R4、R5、R6、尺9、Rll及R17如前述定義’或其混 合物，該方法包括： (1)使式（X-順式）之氧晞二酮
(X-順式） 其中 R3、R4、尺5、尺6、R9、Rll、Rl7、Rb、Rc 及 Rd如前述 -49- 84102.doc 1283245 4義’或使式（x-反式）之氧烯二酮
(X-反式） 其中 R3、R4、R5、R6、r9、Ru、Rl7、Rb、心及1 如前述 定義，或其混合物，與臭氧在式Rw-OH之醇（其中Rw如前 述定義）存在下接觸。 又揭示製備式（VI)之羧酸之方法
(VI) 其中汉3、R4、R5&R6如前述順式及反式晞二酮（III-順式）及 (ΙΠ-反式）之定義，且其中R9、Ru及R17如前述定義；該方法 包括： (1)使式（II)之7α-經取代之類固醇：
D
84102.doc -50- 1283245 其中R3、R4、Rs及R6如前述順式及反式烯二酮（ΙΠ_順式）及 (ΠΙ-反式）之定義，且其中心」、r9、R"及如前述定義； 與選自下列組群之試劑接觸： (a) 在水及其共軛酸之]3{^>約8之鹼存在下之画化劑， (b) 氧給與劑， (c) 電化學氧化反應， (d) 在水存在下之醌， (e) 非醌氧化劑；及 (2) 使步驟（1)之反應混合物與臭氧在式Rm_〇h之醇（其中 R?-2為-H及視情況經一或兩個_〇h取代之Cl-C4烷基）存在下 接觸； (3) 使步驟（2)之反應混合物與氫過氧基脫氧劑接觸，及 (4) 使步驟（3)之反應混合物與氧化性斷裂劑接觸。 又揭不製備式（VI)之羧酸或其鹽之方法，
其中R 、d 3汉4、Rs及汉6如前述順式及反式烯二酮（III-順式）及 (ΠΙ反式）之定義，且其中R9、Ru及如前述定義；該方法 包括： (1)使式（II)之7α-經取代之類固醇 84102.doc -51 - 1283245
”中R3 h、Rs及&如前述順式及反式晞二酮（ΠΙ-順式）及 (ΙΗ反式）之疋義，且其、&、R"及Ri7如前述定義·，與 (1) 與臭氧在式Rw〇H之醇（其中為-H及視情況經一 或兩個-0H取代之Ci<4烷基）存在下接觸； (2) 使步驟（1)之反應混合物與氫過氧基脫氧劑接觸，及 (3) 使步驟（2)之反應混合物與氧化性斷裂劑接觸。 亦揭示製備式（VI)之羧酸之方法，
0H (VI) ”中汉3、R4、R5及R0如前述順式及反式晞二酮（ΠΙ•順式） 及（ΠΙ、反式）之足義，且其中心、Rii及I?如前述定義；該方 法包括： 84102.doc
(1)使式（X-順式）之順式-氧埽二酮： D
(X-順式） •52- 1283245 或使式（X-反式）之反式-氧烯二酮
(X-反式） 或其混合物，其中R3、R4、R5及如前述順式及反式晞二 酮（III-順式）及（III-反式）之定義，且其中R9、Rn、R17、Rb 、Re&Rd如前述定義；與氧化性斷裂劑接觸。 又揭示製備式（CII)之Δ9(11)-17·内酯之方法，
〇 其包括： (1)使式（CI)之11α-羥基-内酯
(CI) 與式（CVI)之Ν-氟烷基胺試劑接觸： 84102.doc -53- 1283245 ~'N & (CVl) Z2 其中： Z i為c i - C 4燒基； Z2gCl-C4烷基且其中4及6與所附接之氮原子一起形成 選自吡咯呢基、哌畊基、哌啶基及嗎啉基所成組群之5_或 6-員雜環； 為-F或-CF3。 又揭示製備Δ9(丨n-類固醇（cv)之方法，
w6 (CV) 其中W5為： (Ό不存在，在C4及c5之間有雙鍵； (2) \¥6為w6_1:w6_2其中W6-2與w5—起形成其所 附接之碳原子間之第二鍵且W61&W6 2之另一個為_H/、 (3) 界5為〇〇-〇-且 w74a_w7 1:p_w7 2其中 w7 丨為 _c〇•而 與以心組態鍵結至C-5位置之氧原子以及以a_組態鍵結至 C-7位置之羰棊形成内酯（_〇_c〇_)，〜7 2為_H ; 其中w6為： ⑴-η·、η ; 84l02.doc -54· 1283245 (2) 為W6_3:W6_4其中W6-3及W6_4之—與w5 一起形成c_5 及匕6間之雙鍵，及W0_3及Wh之另一個為_H ; (3) 為 \^6-3:\¥6_4且 W7為 W7-3:W7-4其中 w6 3及 w6_4之一與 或W7_4之一一起形成C_6及c_7間之雙鍵，及w㈠及w6-4 <另—個為·Η，及W?_3及W?_4之另一個為_H ; 其中1為： (1) a-W7_5:p-W7_6其中 R7_5為： (a) -H， (b) -CeN， (c) -CeC-H， (d) -CH=CH-CH3， (e) -CO-OH， (f) -CO-OW7_5A其中 \¥7〜為： (i) cvcu烷基， (ii) 視情況經1至3個Ci-q烷基、_F、-Cl、-ΒΓ 、^、C丨-C3烷氧基取代之-φ， (g) 視情況經1至3個Κ3烷基、_F、-Ci、-Br、-I 、C”C3烷氧基取代之_φ， (h) -CO-SW7-5A ’其中WV5A如前述定義， (i) -C0-CH=CH-0-C0-W7_5A，其中 w7 5A如前述定 羲， _ (j) -CO-COH， (k) -CH2-N02， ⑴-S-CO-W7-5A ’其中W7-5A如前述定義，
84l〇2.dOC -55- 1283245 (m) 5-甲基呋喃-2-基， (η) 5-第三丁基呋喃_2_基， 及 W7-6為-Η， (3) a-W7_7:P-W7_8其中 W7.7為-Η及 W7_8為： (a) -H， (b) -O-CCKCVCU 烷基）， (c) -0-C0-0W7-8A其中 W7.8Ag : (i) Ci-C4烷基， F、-C卜-Br (ii) 視情況經1至3個Ci-C3烷基、 、-1、Ci-C3烷氧基取代之-φ， -F、-CM、-Br (iii) 視情況經1至3個CrC]烷基 、-1、Ci-C;烷氧基取代之-CH2-cp ;該方法包括： (1)使11a-羥基類固醇（CIV)
(CIV) 其中W5、W6及W7如前述定義 劑接觸 與式（CVI)之N_氟烷基胺試 I ΐ (CVI) F—C——C—Η Z1-N Z2 z 3 其中： 84102.doc -56· 1283245 Z 1為c 1 - C 4抗基； 冗2為C^C：4坑基且其中Zi&Z2與所附接之氮原子一起形成 選自咯啶基、哌畊基、哌啶基及嗎啉基所成組群之5_或6_ 員雜環； Z3為-F或-CF3。 又揭示製備式（II)之△9(11 }-7α-經取代之類固醇之方法
其中Ri7為 ⑴=0， (3) a-Ri7_3:p-R17.4其中 r17 3為 _〇h及 r17 4為： (a) -C0-CH3， (b) -C0-CH2-0H， (c) -C0-CH2-0-C0-(CH2)〇.3-CH3 ; 在R”_6且-CH2-係以a_定向附接在ri7 (4) a-R17_5:p_R17-6其中r175及Ri76與附接之碳原子一 起形成含-O-CHr之三員環氧化物，其中_〇係以卜定向附接 (5) a-R丨7.7:p-R丨Μ其中汉^及尺丨7 8與附接之碳原子
(6) _〇-CH(OR17-9)_CH2-Ch2-其中與氧（·〇)之鍵 組怨中C-17之4個键之一鍵，且斑袖甲奚彳、士 Μ )-CH2-CH2-其中與氧（·〇)之鍵係為β 一鍵，且與伸甲基（CH^)之鍵為以組 84102.doc -57- 1283245 ，中匕17之4個鍵之另—鍵’而形成含—個氧原子之％員雜 壤’其中1117_9為或CVC3烷基； (7) a-R17.u：p.Rl7 12 ; R17.1〇^ •(CH2)1.2-CH=CH2JLR17,12 為-OH ; 其中R〇、R4、Rs及如前述順式及反式烯二酮（ΙΠ_順式） 及（III-反式）之定義，且其中Rq如前述定義，該方法包括使 式（II)之11a-羥基之7β-經取代之類固醇：
其中R3、R4、R5、R6、Κ·7-1及Rl7如前述定義，與式（CVI)之 N-氟烷基胺試劑接觸。 又揭示製備式（III-反式）之Δ9(π)-反式晞二酮之方法’
(3) a-Ri7-3:P-Rl7-4 其中 Rl7-3 為-0Η 及 Rl7-4 為· 84102.doc -58- 1283245 (a) -CO_CH3， (b) -CO-CH2-〇h， (c) -CO-CH2.〇.c〇-(CH2)〇_3-CH3 ； (4) a-R17_5:p-R17_6其中 R17 5&Rl7 6與附接之碳原子一 起形成含-O-CHr之三員環氧化物，其中_〇係以卜定向附接 在R17·6且- CH2·係以a -定向附接在{^丨7 5 ; (5) a-R17_7:p-R17_8其中 r17 7&Ri7_^ 附接之碳原子— 起形成含-O-CO-CHrCH2·之五員内酯，其中cHr係以以_定 向附接在Rn·7且-0係β-定向附接在ri7 8 ; (6) -0-CH(0Ri7-9)_CH2-CH2-其中與氧（·〇)之鍵係為 β 組悲中C-17之4個鍵之一鍵，且與伸甲基（cHy)之鍵為a組 悲中C-17之4個鍵之另一鍵，而形成含一個氧原子之5_員雜 環’其中1117_9為-11或CrCs烷基； (7) a-R17_11:p-R17—12 ; r17_1()4-(CH2)i 广ch = CH2且 為-OH ; 其中R3、R4、R5及Re如前述順式及反式晞二酮（ΙΠ_順式） 及（III-反式）之定義，且其中Rb、匕及心如前述定義，該方 法包括使式（III-順式）之1 la-幾基順式晞二酮
D
或使式（III-反式）之11 a_羥基反式埽二酮 ,C〇一Rd Rb \rc (III-順式） 84102.doc -59- 1283245
(III-反式） 其中R3、R4、R5、R6、R17、Rb、Rc及Rd如前述定義，與式 (CVI)之N-氟烷基胺試劑接觸。 又揭示製備式（VI)之Δ9(π)-羧酸之方法
其中Rl7為： (1) =0 ; (3) OC-Ri7-3:P-Rl7_4 其中 Rl7-3 為-0H 及 Ri7-4 為·· (a) -C0-CH3， (b) -C0-CH2-0H， (c) -CO-CH2_0_CO-(CH2)〇.3-CH3 ; (4) OC-Ri7_5:p-Ri7-6其中R17-5及R17-6與附接之碳原子一 起形成含-0-CH2-之三員環氧化物，其中-0係以β-定向附接 在R 1 7 - 6且-C Η 2 -係以0C -定向附接在R 1 7 - 5， (5) a-Ri7-7:P-Rl7-8其中Rl7-7及Rl7-8與附接之碳原子一 84102.doc -60- 1283245 起形成含-o-co偶-⑽-之五員内酿，其中CH2·係以α-定 向附接在Rl7:7且-〇係以β_定向附接在R178 ; (6) -〇-CH(〇R17_9)_CH2-CH2-其中與氧卜〇)之鍵係為β 中⑶之4個鍵之-鍵，且與伸甲基（d)之鍵為植 忍中CM 7炙4個鍵之另一鍵，而形成含一個氧原子之5_員雜 環’其中Rl79為_H4Ci_C3烷基； (7) a-R17_11:p-R17_12 ; r17 i〇為 _(CH2)i 2-CH=CH2且 為-OH ; 其中R3、iU、R5及R0如前述順式及反式晞二酮（ΠΙ-順式） 及（III-反式）之定義，該方法包括 ⑴使式（IV-0H)之11α-羥基名基化合物：
(IV-0H) 或使式（IV-00H)之11a-羥基-氫過氧基化合物
84102.doc -61 - (V) 1283245 或使式（V)之11 α-羥基雙羰基化合物
其中R3、R4、R5及尺6如前述順式及反式晞二酮（in-順式）及 (III-反式）之定義’且其中R7·2、及Rb如前述定義，與式 (CVI)之N-氟烷基胺試劑接觸；及 (2)使步驟（1)之反應混合物與氧化性斷裂劑接觸。 【實施方式】 依普利酮（ePlerenone)為9U 1α-環氧基-17卜羥基娠烷·4· 晞-3-酮-7α，21-二羧酸，内酯，甲基酯且因此含有7以_碳甲 氧基取代基其可作為醫藥劑而用於治療高血壓及充血性 心臟失調。製造依普利酮之主要困難點為導人〜·碳甲氧基 取代基。本發明之方法及中間物為製造依普利酮之改良方 法。 流程圖Α揭示本發明之—如 . ^ 叙万法，其中在7α-位置之加成 7 1為（Α1)本發明方法以經保護或未經保護之δ4,6_3_ 酮基類固醇m叔# i w σ。由万；類固醇A-環可經保護或未經保護 ，因此流程圖B揭示使λ4,6 7航甘4 使酮基類固醇⑴起始物保護成 1-3經保護< Α4,6 7
,θ - 7 _酮基類固醇（Ι-P)之改良方法。流程圖C 构不使7 α -經取抑起m η 句^ e ν ”代碩固鮮（11)轉化成依普利酮（IX)之另一路 仏（犬氧为解）。流程圖 _ _D扣不當類固醇A·環未經保護且 84102.doc -62- 1283245 為可變取代基（-A1)時之一般方法。流程圖£揭示使δ4,6-3_ 嗣基類固醇（I)轉化成依普利酮（Ιχ)之較佳方法。流程圖F揭 不複酸（VI)與5,7-内酯（VII)轉化之可逆性質。流程圖g揭示 當-Ι^·ι為（-Α2)時之本發明一般方法。流程圖η揭示當_Ru 為（-B)、（-C)、（-D1)、（_D2)或（_D3)時之本發明一般方法。 流程圖A方法中第一步騾係製備下式之7α_經取代類固醇 (Π)
其中 ⑴ R3為=0 ; R44R4_1:R4 2其中 R41 及 r4 2之一為 Η且 R41 及R4-2之另一個與一起形成其所附接之碳原子間之第二 個鍵；R64-H:_H ; (II) R3 為 R3.3:R3 4及化4為 R4 3:R4 4 其中 3及 4 之一為 _0_R31 及中 r31 為 Cl_C3烷基，R3-3&R3-4之另一個與 R4 3&R4_4 4一一起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及與 R4-4之另一個為_H ; h為R6-3:R6-4，其中R6-3及R6_4之一與R5 一起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及r6-3與r6-4之 另一個為-H ; (III) R3為 a_R3 5:β·Κ3 6其中 5為 〇_URw為 _〇_u 中R31&R32為相同或不同且係選自下列組群： C1-C3燒基及 84102.doc -63- 1283245 R31及R32與所附接之-o-c-o- —起形成下式之5或6原 子之環狀縮酮 轉(CH2HCR33R34)nl-(CH2)-其中化為〇或1 ; 其中R”及R34為相同或不同且為·Ci_C3烷基；h為 -h>h ; 116為r6-5:r6_6，其中尺6 5及R“之一與&一起形成其所 附接之碳原子間之第二個鍵，及{^^與尺“之另一個為; (IV) R3為 a-R3_7:p-R3_8其中 r3 7為办R31 及 r3 8為 其 中r31及r32如前述定義；R^R4_7:R48其中R4 jR48之一與 R5—起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及尺^與心^ 之另一個為_H ; 116為-H:-H ; 其中R7d為式（-A1)之分子片段
或式（-A2)之分子片段
其中Xi* : -S-， -0-或 -NXU1-且其中Xu為： -H， 84102.doc -64 1283245
Ci-CU烷基， CO-OXw其中 Xi_2* CVC4烷基或-CH2_cp， -CO-Xw其中Xi_2如前述定義， -CO-φ，其中_φ為在鄰-位上經-CO-O-CCi-CU烷 基）取代， -SOHCVCs 烷基）， -S02-cp其中φ係視情況經1或2個 CVCU烷基，
Ci-G烷氧基取代； 其中Rb係選自下列所成之組群： -H， cvq烷基或 視情況經1或2個 CVC4烷基，
Ci-q烷氧基取代之苯基， 其中Rc係選自下列所成之組群： -H， CVC4烷基， CVC4烷氧基， -0-Si(R)3其中R’s為相同或不同且為-H、CVC4烷基 、-φ、Ci-C4燒氧基及_OH， -F、-Cl、-Br、-I ’ -CO_OCH3 及 -CO-Ry其中Rc-i為CVC4烷基或-φ ; 84102.doc -65- 1283245 其中r4係選自下列組群 -H， -CEN， eve!。烷基； cvc4烷氧基； -CHyORw其中Rcm為-H或CVC4燒基 _CH2_N(Rd-6)2其中兩個R“為相同或；j C 1 - C 4 基’ -φ， -CO-Rd_6a其中 Rd-6a* Ci-C4燒基或 -CH^O-CO-Rd—i其中Rd·!如前述定義， -CHiORu)2其中Rd_i如前述定義且其 起為： -CH2-CH2· ’ -CH2-CH2-CH2-， -CH2-C(CH3)2-CH2-， -CHGO-CO-Ry)2其中Rd i如前述定義 •Si(R)3其中R如前述定義， -O-Si(R)3其中R如前述定義， •Sn(Rb-i)3其中Rw如前述定義， -S-Rd_5其中Rd·5為Ci_C4烷基或砷， -N(Rd_6)2其中R“如前述定義， 其中Rc及Rd與其所附接之原子一起形成 84102.doc 同且為： φ， 中兩個Rd. 1 — -66 - 1283245 .氺：
Ei 其中Ei為相同或不同且為： -H， CVC4烷基， -F，-Cl，-Br，-I， -0E卜1其中Ei.丨為： -H， C 1 - C 4燒基， -φ，或 -SiEwEwEM其中Ει_2、Ει·3及Ει_4為相同或不同 且為CVC4烷基或-CVCU烷氧基， -S-Eu其中Ει_5為C1-C4燒基或- φ， -SJOhd-Eu其中ΕΝ5如前述定義， -N(Rd·6)2其中兩個Rd_6為相同或不同且如前述定義， -PCOKO-Ewh其中EN1如前述定義， -Si(R)3其中R如前述定義； -CEi=M (-B) 其中E!如前述定義，及 其中Μ為： (1) =0， (2) =Ν-Ε2其中Ε2係選自下列所成組群 -Η， 84102.doc -67- 1283245 CVC4烷基， 含1或2個雙鍵之(^-(：4晞基， 含1個參鍵iCrCU炔基， -CO-OEw其中 烷基， -C^Enh-OE2·2其中為相同或不同且如前述定 義及其中£2_2為 -φ，或 -Si(R)3其中二個R為相同或不同且如前述定装、 -ΟΕ2·2其中Ε2·2如前述定義， ’ -S-E2_3其中Ε2·3為CVC4烷基或_φ， -S-(〇)i-2-E2_3其中Ε2_3如前述定義， N(Rd·6)2其中兩個R0d為相同或不同且如前述定義 -Si(R)3其中三個r如前述定義； (3) -C(E2)2其中E2為相同或不同且如前述定義， 其中E!KE2與其所附接之原子一起形成视情況含有3至 個下列基之5至7員環 " -0-， -NXm-其中X!，丨如前述定義， -CE2=其中e2如前述定義， -C(Rb)2•其中Rb如前述定義且視情況含有_
雙鍵； A 84102.doc -68- 1283245 -C三c-e2 (-C) 其中e2如前述定義； -ch2-ch=ch2 (-D1) -ch=c=ch2 (-D2) -CH2-C 三C-H (_D3) 其中r9為： (1) -Η， (2) -OH， (3) -0-(羥基保護基）其中羥基保護基係選自下列所成 之組群 -Si(_CH3)3， -Si(-CH2-CH3)3， -CO-CH3， -CO-H 及 -SiH(CH3)2， (4) -F ； 其中Ri i為· (1) =0， (2) -H:-H， (3) a-Rii-i:p-Rii_2其中 Rii-i為： ⑷-H， (b) -0-Rn_3其中 R1N3為： ⑴-H， (ii)羥基保護基其中羥基保護基如前述定義，且 84i02.doc -69- 1283245 其中RU-2為： (a) _H， (b) _0士ι“其中 Rh_4為： (Ο， (1 i)羥基保護基其中羥基保護基如前述定義，但 條件為Rii-i及R1U2之一必須為， (4) Rii-5.Rn_6其中以115或Rii_6&R9之一與反9一起形成 C-9及C-11間之第二鍵且另一個心“或心“為， (5) a-R1N7:p-R"-8其中 Rn jR9與屮一起 ㈡間之魏化物及Rll.84.H， ^ 其中R17為： (1)=0 ； (2) a-Rl7-l:p-Rl7-2 其中 Ri7-1 為·· ⑷_H， (b) -CeC-H、 (c) -C 三N、 (d) 其中Rn-i-i係選自下列所成 之組群 ⑴-Η， (ii) 其中R17-1-2為相同或不同且為 CVC4烷基， (iii) 1-乙氧基乙基， (iv) 2-四氫峨喃基， (e) -C =C-CH2_〇-(經基保護基）’其中經基保護基 如上述定義， 84102.doc -70- 1283245 (f) -CH2-CH2-CH2-OH， (g) -CHrCH^CHrCK羥基保護基），其中羥基保護 基如上述定義， (h) -CH2-CH2-CO-〇-且其中 R17_2為-0H ; (3) α-ϊ117_3··β-Γ117_4其中 R17_3為-OH及 R17_4為： (a) -CO-CH3， (b) -CO-CH2-OH， (c) -C0-CH2-0-C0-(CH2)〇_3-CH3 ; (4) a-RmH7·6其中Rl7 5&Ri7 6與附接之碳原子一 起形成含-O-CHr之三員環氧化物，其中-〇係以卜定向附接 在R17·6且-CH2·係以a-定向附接在5 ; (5) a-R17_7:P-R17_8其中 Ri7-7&Ri7 8與附接之碳原子一 起形成含-0-C0- CO-CH2_CH2_之五員内酯，其中CH2•係以〜定 向附接在Ri7·7且-0係以卜定向附接在;
罐，其中R17_^-H或cvc3烷基；
84102.doc -71 - I283245 其中 (I) R3為=〇 ; r 立 4+ » 、 ' 為汉4·1 :R4-2其中R‘1及R4-2之一為-H且Rq 及R4-2之另一個逝P , Try Jb ^ ”心一起形成其所附接之碳原子第二 個鍵； (1_ 縮酮）R3 為 R u ^ , 复 3巧 R3'9:r3-i〇其中 R3-9為-〇-R31 及 R3,為 _0-R32 其中r3ar32為相同或不同且係選自下列組群 c 1 - C 3 基及 I〖及R32與所附接之_0_c_0_ 一起形成下式之5或6原 予之環狀縮酮 -(CH2)-(CR33R34)nl-(CH2)-其中⑴為0或1 ; ·，R4 為 石炭 其中R33及R34為相同或不同且為-H及Cl-c：3烷基 汉4-9:114-10 ;其中Rw及Rqo之一與Rs—起形成其所附接/ 原子間之第二個鍵，及之另一個為_H ; 成 其中尺9、RuSRn如前述定義；與選自下列化合物之 物接觸 〈心 (a)式（A)之化合物
R
(A1) 或 (A2) 84102.doc -72- 1283245 其中χι、Rb、Rc及Rd如前述定義，及
其中 Ra係選自由 _H、_ZnL、_BL、_siL3、-SnL3、-Cu、-CuL 、-A1L2、-HgL、-Ag、-MgL、-Li及-COOH所成之組群，其 中 L為-OH、CVC4烷基、-F、-C卜-Br、-I、-CN、-CHCVCs 燒基）、2-4 吩基、（cH3)2C(0-)-C(0-)C(CH3)2 及 oc ; (b) 式（A’）之化合物：
Rb-CO-CHRb-CHRc-CO-Rd (A，） 其中Rb、1^及Rd如前述定義； (c) 式（A”)之化合物：
其中Re為： CVC4烷基， -CCKCVCU烷基或呷）， -Si(R)3其中R如前述定義且其中Xi、Rb、Rc及Rd如前述 定義； (d) 式（B)之化合物
Ra-CEi=M (B) 其中Ra、Ει及Μ如前述定義； (e) 式（C)之化合物 84102.doc -73- 1283245
Ra-C 三C-E2 (C) 其中Ra&E2如前述定義； (f)式（D1、D2及D3)之化合物
Ra-CH2-CH=CH2 (Dl)
Ra-CH=C=CH2 (D2)
Ra-CH2-C 三C-H (D3) 其中Ra如前述定義，該方法係在下列存在下接觸： (1) 路易士酸， (2) 具有pKa<^々5之質子酸，或 (3) 具有pKa<約2之下式之二級胺之鹽： 〇
Rs-2^An〆％3 /N / —Rs-5 H" Rs-4 其中
Rs-2為-H、Ci_C4規基、-φ、-CH2-(p， 1^_3為七、CVC4烷基；
Rs_4為-Η、CrC4烷基、-φ ;
Rs_5為-Η、Ci-Q烷基、-φ ; 其中
Rs-2
Rs-5 Rs-4 Η 84102.doc -74- 1283245 RS-2為-Η、Cl-c4烷基、呷、_CH2 (p ;
Ks-4為-Η、CfQ燒基、-φ ;
Rs·5為 _Η、CVC4垸基、-φ。 對△ ·3_酮基或其縮酮⑴而言，較好R3、R4及R5為⑴R3為 =0 ; R4為R4-1:r4_2其巾R4eR4 2之_為4且尺4 AR4 2之另 個人R5起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵；心為 -H:-H。 對7α-經取代之類固醇（π)而言，有四組上述之類固醇 Α-/Β-%。⑴、（ΙΠ)及（IV)組可於本發明方法中操作。然而 其中R3為R3-3:U汉4為R4 3:R“其中尺3 3及之一為 、31及中R31為Cl-C3烷基，R3-3及R3-4之另一個與R43&R44 之一、一起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及r“與 一“《另個為也R6為υ“，其中R6-3及R"之一與r5 一起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及r^r“之 ::為·Η<(ΙΙ)組為Δ3,5_3,3·二燒氧基環系統，其無法被 轉化成本發明其他中間物。由於其可轉化成可用於本發明 万法中《對應Δ4嗣基類固醇Α秦環系統，因此有用。 f本發明之7α_經取代之類固醇⑼及其他類固醇化合物 =除5,7_雙内酿(VII)以外，她^ Χ 3心、心及R6係選自下列所成之組群： ^3^0； 個键個與R5 一起形成其所附接之碳原子間之第二 個鍵，R6為-h:-h ; (ΙΠ) R3為 a-R3_5:p-R 並中 R . ^ ^ ”中 3·5 為-〇-1^及113 6為-〇1132其 84102.doc -75- 1283245 中〜及R32與所附接之-o-c·0-一起开u式_(CH) (CR33R34)nKCH2R 5原子之環狀縮酮，其中ηι為〇 ·以 ·η:·η ’·尺6為n，其中R6 5及R6 6之—與R广起^ 所附接之碳原子間之第二個鍵，及‘與I之另-個為H、； ⑽R3為a_R34_R3 6其中R3 5為_0 R31及m心其 中R31及R32與所附掂夕n r η 士 ^ 、 附接《-〇_c_0_ 一起形成式-(CH2)- (CRdR34)^ ((^2)_之6原子之環狀縮酮，其中…為1且及 R34均為 C成基；R4m R64R6 5:R6 6，其中 尤一與I一起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及&$ 與R6-6之另一個為。 =本發明之7α'經取代之類固醇（11)及其他類固醇化合物 而言，除5,7·雙内酯（VII)以外，有關類固醇α_/β·環系統， 更妤 R3、R4、r5&R6 為： (I) R3為=〇 ·，r4&r4_1:r4-2其中 R41 及 R4 2之一為 _HaR4 i 及Rq之另一個與Rs一起形成其所附接之碳原子間之第二 個鍵，R6為-H:-H。 有關類固醇C-環，較好R9&ru為： (a) Ru為 其中 &115或11116及119之一與119一起 形成C-9及C-11間之第二鍵且另一個Ru5或心^為七， (b) a-Riuip-Rn-s 其中 rH7 及 r9 與 _〇_一起形成。_9 及 c-ii間之環氧化物及Rll_8a_H， 中Ru·3為_H且其中R"·2為-H。更好r9及Rn為： (4以11為1111-5:1111-6其中1111-5或尺11_6及化9之一與&9一起 84102.doc -76- 1283245 形成C-9及C-11間之第二鍵且另一個Ru 5或Rii 6為_H。 有關類固醇D-環，較好R1?係選自下列組群： ⑷〇c-R17-7:p-R17-8其中R17 7&Ri7 8與附接之碳原子一 起形成含_0-C0-CH2_CH2_之五員内酯，其中ch2係以心定 向附接在Rn·7且-〇係以β-定向附接在; (b) =〇 ； (c) a-Rn-rP-Ri7·2 其中 Ru·7 為-CeC_h且其中 Ri72 為 _0H ; (d) _CeC-CH2-0_R17-1。 有關7a-經取代之類固醇（11)，較好R7 i為式（-Α1)之取代基 。又更好Χ^_〇-。較好Rb&Re為七及較好Rd*Ci烷基。較 好Ra為-H。較好對Ra而言，L為 -對 Znl^ _C1、-Br、-I ; -對BL為兒茶酚酯， 兩個-0H， HO-CH2-CH2-OH， ho-ch2_ch2-ch2-oh， H0-CH2_(CH3)2-CH2-0H ; -對SiLsgCi烷基； -對 SnL3為 CiSn-C^烷基； -對CuL為2-嘧吩基或-CN ;及 -對 All^gCrC^烷基。 當Ra為Cu，在Cu為陽離子性之例中一個Cu可有兩個Ra基。 較佳之可變取代基 84102.doc -77- 1283245 、Ra、Rb、Re、Rd及非恰對Δ4,6」-酮基類固醇或其縮酮 ⑴及/或7α-經取代之類固醇（π)而言，且亦對本發明所有化 合物⑴至（XV)而a ’除非有特別註明。類似地，對下述其 他可變取代基如R7-2及/或本發明中所用之化學試劑如氧 給與劑、鹵化劑、異構觸媒、氫過氧基_脫氧劑、酸形成劑 、醯化劑、氧化性斷裂劑、脫氧劑在整個說明書中係定義 為與第一次所討論者相同。由於許多該等可變取代基及化 學試劑表示數次，需了解各次表示係重複述及及所包含者 、較佳者以及更佳者。 較好酸反應物為路易士酸。路易士酸必須親電子性而足 以與Δ4,6-3-酮基類固醇或其縮酮（I)複合，但親電子性卻不 會致使與親核試劑（Al)、（Α2)、（B)、（C)、（Dl)、（D2)或（D3) 複合，如熟知本技藝悉知者。再者，較好路易士酸係在選 自由CVC3醇、乙二醇、1，2-或1，3-丙二醇、2,2_二甲基-或2,2-二乙基-1，3-丙二醇及苯酚所成組群之醇存在下使用。更好 該醇為Ci-Cs醇或其混合物。可用之路易士酸包含選自下列 所成之組群 BX3、A1X3、SnX2、SnX4、SiX4、MgX2、ZnX2、TiX4， Rh(acac)(CH2CH2)2(2,2’-雙（二苯基膦醯基聯莕）， Rh(CH3_C 三N)2(環辛二晞）(BF4)，
Rh(acac)(CH2CH2)2(dppb)，
LiC104， K10蒙脫土黏土，
Yb(OTf)3， 84102.doc -78- 1283245
LiCo(B9C2Hii)2，
PdX2，
CrX3，
FeX3，
CoX3，
NiX2，
SbX5，
InX3，
Sc(OTf)3， cp3C+X、 (R)3SiX其中xaCi-CU烷基及-φ ;其中係選自由F·、Cl、 Br·、Γ、_0-S02CF3-、PF6-、BF，及 CIO,所成之組群； Pd(CH2-C0-0 )2 ； bf3_二乙基乙醚化物複合物； BF3-乙酸複合物； bf3-甲基第三丁基醚複合物； BF3-二正丁基乙醚化物複合物； bf3-二甲基乙醚化物複合物； B F 3 -二甲基硫醚複合物； BF3-苯紛複合物； BF3-蹲酸複合物；及 BFy四氫呋喃複合物。較妤路易士酸係選自下列所成之 組群：BF3，BF3-二乙基乙醚化物複合物；乙酸複合物 ;BF3·甲基第三丁基醚複合物；bf3-二正丁基乙醚化物複合 84102.doc -79- 1283245 物；BFr二甲基乙醚化物複合物；bf3-二甲基硫醚複合物； BFy丰酚複合物；bi?3·磷酸複合物；及8?3-四氫吱喃複合物 。更好路易士酸為BF3-二乙基乙醚化物。甚至更好bF3_二乙 基乙酸化物係在Cl-C3醇存在下使用且又更好bf3-二乙基乙 醚化物係在C2醇存在下。具有!>1^<約5之酸係選自下列所成 之組群：甲酸，乙酸，丙酸，苯甲酸，亞硫酸，氫氟酸， 氟硼酸，對-甲苯磺酸，甲烷磺酸，苯磺酸，三氟于烷磺酸 ，南氯酸，二氟乙酸，三氯乙酸。較好具有口尺/約5之酸為 乙酸。當進行Δ4’6」-酮基類固醇或其縮酮⑴轉化成對應7α-經取代類固醇（II)時，需使用至少一當量之式（Α)、（Β)或（c) 試劑，較好使用1至2當量。使用額外試劑不成問題，但浪 費化合物。該反應可在各種溶劑如選自 Ci-C6 醇，
Ci-C6醇及選自乙腈、硝基甲烷、甲苯、二氯甲烷及乙酸 所成組群之溶劑之溶劑混合物中進行。選擇路易士酸及溶 劑中需考慮之一因素為7α-經取代之類固醇（π)之酸敏感度 。該反應需以路易士酸及在產物穩定之溶劑中進行，為熟 知本技藝悉知者。較好溶劑為質子性溶劑，如pKa小於約19 者。該反應可在約-78t至約6(TC之溫度範園進行；較好在 約-40°C至約-15°C之溫度範圍。更好反應在約_2〇1之溫度 進行。反應-般進彳t數小時錄天，視利當量數及反應 溫度而定。 可用之7α-經取代類固醇（„)包含選自下列所成組群者： 17β-經基·7α-(5，-甲基·2，_吱喃基）_娠烷_4,9_二缔_3-酮 84102.doc -80- 1283245 -21-幾酸，γ-内酯， 11«，170-二羥基-7〇^(5，-甲基-2，-呋喃基）-娠燒-4-晞-3-酮 -21 - 酸，γ -内酿’ 9α，11α·環氧基-17β-羥基·7α-(5，-甲基-2，-咬喃基）_娠烷 -4-晞-3·酮-2卜羧酸，丫-内酯， 170-羥基-7〇6-(5，-第三丁基-2，-呋喃基）_娠烷-4,9(11)-二缔 -3-酮-21-幾酸，丫-内酉旨， 11α，17β·二雍基-7α-(5’ -第三丁基-2，-吱喃基）-娠燒-4-晞 -3-酮-21·羧酸，γ-内酯， 11α，17β-二羥基-7α-(4’·溴·2、呋喃基）-娠燒-4-烯-3-酮 -21·幾酸，γ-内酿， 11α，17β-二羥基_7α·(4’-甲基-2’-呋喃基）-娠烷-4_烯·3·酮 -21-幾酸，γ_内酿，及 7α-烯丙基-Ι7γ-羥基娠烷_4,9(11)-二烯·3-酮，21·羧酸，γ- 内酯。 儘管使7α-經取代之類固醇（Π)就地進行次一步驟，但較 好在進行次一步驟前單離並純化該7α-經取代之類固醇（II) 。純化該7α-經取代之類固醇（II)之較佳方法為結晶法。純 化該7α-經取代之類固醇（II)之方法包括使使含有大於5%之 7 β-異構物之7α-經取代之類固醇（II)自選自乙酸乙酯、丙二 醇及乙酸丁酯所組成組群之溶劑中結晶。較好獲得大於 99.8%異構物純度之7α-經取代類固醇（π)且較好結晶溶劑 為乙酸正丙酯。可使用結晶辅溶劑。 流程圖Α方法中次一步驟係藉氧化性方法使7(χ_經取代之 84102.doc -81 - 1283245 類固醇（π)轉化成對應順式-烯二酮（ΠΙ-順式），其包括：使 式（II)之7α-經取代之類固醇與選自下列組群之試劑接觸： (a) 在水及其共輛酸之pKa>^々8之鹼存在下之函化劑， (b) 氧給與劑， (c) 電化學氧化反應， (d) 在水存在下之g昆， (e) 非自昆氧化劑。較好該試劑為画化劑。可用之由化劑包 含選自下列所成組群者··二溴二甲基乙内醯脲，二氯二甲 基乙内醯脲，二碘二甲基乙内醯脲，小氯丁二醯亞胺，N_ 溴丁二醯亞胺，N-碘丁二醯亞胺，三氯異氰尿酸，次氯酸 第一丁酉曰，3-溴-1-氯_5,5-二甲基乙内醯脲。使用鹵化劑時 ’所用I需至少一當量之齒化劑；較好使用約1〇至約1〇5 當：之||化劑。更好^化劑量約1〇1當量。其理由為需要一 當量完成反應但任何過量則需要捕捉。適宜捕捉劑包含聯 -亞硫酸鹽、異丁基乙晞基_、2甲基吱喃及次磷酸。可 用之氧給與劑包含下列所成組群者·· 過氧酸， 單態氧接著亞磷酸鹽或硫脲， 三重態氧， 其中Q4&Q5為相同或不 過氧化氫與選自Q4_c〇-q5之酮 同且為·· 經1至9個-C1或-F取代之Cl_c4烷基 ，且其中 Q4及Q5與其所附接之碳原 酮及下式之顯I : 子一起形成5至7員之環狀 84102.doc -82- 1283245 及
〇 / CH2
過氧化氫與甲基三氧代基釕之組合， 三氯乙醯基腈/過氧化氫， 三氯乙醯胺/過氧化氫， DDQ/水， 對-氯酿/水， (p-C(CH3)2_0_〇H或燒基過氧化氫與含金屬之活化劑組合 ’其中统基係選自C4-C1G燒基且含金屬之活化劑係選自 異丙氧基）4、過氧鎢磷酸鹽、V0(乙醯基丙酮酸酯）2及M0六 羰基所成之組群。較好氧給與劑為過氧酸。可用之過氧酸 包含選自下列所成組群者： (a) 視情況經1或2個<1或屮〇2取代之過氧苯甲酸， (b) 式 Cn2(Q6)2n2+1_c〇3H之過氧羧酸，其中 為-Η、-Cl或 _F， 84102.doc -83- 1283245 (c)過氧酞酸，及 ⑷過㈣窥。存在之過量氧給與劑亦需如齒化劑所用 又丁以捕捉。7α_經取代之類㈣(id轉化m缔 1!:順式)期間需要鹼中和所產生之酸。使用之鹼包含° 乙故鹽、碳酸氫鹽、破酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、 磷酸鹽及硼酸鹽所成之組群。例如當齒化劑為二漠二甲: :::膽時，產生氫溴酸。因此，所產生之每當量酸需二 、田Y《鹼。實務上’使用略為過量，約】.5當量。此反應 <適宜溶劑為水可溶混且可同時溶解¥經取代之類固^ ⑴）及南化劑或氧給與劑者。丙鯛及THF為較佳溶劑。反應 較好在室溫進行’約2〇至約25t。反應發生數小時，视^ 給與劑或齒化劑之反應性而定。當形成順式_晞二酮邮順 式）時’其未必需單離及純化，但較好“就此，，或就地用於後續 《轉化反應。較好順式·埽二嗣（ΠΙ_順式）為導幾基·Κ順 式1，4_ 一氧代戊_2u，-基）娠燒_4,9(⑴-二缔 叙奴’ γ-内酿。用以使7〇〇'經取代之類固醇⑼轉化成順式_ 晞二酮（III-順式）之其他可用氧化劑包含醌（他處所列者）。 該7α-經取代之類固醇（11)與化學計量之醌及至少化學計量 之水在水可溶混之有機溶劑中接觸。該接觸較好在約室溫 進行。此外’氧化可藉電化學完成。該電化學氧化反應係 使7 α -經取代之類固醇（Ι ϊ )與化學計量以下之醌（較好為 DDQ)及至少化學計量之水在電化學電池中使用標準電化 學技術如1^ 4,270,994所述之技術進行。最後，氧化反應可 藉非醌試劑％成，其包含乙酸錳、過錳酸鉀、硝酸鈽銨、 84i02.doc -84- 1283245 亞碘醯笨、碘苯二乙酸鹽、碘苯雙三氟乙酸鹽、鉻酸瓊 斯4劑”）及四乙酸鉛。該等反應一般在含水丙酮作為溶劑 中，在約室溫（20-25t)進行，但許多水可溶混之有機輔溶 劑可用於替代丙酮。影響此轉化之其他氧化劑包含過氧化 氫或有機過氧化氫（他處所列者）與金屬觸媒如金屬三氧代 基釕、乙酸鈀、三氯化釕或四氧化釕組合。該等反應可在可 溶解7α-經取代之類固醇（„)之任何溶劑中如二氯甲烷、丙 酮等中進行。包含釕觸媒該反應較好在含水乙腈中進行。 流程圖Α方法中，該順式-晞二酮（ΙΠ_順式）可轉化成對應 之反式-晞二酮（III-反式）或可轉化成過氧基化合物 (IV-OOH)、羥基化合物（ιν-〇Η)、雙羰基化合物（v)或羧酸 (VI)或其混合物。當使用羧酸（VI)一詞時，其代表且包含其 醫藥可接受性鹽。該等鹽包含鈉、鉀、鋰、鎂、四丁基銨 及與DBU、四甲基胍、三乙胺等之羧酸鹽。特定陽離子之 鑑定性並不重要因為當形成酸時其將流失，而最終轉化成 甲酯（νιπ)及依普利酮（IX)，其在7〜位置需要甲基酯。較好 使順式_晞二酮（in-順式）可轉化成對應之反式_烯二酮（πι_ 反式），而非使順式-烯二酮（ΙΠ-順式）可轉化成過氧基 (IV-OOH)、羥基（IV-OH)及雙羰基（V)化合物之混合物。 當順式-烯二酮（III-順式）可轉化成對應之反式_晞二酮 (III-反式）時，該順式-晞二酮（m-順式）與異構觸媒接觸，其 可為化學劑包含： (a) 具有pKa<約2之強酸， (b) 其共軛酸之!)1^>約8之三級胺，及 84102.doc -85- 1283245 (C)其共軛酸之1)&3>約8之三級胺之鹽， ⑷12， ⑷（Ci-C4)3P， (f) φ3Ρ， (g) 加熱至約80°C。 較好該異構觸媒為pKa<約2之強酸。當異構觸媒為pKa< 約2之強酸時，可用之昨3<約2之強酸包含選自氫氣酸、氫 溴故、氫蛾酸、氫氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、三氣乙酸及 二氟乙酸所成之組群者，較好卩尺/約2之強酸為氫氯酸。當 兴構觸媒為pKa<約2之強酸時，較好使用無水態或若使用含 水混合物，該反應係以水相可分離之兩相系統進行。當異 構觸媒為其共軛酸之{)&3>約8之三級胺，則可用之其共輛酸 之pKa4 8之三級胺包含選自（qan(其中Q3為Ci-q烷基） 、DBU、DBN、DABCOK、對-二甲胺基p比淀及咯啶基 吡啶所成之組群者。當異構觸媒為其共軛酸之8之三 級胺之鹽，較好其共軛酸之1)&3>約8之三級胺之鹽為吡啶氫 氯酸鹽。無關使用何種化學試劑，僅需催化量。例如，形 成順式-缔二酮（III-順式）後，僅添加含一般雜質之氫氯酸之 市售氯仿即足以轉化成對應之反式_埽二酮（111_反式），參見 實例4部分2。順式-烯二酮（m-順式）轉化成對應之反式_烯 一酮（III-反式）可在2〇-25°C(室溫）進行。在室溫，該反應通 常進行數小時。反應過程必須藉標準方法如LC4TLC追蹤 以確使反應不致過長。若反應過長，則反應再形成含△、 雙鍵之7α-經取代之類固醇（11)。一旦反應進行完全，期望 84102.doc -86- 1283245 終止該反應’該反應可如下終止。當異構觸媒為版或其共 軛酸之pKa>約8之三級胺之鹽時，可藉水洗終止該反應。若 使用含水酸作為異構觸媒時，最好分離相接著以水洗滌該 非水相。若異構觸媒為其共軛酸之{)1^>約8之三級胺時，則 反應混合物以含水酸洗滌接著以水洗滌。該反式-烯二酮 (III-反式）可單離及純化，但較好不單離及純化且較好就地 進行。 流程圖A方法中，下一步驟係使順式—烯二酮（ΙΠ_順式）或 反式-烯二酮（III-反式）或其混合物轉化成對應氫過氧基化 合物（IV-OOH)、羥基化合物（IV-〇H)、雙羰基化合物（ν)及/ 或羧酸（vi)或其混合物。該順式-晞二酮（ΠΙ_順式）或 烯一酮（in-反式）或其混合物係藉由使順式-晞二酮（m_順 式）或反式-埼二酮（in—反式）或其混合物與臭氧在式r72_〇h (其中R7·2為-η或視情況經一或兩個_〇H取代之烷基） 存在下接觸，而轉化成對應羥基化合物、過氧基化合物 (IV-ΟΟΗ)、或雙羰基化合物（v)或羧酸（νι)〇此包含水、甲 醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、甘油等。較好 、Cl或為異_C3;更好Hh、Ci或為異_c3之混合物。此 欠甲醇及井丙醇為較佳之Rw〇h。該類固醇起始物 需使用^此反錢行之低溫转該起始物之溶劑之溶液 中。一氣甲烷為較佳溶劑。反應溫度可低如-载達约4〇 二較：溫度自約，達約更好溫度― 越具選擇性；溫度越冑，選擇性越低。因此，所用 貫溫度將隨所用特定反應物及所需選擇性而異。使反應 84102.doc -87- 1283245 進行至起始物還原至小量。當起始物消耗或臭氧將藉與若 存在之△-及/或△ (11 l雙鍵反應而破壞產物時，需終止兮臭 氧。該醇RwOH以大為過量使用以充分捕捉所產生之幾基 氧化物中間物。再者，反應溫度、使反應進行之時間及特 定醇Rw-OH之性質，將決定產物特性或若產生一種以上產 物，則可決定其比例。若醇Rw-OH具有受阻尺7·2基，則產 物更可能為雙黢基化合物（V)，所有其他事項均同等。類似 地’若醇R7_2_〇H不具有受阻Rw如甲基，則產物更可能為 羥基化合物（IV-OH)，所有其他事項均同等。藉氧化方法製 得之較佳產物為羧酸（VI)。 氫過氧基化合物（IV-OOH)可藉使氫過氧基化合物 (IV-OOH)與氫過氧基-脫氧劑接觸而轉化成對應羥基化合 物（IV-OH)。較好使用溫和之氫過氧基_脫氧劑，第一為均 可脫氧化及第二不會加入該類固醇分子中。可用之氫過氧 基-脫氧劑包含選自下列所成之組群：
QiQd其中（^及^為相同或不同且為Cl_c4烷基或苯基， 聯二亞硫酸鹽， 亞硫酸鹽， 硫代硫酸鹽， 四氫p塞吩， 亞硫fei氣鹽， 石瓦月尿， 丁基乙晞基_， (C1-C4坑基）3膦， 84102.doc -88- 1283245 三苯膦，及 四甲基乙烯。較好該氫過氧基-脫氧劑為二甲基硫醚。當 氫過氧基-脫氧劑為聯二亞硫酸氫鹽及亞硫酸鹽時，鈉及鉀 為較佳之陽離子。需要一當量之氫過氧基-脫氧劑，但一般 使用一當量以上如約2當量以確使所有氫過氧基化合物 (IV-OOH)還原。該反應在2〇·25Χ：進行且一般約丨小時完成 。右需要該羥基化合物（IV_0H)可單離及純化，但較好未經 單離或純化就地進行。較好該羥基化合物（IV)為17p—羥基 氧代_2’_異丙氧基-2，·羥基乙基）_娠烷_4,9(11)-二晞 -3酉同-21-叛酸，γ-内酉旨。 氫過氧基化合物（IV_00H)可藉使氫過氧基化合物 (ιν-ο〇Η)與選自下列所成組群之羧酸形成劑接觸而轉化成 對應之羧酸（VI): (a)加熱， (b) 其共軛酸之pKa約5或以上之鹼， (c) 具有pKa小於約3之酸， ⑷醯化劑及醯化觸媒。當羧酸形成劑為⑷加熱時，該反應 混合務須加熱至約3〇至約12Gt之範圍；較好賴至約贼 之範圍。當賴形成劑為⑻其共轭酸之瓜约5或以上之驗 時’可用之酸包含選自氫氧化物、碳酸氫鹽及碳酸鹽所成 組群之無機驗及選自（q3)3N (其中q^Ci_C3燒基）、卿、 DBN、DABCO、叶匕咬及盤-田…甘 、 、于-一 T胺基吡哫所成組群之有機鹼 。較好該鹼為碳酸氫鹽。以、倍女p s、μ l 1 ^ 必頊有足量惑鹼以中和所產生之 類固醇酸及任何額外之酸副甚 ^ ^ ^ ^ | <馼岫屋物。當羧酸形成劑為（c)具有 84102.doc -89· 1283245 pKa小於約3之酸時，可 敗匕呂選自虱虱鉍、硫酸、磷 -^及式R* -i-cooh(其中％ .丨為_H及視情况經i至3個 α及姆代之Cl_c成基）所成之組群；較佳為甲酸及三氣 乙酸/雖然催化量之酸已足夠，但較好為數當量。當叛酸 形成劑為⑷醯化劑時，可用之醯化劑係選自％ -2-c〇-〇_co_Rk 2所成之组群，其中尺酸2為 酸 -H， 視情況經1至3個-C1及-F及-φ取代之Ci_C3烷基。 較好醯化劑為乙酸酐或三氟乙酸酐。需要一當量之醯化 劑。當使用醯化劑時，較好與醯化觸媒使用。較佳之醯化 ^媒為吡啶及對-二甲胺基吡淀（DMAp)。有關溶劑，重要地 是使製程在均勾反應條件τ進行以避免氫過氧基化合物 (IV-OOH)分解。此意指使用單相條件。因此，溶劑之選擇 將視所用之羧酸形成劑而異。若羧酸形成劑需要水以溶解 试劑如當幾酸形成劑為碳豸氫鹽時，肖需要纟彳混溶有機 溶劑如丙酮、甲醇、DMF或異丙醇。若羧酸形成劑為吡啶 則有機〉谷劑可為水不混溶之有機溶劑如乙腈、二氯甲烷 或乙酸乙酯。因此，溶劑之選擇將視所用羧酸形成劑之性 質而異，如本技藝所悉知者。羧酸形成劑0)加熱以外，其 他< 酸形成劑（b)、（c)及（d)均可在2〇-25°C反應。該反應相 當快速且一般歷時不少於1小時。 羥基化合物（IV-OH)及雙羰基化合物（V)均可以類似方式 轉化成對應長紅（VI)。該方法包含使幾基化合物（IV_qh)或 雙羰基化合物（V)或其混合物與氧化性斷裂劑接觸。可用之 84102.doc 1283245 氧化物斷裂劑係選自下列所成之組群： (1) 過氧化氫與選自下列所成組群之羧酸形成劑組合： (a) 加熱， (b) 其共轭酸之pKa約5或以上之驗， (c) 具有pKa小於約3之酸， (d) 醯化劑及醯化觸媒； (2) KHS05 ； (3) 過氧化氫與選自QcC〇_Q5之酮，其中仏及q5為相同或 不同且為： 經1至9個-C1或-F取代之Cl_c4烷基， …其中_5與其所附接之碳原子—起形成5至7員之 環狀酮及下式之酮：
C1_C12烷基CrC12烷基
L^o 及 84102.doc -91 - Ϊ283245 (4) 過氧化氫與甲基三氧化釕之組合， (5) cp-C(CH3)2-0-0H或烷基過氧化氫與含金屬之活化劑 組合，其中烷基係選自（^/⑺烷基且含金屬之活化劑係選自 Τι(異丙氧基）4、過氧鎢磷酸鹽、V〇(乙醯基丙酮酸酯）2及編 六羰基所成之組群； (6) 選自下列所成組群之過氧酸 (a) 視情況經1或2個—cl或·Ν02取代之過氧苯甲酸， (b) 式 Cn2(Q6)2n2+1-C03H 之過氧羧酸，其中 Q6為-Η、-Cl或-F， (c) 過氧酞酸， (d) 過氧酞酸錳。較好該氧化性斷裂劑為過氧化氫與羧 酸形成劑。當羧酸形成劑為（a)加熱，（b)其共軛酸之？匕約5 二、上之驗（C)具有PKa小於約3之紅或（d)酸化劑及酸化觸 媒時，其需以類似上述氫過氧基化合物（IV_00H)轉化成對 應叙酸（VI)之方式使用。如上述，需要一當量之氧化性斷裂 ^ .般使用兩當量且追縱反應使得反應幾近完全時予以 伶止，或捕捉，並在氧化性斷裂劑攻擊及/或Δ9⑴類固 醇雙鍵之前終止反應。過氧化氫及碳酸氫鹽為較佳之氧化 性斷裂劑。有關溶劑’重要地是錢程在均句反應條件下 進伃，意指使用單相條件。因此，溶劑之選擇將視所用之 氧化性斷裂劑而異。若羧酸形成劑需要水以溶解試劑如當 灰酸形成劑為碳酸氫鹽時，則需要水可混溶有機溶劑如丙 酮、DMF、甲醇或異丙醇。若羧酸形成劑為吡啶，則有機 溶劑可為水不混溶之有機溶劑如乙腈、二氯甲烷或乙酸乙 84i02.doc -92- 1283245 酿。因此’落劑之選擇將視所用羧酸形成劑之性質而異， 如本技藝所悉知者。羧酸形成劑（a)加熱以外，其他之酸形 成劑（b)、（c)及（d)均可在20_25χ：反應。該反應相當快速且 一般歷時不少於1小時。若反應混合物含有些許氫過氧基化 合物（IV-OOH)，則首先可以氫過氧基_脫氧劑處理該反應混 合物。較好該氫過氧基_脫氧劑為二甲基硫醚。 有數種方法使羧酸（VI)轉化成對應之5,7-内酯（νπ)，其中 起始羧酸（VI)及產物5,7-内酯之C-及D-環相同。方法隨起始 幾酸（VI)之類固醇Α-/Β-環之性質而不同。其使用不同反應 物並產生具不同類固醇Α-/Β-環之5,7-内酯（VII)。該等方法 之一產生下式（VII)之5,7-内酯
其中 (Va) R2為-H:-H ; R3為=〇 ; R4為-Η:-Η ; (Vb) R2為-H>H; R3為 R3a:R3b其中 R3a及 R3b均為 _〇η及 R4為-Η:-Η ; 其中R9、Rll及Rl7如前述定義，其包括： (1)使式（VI)之羧酸 84102.doc -93- (VI) 1283245
D
其中 ⑴為-Q ’ R4gR4 i:R4 2其中之_為H且 之另-個與R5_起形成其所附接之碳原子 二個鍵；RA-H>H ; 矛 32 ()I為 a_R3_5:(3_R3 6其中 & $為 〇 Rh及 為 _〇 r 其中R31及R32為相同或不同且係選自下列組群： CVC3烷基及 R”及R32與所附接之〇心〇_一起形成下式之撕原子之 環狀縮酮： '(CH2)-(CR33R34)nl-(CH2). 其中⑴為〇或1 ; 其中R33及R34為相同或不同且為_H & C^C3烷基；I為 -H.-H，心為R6-5:R6.6，其中R6-5及r6-6之一與r5一起形成其所 附接之碳原子間之第二個鍵，及116_5與116_6之另一個為 (IV)汉3為 a-R3-7H-8其中 R3-7為-0-r3i及 113_8為 _〇士32其 中&及1132如前述定義；R4為R4-7:R4-8其中R4_7及R4-8之一與 R5 —起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及Rq與R心8 之另一個為-H ; r64_h:_h ; 其中R9、Ru及r17如前述定義；與具有pH小於約5之反應 介質接觸。羧酸（VI)轉化成對應之5,7_内酯（νπ)為一種平衡 84102.doc -94- 1283245 反應。用於反應介質之pH越低，平衡朝5,7_内酯（νπ)移動 乏速度更快〔因此，需維持ρΗ小於5且較妤在1至5之範圍。 較好反應在無水條件下進行；在無水條件下，較好酸為pi 小於約2之強酸。可用之強酸包含選自氟磺酸、氯磺酸、苯 磺酸、對-甲苯磺酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、三氟乙酸 、二氯乙鉍、氫氯酸、硫酸、磷酸及硝酸所成之組群者； 較好該酸為苯磺酸、對_甲苯磺酸或甲烷磺酸。或者，該方 法可使用含水酸作為觸媒而進行。在該等條件下，該方法 較好以兩相系統進行。所用酸之量並非特別重要且可為催 化量至過量。鹼亦可催化羧酸（VI)轉化成對應5,7-内酯（νπ) 之反應，只要其以催化量使用。可用之驗包含選自氫氧化 物、碳酸氫鹽、碳酸鹽、DBU、DBN、DABCO、吡啶、對_ 二甲胺基吡啶、Q7-CO〇-(其中卩7為_H、Cl_C3烷基或_φ)、 (QshN (其中QsgCrC3烷基）所成之組群者；較佳為氫氧化 物、碳酸氫鹽、碳酸鹽、三乙胺或吡啶。羧酸（VI)轉化成對 應5,7-内酯（VII)所用之溶劑有助於進行反應之平衡。較好使 用其中起始羧酸（VI)可溶而5,7-内酯（VII)不可溶之溶劑。該 方式5,7-内酯（VII)可沉澱出，因其形成有助於將平衡推向所 需之5,7-内酯（VII)。較佳之溶劑為丙酮。此反應自約〇〇c至 約25°C進行且於數小時内完成。視反應介質之pH及所用溶 劑而定，獲得比例<95/5之羧酸（VI)/5,7-内酯（VII)。由於此 方法步驟為平衡反應，反應介質之pH有助於控制平衡之最 終位置，如熟知本技藝者所悉知者。 製造式（VII)之5,7-内酯之第二種方法 84102.doc -95- 1283245
其中 (Va) R2為-H:-H，R3為=0，R4為-H:-H， 其中R9、Rh及R17如前述定義，其包括： (1)使式（VI)之羧酸
D
其中 (I) R3 為=〇，R4 為 R4-1 :尺4-2 其中 R4-1 及 R4-2之一為且 R4-1 及Ru之另一個與& 一起形成其所附接之碳原子間之第二 個鍵；R6為-H:-H ; 其中R9、Ri!及R!7如前述定義；與具有pH小於約5之反應 介質接觸。較好反應介質含有卩^:^約4之酸。可用之pKat% 4之酸包含選自氟磺酸、氯磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、 甲燒續酸、三氟甲烷磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、氫氯酸 、硫酸、磷酸及硝酸所成之組群者。較好該酸為苯磺酸、 對-甲苯磺酸或甲烷磺酸。又較好該羧酸（VI)於兩相系統與 84102.doc -96- 1283245 該酸反應。該方法亦包含使羧酸（VI)與催化量之鹼反應。可 用之鹼包含選自氫氧化物、碳酸氫鹽、碳酸鹽、DBU、DBN 、DABC〇、p比啶、對-二甲月安基批淀、q7_c〇〇-(其中（^為 、C「C3燒基或-φ)、（Q3)3N (其中Q3為CVC3烷基）所成之組群 者。
製造式（VII)之5,7-内酯之第二種方法 D
其中 (Vc) r3為-〇-R3a>〇_R3b其中 R3a及R3b為相 同或不同且為Ci-C3烷基或其中R3a及R3b與所附接之-〇_C-〇_ 一起形成下式之5或6原子之環狀縮酮 -(CH2HCR33R34)nl-(CH2)_ 其中…為〇或1 ; 其中R”及R34為相同或不同且為_h&ci-C3烷基；心為 -H:-H ； (VI) R2為-Η:·Η; R3為 R3c:R3d及 R4為 R4c:R4d其中 r3c及 R3d《一與尺心或尺“之_ 一起形成其所附接之碳原子間之第 一個鍵，且R3c及R3d之另一個為CHrO-或C2H5-0-;及R4c及 R4d之另一個為;或 (VII) 1為 R2e:R2f 及汉3 為 R3e:R3f 其中 R2e 及 R2f之一與 R3e 或Rsf之 起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵，且r2 84102.doc -97- 1283245 及〜之另一個為_H及及〜之另一個為^3_〇_或C2H5_〇 ，或其混合物； 其中尺9、R11及Rl 7如前述定義，其包括： ⑴使式（VI)之羧酸
D
其中 (ΠΙ) R3 為 a，R3 5:β-Κ3 6其中 r3 5 為 _〇-R3i&r3 6為 〇_R32 其中R〇i及R32為相同或不同且係選自下列組群： CVC3烷基及 R31&Rs2與所附接之-0-C-0-—起形成下式之5或6原子之 環狀縮酮 -(CH2HCR33R34)nl-(CH2)-其中〜為〇或1 ; 其中R33及R34為相同或不同且為-H&Cl_C3烷基；1為 _H>H ; R6為R6-5:R6-6，其中R6_5&R6-6之一與R5一起形成其所 附接之碳原子間之第二個鍵，及尺“與尺“之另一個為屮·， (IV) R3為 a_R3 7:p_R3 8其中 r3 7為 _〇-R3i及 I 8為七心 其中R31及R32如前述定義；R4*R4 7:R4 8其中R4 7&Rq之一 與R5—起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及R切與 R4-8之另一個為-H ; 116為-Η··-Η ; 其中R9、ΙΙπΛί^7如前述定義；與至少催化量之酸接觸。 84102.doc -98- 1283245 較好該酸之pKa<^々4且如上述。 本發明包含製備式（VIII)之甲基酯之方法
D
其中 (I) R3為=〇 ; 114為R41:R4 2其中r4丨及r4 2之一為^且
Rq及Rq之另一個與—起形成其所附接之碳原子間之第 二個鍵；心為-H:-H ; 其中R9、Rn&Rn如前述定義；其包括： U)使式（VII)之5,7-内酯
(VII) :中…且其中R3、R9、Ru及Ri7如前述定義；與 έ水驗接觸，及 (2)使步驟（1)之反應混合物盎甲、产& 4 足以使内酿(™環…:元化劑接觸。該驗需強自 可用之驗包含係選自碳酸氫鹽二炭：削(=核劑)反應。 (其中R“Cl-c4燒基)所成之：：氧乳化物及R"0 。所需之…約1至約K5當量，較好該驗為破酸氣鹽 里。可用之甲烷化劑包含選自 84102.doc -99 - 1283245 硫酸二甲酉旨、甲基礙、甲基漠、磷酸三甲自旨、碳酸二甲醋 及氯甲酸甲酯所成之_者。所用甲㈣劑之量需與所用 驗當量數相同或非常岭為過量。該方法之較佳方法係使直 以兩步驟反應之依序方式，先與驗接著與甲燒化劑反應。 若反底均α #驟進行，則鹼與甲烷化劑反應而需要更多 之驗及更多之甲燒化劑。更具效率之方式為先使5,7-内酿 (VII)I4至/备里鹼，較好約1至約1.5當量鹼反應，接著 使所形成之羧酸（VI)之鹽與甲垸化劑反應。所用溶劑隨所用 (驗性貝而異。右其為水可溶’如碳酸氫鹽或氫氧化物， 則以水及水可混溶之有機溶劑之混合物較佳。該等水可混 溶之有機溶劑包含甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、挪及 。若鹼為水可,谷且溶劑為水及水不可混溶溶劑之混合物， 則使用相轉移觸媒如四丁基銨聯二硫酸鹽或氯化三丁基甲 基按。若驗可溶於水不可混溶之有機溶劑卜其亦將可溶 解m 5,7-内酯（VII)，則以水不混溶有機溶劑較宜。反應溫度 隨甲烷化劑之反應性而異。若使用如碳酸二甲酯之試劑， 則反應變慢且必須加熱達約丨5(rc。另一方面，若使用更多 反應劑如硫酸二甲酯，則反應在4(rc進行約丨小時。雖然理 論上一當量鹼及一當量甲烷化劑即已足夠，但實務上對最 佳反應條件需要一當量以上。 5,7-内酯（VII)可藉使式（VII)之5,7_内酯與ρΗ>7<反應介 貝接觸而轉化成對應叛酸（VI)(之鹽）。反應類似5,7-内酯 (VII)轉化成甲基酯（VIII)，但不使用甲烷化劑。由於僅使用 鹼，因此所產生之產物為羧酸（VI)之鹽。再者，由於不存在 84102.doc -100- 1283245 甲烷化劑，所用鹼之量並無重要。若需要酸形式之羧酸（v工) ，則鹽態可被酸化而產生對應酸態之羧酸（VI)，如熟知本技 藝所悉知者。 使用流程圖A所述之本發明有數種·其他路徑將說明如下 且為熟知本技藝所悉知者。例如，⑴或（π)轉化期間類固醇 A-環可經保護為化合物（I_P)，參見流程圖B並說明如下，或 以未保護態使用。再者，方法各步驟期間，c —及D_環可具 有各種备此基。遠C-環官能基包含例如9α_經基、9α_〇_(幾基 保護基）、9a-F、11-酮基、11-飽和、lla_羥基、Ua-〇·(幾基 保護基）、11β-羥基、11β_〇_(羥基保護基）、 環氧基。D-環官能基包含例如17-酮基、ΐ7β-經基、17a-乙
炔基-17β-羥基、17a-氰基 _17β·羥基、i7a-CEC-CH2_〇-(_H 或經取代矽烷基）-17β-0Η、17a-Csc_CH2_0-(羥基保護基） -17β-0Η、17a-CH2-CH2-CH2-OH-17p-〇H、17a-CH2-CH2-CH2-〇-⑽ 基保護基）-17β-0Η、17α·羥基-17p-CO-CH3、17β_(：0-(：ίί2_〇ίί 、17P-C0_CH2-0_C0-(CH2)㈡-CH3; 17β-〇·〇：Η2-17α(產生三 組環氧化物γ-内酯）及-O-CI^ORa+CHrCH2..··，其中與氧 (-〇)之鍵係為β組態中C_ 17之4個鍵之一鍵，且與伸甲基 (CH2_)之鍵為a組態中C-17之4個鍵之另一鍵，而形成含一 個氧原子之5-員雜環’其中Rn·9為或C1-C3燒基。然而， 申請專利範圍第539、548及556項之方法之化合物之環官 能基不包含Rn·2為羥基者。羥基保護基為熟知本技藝所悉 知者。在C-9、C-11及C_17可使用相同羥基保護基且係選自 •Si(-CH3)3、_Si(-CH2-CH3)3、_CO-CH3、_CO_H及-SiH(CH3)2 84102.doc -101 - 1283245 所成之組群者。 在A-環某些點上，若未完成所需之Δ4_3_酮基官能基，則 需轉化成Δ4-3-酮基官能基。類似地，c_環若未完成所需之 9α，11α-環氧基官能基，則需轉化成9a，Ua_環氧基。類似地 ，若D-環未完成所需之丫_内酯，則需轉化成丫_内酯。然而， 該等轉化可在各種其他製程及/或流程圖Α之步驟之前、期 間或之後進行。較好以含/^冬酮基官能基之八_環、含Δ9⑴ 官能基之C-環及以γ-内酯之D-環起始。有關C_環，較好本發 明整個方法中保留該官能基，直至_c〇_〇_CH3基在 7α-位置完全合成，接著使該δ9⑴L官能基轉化成對應之 9α，11 α_環氧基。有關c-環，可以11-酮基官能基起始並在方 法中有些時間點還原成1 Ια-羥基官能基接著在有些較後時 間點時，藉實例18-20之方法使用PCls或藉實例31之方法使 用N-(l，l，2,2,3,3,3)-/、氟丙基一乙胺（稱為Ishikawa試劑）使 該1 la-#i基官能基脫水成對應希烴官能基。下列有充 分討論如何使用Ishikawa試劑使lla-羥基類固醇脫水產生 對應之Δ9(11)-晞烴。若11α·羥基醇脫水產生對應之⑴》_埽 烴係以在式（II)化合物之C-7a之5，-甲基-2，-呋喃基取代基 起始，則以PCh較佳，但若該脫水係在甲基酯（VII)上發生， 則以Ishikawa試劑較隹。該Δ9(11)-烯烴接著藉本技藝悉知方 式轉化成9α，11α-環氧基。類似地，有關D-環，未必以Δ4_3 酮基類固醇或其縮酮（I)起始物中之γ-内酯起始。可以17_酉同 基或17 β -每基等起始’接奢在所需點使該起始d _環1 γ -官能 基轉化成所需γ-内酯。何種官能基需要起始且在何處進行 84102.doc -102- 1283245 轉化之較佳方法述於流程圖E。簡言之，期望以如A_環及 D_環終產物中所需之相同官能基起始。較好以含Δ9(11)-晞烴 官能基之C-環起始，其在7α-取代基最終成為-C0-0-CH3之 後轉化成所需9α，ι1α_環氧基。然而，如上述且如熟知本技 蟄所悉知者，以流程圖Α之方法以A-、C-及D-環中不同官能 基，可有數種其他方式製備依普利酮。 ⑽私圖B揭示製備自對應之八3,5-%燒基烯醇醚（其易自對 應< Δ4-3-酮基類固醇以本技藝悉知方法獲得）製造經保護 之Δ4’6-縮酮類固醇（Ι_ρ)之方法。流程圖Α之方法中較好使用 未經保護之Δ4,6-嗣基類固醇⑴作為起始物。然而，Δ4,6—縮 酮連固醇（Ι-p)亦可使用作為流程圖Α之起始物。流程圖Β之 方法中，Δ4’6-縮酮類固醇
其中1^及1132為 (1) 相同或不同且為匸/匕烷基，及 (2) 與附接之-〇-C_0-一起形成下式之5或6個原子之環狀 縮酮 -(CH2)-(CR33R34)nl-(CH2)· 其中ηι為0或1 ; 其中R33及R34為相同或不同且為 -H， 84102.doc -103- 1283245
Ci-C3烷基， 係自對應之Δ3,5_3_烷其接^ . 基埽醇醚製備 R3~〇
(燒基埽醇趟） 其中r3為 C1-C3燒基， CH3-CO-， Φ-CO-或 RSi-K3S “其中 Rsii、Rs“ ㈣燒基；係使燒基缔醇驗（貌基、、、相同或不同且為 吸引劑及選自下式之醇所成組群之醇接觸趟）與氫化物 (a) R^-OH，其中Rsi如前述定義， (b) R32-OH，其中r32如前述定義， (C) H〇-(CH2)-(CR33R34)nl-(CH2).〇H* t ni ^ R33^R34^# 述定義， (d) HO-CH^CH^OH。可用之氫化物吸引劑包含選自下列 所成之組群者·· DDQ， 對-氯醌， 鄰-氯·，
Mn3+、Mn+7、Pb+4、Pd+2、RU+8、Cr+6， 鄰-碘醯苯甲酸， 鄰-碘醯苯甲酸與DMSO之複合物， 鄰-碘醯苯甲酸與下列之複合物 84102.doc -104- 1283245 4-甲氧基吡啶氧化物， N-甲基嗎啉-N-氧化物， 三甲基胺-N-氧化物， 破酸（hio3)， 五氧化二碘（12〇5)， 硝酸高鈽銨， 亞破醯苯， 碘苯雙三氟乙酸鹽， 碘苯二乙酸鹽， 三笨甲基氟硼酸鹽， 並藉由與催化量之氫化物吸引劑之電化學氧化作用。較 好該氫化物吸引劑為對_氯醌或DDQ，更好*DDQ。需要一 當量之氫化物吸引劑；更多不危害但浪費。較好該醇為新 戊二醇，亦稱為二甲基丙二醇或2,2_二甲基_i，3_丙二醇。溶 劑需溶解該3-烷基烯醇醚（3_烷基烯醇醚）起始物。適宜溶劑 包含一氣甲烷、乙腈、THF等。該反應係在約至約4〇它 之溫度範圍進行，較好約-15°C。該反應極快速且在_15t於 數分鐘内即完成。整個方法較好在實質上無水條件下進行 。本又所用之“氫化物吸引劑，，意指可淨移除％二缔酵趟之 C-7之氫原子之一之試劑，但不暗示發生此移除之任何機制 。較好該Δ4,6-縮酮（I_p)係選自 ， Πβ-羥基娠烷_4,6,9(11)-三烯·3·酮·21•羧酸，内酯，户 狀3-(2，，2，·二甲基]，，3，_丙二基縮酮）， 衣 πβ-羥基娠烷_4,6,9(11)-三烯酮_21•羧酸，丫·内酯，環 84102.doc -105- 1283245 狀3 -乙二基縮綱。 流程圖C揭示7α-取代之類固醇（η)亦藉⑴使7α-取代之類 固醇（11)在(^-0：4醇存在下與臭氧接觸，及（2)使步驟（1)之混 合物與氫過氧基-脫氧劑接觸而轉化成對應之順式-氧晞二 嗣（X-順式）。有關R7“、X!、Rb、、Rd及其他可變取代基 均如前述。該7α-取代之類固醇（II)溶於適當（^ — (^醇或其混 合物中。較好該Ci_C4醇為醇；更好該醇為口醇。若 需要亦可使用輔溶劑如二氯甲烷。溶劑/輔溶劑之性質並不 重要，只要其在方法進行之低溫下可溶解反應物即可。醇 <性質並不重要，因為其最終會自類固醇分子脫除。反應 溫度可低如約-1〇0它至高達約4(rc。較好溫度自約至 約-20°C ;更好溫度約_5(rc。如熟知本技藝所悉知者，臭氧 通入反應混合物中直至步驟（1)之製程完全。反應過程藉本 技蟄所悉知般追縱。當步驟⑴之反應完全，步驟⑴之反應 混合物與氫過氧基-脫氧劑接觸。較好該氫過氧基·脫氧劑= 亞磷酸三甲自旨。對本發明其他方法可理解該較佳之氯過氧 基-脫氧劑為二甲基硫驗，但此處較佳之試劑為亞磷酸三甲 酿。該反應混合物接著緩慢溫至2()_饥。當反應到達特定 ，經取代類固醇⑼之適合溫度時反應快速進行。該順式· 乳缔一嗣（x _順式）產物若需要可未經單離及純化而進行。 鍊圖C又揭示順式_氧晞二酮（χ·順式）可轉化成對應之 反式-氧烯二酮（X-反式）。該方法以如流程圖A之^ 一 導順式)轉化成對應反式4二酮(πι_反幻 及路徑棘化6 ^ ^ 84102.doc -106- 1283245 該順式-氧埽二酮（X-順式）或反式-氧缔二酮（χ-反式）或其 混合物可以如順式-晞二酮（ΙΙΙ-順式）或反式j希二酮（111•反 式）或其混合物轉化成對應氫過氧基化合物（ZV—QOH)及/或 羥基化合物（IV-OH)及/或雙羰基化合物（ν)及/或羧酸（χ)或 其混合物之相同方式或路徑，轉化成對應之氫過氧基化合 物（I V-OOH)及/或羥基化合物（Ι ν_〇Η)及/或雙羰基化合物 (v)及/或羧酸（VI)或其混合物。該氫過氧基化合物（ιν·〇〇Η) 及/或羥基化合物（IV-0H)及/或雙羰基化合物（ν)及/或羧酸 (VI)或其混合物接著可以如前述流程圖a所討論之相同方 式轉化成依普利酮。 該順式-氧埽二酮（X_順式）或反式-氧缔二酮（χ_反式）或其 此合物可藉與氧化性斷裂劑依經基化合物（ιν_〇Η)及/或雙 羰基化合物（V)轉化成對應羧酸（VI)之相同方式及相同路徑 反應，而轉化成對應羧酸（VI)。 流程圖0說明本發明有關顧固醇A-/B-環之較佳方法（當 R7-A-A1)，而類固醇八_環未經保護。然而，假定類固醇c_ 及D-環中有不同可變取代基及可能之可變取代基組合，但 有坠例中其可能較好如本技藝悉知般保護該類固醇A—環。但 通常，較好類固醇A_環未經保護且較佳方法為流程圖D。 流程圖E說明用於δ4'3_酮基類固醇（1)轉化成依普利酮 (IX)之各中間物之較佳可變取代基之本發明較佳方法。 流程圖？揭示羧酸（VI)與5,7-内酯（VII)之轉化之可逆性質。 流程圖〇揭示當加成物-R7_i為環狀加成物（-Α2)時之本發 明一般万法。該7α-經取代類固醇（11)以上述流程圖A中加成 84102.doc -107- 1283245 物為（-A1)之相同方式形成。接著其中r7i&(_A2)之7α_經取 代類固醇（Π)與流程圖a中對（-Α1)所用之相同試劑以相同 方式反應’獲得如流程圖A中加成物（_A1)中間物相同類型 之中間物。流程圖A及g之方法類似，反應物相同且使用次 序相同。所得中間物為異構物或彼此之同質物。 /沉私圖 Η揭示加成物 r7-1 為（-B)、（_c)、（_D1)、（_D2)及（_D3) 之本發明一般方法。流程圖H之方法為兩步驟方法。該方法 第一步驟為使Δ4,6。-酮基類固醇或其縮酮⑴起始物轉化 成其中Rm為選自下列所成組群之對應7α-經取代類固醇 (Π) -CRb2=M (-B) -C =C-Rc2 (C) -ch2_ch=ch2 (-D1) -CH=C=CH2 (-D2) -CH2-C =C-H (-D3) 第二步驟為7α-取代基氧化性斷裂獲得幾酸官能基，羧酸 (VI)之-CO-OH。晞烴取代基（-Β)中，“Μ，，為與碳形成雙鍵之 基且限制為碳、氮及氧。取代基Rm為可藉氧化或水解轉化 成經基之基。而乙炔取代基（-C)，該基Re2可為任何基，因 為當參鍵斷裂成羧酸（VI)時其最終會脫除。類似地，三個碳 不飽和取代基（-D1)、（-D2)及（-D3)，三個碳原子之兩個氧化 性斷裂，留下羧酸基。Δ4'3-酮基類固醇或其縮酮⑴起始 物轉化成對應7α-經取代類固醇（Π)中，Δ4,6_3_酮基類固醇 或其縮酮（I)起始物與選自下列組群之親核基反應 84102.doc -108- 1283245 ⑷式（Β) Ra-CE!=M (B) ⑷式(C) Ra-C eC-E2 (C) ⑴式（D1、 D2及 D3) Ra-CH2-CH=CH2 (Dl) Ra-CH=C=CH2 (D2) Ra_CH2-Csc_H (D3) 其中Ra、E i、E2、Μ如前述定義，該反應係在下列存在下進 行： (1) 路易士酸， (2) 具有pKa<^65之質子酸，或 (3) 具有？尺&<約2之下式之二級胺之鹽 〇
RS-2
Rs-5 RS-4 該路易士酸可同時加速該共軛加成及有利於7α-立體化學 性形成。 加成物（-Β)及（-C)藉以一或多種氧化劑處理而轉化成羧 酸（VI)之-CO-OH。氧化劑需可使ΟΜ雙鍵斷裂成碳-氧雙鍵 84102.doc -109- 1283245 ，使C-Rb2單键斷裂成碳-氧單鍵，及使碳-碳參鍵斷裂成羧 酸。氧化劑之選擇視取代基-CRb2=M或-C=C-Re2之氧化作用 之固有困難度而異。氧化困難度越大，所需之氧化劑需越 強。適宜氧化劑包含臭氧、單態氧、三重態氧、過氧化氫 、氫過氧化物、過氧羧酸、次卣酸鹽等。2-甲基呋喃加成 物（II)之例中，轉化成羧酸（VI)較好以次溴酸鉀處理接著以 臭氧處理接著以二甲基硫醚及接著以過氧化氫處理。
烯丙基加成物（-D1)藉雙鍵異構化成-CH=CH-CH3接著以 氧化操作（如亞氯酸鈉）予以臭氧化而轉化成羧酸（VI)之 -CO-OH。雙鍵異構化可藉任何下列試劑進行：三氯化铑於 乙醇中回流、HRuCl[P(-q>)3]3在約 90°C、LiNH(CH2)3NH2 (1，3-二胺基丙烷鋰）在20-25°C、PdCl2(cp-CN)2於甲苯中在約80°C 、111〇1((：0)[?((?)3]3在 20-25°C、ClRh[P(-cp)3]3在甲苯中回流、 Cl2Ru[P(-cp)3]3在 100°C及氯化鈷/硼氫化鈉/Ρ(-φ)3在約-18°C。 丙炔基加成物（-D2)藉鹼或過渡金屬-催化之異構化轉化 成羧酸（VI)之-CO-OH官能基（當烷基），其藉上述方 法斷裂。對（-D2)至（-C)之異構化之適宜驗包含酸胺鈉於氨 或THF中、3·胺基丙基醯胺鉀（稱為“ΚΑΡΑ”)於THF中、氫氧 化鉀於乙二醇中在約150°C、第三丁氧化鉀在DMSO中或第 三丁醇中、或氫化鈉或氫化鉀在DMF或THF中。適宜過渡 金屬觸媒包含 Yb[(p2C=N-cp](HMPA)4及HCo(N2)[P(-cp)3]3。 炔丙基加成物（-D3)藉以氧化性操作（如亞氯酸鈉）予以臭 氧化而轉化成羧酸（VI)之-CO-OH官能基。 本發明包含使7α-經取代類固醇（II)轉化成對應羧酸（VI) 84102.doc -110- 1283245 之四步驟方法。該四步驟方法包含（1)開環、（2)臭氧分解、 (3)與氫過氧基-脫氧劑反應、及（4)與氧化性斷裂劑反應。 本發明之四步驟方法比習知方法步驟為主所預期者產生更 回產率之羧酸（VI)。該羧酸（VI)係藉下列獲得： (1) 使式（II)之7α-經取代之類固醇與選自下列組群之試劑 接觸： (a) 在水及其共軛酸之pKa>約8之鹼存在下之_化劑， (b) 氧給與劑， (c) 電化學氧化反應， (d) 在水存在下之醌，或 (e) 非醌氧化劑；及 (2) 使步驟（1)之反應混合物與臭氧在式R72_〇h之醇（其中 R?·2為及視情況經一或兩個-〇H取代之ci-C4烷基）存在下 接觸； (3) 使步驟（2)之反應混合物與氫過氧基脫氧劑接觸，及 (4) 使步騍（3)之反應混合物與氧化性斷裂劑接觸。該等步 驟在前述方法步驟個別討論時已充分討論。此方法組合該 等相同步驟且以上述相同方式及相同路徑操作。 本發月包含使7α-經取代類固醇（π)轉化成對應叛酸（VI) =一步驟万法，參見實例34步驟（1)。該三步驟為（1)臭氧分 解（2)與氫過氧基·脫氧劑反應、及⑺與氧化性斷裂劑反 ^本發明 <二步驟方法為製備羧酸（VI)之方法，包括： > (1)使式（II)之7α-經取代之類固醇與臭氧在式Rw_〇H之 醇存在下接觸； 84102.doc -111 - 1283245 (2) 使步驟（i)之反應混合物與氫過氧基脫氧劑接觸，及 (3) 使步驟(_2)之反應混合物與氧化性斷裂劑接觸。該等步 驟在前述方法步驟個別討論時已充分討論。此方法組合該 等相同步驟且以上述相同方式及相同路徑操作。該羧酸（VI) 可易於藉與酸接觸而轉化成其互變體雙内酯（νπ)，參見實 例34步驟（2)。本發明方法中，使羧酸（VI)轉化成甲基酯 (VIII)且最後轉化成依普利酮（Ιχ)。可能藉結晶單離及純化 此羧酸（VI)。然而，此進行之危險性為將異構化成雙内酯 (VII) ’其更為熱動力學穩定者。因此，實際上較好在實例 34步驟（1)結束時不停止但以反應混合物進行並單離及結晶 出該雙内酯（νπ)。因此，更容易且更好在實例34步驟（2)例 舉之方法上進行，純化所得之雙内酯（νπ)接著使雙内酯 (νπ)轉化回羧酸（VI)用以轉化成甲基酯（vm)。 依普利酮（IX)為可用於治療高醛固醇尿症、水腫、高血 壓及充血性心臟失調，參見us專利4,559,332。 本發明又包含使11α-羥基類固醇轉化成對應類固 醇之新穎方法。該Δ9⑴官能基在製造依普利酮（Ιχ)中極為 有用，因為其易轉化成依普利酮（Ιχ)之對應9a，Ua_環氧化 物官能基之故。 該11α-羥基類固醇（CIV)起始物為本技藝已知者。更尤其 ’該基-π-内酯（CI)、lla，17p_二羥基娠垸_4_締·3_酮 -7〇〇,21-二幾酸，γ-内酿’甲基酯為已知者，參見未來藥物， 24(5)，488-501(1999)，化合物（VI)。 ’ 對11α-輕基類固醇（CIV)而言’較好類固醇Α_環為： 84102.doc -112- 1283245
(A_ 環） VY卜2久w2為 2+W2·2其中或W盥w 接之碳原子間之m 1 一起形成其所附 另-個為-H · W為〜。及Wl4W"另一個或W2·1或W2-2之 與以―4 / 3為=〇;W4為其中w4.aw4.2之一 另—個為已:成其所附接之碳原子間之第二鍵及Wq及w4.2 (2) W3為=〇, W4為-H:-H及Ws係在α_定向且為〇_c〇_ 附接在C7形成5,7•内酯）且其中W1及界2如前述定義； (3) W3 為.〇_W33:_〇_w“； waW43:w“，其中^3 及Wu芡一與一起形成其所附接之碳原子間之第二鍵及 W4_3及W4.4之另—個為-H ; u 為： (a) 相同或不同且*Cl-C5烷基； (b) —起形成選自下列組群之環狀基： (i) -CH2-CH2-， (ii) -CH2-CH2-CH2-， (iii) -CH2-C(CH3)2-CH2-;及其中 WAW2如前述 定義； (4) w3為-n 3:-〇-W3 4 ; w4為-H:-H ; w5在 c5及 <：6之 間形成第二鍵；W3_3及w3_4如前述定義； (5) W3為 w3_5:W3_6 ;其中 84102.doc -113 - 1283245 (a) w3_5 及 W3-6 之一為-Η 及 W3-5 及 W3-6 之一為： (i) -0-W3-5A其中 烷基， (li) -o-co-w3-5A其中W3 5A如前述定義， (iii) -N(W3.5A)2其中Wwa如前述定義， (iv) 喊畊基， (v) 嗎淋基， (vi) 哌啶基， (b) W3·5及W3·6與其所附接之碳原子一起形成包含 下列之環狀基： ⑴-0-CH2-CH2-〇-， (ii) -0-CH2_CH2-CH2-〇-， (iii) -0-CH2-C(CH3)2-Ch2-0-且其中 w44 _η··η ;W5形成C5&c6間之第二鍵； (6) w3為 ψ3·7ι3.8且其中 w4為 W4_7:W4.8其中 (a) W3-7 及 w3_8之一為： (1)-0_W3_7A其中 烷基， (u)-o-co-w3-7A其中w3-7A如前述定義， ("i)-N(W3_7A)2其中Ws 7A如前述定義， (iv) 哌畊基， (v) 嗎啉基， 及…“之——(vi)哌啶基，且其中1.7及〜8之另一個與W47 4'8< —起形成其所附接之碳原子間之第二鍵及W4 7 及 WzL θ X / 4'7 —個為-H ; Ws形成(：5及(：6間之第二鍵； ⑺w34a_W3 9:|3_W3 i〇;其中w3 9為屮及^⑺為： 84102.doc -114- 1283245 (a) -〇_CO-W3-1〇A其中 W3_10A為 Ci_C3烷基； (b) :〇-CO-O-W3-10B其中 w3-10B為 (i) CVC4烷基， (ii)視情沉經1至3個Ci-Cs烷基 、-1、CVC3烷氧基取代之-φ，
_F •Cl -Br 、-br 、_I、cvc3烷氧基取代之-CH2-cp ;其中WR4為-H· u · ” ，及 形成C5及C6間之第二鍵；且其中Wi&W2如前述定義· (8) W3為 a-W3_9:P-W3.10 ;其中 w4為 W4.9:W4 1〇其中 w 及W3-10如前述定義；其中Wq及W4-i〇之一與0起形 所附接之原子間之第二鍵且UW41。之另一個為二；及 其中W,及w2如前述定義。 … 更好該類固醇A-環官能基為： 0) W, Λ -Η：-Η ^ w2 4 -H:-H 4 w, Λ W,1：Wl.2 ^ w2 Λ 2-;: W2.2其中Wi i或Wi 2與W21或W2 2之一一起形成其所附 ::碳原子間之第二鍵及Wl•義另一個或^爲之 與 w 為 H ’ W3 為—〇，^為 W4-l:W4-2 其中 W4-AW4.2 之一 =5起形成其所附接之碳原子間之第二鍵及UW4-2 另一個為_H ;
其中W3-9為-Η及W ()C〇-W3-i〇a^ t W3.i0A4C1-C3^ i ； (b)-c〇-〇-w3.IOB 其中 W3.為 3-10 為： ⑴烷基， (11)視情況經1至3個cvc3烷基、-F、-Cl、-Br 84102.doc -115- 1283245 、-1、CVC3烷氧基取代之-φ， (iii)視情況經1至3個Ci-C3烷基、-F、_C1、_Br I Ci-C3fe氧基取代之-CH2-cp;其中WR4為_H:-H ;及W5 形成C5及C0間之第二鍵；且其中Wl&W2如前述定義。 甚至更好該類固醇A-環官能基為： ⑴WA也_11及\¥2為-H:-H或WA 及界2為 w2-1:w2_2其中Wi !或W| 2與”21或W2 2之一一起形成其所附 接之碳原子間之第二鍵及Wi i4Wi·2另一個或…“或评“之 另一個為-H ; w3 為=〇，w4aW4_l:W4-2 其中 W41&W42 之一 與WS—起形成其所附接之碳原子間之第二鍵及及w 另一個為-H。 4·2 對11α·羥基類固醇（CIV)而言，較好該類固醇D_環為：
甘* ， （D-環） 其中W17為： ⑴=0， (2) a-W17.rn7 2其中： ..CH Ο^Γ17.1與W|7·2與其所附接之碳原予—起形成5 <^2-〇-<裱氧化物， (b) ^^與％”與其所附接之碳 ch2-ch2-c〇-〇^ ^ g§ , 于起形成 3 ⑺ α_λν17·3:β·ψΐ7·4其中 ⑷w17_3為： 84102.doc -116- 1283245 ⑴-Η， (ii) -0-C0-W17_3A其中 w17.3A4 _Η或 其中wn.3B為燒基或-φ及 3Β (b) W17_4為·CO-CH3 ; (4) CX-Wi7-5:p-Wi7-6其中： (a) Wi7-5為： (i) -0-C0-W17_5A其中 W17-5A*Cl-C4烷基或、 (b) Wn-6為： (i) -co-ch2-o_w17-6a其中 Wi7 6A為 CrQ蜣基 -φ 〇 對依普利酮-型化合物而言，較好W17為： (1) =0， (2) a-W17.1:p-W17_2其中： 子一起形成式 (a) Wm與Wm與其所附接之碳原 …CH2-〇-之環氧化物， 起形成式 (b)與其所附接之碳原子一 (H2-CH2-C0-0-之内酯。 對依普利酮-型化合物而言，更好w17為： (1) =0， (2) 〇C-Wi7-i:p-Wj7-2 其中： 一起形成式 (b) W17·1與Wn·2與其所附接之碳原子 CHyCHrCO-O·之内酉旨。 對黃體酮及羥基黃體酮而言，較好W17為： (3) a-W17.3:p-w17_4其中： 84102.doc •117- 1283245 (a) W17_3為： ⑴_H， (ii) -o-co-w17.3A其中 Wn 3八為 _H或 _c〇 w⑽ 其中Wi7_3B為Ci_C4：fe基或-φ及 (b) W17-4 為-co-ch3。 對類皮質素而言，較好w17為： (4) a-W17_5:p-W17.6其中： (a) W 1 7-5 為： ⑴-o-co-w17-5A其中Wi7以為Ci_C4烷基或_9及 ⑻界17_6為： ⑴-C〇-CH2-〇-Wl7.6A其中 Wi7 6八為 Ci_C4烷基或 -φ 〇 類固醇A-、Β-及D-環之較佳組合，尤其對依普利酮_塑化 合物而言，包含流程圖C所述之環系統。流程圖匸之丨丨心羥 基類固醇（CIV)為熟知本技#已知者或可藉已知方法自已 知化合物製備。 本發明方法中，11α-羥基·ι7-内酯（(：：1)或11〇1_羥基類固酵 (CIV)起始物與式（C¥1)之N_氟烷基胺試劑接觸 ί ί F-C-C μ (CVI)
I I z广丫 z3 Z2 其中： Z 1為C 1 - c 4燒基； 84102.doc -118- 1283245 Z2為c i -C4燒基且其中ζ ι及&與所附接之氮原子一起形成 選自各咬基：喊畊基、哌啶基及嗎啉基所成組群之5-或6-員雜環； Z3為-F或-CFs。較好Zi&Z2*Ci_C3烷基。更好匕及心為
Cl烷基或C2烷基。較好該N-氟烷基胺（CVI)為N-(l，l,2,3,3,3) ”氟丙基）一乙基胺（又稱為Ishikawa試劑）或1，1，2,2-四氟乙 基-N，N-二甲基胺。 本發明方法較好使用約！當量之11α-羥基内酯（CI)或 01 &基“員固醇（CIV)及約1至約1 ·5當量ishikawa試劑；更好 、’勺1.2當量i^kawa試劑。本發明方法較好在約2〇至約82°C 之溫度範圍進行；更好約4〇至約7〇它。該反應一般進行約1 小時至約24小時而完成，視反應條件而定，特別是溫度及 濃度。例如約60°C約0.8莫耳當量，反應進行約3小時。 lla-喪基_17_内酯（⑶或11α-羥基類固醇（CIV)可添加至 N-氟坑基胺（Cvi)中或n-氣烷基胺（CVI)可添加至11α-羥基 -17-内醋（(^或11α_羥基類固醇（CIV)中；更好將氟烷基胺 (cvi)可添加至11α·羥基」7-内酯（CI)或11α-羥基類固醇 (CIV)中。 本發明方法較好在乾燥（KFC0.5%)溶劑中如乙腈中進行。 式（cii)之内酯（CII)、17卜羥基娠烷-4,9(11)_二烯 -3-酮-7α，21-二叛酸γ-内酯，甲基酯已知，參見us專利 4，55 9,332 ’實例1(d)及國際專利公報WO 98/25 948第284頁。 其可用於製備醫藥劑9〇〇，11〇1-環氧基-170-羥基娠烷-4-烯-3-酮-7α，21·二羧酸，γ-内酯，甲基酯，稱為依普利酮（cni)。 84102 doc -119- 1283245 化合物（CII)及（CV)之類固醇^環官能基υ_為類固醇 領域之化學_悉知之非常有用官能基。其易於轉化成對應之 9〜11〇〇-環氧基官能基及9〜氟-1小經基官能機以及11_酮基 及其他熟知本技藝悉知者。該等化合物為有用之醫藥劑。 因此’本發明有關使1 Ια-幾基類固醇（CIV)轉化成對應Δ9⑴ 類固醇（CV)之方法為非常有用之方法且可以廣泛種類之 11α-羥基類固醇（CIV)操作，其為熟知本技藝者悉知者。/此 包含黃體酮、17α·羥基黃體酮、類皮質素以及其一般衍生 物及類似物如酯類等。因此，該方法產生類固醇（cv) ，其為製造醫藥有用類固醇之有用中間物。熟知本技藝者 均知如何使Δ9(11)-類固醇（cv)轉化成醫藥有用產物。 本發明又包含數種方法使丨丨α_羥基化合物藉上述一或多 種万法轉化成δ9(11)-化合物。例如使（1)11α-羥基_7α_經取代 之類固醇（II)轉化成對應⑴L7a'經取代之類固醇（Η)之方 法，（2)使11a-羥基順式烯二酮（m_順式）或11〇〇_羥基反式晞 二酮（in-反式）轉化成對應反式缔二酮（ΙΠ_反式）之方 法及（3)使11a-羥基羥基化合物（1乂_〇11)或Ua_羥基氫過氧 基化合物（IV-OOH)或11a-羥基雙羰基化合物（v)或其混合 物轉化成對應羧酸之方法。 定義及規則 下列對名同之定義及說明使用於整個文件中，包含說明 書及申請專利範圍。 I·化犖式規則及#數定择i 說明書及申請專利範圍中代表各化合物或分子片段之化 84102.doc -120- 1283245 學式除了快速定義結構特徵以外，可含有可變取代基。該 等可變取代基由字母或字母後之下標數字表禾，例如，，z ” 或"Ri”其中，’i”為整數。該等可變取代基為單價或二價，： 即其代表藉一或兩個化學鍵附接至結構式之基。例如Ζι基 若附接KH3-C(=Zi)關代表二價可變基。基若附ς 至式則代表單鍵可變基。當化學式以 質線方式繪製時（如上述），則括弧内之可變取代基係鍵L至 括號内可變取代基之左邊所接之原子。當括弧中含有兩個 或多個連續可變取代基，各連續可變取代基係鍵結至禾包 含在括旅内之左邊所立即接續之原予上。因此，上式中， Ri及Rj均鍵結至前一碳原子上。又，對具有已建立之碳原子 編號系統之任何分子如類固醇而言，該等碳原子稱為匕其 中i為對應於碳原子編號之整數。例如，C6代表6位置或熟 知本技藝者傳統所命名之類固醇核中之碳原子編號。類似 地，’’R6"代表在C6位置之可變取代基（單價或二價）。 以直線方式表示之化學式或其部分代表直鏈之原子。符 號—般代表鏈中兩原子間之鍵。因此，CH3_〇-CH2_ CH(Ri)-CH3代表2-取代之_1-甲氧基丙烷化合物。類似方式 中，符號代表雙鍵，例如CH2 = C(Ri)-〇-CH3且符號，，三，，代 表參鍵例如HC EC-CH(Ri)-CH2_CH3。羰基以兩種方式之一 表示：-C0-或-C(=0)-，以前者較簡單而較佳。 環狀（環）化合物或分子片段之化學式可以直線方式表示 。因此，化合物4-氯-2-甲基p比咬可藉n* = c(CH3)-CH= 0Χ1-(：Ιί=(：*Ρί表示而規貝U為以星號（*)標記之原子彼此鍵結 84102.doc -121 - 1283245 形成環。類似地，環狀分子片段4兴乙基哌畊基可以 -N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2表示。 本文任何化合物之硬質環狀（環）結構界定附接至該硬質 環狀化合物之各碳原子相對環平面之定向。對具有附接至 環狀系統之一部分之碳原子上之兩個取代基（_C(X1)(X2㈠ 之飽和化合物而言，該兩個取代基可在相對於環之軸位或 赤道方向位置且可在軸位/赤道位之間變化。然而，兩取代 基之位置相對於環且彼此維持固定。雖然取代基有時可位 j環平面上（赤道位）而非在平面（軸位）上或下，但取代基經 常在另一者之上。顯示此化合物之化學結構式中，在另一 取代基（X2)之下”之取代基（Χι)將稱為心組態且由斷裂之 虛線附接至該碳原子上，亦即以符號或,,···"表示。附接 在另一（X0 ”之上，，之（X2)之對應取代基稱為β_組態且以非 斷裂之線附接至碳原子上。 當可變取代基為 孩價數在該變數定義中可為一起 或個別或兩者。例如，以{(味）附接之碳原子之變數&可 為二價且定義為氧代基或嗣基（因此形成羰基⑽·)）或 兩個分別附接之單價可變取代基a_Rij*Rik。當二價變數 Ri係定義為由兩個單價可變取代基所構成時，用以定義該二 價變數之規則係為”a_Ri j:|3.Ri-k"或其有些變化。此例中， 4…及β-Κ,—k兩者附接至碳原子上獲得仏劣…)糾“)_。 例如，當二價變數R6，_C(=R6)_係定義為由兩個單價可變取 代基所構成時’該兩個單價可變取代基為叫小〜 等，獲得-C(a_R6 丨仙 r 、 〜 …· 6·9· 84102.doc •122- 1283245 。類似地，對二僧嶽奴η 、 交數R"而言，_C(=R")_，兩個單價可變 取代基為：Ru4Rw。#不存在有分別為CX及β定向之環 取代基而5 (例如由^環中存在有碳碳雙鍵），及對鍵結至並 非環之—部分之碳原予之取代基而言，仍使用上述規則， 但略去α及β命名。 ^ ^彳貝又數可定義為兩個分別之單價可變取代基，該 兩個分別之單價可變取代基可定義為一起形成二價變數。 例如’式-Cl(Ri)H-C2(Rj)H-中（(^及(：2隨意分別定義為第一 及第一碳原子），艮及心可定義為一起形成（1) C1及C2間之 第一個鍵或（2)二價基如氧雜基（-0-)且因此該式描述為環 氧化物。當心及&一起形成更複雜基團時，如-X-Y-基，則 該基團之定向為使得上式中Ci係鍵結至又且C2係鍵結至γ 。因此’稱為’’".Ri及Rj—起形成-CH2-CH2-0-C0-··.”之規則 意指其中羰基係鍵結至^之内酯。然而，當稱為”…Ri&Rj 一起形成-C0-0_CH2- CH2-，，時，該規則意指其中羰基係鍵結 至匕之羰基。 可變取代基之碳原子含量以兩種方式之一表示。第一方 法使用該變數之整個名稱之前置詞如”C^cv，，其中”1”及 ”4"均為代表該變數中碳原子最小及最大數之整數。該前置 詞藉空隔與該變數分開。例如"Ci-CU烷基’’代表1至4個碳原 子之烷基，（包含其異構態，除非有相反指示）。當給予單一 前置詞時，該前置詞表示欲定義之變數之整個碳原子數。 因此C2-C4烷氧基羰基描述CH3-(CH2)n-0-C0_基其中η為〇、1 或2。第二種方法，僅該定義之各部分之碳原子含量分別藉 84102.doc -123- I283245 1心於括I内之”CrCj”並將其立即置於欲定義之部分之前 1未插有"隔)·。藉此視情況之規定，（C^Cs)烷氧基羰基去有 、C^C4烷氧基羰基之相同定義，因為"Ci_C3"僅代表烷氧基 、人原子含1。類似地C2_C0烷氧基烷基及（Ci_C3)烷氧基 3)燒基均走我為含2至6個碳原子之垸氧基垸基，且兩 走我不同，因為前者定義可使烷氧基或烷基單獨含有4或 5個碳原予而後者則限制該等基在3個碳原子。 备申請專利範圍含有普遍複雜（環狀）之取代基時，命名/ 才曰走忒特走取代基之名詞末端將以（括弧）表示，其對應於流 私圖之一中之相同命名/指定，其亦述及特定取代基之化學 結構式。 II.定義 所有溫度為攝氏度。 TLC代表薄層層析。 LC代表液體層析。 ESTDLC代表外加標準之液體層析。 THF代表四氫吱喃。 DMAP代表對-二甲胺基吡啶。 DDQ代表2,3-二氯-5,6_二氰基-1，4-苯醌。 DBU代表1，8-二氮雜雙環[5·4·0]十一碳_7_晞。 DBN代表1，5·二氮雜雙環[4.3.0]壬-5·晞。 0八3(：0代表1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷。 層析（管柱及快速層析）代表化合物之純化/分離，表示為 (擔體’溶離液）。需了解收集適當溶離份並濃縮獲得所需化 84102.doc -124- 1283245 合物。 羧酸（νι)代表且包含其醫藥可接受性鹽。 CMR代表C-13磁共振分光圖，化學位移以自TMS之下磁 場之ppm (δ)表示。 NMR代表核（質子）磁共振分光圖，化學位移以自TMS之下 磁場之ppm (δ)表示。 本發明中，名詞轉換/轉化或轉換/轉化交替使用且意指同 一件事，一化合物藉所述方法反應形成不同化合物。 TMS代表三甲基矽烷基。
Oxone代表 KHS05。 -Φ代表苯基（C6H5)。 MS代表質譜，以m/e、m/z或質量/價數單位表示。[M+H] + 代表母核加上氫原子之正離子。EI代表電子衝擊。CI代表 化學離子化。FAB代表快速原子轟擊。 醫藥可接受性代表其性質及/或物質由藥理/毒理學觀點 觀之對病患可接受者且由組成、調配物、安定性、病患接 受度及生物利用性之物理/化學觀點對製造醫藥之化學家 而言為可接受者。 當使用溶劑配對時，所用溶劑之比例為體積/體積（v/v)。 當使用固體於溶劑中之溶解度時，固體對溶劑之比例為 重量/體積（wt/v)。 Δ9-卡寧酮代表17β-羥基娠烷-4,6,9_三晞-3-酮-21-羧酸， γ-内醋。 依普利酮代表9α，11α-環氧基-17β-羥基娠烷-4-晞-3-酮 84102.doc -125- 1283245 -7α，2卜二羧酸，γ-内酯，甲基酯。 新戊二醇代表 H0-CH2-C(CH3)2-CH2-0H。 亞硪醯苯代表φΙ=〇。 碘苯雙三氟乙酸鹽代表(pI(〇-CO-CF3)2。 碘苯二乙酸鹽代表cpI(〇-CO-CH3)2。 三苯甲基氟硼酸鹽亦稱為三苯基碳烯鏘氟硼酸鹽代表 cp3C十BF，。 acac代表乙酿基丙酮酸鹽。 dppb代表二苯基膦醯基丁烷。 Tf代表三氟甲烷磺酸鹽。 二甲基硫醚代表CH3SCH3。
Ishikawa試劑代表N-(l，l，2,2,3,3,3)六氟丙基二乙胺。 "氧化性斷裂劑"為使雙羰基化合物（v)或羥基化合物 (IV_0H)氧化成羧酸（VI)之試劑。 :氫過氧基-脫氧劑"為自氫過氧化物化合物（IV_00卿 除氧原子獲得對應㈣化合物（IV.OH)之試劑。 脫虱劑"為自分子移除一個氧原子之試劑 脫氧劑"因此為脫氧劑之特例。 虱基_ 成幾 酸劑”為誘發氣過氧基化合物—重排 轉:=::::=_提供氧原子使其 在未進一步闡述下 相信熟習本技藝者可使用前述敘述 84102.doc -126 - 1283245 執行本發明至最充分之程度 以下詳細實例敘述如何製備 、化5物及/或執行本發明之各種方法，且僅用作說明， =以任何方式限制前述揭示。熟習本技藝者應了解由程序 可針對反應物及反應條件與技術作適當之改變。 17β-^基娠烷-4,6,9(11)•三缔_3_酮-21-羧酸，γ-内酯 環狀3·(2’，2，-二甲基-1，，3，_丙二基縮酮）（I-P)
Πβ-羥基娠烷_4,6,9(11)_三烯_3·酮_21_羧酸，γ_内酯，3_ 甲基缔醇醚（I，3.00克，8.4629毫莫耳）及過氯酸鋰（199.6毫 克’ 1.8761毫莫耳，0.22當量）於乙腈（2〇毫升）及二氣甲烷（10 毫升）中漿料化，且冷卻至-15°C，以2,2-二甲基-1，3-丙二醇 (2.19克，21.027毫莫耳，2·48當量）處理，接著於73分鐘内 以DDQ (2.29克，10.088毫莫耳，ΐ·ι9當量）之乙酸乙酯逐滴 處理。攪拌40分鐘後，反應混合物以氫氧化銨（28%，5毫升） 終止反應，以乙酸乙酯稀釋，濃縮，以二氯甲烷稀釋且過 濾。濾液以乙酸乙酯稀釋，以碳酸氫鈉/氯化鈉水溶液洗滌 ，接著以水洗滌，再經鎂凝膠（magnesol)過濾，以二氯甲烷 溶離。溶離液經濃縮，獲得固體，將其分散於甲苯中，以 氮氣流乾燥，獲得標題化合物，CMR (CDC13) 14.44, 22.53, 22.78, 23.02, 24.89, 28.85, 29.22, 30.07, 30.18, 31.31，32.92, 8410? Hor -197 . 1283245 35.37，38.56，39.03，44.35，44.43，70.54，70.65，95.17，95.43, 116.80，120.23，127.82，130.27，141.83，145.08 及 176.61 δ; NMR (CDC13) 0·95，0.97，1.03，1.18，1.3-2.8，3.5-3.7, 5.44, 5.71，5.80及 6·02 δ ° 貫例2 17β-每基娠-4,6,9( 11)-三晞-3-酮-21 -幾酸，γ-内酉旨 ，環狀3-乙二基縮酮（ΐ-ρ)
17β-羥基娠烷-4,6,9(11)-三烯-3-酮-21-羧酸，γ_内酯，3_ 甲基晞醇醚（I，300毫克，0.8463毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升） 冷卻至-15°C，接著以乙二醇（220毫克，3.544毫莫耳，4· 19當 量）處理。30分鐘内於該混合物中滴加ddQ (230毫克，1.0132 毫莫耳，1.20當量）之溶液。添加完成後，使反應於-15°c攪拌5 分鐘’此時經TLC分析（乙酸乙酯/環己烷，66/34)顯示起始 物甲基埽醇醚（Rf=〇.69)轉化成相對應之伸乙基縮酮 (Rf=0.54)已接近完全。反應再以濃氫氧化銨（〇 5毫升）終止 反應且過濾。濾液再經1·〇克匣式級鎂凝膠過濾且濃縮，獲 得標題化合物，與實際樣品相比較，CMR (CDC13) 14.37, 22.95, 24.54, 29.15, 30.28, 31.23, 32·87, 35.30, 38·17, 38.45, 44.27, 44.37, 64.15, 64.70, 95.07, 105.94, 116.85, 122.39, 127.41，130.24，141.71，145.76 及 176·51 δ; NMR (CDC13) 84102.doc -128- 1283245 〇·97, 1·18, 1.3-2.9, 3.8-4.1，5.29, 5.45, 5·70及 5·99 δ。 iJll 17β-羥基·7α-(5’甲基-2，_呋喃基）_娠烷·4,9(11)·二 晞-3-酮-21-羧酸，γ-内酯（π)
將Δ9-卡寧酮（canrenone)(I，9〇·〇克，0.2659莫耳）與硝基 甲虎（730-735毫升）混合。接著添加2-甲基呋喃（49.5毫升， 45.04克，〇.5487莫耳，2.06當量）。反應混合物冷卻至-20。〇 ’再以絕對乙醇（15.8毫升，12.55克，0.2723莫耳，1.02當 量）處理，接著以三氟化硼醚化物（d=112〇; 37 2毫升，41.66 克’ 0.2936莫耳，1.1〇當量）處理。混合物再冷卻至_18·4^ ’且攪拌17小時，此時反應經lc確認完全。反應混合物以 氨水（15%水溶液，225毫升）終止反應。混合物升溫至超過〇°c ’加水（200毫升），分離有機相，水相以二氯甲烷（2 χ 2〇〇 愛升）萃取。有機萃取液以硫酸鎂（1〇〇克）脫水，再經鎂凝膠 (100克II級）過濾，以二氯甲烷（5 X 2〇〇毫升）洗滌濾餅。溶 離液再經減壓濃縮成發泡體，以乙酸乙酯（200毫升）漿料化 且再;辰縮’接著溶於50°C至60°C之乙酸乙酯（950毫升）中。 混合物濃縮至約500毫升體積，接著以環己烷（25〇毫升）稀釋 。產物開始緩慢結晶。漿料再濃縮至約5〇〇毫升體積，冷卻 84102.doc -129- 1283245 至20-50°C，進一步濃縮至約400毫升體積，再冷卻至〇χ：。 在0°C隔夜後’過濾漿料且以環己烷洗滌濾餅，接著以庚燒 洗滌，且在50°C之真空烘箱中乾燥，獲得標題化合物。 TLO0.37 (乙酸乙酯/環己烷，66/34)，CMR (CDC13) 13 38 14·12, 23.18, 26.83, 29.14, 31.26, 32.93, 33.93, 34·18, 35 39 37.57，38.52，40.78，41.90，42.39，44.08，95.19，1〇5 89 107.12，119.73，126.24，149.99，152.74，167.45，76·53 及 198.56; NMR (CDC13) 0.95, 1.435 1.4-2.6, 2.165 2.93, 3.3〇5 5.68及 5.74 δ。 ’ 濾液濃縮成發泡體，溶於乙酸乙酯（4〇毫升）中，濃縮至約 20¾升，接種晶，以環己烷（2〇毫升）稀釋，濃縮至約毫升 ，冷卻至〇 C歷時一週末，接著過濾，以乙酸乙酯/環己烷 (1/2)洗滌及乾燥，獲得額外之標題化合物。 17β·羥基-7α-(反式-1，，4，-二氧代戊·厂-晞」、基）娠 烷4,9(11)·二烯酮_21_羧酸，γ_内酯（ΙΠ•反式）
步驟A · ι7β_羥基_7α·(順式_Γ，4，_:氧代戊_2，_埽_1，_基） 娠烷-4,9(11)，二埽-3-酮-21-羧酸，γ-内酯（in-順式） 84102.doc -130- 1283245 在23.8°C 下，以二溴馬汀（dibromantin)(2.0克，6.995毫莫 耳，0.58當量）處理含17β-經基-7α-(5’ -甲基-2’-吱喃基）-娠燒 -4,9(11)-二晞-3-酮-21-羧酸，γ_ 内酯（II，實例 3，5.04 克， 11.9843毫莫耳）及乙酸鉀（1.7克，17.32毫莫耳，1.45當量） 之THF (40毫升）及水（12.5毫升）之混合物，接著以異丁基乙 烯基醚（500微升，384毫克，3.834毫莫耳，0.32當量）處理。 反應混合物在20-25°C攪拌1小時，此時以TLC (乙酸乙酯/ 環己烷，66/34)確認起始物質（II，Rf=0.50)已完全轉化成順 式-及反式_晞二酮（Rf=0.11)。反應混合物以水（200毫升）稀 釋，以二氯甲烷（2 X 100毫升）萃取。合併萃取液，以水（50 毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水，經過濾及濃縮，獲得順式-烯二 酮（III-順式）。 步驟B : 17β_羥基_7α-(反式-Γ，4’-二氧代戊-2’·烯-1’-基） 娠烷-4,9(11)-二婦_3·酮-21-羧酸，γ-内酯（III·反式） 濃縮液（步驟Α)置於氯仿（100毫升）中且混合物在20-25°C 攪拌20小時，此時以TLR及LC測量判斷順式-晞二酮轉化成 反式-埽二酮已完全（順式/反式=1 · 1/98.9)。混合物再經濃縮 且將濃縮液置於20-25°C之乙酸乙酯（20毫升）中並以環己烷 (80毫升）稀釋，產生結晶。漿料經冷卻、過濾且以環己烷洗 滌濾餅，且在50°C減壓乾燥，獲得標題化合物，CMR (CDC13) 13·98，23.28，27.08，28.66，29.01，31.26，32.77，33.61， 34·〇1，35.22, 35.28, 40.48, 40.51，42.41，44.43, 48.13, 94.77, H81，126.03，135.89，137.04，142.16，165·21，176.32, 197.81，198·26 及 200.18; NMR (CDC13) 1.04，1.03，1·51， 84102.doc -131 - 1283245 蕾 ρ貪霧）m / e - 435 ·6，2.45，5_71，5.78及 6·89 δ; MS (也貞霄 / p 1)負離子模式； I7p-#i 基娠燒-4,9(11)-二晞-3-酮 _7α，21-一幾私 ’ γ-内酿（VI)
步.驟A : I%·羥基-7α·(1、氧代_2，-異丙氧基-2’-羥基·乙基） 娠烷-4,9(11)-二晞-3-酮-2卜羧酸，r内酿（IV_0H) ;17β-羥基-7α-(1，-氧代-2，-異丙氧基-2’_氫氫過氧 基乙基）娠烷-4,9(11)-二烯-3-酮_21-羧酸，丫_内酯 (IV-OOH)及17β-羥基·7α-(2，-氧代乙龜基）娠烷 -4,9(11)-二烯-3-酮·21·羧酸，内醋（V) Ι7β-羥基-7α·(反式- Γ，4，_二氧代戊_2’-烯基）娠烷 -4,9(li)·二缔-3·酮·21_羧酸，γ•内酯（in-反式，實例 4，551.8 毫克，1·264〇毫莫耳）之異丙醇（1ι毫升）及二氯甲烷（5毫升） 混合物冷卻至-55°C。使含臭氧之氧通入該混合物中，直到 留下0.4面積％(1^)之反式-締二酮（in)為止。混合物沖入氮 氣清除臭氧7分鐘，獲得標題化合物。 步驟B : 17β-羥基-7α·(ι，_氧代異丙氧基。、羥基·乙基） 娠烷·4,9(11)-二烯-3-酮-21-羧酸，内酯（IV-〇H) ;導禮基-7α-(1，，2，-二氧代·乙基）娠燒-4,9⑴）· C/lin〇 -110 1283245 二埽-3·酮-21-羧酸，γ-内酯（V)及17β-羥基-7α·(2，· 氧代-乙醯基）銀fe-4,9(ll) -二晞_3_銅-21-幾酸，γ_ 内酯（V) 步驟Α之混合物以二甲基硫醚（340微升，288毫克，4.630 毫莫耳，3.66當量）終止反應，升溫至20-25°C，在20-25°C攪 拌50分鐘，獲得標題化合物之混合物。 步風C · 17β-幾基娠燒-4,9(11)-二晞-3·酿Ι-7α，21-二幾酸，γ_ 内酯（IV) 步驟Β之混合物再於水（8毫升）中以過氧化氫（7〇%水率液 ，430微升，560毫克，含392毫克（11.52毫莫耳，9.12當量） 之過氧化氫）及碳酸氫鉀溶液（637.7毫克，6.369毫莫耳，5.04 當量）處理。所得二相混合物以足量之甲醇稀釋，獲得單相 混合物（5毫升）’該混合物再於2〇-25。(：攪拌16小時，接著以 甲醇稀釋至體積為5〇〇毫升，以進行LC分析。lC分析顯示 藉由與已知化合物比較獲得標題化合物。 抽取500¾升溶液之20毫升部分，且以甲醇進一步稀釋成 體積為50毫升。溶液（經LC確認含17.3毫克[0·〇45〇毫莫耳] 竣酸）濃縮至小體積，以水稀釋，以氫氯酸（1N)酸化，及以 一氯甲煶（2x)萃取。二次萃取液分別依序以水洗滌，再合併 且;辰縮。將i辰縮液置於甲醇/甲苯（1 / 1 ; 2毫升）中，且以二 甲基矽烷基重氮甲烷、（CHASiCH^之己烷混合物（2·〇 M， 0.25毫升，0.50毫莫耳，1L1當量）處理。經τιχ分析（乙酸乙 酯/環己烷；66/34)顯示獲得標題化合物，Rf=〇23 ;經乙。分 析（210 nm偵測）顯示與已知標準相同之駐留時間，且獲得標 84102.doc -133- 1283245 題化合物。 實啦Ι7β_羥基娠烷-4,9(11)-二晞_3_酮-7α，21-二羧酸，γ 内酯，甲酯（VIII)
實例5步驟C之500毫升剩餘混合物（479毫升，含414.4毫克 [1.0777毫莫耳；|17|3_羥基娠烷_4,9(11)-二烯-3-酮-7〇1，21_二 羧酸，γ-内酯（VI，實例5C)部分濃縮，以水（20毫升）稀釋， 濃縮至體積約20毫升，以鹽酸（18毫升）處理且以二氯甲烷 (25毫升，接著2 X 15毫升）萃取。萃取液以水（30毫升）洗滌 ，合併且濃縮至體積為50·0毫升。將一半之該混合物濃縮至 小體積，以乙酸乙酯稀釋，以碳酸氫鉀（25%水溶液，20毫 升，接著10毫升）萃取。合併萃取液，以氫氯酸（1Ν)酸化至ρΗ 3，且以二氯甲烷（40毫升，接著2 X 15毫升）萃取。再合併萃 取液，以水洗滌，濃縮至體積<1毫升，且以含碳酸鈉（349 6毫 克，3.298毫莫耳，以羧酸為準6.12當量）之水（ΐ·〇毫升）溶液 處理，接著以聯二硫酸第四丁基銨、（正丁基）4NHS04 (20 4 毫克，0.0601毫莫耳，0· 11當量）處理，接著以硫酸二甲醋（1〇8 微升，144.0毫克，1.14毫莫耳，2·11當量）處理。混合物以 二氯甲烷（0.1毫升）稀釋，在20-25°C攪拌II·5小時，以氣氯 酸（1N，10毫升）處理且以二氯甲烷（10毫升，接著2x5毫升） 萃取。合併萃取液，以水洗滌且濃縮，獲得標題化合物， 84102.doc -134- 1283245 與已知之標準吻合。 免例7 17β-羥基娠烷-7α-(順式-3’-乙醯氧基丙晞醯基） -4,9(11)-二晞-3-酮-21-幾酸，γ·内酉旨（X-順式）
使03/02流（臭氧/氧）通過含17β-羥基-7α-(5，-甲基-2’-呋喃 基）-娠烷_4,9(11)-二晞-3-酮-21-羧酸，丫-内酯（11，實例3, 3.0138克，7.1663毫莫耳）之二氣甲烷（4〇毫升）及甲醇（10毫 升）之冷卻（-78°C)混合物，直到硝耗掉起始物質為止（LC， 25分鐘），接著充入〇2，再充氮氣，以亞磷酸三甲酯（3〇毫升， 3.16克，25.436毫莫耳，3,55當量）終止反應，且溫至20-25°C 。擾拌1小時後’ LC分析顯示獲得標題化合物，cMR (100 MHz，CDC13) 198.49, 198.23, 176.43, 166.63, 166.10, 142.74, 142·44，125.87，118.12，ΐι〇·39，94 99, 49 3〇，44·47, 42·3〇, 40.59,〜40, 35.46, 35.33, 34.1 1，33.63, 32.83, 31.37, 29.11， 27.26, 23.31，20.67及 14.05 δ; NMR (400 MHz，CDC13) 0.94, 1·40，1·5-2·9, 2·29, 5·38, 5.63及 7.48 δ。 17β-經基-7α_(反式乙醯氧基丙晞醯基娠烷 -4,9(11)-二埽-3-酮-21-羧酸，γ-内酯（X-反式） 84102.doc -135- 1283245
順式-烯醇乙酸鹽
反式-缔醇乙酸鹽、 0丫 〇 實例7之反應混合物，17β·經基-7α-(反式-3，-乙醯氧基丙 晞酸基）-娠燒-4,9(11)-二晞·3-酮-21-幾酸，γ_内g旨（χ_反式， 實例7)攪拌1小時後，混合物以氫氯酸（5%水溶液，25毫升） 終止反應，且在20-25°C攪拌20分鐘，此時完全異構化成反 式。再分離有機相，濃縮且快速層析（碎膠，150克，梯度 溶離，40%—70%乙酸乙酯/環己烷），獲得標題化合物。接 著使該物質自乙酸乙酯/庚烷（70/30)結晶，獲得純標題化合 物，CMR (100 MHz，CDC13) 199.25, 198.39, 176.41，166.79, 166.39, 149.00, 142.57 125.67, 118.20, 113.11，94.90, 47·75, 44.40，42.40，40.45，〜40，35·63，35.25，34·01，33·56，32.73, 31.29, 29.04, 27.14, 23·32, 20.47及 13.98 δ; NMR (400 ΜΗζ， CDC13) 1.14, 1.4-4.1，1.61，2·44, 5·75, 6·14及 8·41 δ。 實例i 17β_羥基-7α-(2’_氫過氧基-2’-甲氧基乙醯基）_娠烷 -4,9(11)-二烯-3-酮-21_ 羧酸，γ·内酯（iv，OOH)
84102.doc -136- 1283245 使臭氧/氧线經含，幾基_7α_(反式_3，_乙㈣基丙缔 醯基）-娠燒-4’9(11)-二締_3·酮·21邊酸，γ·内酯（χ反式，實 例8’ 3U.0毫克，0.6872毫莫耳）之二氯甲燒/甲醇（2/1，铳 升）冷卻（-78。〇混合物，直到持續藍色為止（3分鐘）。以氧氣 接著以氮氣清除過量之臭氧，接著使反應混合物升溫至 20-25t ’且以二氣甲烷稀釋至1〇毫升。將一部分該混合物 (3.5¾升，自0.2405¾莫耳反式_缔醇乙酸酯）濃縮至乾，獲 得標題化合物。 豈ϋΐα 5α，17β-二羥基娠烷_9(11)•埽-3_酮·7α，21_二羧酸，雙 -γ-内酯（VII) 〇
17β-羥基-7α-(2、氫過氧基·2，·甲氧基乙醯基）·娠烷 -4,9(11)-二晞-3-酮-21_羧酸，γ-内酯（IV_〇〇H，實例9，3·5 毫升，來自0.2405毫莫耳反式-烯醇乙酸酯）濃縮至乾，且殘 留物溶於三氟乙酸（1.0毫升）中，在20-25°c攪拌2〇分鐘，接 著以乙乙酉曰（1 · 0耄升）洗條，以碳酸氫鋼水溶液洗滌，以 二氯甲烷（2.0¾升）稀釋，以稀氫氯酸水溶液洗滌且濃縮。 將濃縮液置於二氯甲烷（1.0毫升）中，與氫氯酸水溶液（6N) 授拌30勿4里接著濃縮獲得標題化合物，CMR (1 〇〇 MHz CDC13) 206.39，176,80, 175.59，139.66, 124.11，95·12, 91.11 84102.doc -137- 1283245 47·14, 43.99, 42.45, 41.66, 41.63, 41.15, 39.01，37.04, 35.23, 33.08, 32.50, 31.42, 29.21，23.16, 23.06及 14.30 δ; NMR (400 ΜΗζ，CDC13) 0.94，1.40，1.5-2.6, 2.80, 5·70 δ; MS (CI，ΝΗ3) m/e=402 (100%，Ρ+ΝΗ4) 〇 實例U 170羥基-7〇1_(2’-氧代乙醯基）-娠烷-4,9(11)-二晞-3-酮-21-叛酸，γ-内酿（V)
使臭氧/氧氣流經含17β-羥基_7α_(反式-1，，4，-二氧代戊 -2’·婦-1 -基振-4,9 -二缔-3-嗣-21-叛酸，γ_内酉旨反式 ，實例4B，503.4毫克，1.1531毫莫耳）之二氯甲烷/甲醇（1/1 ，4.0毫升）冷卻（-79°C)混合物，直到TLC分析（丙酮/二氯甲 烷，3/7)顯示起始物（Rf=0.70)完全轉化成更具極性之產物 (Rf=0.45)( 10分鐘）。反應混合物接著以二甲基硫醚（0.20毫升 ，169毫克，2.72毫莫耳，2·34當量）終止反應，在2〇-25°C攪 拌1小時接著濃縮。濃縮物經快速層析（矽膠，60克，梯度 溶離，丙酮/二氯甲烷5% + 25%)獲得標題化合物，CMR(100 MHz, CD3CN) 198.68，197.54，187.93，176.09，166.40, 142.33，125.02, 118.56, 94·44,〜44, 42.49, 40.34,〜40, 39.87, 34.60, 33·83, 33.56, 33.32, 32.39, 30.53, 28.39, 26·16, 22.43 84102.doc -138- 1283245 及 13·22 δ; NMR (400 MHz，CD3CN) 0.87, 1.37, 1.2-2.9, 5.49, 5.63及 8·93 δ; MS (CI，NH3) m/e=397 (P+H，100%)。 實例12 11〇〇，170-二羥基-7〇1-(5’-甲基-2’-呋喃基）-娠烷-4-晞 -3-酮-21-羧酸，γ-内酯（II)
使11α-羥基卡寧酮（I，30.00克，84.1586毫莫耳）之硝基甲 烷（240毫升）及二氯甲烷（60毫升）混合物冷卻至_20°C，接著 以2-甲基呋喃（15·6毫升，14.20克，0.1729莫耳，2.05當量） 處理，接著以乙醇（5.1毫升，4.03克，87.454毫莫耳，1.04 當量）處理，再以三氟化硼二乙基醚化物（BF3.OEt2，12.0毫 升。13.44克，94.695毫莫耳，1.13當量）處理。反應混合物 在-17 C揽拌20小時’接著以氨（15%水溶液，60毫升）終止反 應’以二氯甲烷（120毫升）萃取，以硫酸鈉（4〇克）脫水及濃 縮。濃縮液溶於二氯甲烷/乙酸乙酯（1/1，3〇毫升），濃縮置 至體積75毫升，以150毫升環己烷稀釋，濃縮至體積200毫 升，且過濾獲得標題化合物，CMR (75 MHz，CDC1J 199.59, 176.67，170.11，152.92，150.28，126.20，108.67，105.90, 95.18, 68.55, 52.05, 45.84, 45.58, 43.08, 39.73, 38.62, 38.42, 37.47, 36.54, 35.26, 34·17, 30.91，29.05, 22.62，18.40，15·58 及 13.44 δ; NMR (300 MHz，CDC13) 1.01，1·1-3·2, 1.41，2.20, 84102.doc -139- 1283245 4.12，5·73，5.83及 5.93 δ 〇 濾液經濃_。將濃縮液置於乙酸乙酯（30毫升溫熱）中，冷 卻至10°C，且過濾獲得第二收量之標題化合物結晶。 兔魁丄！ Ρβ_羥基-7α-(5，_甲基-2，·呋喃基）_娠烷-4,9(11)_二 缔-3,-21-羧酸，γ-内酯（II)
使11α，17β-二經基-7α-(5’ -甲基-2’-吱喃基）_娠垸-4-晞_3_ 酮-21-羧酸，γ-内酉旨（Π，實例12，438.3毫克，0.9994毫莫耳） 之THF (7.3耄升）混合物冷卻至-50 C，接著以固態五氯化磷 (PC15’ 287·5毫克，1.381毫莫耳’ 1·38當量）一次處理。攪 拌42分鐘後，經LC分析顯示完全轉化成標題化合物。又21 分鐘後，以水（22毫升）使混合物終止反應，且升溫至20-25°C 。20分鐘後，混合物以二氯f烷（2 X 15毫升）萃取，以硫酸 鎂脫水，且濃縮獲得標題化合物，藉由LC駐留時間與實例3 之樣品比較確定。 實例14 9〇1，11〇1-環氧基-170-羥基-7(^(5’_甲基-2’-呋喃基）-娠烷-4-烯-3-酮-21-羧酸丫-内醋（11) 84102.doc -140- 1283245
9α，11α-環氧基卡寧酮（I，醫藥化學期刊，6，732 (1963)及
Helv· Chim· Acta 80，566 (1997)，10.0135克，28 25〇8毫莫 耳）之硝基甲烷（80毫升）及二氯甲烷（20毫升）混合物冷卻至 -20C ’接著以2-甲基吱喃（5.10毫升，4.64克，56.529毫莫 耳，2·00當量）處理，再以乙醇（1·7毫升，1343克，29151 毫莫耳，1.03當量）處理，接著以三氟化硼二乙基醚化物 (BF3’〇Et3，3.6 毫升，4.03 克，28.408 毫莫耳，ΐ·〇ΐ 當量）處 理。反應混合物在-20°C揽拌24小時，此時以LC測定已完全 轉化成產物，因此以氨水（15%，10毫升）終止反應，以二氯 甲烷（2x100毫升）萃取，且濃縮獲得殘留物，其經快速層析 (560克矽膠，梯度溶離50%— 90%乙酸乙酯/環己烷）。層析 獲得之物質以環己烷（100毫升）回流分散2小時，接著冷卻至 〇°C且過濾，獲得標題化合物，CMR (75 MHz，CDC13) 198.10, 176.26, 165.57， 153.19，149.96， 127.56， 107.92， 106.14, 94.66, 65.45, 49.92, 43.82, 40.00, 39.18, 37.43, 37.37, 35.54, 35.00, 33·24, 31·00, 30.81，28.91，26.98, 22.26, 22.00, 16.61 及 13·47 δ; NMR (300 ΜΗζ，CDC13) 1·02，1.3-3.0, 1.52, 2.20, 3 ·28, 5.85, 5 ·92及6.01 δ。指定之結構係以X-射線結晶圖確 84102.doc -141 - 1283245 定。 她經17pm(順式木氧代-戊-2，-㈣基π氧 代-娠Κ9( 11)-二n叛酸吁内醋⑴卜順式）直 接臭氧化成”基娠烷_4,9(11)_二缔n7a，2i_ 二羧酸，γ-内酯（VI)
使臭氧/氧氣流經含17β-羥基-7α-(順式-4，-氧代戊-2、缔 酿基）娠烷-4,9(11)-二烯-3-酮_21-羧酸，丫-内酯（111_順式，實 例4步驟Α，52·4毫克，0.1200毫莫耳）之含水（50毫克，2.77毫 莫耳’ 23.1當量）二氯甲烷/異丙醇（1/1，3 〇毫升）冷卻g55°c ) 混合物’直到起始物質經LC顯示完全消失為止（126秒）。反 應混合物再以二甲基硫醚（0.033毫升，27·9毫克，0.449毫莫 耳，3.74當量）終止反應，在2〇-25°C攪拌45分鐘，接著以甲 醇（5毫升）稀釋，以過氧化氫水溶液（70%，50微升，含45.6 毫克[1.34毫莫耳，11.2當量]之過氧化氫），以碳酸氫鉀（62.4 毫克，0.623毫莫耳，5.19當量）與水（2毫升）之混合物處理， 所得混合物在20-25°C攪拌，15小時後，以LC分析顯示形成 標題化合物。 實例16經17β_羥基-及及α-(反式-4、氧代-戊-2’-烯醯基）_娠 烷-4,9(11)·二烯-3-酮-21-羧酸，γ-内酯（ΙΠ_反式）直 84102.doc -142- 1283245 接臭氧化成170-羥基娠烷_4,9(11)-二烯-3-酮-7〇^，21-二羧嫁，γ-内酯（VI)
醯基）娠烷_4,9( 11)-二晞-3-酮-21-羧酸，γ-内酯（III•反式，實 例4步驟Β，1〇3·5毫克，0.2371毫莫耳）之含水（50毫克，2.77 毫莫耳，11.7當量）二氯甲烷/異丙醇（1/1，3毫升）冷卻（-55°C ) 混合物，直到起始物質經LC顯示完全消失為止（100秒）。反 應混合物再以二甲基硫醚（CH3SCH3，65微升，55.0毫克， 0.885毫莫耳，3.73當量）終止反應，在20-25°C攪拌45分鐘， 接著以甲醇稀釋至體積為1〇.〇毫升。5.0毫升部分之該混合 物以過氧化氫水溶液（70%，50微升，含45.6毫克[1.34毫莫 耳，11·3當量]之過氧化氫），以碳酸氫鉀（59毫克，0.589毫 莫耳，4.97當量）與水（2.1毫升）之混合物處理，且使所得混 合物在20_25°C攪拌，15小時後，以LC(ESTD)顯示形成標題 化合物，CMR (100 MHz，CDC13) 199.96，177.42，174.28, 169.06, 142.10, 124·86, 118.60, 95.60, 44.23, 43.48, 42.61，40.38, 39·79，35.59，35.08, 33.73，33·30，32.57, 31.05, 28.98，26.80, 22.92及 13.68 δ; NMR (400 ΜΗζ，CDC13) 0.96, 1·42, 1·5-3·0, 84102.doc -143 - 1283245 4.28, 5·64及 5·74 δ; MS (CI，NH3; m/e)=402 (P+NH4+)。 ϋ^1Ζ5α，17β-二羥基娠烷-9(11)-烯-3-酮 7α，21-二羧酸，雙 -γ-内酯，3-二甲基縮酮（VII-縮酮） 以國際公報W0 98/25948之程序，在催化量之對-甲苯續 酸存在下，以至少一當量之原甲酸三甲酯處理5α，17β-二幾 基娠烷-9(11)•晞-3-酮7α，21-二羧酸，雙-r-内酯（VII，實例 10) ’獲得標題化合物。 實姐_8 17β·羥基娠烷_4,9(11)•二缔-3-酮-7α，21-二羧酸，γ. 内酯，甲基酯（VIII)
使11α，17β-二經基娠燒·4·晞-3_酮_7α，21-二叛酸，γ·内酷 ’甲基酯（VIII，未來藥物，24(5)，488-501 (1999)，化合物（VI)) ’ 5.00克，12.0¾莫耳）與乙腈（15毫升）混合。將'my π氟丙基）-二乙胺（V，2·55毫升，14·4毫莫耳）添加於該類固 醇混合物中，且加熱至60t：歷時2·5小時。使反應混合物冷 卻至20-25。(：，且以甲醇（1〇0微升）終止反應。添加飽和碳酸 氫鉀水溶液（15毫升）。接著減壓移除乙腈。所得混合物以二 氯甲烷（3 X 10毫升）萃取。合併之有機相以氯化鈉水溶液 (10%，20毫升）洗滌。溶劑以硫酸鎂脫水。溶劑自二氯甲烷 父換成甲基第三丁基醚（ΜΤΒΕ)。濃縮混合物至最終體積為 84102.doc -144· 1283245 25名升。所#漿料授拌_，且以過遽收集最終產物（標題 化合物）。 貫例-以17卜羥基娠烷_4,9(11)_二晞-3-酮-7α，21-二羧酸，γ-内酯，甲基酯（VIII) 11α，17β-二羥基娠烷埽·3___7α，21_二羧酸，”内酯， 甲基酯（VIII，5.00克，ΐ2·〇毫莫耳）置於含乙腈（15毫升）之瓶 中。將Ν^1，1，2,3,3，3)六氟丙基）-二乙胺（2.55毫升，14.4毫莫 耳）添加於該混合物中，且加熱至6(rc歷時2小時。反應混合 物冷卻至20-25°C及以碳酸氫鉀水溶液（2〇%溶液，is毫升） 終止反應。減壓移除乙腈，水層以二氯甲烷（3 χ 5毫升）萃 取。合併之有機相以氯化鈉水溶液（1〇%，1〇毫升）洗滌。溶 劑自二氯甲烷交換於甲基異丁基酮/庚烷中，結晶出標題化 合物。mp=198.6_199.5°C ; C24H3〇05計算之 MS(m/z)=398.5 (M+)，實測值 398.9 (M+); NMR (CDC13) 5.69, 5·64, 3.62, 2.97, 2.84-1.47，1.38及 0.93 δ; CMR (CDCh) 98.5，176.4，172.5, 166.5, 142.3, 125.6, 1 18·9, 95.0, 51.3, 43.0, 40·3, 35.6, 35.2, 34·1，33.7, 32.8, 31.2, 29·0, 27.1，23.2及 14·0 δ。 堂例 20 17β-羥基娠烷-4,9(11)-二缔-3-_-7α，21·二羧酸， 内酯，甲基酯(VIII) 11α，17β-二羥基娠烷-4·烯-3-酮-7α，21_二羧酸，γ-内酿， 甲基酯（VIII，80.00克，192.1毫莫耳）置於含乙腈（80毫升） 之瓶中。將N-(l，l，2,3,3,3)六氟丙基）-二乙胺（40.8毫升，224.8 毫莫耳）添加於該混合物中，且加熱至45至50°C，接著維持 1 -2小時。反應混合物冷卻至20-25 C且以碳酸氫却水溶液 84102.doc •145- 1283245 (288毫升中含72克）終止反應。添加二氯甲烷（240毫升），且 混合後分離斤。水相以二氯甲烷（1〇〇毫升）萃取。合併之有 機相以水（240毫升）洗滌。溶劑自二氯甲烷交換於甲基異丁 基嗣/庚烷中，且逐滴添加分支之辛烷，結晶出產物，該產 物為標題化合物。 mil 17丫-#至基-7〇1-(5’-甲基-2’-吱喃基）-娠燒-4,9-二晞-3- 酮-21-二羧酸，γ-内酯（Π) 依據實例3之一般程序，使用相同反應物，且做非重要之 改變，獲得標題化合物，CMR (100 MHz，CDC13) 198.56, P6.53，167.45，152.74，149.99，142.48，126.24，119.73, 107·12，105.89，95·19，44.08，42.39，41.90，40.78，38·52, 37.57, 35.39, 34.18, 33.93, 32.93, 31.26, 29.14, 26.83, 23.18, 14·12及 13·38 δ; NMR (400 ΜΗζ，CDC13) 0.95, 1.43, 1.4-2.6, 2.16, 2.93及 5.7 δ。
Hill 17β-羥基-7α-(順式-1’，4’-二氧雜戊-2，-晞-1，-基）-娠 烷-4,9-二晞-3-酮-21-二羧酸，γ-内酯（ΙΠ-順式） 依據實例4步驟Α之一般程序，使用相同之反應物且做非 重要之改變，獲得標題化合物·，CMR (1〇〇 MHz，CDC13) 202.28,〜200, 199·05, 177.19, 166.56, 142.34, 138.49, 134.39, 126.37，119.90，95.57，49.63，44.90，42.39，41.08，41.04, 35·825 35.75, 34·49, 34.07, 33.25, 31.71，30.12, 29.64, 27·49, 23·76及 14·34 δ; NMR (400 ΜΗζ，CDC13) 0.93, 1·40, 1·4-2·9, 2·24, 5.66, 5.72, 6.15及 6.28 δ。
Mil 17β-羥基-7α-(2’-氫過氧基-2，-甲氧基乙醯基）-娠烷 84102.doc -146- 1283245 -4,9(11)•二晞 _3-酮-21-二羧酸，γ_ 内酯（IV-OOH) 依據貫例9之一般程序，使用相同反應物，且做非重要改 變’獲得標題化合物， CMR (100 MHz，CDC13) 203.54, 199·91，177·51，168.98，142.42，125.05，117.89，105.90, 95.58, 55.82, 44.21，44.21，42.17, 41.21，40.37, 35.33, 34·84, 33_62，33.16，32.38，30.79，28.84，26·72，23.02及 13.55 δ; NMR (400 MHz，CDC13) 0.94, 1·42, 1.4-2.8, 3.57, 4.34, 4.75 及 5·63 δ ο 复17β·羥基·7α-(5，-甲基·2，_呋喃基）_娠烷 _4,9(11).-二 烯-3-酮-21-二羧酸，γ-内酯（Π)
含卡寧酮（I，105克，0.31024莫耳）之乙腈（450毫升） 混合物以乙醇（21 ·〇克，0.4558莫耳，1.47當量）、異丙醇（1.5 毫升’ 1.177克’ 19.592¾莫耳，〇·〇63當量）及2-甲基吱喃（48.5 克，0.5907莫耳，ι·9〇當量）處理，接著冷卻至，且於4 小時内以三氟化硼二乙基醚化物（63 〇克，〇 4439莫耳，143 葛里）處理。在-18 C擅;掉2 4小時後’混合物以三乙胺（3 8. 〇 克，0.3755莫耳，21當量）終止反應，且濃縮成黏稠漿料 ，以水（350毫升）稀釋，以二氯甲烷（400毫升）萃取，以水（35〇 84102.doc -147- 1283245 毫升）洗;:條’再濃縮，添加乙酸正丙g旨，且進一步濃縮，獲 ί于漿料’冷号卩至0 C，過濾、且以乙酸正丙酉旨/甲基-第三丁基 酸（1 / 1)洗滌滤餅’接著以甲基-第三丁基醚洗條，獲得標題 化合物’以LC駐留時間與實例3之樣品相比較確認。 丑例25 5oc, 17β-.—备基娘燒- 9(11)-缔-3-嗣_7oc，2l_二羧酸，雙 -γ_ 内酯（VII)
含17戸-#莖基-7〇1-(5’-甲基-2’-吱喃基）-娠燒-4,9(11)-二晞 -3-11¾- 21- 一^叛酸’丫-内酯（11’實例24’1〇〇克，〇.23778莫耳） 及乙酸鉀（50.0克，0.5094莫耳，2.14當量）之丙酮（5〇〇毫升） 及水（150毫升）混合物冷卻至-i〇°c，且以含二溴馬汀（34〇 克’ 0.1189莫耳’ 0.50莫耳當量）之水（丨⑼毫升）漿料處理， 直到氧化還原電位上升為止。此時，LC分析顯示完全轉化 成烯二酮（in-順式）。接著以異丁基乙晞基醚（1〇毫升，〇.768 克，7.668毫莫耳，0.032當量）使含晞二酮（111_順式）之反應 混合物終止反應，濃縮成黏稠漿料，以二氯甲烷（2〇〇毫升） 稀釋，且以20°C濃鹽酸（50.0毫升，〇·50莫耳，2·1〇當量）處理 。混合物在20-25 °C攪拌2小時，此時經LC分析顯示完全轉 化成烯二酮（III-反式）。使含烯二酮（ΠΙ-反式）之有機相分離 84102.doc -148- 1283245 ，以二氣甲烷（80毫升）及甲醇（300毫升）稀釋，且冷卻至_48t 。〇3/〇2氣流通入該混合物，直到LC分析顯示烯二酮（ΠΙ-反 式）冗全消失為止，接著以二甲基硫醚（30.0毫升，25.38克， 0.4085莫耳，1.72當量）使混合物終止反應，在_20°C攪拌16 小時，濃縮至體積約300毫升，以甲醇（350毫升）稀釋，濃縮 至體積約300毫升，以異丙醇（40毫升）及甲醇（8〇毫升）稀釋 ，接著以含碳酸氫鉀（120克，1.1986莫耳，5·04當量）之溫熱 (55-60 C)水（240毫升）溶液處理。使漿料冷卻至tiot ,接 肴於3小時内添加過氧化鼠（50%，66.0克，含33.0克（0 9703 莫耳，4.08當量）之過氧化氫）。使混合物攪拌4小時且以二 甲基硫醚（40毫升，33.84克，0.5447莫耳，2.29當量）終止反 應。在20-25 C攪拌23小時後，混合物以二氣甲燒（1⑼毫升） 及水（80毫升）稀釋，且以濃氫氯酸酸化至pH==3〇。使二相混 合物加熱至36C，接著使相分離且以二氣甲烷（1〇〇毫升）萃 取水相。合併有機相，以水（75毫升）洗滌，且以二氯甲烷（25 耄升）反萃取水相。合併有機相，濃縮至體積為15〇毫升， 接著以苯績酸（1.0克之90%純物質，含0.90克（5.690毫莫耳， 0.0239當量）之苯橫酸）及丙酮（5〇毫升）處理 壓;辰縮至體積為160毫升，接著以丙酮（25〇 理。混合物在大氣
35· 16，33.01，32.42 43.90, 42.36, 41.58, 41.07, 38.93, 36.97, 32.42, 31.35, 29.10, 23.08, 22.98及 14.23 84102.doc -149- 1283245 δ; NMR (400 MHz，CDC13) 0.94, 1.40, 1.4-2.8及 5.70; MS (CI， NH3) m/e=385 (P+H，100%) 0 實例26 173-羥基-7〇^碳甲氧基娠烷-4,9(11)-二烯_3-酮-21-
二叛酸，γ-内酯（VIII) 5α，17β-二羥基娠烷-9(11)·烯-3-酮-7α，21-二羧酸，雙-γ· 内酯（VII，實例25，50·0克，0.13005莫耳）及碳酸氫鉀（16.92 克，0.1690莫耳，1.30當量）之丙酮（200毫升）及水（100毫升） 混合物在45 °C攪拌2小時，此時以LC確認5,7-内酯（VII)已完 全轉化成羧酸（VI)。所得混合物再以硫酸二甲酯（22.92克， 0.18Π莫耳，ι·4〇當量）處理，在45。〇攪拌3小時，接著以含 碳酸氫鉀（1.3克，0.0130莫耳，0·100當量）之水（1〇毫升）溶液 處理’再以純二乙胺（181毫升，1314克，0.0130莫耳，〇·1 〇〇 當量）處理。混合物在45t攪拌1小時，以濃氫氯酸（1.92毫升 ’2·3〇4克，含〇·852克（0.0234莫耳，〇18〇當量）之氫氯酸）終 止反應，冷卻至〇°C，減壓濃縮至體積為15〇毫升（槽溫13。〇 ，再經過濾且以水（2x25毫升）洗滌濾餅且乾燥，獲得標題 化合物，經LC與確定之樣品比較。 ±ΜΙΙ 17β-羥基 -7Μ5’·第三丁基-2’-呋喃基）_娠烷 84102.doc -150- 1283245 -4,9(11)-二烯·3-酮-21-叛酸，γ_ 内酉旨（ιι)
以乙醇（0·52毫升，4丨3毫克，8.96毫莫耳，le01當量）處理 含Δ9-卡寧酮（I，3.0002克，8.8645毫莫耳）及2-第三丁基吱 喃（2.53毫升，2.204克，17.745毫莫耳，2.00當量）之硝基甲 fe(12.0毫升）混合物，冷卻至-20°C，且以三氟化ί朋二乙基 醚化物（1.24毫升，1.389克，9.785毫莫耳，M0當量）處理。 所仔混合物在-2 0 C揽摔2 4小時’接著在-5 °C攪拌12小時， 再於〇°C攪拌4小時，此時經TLC確認反應約90%完全。反應 以氫氧化銨（7%，30毫升）終止，以二氣甲烷& 5〇毫升）萃 取，以硫酸鎂脫水且濃縮。濃縮液經快速層析（矽膠，15〇 克，梯度溶離，10°/。—50%乙酸乙酯/環己烷）。合併含純產 物之溶離份且濃縮’獲得標題化合物，CMR (1〇〇 mHz， CDC13) 198.56，176.53，167.87，162.48，153.02，142.91， 125.84，119.42，106.70，101.88，95·21，44.05, 42.87，41.90, 40.84，38.17，37.80，35.52，34.20，34.02，32.97，32.40 31 33 29.18，28.71，26.79，23.17及 14.14 δ; NMR (400 MHz，CDCI3) 0·95，1.16，1.45, 1.5-2.6，2.94，3.30，5.64，5.72及 5·76 δ。 實，.例2立11α，17Ρ-二羥基_7α-(5’-第三丁基-2，-呋喃基）_娠烷 84102.doc -151 - 1283245 -4-晞_3_酮-21-羧酸，γ_内酯（II)
使含1Γ-羥基卡寧酮（〗，2.03克，5.6947毫莫耳）及2-第三 丁基呋喃（1.70毫升，1.481克，11.924毫莫耳，2.09當量）之 硝基甲^元（16晕升）混合物冷卻至-20°C，以乙醇（〇·35毫升， 〇·276克’ 5.99毫莫耳，；l〇5當量）及三氟化硼二乙基醚化物 (0.83毫升’ 0.930克，6·550毫莫耳，1.15當量）處理，且在 -20°C攪拌21小時，此時經LC分析顯示反應已完全。反應混 合物再以氫氧化銨（15%，5.5毫升）終止反應，以水稀釋，以 一氣甲燒（2x25耄升）萃取，且以硫酸鎂脫水，經5〇克鎂凝 膠過濾，且濃縮成發泡體，經快速層析（矽膠，2〇〇克，梯 度溶離20%— 70%乙酸乙酯/環己烷）。合併含產物之溶離份 ，且濃縮獲得標題化合物Uv λ max=238 ιημ。 例 29 1 Ια，17β_—起基-7α·(4’·溴 _2’·吱喃基）_娠燒^ _4-晞·3_ 酮-21·羧酸，γ_内酯（π)
0 〇
84102.doc 1283245 使11 喪基卡寧酮（I，2.0克，5.6425毫莫耳）、乙二醇（〇·84 毫升，0·935克，15·〇6毫莫耳，2·67當量）及3_溴呋喃（3〇毫 升，4.905克，33.372毫莫耳，5.91當量）之硝基甲烷（32毫升） 混合物在20-25°C以三氟化硼二乙基醚化物（ΐ·4毫升，ι·568 克’ 11.048毫莫耳，1.96當量）處理，且在20_25°C攪拌20小 時，此時經LC分析顯示反應>80%完全。反應混合物再以水 終止反應，以乙酸乙酯萃取且濃縮，獲得發泡體，將其溶 於二氯甲燒（10毫升）中，經快速層析（矽膠，150克，梯度溶 離0%—6%異丙醇/二氣甲烷）。再合併含產物之溶離份且再 經層析（矽膠，100克矽膠；梯度溶離0—5%異丙醇/二氯甲 虎）。合併含產物之溶離份，且自乙酸乙酯/環己燒（1 /2)結晶 ，獲得標題化合物，CMR (100 MHz，CDC13) 199.77, 176.54, 168.67, 152.83，142.43, 126.05，113·41，98·03, 95.02, 69.19, 53.51，46.26, 46.19, 43.40, 39·57, 38·72, 38.05, 37.48, 35.39, 34.77, 34.24, 31.09, 29.11，22.68, 18.46及 15.84 δ; NMR (400 ΜΗζ，CDC13) 0.9-2.9，1.03，1·42，3.35, 4.11，6.36及 7·26 δ; MS (CI，ΝΗ3) m/e=503, 505 (100%，Ρ+Η)。 實例30 11〇1，170-二羥基-7〇〇_(4’-甲基-2’_呋喃基）_娠烷-4-缔 -3-酮-21·羧酸，γ-内酯（II)
〇 ο
84102.doc -153- 1283245 使1Γ-羥基卡寧酮（I，816毫克，2.2891毫莫耳）及3_甲基 呋喃（4.0毫升之1·218 Μ之硝基甲烷溶液，4.87毫莫耳，2.13 當量）之硝基甲烷（4.0毫升）混合物冷卻至-20°C，以乙二醇 (0.168毫升，187毫克，3.01毫莫耳，1.32當量）處理，接著 以三氟化硼二乙基醚化物（0.284毫升，318毫克，2.241毫莫 耳，0.98當量）處理。所得混合物在-20°C攪拌20小時，此時 經LC分析顯示反應完成86%。反應混合物再以氫氧化銨水 溶液（15%，4毫升）終止反應，以水（10毫升）稀釋，以二氯甲 烷（2 X 20毫升）萃取，且以硫酸鎂脫水及濃縮。濃縮液經快 速層析（矽膠，60克，梯度溶離50%— 100%乙酸乙酯/環己烷） 。合併含產物之溶離份，且濃縮。濃縮液自環己燒/乙酸乙 酉旨（4/1)結晶’獲得標題化合物，CMR (100 MHz，CDCI3) 199.91，176.62，170.02，150.94，140.81，125.57，115.27, 112.29, 95.07, 69.16, 53.50, 46.13, 45.99, 43.24, 39.52, 39.46, 38.14, 37.35, 35.32, 34.18, 31.05, 29.07, 22·28, 18.46, 15·79 及 10.21 δ; NMR (400 MHz，CDC13) 1.04, 1.0-2.9, 1.42, 1·96, 3.14，4·12，5.34，6·12及 7·15 δ; NMR (CI，NH3) m/e=439 (100%，P+H)。 實例—U 170-羥基_7〇1_(5’-甲基-2’-呋喃基）_娠烷-4,9(11)-二 晞-3-酮-21-羧酸，γ-内酯（Π) 將Ishikawa試劑（2·4 mK，13·7毫莫耳）添加於ιια，ΐ7β·二羥 基·7α-(5’ -甲基-2’·咬喃基）-振fe-4_稀-3_ϊ同-21-叛酸，7""内 酯（II，實例12，5克，11.4毫莫耳）之乙腈（25毫升）混合物中 。混合物加熱至60°C且以HPLC測定1小時中反應完全。將 84102.doc -154- 1283245 所得混合物冷卻至22°C，且以飽和碳酸氫鈉（15毫升）終止反 應。減壓移除有機溶劑，且以二氯甲烷（5〇毫升）置換。分離 有機相，以水（30¾升）洗滌且濃縮至體積為2〇毫升。加水（3〇 毫升）且將混合物濃縮至體積為2〇毫升。重複該水之蒸餾， 移除N，N-二乙基-2,3,3,3-四氟丙醯胺副產物。接著，將二氣 甲烷（30毫升）加於所得漿料中，使所有固體溶解。分離有機 層且將溶劑與乙酸正丙酯交換成最終體積為1丨8毫升。將 所得漿料冷卻至-20°C歷時12小時。過滤收集產物且在氮氣 _鲁 中乾燥，獲得標題化合物，mp= 198-203°C ; NMR (400 MHz， CDC13) 5·737，5.690，3.300，2.904，2·164，1.431，0.952 及 2.569-1.358 δ; CMR (100 ΜΗζ，CDC13) 198.5，176.5，167.4， 152.7，150·0，142.8，126.2，119.7，107·1，105.9，95.2, 44·1， 42.4, 41.9, 38·5, 37·6, 35.4, 33.9, 32.9, 31.3, 29·1，26.8, 23.2， 14·1 及 13.4 δ; C27H3304 之 MS計算值=421.238 (Μ+Η+)，實測 值=42 1 ·2 m/z 〇 A-.M.32 9α，11α_ 環氧基-17β-羥基娠烷-4-烯 _3·酮-7α，21_ 二 馨 羧酸，γ-内酯（VI)
170-羥基-7〇1-(2，-氧代乙醯基）-娠烷-4,9(11)-二烯_3-酮 -21-叛酸’ γ -内酉旨（V，實例11，6.7毫克，0.0169毫莫耳）之 84102.doc -155- 1283245 二氯甲烷（0.5¾升）混合物以過氧乙酸（35%，4微升，含ι 58 耄克，0.0208·^莫耳，L23當量之過氧乙酸）處理，在2〇-25π 攪拌25小時，再以更多過氧乙酸（35%，2微升，含79毫克， 0.0104毫莫耳，〇·62當量之過氧乙酸）處理，接著於2〇_25乞 揽拌49小時’此時經LC分析顯示轉化成標題化合物，LC_uv (λ maX= 244 nm); LC-MS (m/e 400)。 實例Μ 7α_晞丙基-17β_羥基娠烷-4,9(11)-二烯-3-酮-21-羧 酸，γ-内酯（II)
使17β-羥基娠烷-4,6,9(11)-三晞冬酮-21-羧酸，γ_内酯（I ，1.0171克，3.0052毫莫耳）之二氣甲烷（62毫升）混合物冷卻 至-30°C，且以含四氯化鈦之二氯甲垸（1〇 Μ，15〇毫升， 15.0毫莫耳’ 4·99當量）處理。所得混合物以晞丙基三甲基 矽烷（3.0毫升，2.16克，18.876毫莫耳，6.28當量）處理，且 在-30°C攪拌4小時，此時以TLC (乙酸乙酯/環己燒，35/65) 監測，起始物質轉化成產物（Rf=0.27)幾乎完全。反應混合 物以水（25毫升）終止反應，以二氣甲烷（3 X 25毫升）萃取且濃 縮。濃縮液（重量=1.6262克）經快速層析（矽膠，15〇克，以乙 酸乙酯/環己烷梯度溶離，15%—55%)。合併含更具極性產 物之溶離份（Rf=0.27)且濃縮，獲得標題化合物，uV λ max=241 84102.doc -156- 1283245 nm ; CMR (100 MHz，CDC13) 198.65, 176.46, 167.31，143.22, 136.36, 126.51, 119.84, 116.80, 95.22, 44.15, 42.50, 41.13, 40.73, 37.33, 35.56, 35.43, 34.13, 33.78, 33.05, 3 1.65, 31.37, 29·14, 26·86, 23.04及 13.78 δ; NMR (400 MHz，CDC13) 0.94, 1·37，1.4-2.6，4·95，5.01，5.65 及 5·74 δ; NMR (CI，NH3)， m/e=381 (P+H? 100%); 該產物再經層析（矽膠，6〇克；以乙酸乙酯/環己烷梯度溶 離’ 15%— 45%) ’移除更具極性之雜質（Rf==〇 〇6)。合併含 產物之餾份且濃縮。將一部分殘留物（96.8毫克）置於二氣甲 燒（1毫升）中，以乙酸乙酯（2毫升）稀釋，濃縮至體積小於1 愛升’且冷卻至〇°C。傾析上澄液，且使結晶在之乙酸 乙酉旨再結晶。X-射線結晶圖研究確定為7α-烯丙基_17β_經基 娠烷-4,9(11)-二晞-3-酮-21-羧酸，γ-内酯。 支例Η 5〇1，176-二幾基娠烷-9(11)-晞-3-酮-7〇1，21-二羧酸，雙 -γ_ 内酯（VII) 步驟（1)-170-羥基娠烷-4,9(11)-二烯-3-酮-7〇1，21-二 羧酸，γ-内酯（VI) 使170-羥基-7〇〇-(5、甲基-2，-呋喃基）-娠烷-4,9(11)-二晞 -3-酮-21-羧酸，γ·内酯（II，實例3，20克，47.5568毫莫耳） 之甲醇（60毫升）及二氣甲烷（6〇毫升）混合物冷卻至_55°C。使 含臭氧之氧氣通入該混合物，直到留下〇.8面積％ (LC)之起 始物質為止。混合物充以氮氣清除臭氧，再以二甲基硫醚 終止反應（16毫升，13.5克，217.9毫莫耳，4.58當量），溫至 20-25°C，在20-25°C攪拌50分鐘。所得混合物濃縮至80毫升 84102.doc -157- 1283245 ’添加甲醇（25毫升），且再度濃縮至80毫升。混合物於5°C 以石反酸氫_(-21·6克，215.7毫莫耳；4·54當量）之水（44毫升） 處理’接著以過氧化氫（5〇%水溶液，23·5克，含丨丨·75克（345.5 笔莫耳’ 7·27當量）過氧化氫）處理。溫至20-30°C歷時1小時 後，混合物以二甲基硫醚（8毫升，6·75克，1〇895毫莫耳， 2.29當量）終止反應。添加二氯甲烷（2〇毫升，且以鹽酸 (31.5%水溶液，26.〇克，含8.19克（224.4毫莫耳，4.72當量） <氯化氫）調整至ρΗ為3。混合物升溫至溶解並分離相。上 層水相以二氯甲烷（1〇毫升）萃取且合併之有機相以水（ij〇毫 升）萃取。且在下列條件下以二氯甲烷混合物進行LC (水層 操作後）： 瓠柱· Supelco Discovery RPSi：胺 C16 ; 5微米；250 毫米X 4毫米 泥動： 1毫升/分鐘 偵測： UV; 240 nm
移動相·· A : 950克水，39克乙腈；1.0克三氟乙酸 B· 745克乙腊，39克水，1.0克三氟乙酸 梯度： TG : 80% A/20%B Τ15 ： 20% Α/80%Β Τ15.ι : 80% Α/20%Β Τ2〇 ： 80% Α/20%Β 操作溫度：20分鐘 流速： 1毫升/分鐘 注射體積：5 λ 84102.doc -158- 1283245 樣品製備：5 λ或反應混合物加於1毫升之1/1乙腈：嶙酸 •鹽緩衝液（含1毫升磷酸之1升水，以氫氧化 鈉調整為pH 2.4) 反應LC之主要峰值（72%面積）係在10.52分鐘處；幾酸（VI) 之已知標準駐留時間為1〇·52分鐘。 步驟（2)- 5α，17β -二爽基娘燒- 9(11) -缔-3-嗣- 7oc 21-二 羧酸，雙-γ-内酯（VII) 將17β-羥基娠烷-4,9(11)-二缔-3-酮-7α，21-二羧酸，内酯 (VI)之所得有機相濃縮至40毫升且添加溶於丙酮（15毫升） 中之對·甲苯磺酸單水合物（10毫克，〇.〇42毫莫耳，〇〇〇1當 量），回流30分鐘後發現結晶。所得漿料濃縮至5〇毫升，: 持續濃縮同時添加新鮮丙酮保持—定體積。添加8〇毫升丙 酮後’使Μ冷卻至’且_收集固體獲得標題化合物 ' CMR (1〇° MH^ CDCl3) 2〇6·0^ Π6.44, 175.41, 139.66, 123.98, 94.88, 90.99, 47.09, 43.91M2.36541 57 4108? 38.^ 36.98, 35.17, 33.01，32.44, 31.36, 29.10, 23 〇8, 22 99及 14 24 δ; NMR (400 MHz，CDCl3) 〇.94, Ml，i& 6, 2 8〇及5 則。 ±1111降經基娠燒-4,9⑴）·二埽·3·酮·7α，2ΐ-二羧酸，γ· 内酯，甲酯（CII)
84102.doc -159- 1283245 11α，17β_二羥基娠烷-4-烯-3-酮_7α，21_二羧酸，γ_内酯， 甲酉曰（CI，未來藥物，24(5)，488-501 (1999)，化合物（νι)及國 際公報WO 98/25948，第76及280頁；5.00克，12.0毫莫耳）與 乙腈（15毫升）混合，添加>^-(1，1，2,3,3,3)六氟丙基）_二乙胺 (CVI，2.55毫升，14.4毫莫耳）於類固醇混合物中，加熱至 60°C歷時2.5小時。所得混合物冷卻至20-25°C，且以甲醇 (100微升）終止反應。添加飽和碳酸氫鉀水溶液（i5毫升）。 接著減壓移除乙腈。所得混合物以二氯甲燒（3 X 1〇毫升）萃 取。合併之有機相以氯化鈉水溶液（10%，20毫升）洗滌。·溶 劑以硫酸鍰脫水。溶劑自二氯甲烷交換為甲基第三丁基醚 (MTBE)中。濃縮混合物至最終體積為25毫升。所得漿料攪 拌隔夜，且過濾收集最終產物（標題化合物）。 17β-羥基娠烷-4,9(11)-二晞·3_ 酮-7α，21-二羧酸，γ_ 内酯，甲酯（CII) 11α，17β-二羥基娠烷-4-埽-3-酮-7α，21-二羧酸，γ-内酯， 甲基酯（CI，5.00克，12.0毫莫耳）置於含乙腈（15毫升）之瓶 中。該混合物中添加Ishikawa試劑（2.55毫升，14.4毫莫耳） 且加熱至60°C歷時2小時。使混合物冷卻至20-25°C，且以 碳酸氫鉀水溶液（20%溶液，18毫升）終止反應。減壓移除乙 腈，水層以二氯甲烷（3 X 5毫升）萃取。合併之有機相以氯 化鈉水溶液（10%，10毫升）洗滌。溶劑自二氯甲烷交換為甲 基異丙基酮/庚烷，結晶出標題化合物，mp^1198·6-199·5^ 。C24H30O5之 MS(m/z)計算值=398.5 (M+)，實測值 398·9(Μ ); NMR (CDC13) 5.69, 5.64, 3.62, 2.97, 2.84-1.47, 1·38及0.93 δ; 1283245 CMR (CDC13) 98.5, 176·4, 172.5, 166·5, 142.3, 125.6, 118.9, 95·0, 51.3, 43.0, 40.3, 35.6, 35.2, 34.1，33.7, 32·8, 31.2, 29.0, 27.1, 23.2及 14.0 δ。 复金UI 17β-羥基娠烷-4,9(11)-二晞-3-酮-7α，21-二羧酸，γ-内酯，甲酯（CII) 11α，17β-二輕基娠燒-4-烯_3_酮_7α，21-二羧酸，γ-内酉旨， 甲基酯（CI，80.00克，192.1毫莫耳）置於含乙腈（go毫升）之 瓶中。該混合物中添加Ishikawa試劑（40.8毫升，224.8毫莫 耳），且緩慢加熱至40-50°C，接著維持1-2小時。混合物冷 卻至20-25°C且以碳酸氫鉀水溶液（72克，288毫升）終止反應 。添加二氯甲烷（240毫升），且於混合後使層分離。水相以 二氯甲烷（100毫升）萃取。合併之有機相以水（240毫升）洗滌 。溶劑自二氯甲烷交換於甲基第三丁基醚中，且滴加分支 之辛烷，結晶出產物（標題化合物）。 豐例38 禮基娠燒_4,9(11)-二稀-3-酮-7α，21-二羧酸，γ- 内酯，甲酯（CII) 11α，17β-二羥基娠烷-4-晞-3-酮-7α，21_二羧酸，γ-内酯， 甲基酯（CI，80.00克，192.1毫莫耳）置於含乙腈（80毫升）之 瓶中。該混合物中添加Ishikawa試劑（4〇·8毫升，224.8毫莫 耳），且緩慢加熱至55至50°C，接著維持ι_2小時。將混合物 冷卻至20-25 C ’且以碳酸氫鉀水溶液（37.3.克，288毫升）終 止反應。添加二氯甲烷（240毫升），且於混合後使層分離。水 相以二氯甲虎（1 〇〇毫升）萃取。合併之有機相以水（8〇毫升） 洗滌。溶劑自二氯甲烷交換於甲基第三丁基醚中，且滴加 分支之辛烷，結晶出產物（標題化合物）。 84102.doc -161 - 1283245 流程圖A 當R7-1為（-A1)時
84102.doc -162- 1283245 流裎圖A-續
(IV-OOH)
+
D
(VI) 84102.doc -163- 1283245 流程圖Α-ϋ (IV-OH) + (V)
84102.doc -164- 1283245
流程圖B
(烷基烯醇醚）
(ι-ρ) 〇
(3-甲基烯醇醚) 〇
(卜P，) 84102.doc -165- (II)1283245 >瓦牙呈圖c
D
(IV-OOH) + (IV-OH) + (V) + (VI) i 依循流程圖A及D之一般程序
I (IX) 84102.doc -166- 1283245 流程圖D 當以^^為（-A1)
(I-未經保護之A-環）
(II•未經保護之A-環）
84102.doc -167- 1283245 流裎圖D-續
84102.doc -168 - 1283245 流程圖D-續 式（III-順式）或（III-反式）或（III-順式）及（III-反式）之混合物
Rb
+
D
Rb
護之A-環） (IV-OH-未經保護之A-環）+ (V_未經保護之A-環）+ (VI-未經保護之A-環) 84102.doc -169- 1283245 流程圖D-續 (ΐν-ς>Η-未經保護之A-環）+ (V-未經保護之A-環）
D
(VIII-未經保護之A -環)
84102.doc -170- 1283245
流程圖E
〇
(III-反式) 84102.doc -171 - 1283245 流程圖E -績 式（III-順式）或（III-反式）之（III-順式）或（III-反式） 〇
+ 〇
(V) 〇
(VI) (IV-OH) + (V) + (VI) 84102.doc -172 - 1283245 流程圖E _續 (IV-OH) + (V)
〇
(IX) 84102.doc -173 - 1283245
D
〇 (VII)
84102.doc -174- (VI) 1283245 流> 程圖G 當
(I)
(II)
84102.doc -175- 1283245 流程圖G-績
84102.doc -176- 1283245 流程圖Η 當 R7-A(-B)，（-C)或（-D1，-D2，-D3)
(VI) 84102.doc -177- 1283245 流程圖i
(Cl) 〇
(Oil)
84102.doc -178 - 1283245 流程圖ί
(Civ)
(CV) 84102.doc -179- 1283245 流程圖κ
84102.doc -180- 1283245 流裎圖κ-續
W3-10 84102.doc
^3-10 ^3-10
181 1283245 流裎圖κ-續
84102.doc -182- 1283245
流程圖L
D
84102.doc -183 - 1283245 流程圖Μ
(III-順式) 或
(III-反式) 試劑 或 (ch3)2n-cf2-cf2-h
(III-反式) 84102.doc -184- 1283245
(IV-OOH)
or
HO. D
(V)
試劑 或 u (CH3)2N-CFrCFrH 84102.doc 185 1283245 流程圖N-績
84102.doc -186- 1283245 流程圖ο 〇
二甲基呋喃 絕對乙醇 三氟化硼乙醚化物 〇
二溴馬、;丁 (dibromatin) 乙酸鹽 氫氯酸水溶液 〇
(III-反式) 84102.doc -187- 1283245 流程圖ο -續 臭氧 二甲基硫醚 過氧化氫 碳酸氫鹽 〇
對-甲苯磺酸 〇
\\〇 碳酸氫鹽 硫酸二甲酯 84102.doc -188- (VIII)1283245 波程圖ο -績
〇 四氯乙醯胺/過氧化氫 乙醇 甲基乙基酮 〇
(IX) 84102.doc -189-

Claims (1)

12832^506310號專利申請案 ~—--—I 中文申請專利範圍替換本(％年2月） 年月 日修(更)正本 拾、申請專利範園： ^ — ~一一一 1 · 一種製備式（Ι-p)之Δ4,6-縮酮之方法
其中R31及R32為 (1) 相同或不同且為CKC3烷基，及 (2) 與附接之-0-C-0-—起形成下式之5或6個原子之環 狀縮酮 -(CH2)-(CR33R34)nl-(CH2)-其中1^*0或1 ; 其中R3 3及R34為相同或不同且為 -H， (VC3烷基， 該方法包括 (1)使下式之Δ3’5-3-埽醇（烷基缔醇醚） R3—0
(烷基埽醇醚） 其中R3為 CVC3烷基， CH3-CO-， 84102-l-960216.doc 1283245 Φ -CO-或 Rsi-iRSi-2Rsi-3Si-其中 Rsi]、RSU2&rs“3為相同或不同且 ‘CrC4烷基；與氫化物吸引劑及選自下式之醇所成組群 之醇接觸： (a) R31-〇H，其中R31如前述定義， (b) R32-OH，其中R32如前述定義， (c) HO-(CH2HCR33R34)nl-(CH2)-〇H其中 m、R33及R34 如前述定義， (d) HO_CH2-CH2-OH。 2·如申請專利範圍第1項之製備式（I_P)之△〇_縮酮之方法 ’其中心為^烷基。 3·如申請專利範圍第i項之製備式（I_p)之A4，、縮酮之方法 ，其中Rn&R32環化形成選自下列組群之基 _CH2_C(CH3)2-CH2-，已知為2,2-二甲基丙規-1，3_二基， -CH2-C(CH3-CH2)2-CH2-，已知為 2,2-二乙基丙燒-1，3-二基， -CH2-CH2-，已知為乙燒-i，2-二基， _CH2_CH2-CH2_，已知為丙燒-1，3-二基。 4·如申請專利範圍第3項之製備式（Ι-ρ)之A4，、縮酮之方法 ，其中 1131及1132環化形成-CH2-CH2-或-CH2-C(CH3)2_CH2·。 5·如申請專利範圍第1項之製備式（Ι-P)之Δ4,6-縮酮之方法 ，其中Δ4’、縮酮（Ι_Ρ)為下式 84102-1 -960216.doc -2- 1283245
1½ 其中r9為： (1) -Η， (2) -OH， (3) -0-(羥基保護基）其中羥基保護基係選自下列所 成之組群 -Si(-CH3)3， -Si(-CH2-CH3)3， -CO-CH3， •CO-H 及 -SiH(CH3)2， (4) -F ； 其中Rn為： (1) =0， (2) -H:-H， (3) 0C_Rii-1:P-Rii-2 其中 Rll-l 為： (a) -H， (b) -O-R11-3 其中 R11-3 為： (i) -H， (ii) 羥基保護基其中羥基保護基如前述定義 ，且其中Rll-2為’ 84102-l-960216.doc 1283245 (a) -Η， (b) -0-Rn_4其中 RU-4為·· (i) -Η， (11)經基保護基其中羥基保護基如前述定義 ’但條件為Riμ及R!υ之一必須為·Η， (4) R11-5:Rn_6其中汉11-5或1111_6及1^之一與1^一起形 成C-9及C-11間之第二鍵且另一個Ru5或Ru6&_h， (5) a-Rmf-R"』其中Ru_7及汉9與_〇-一起形成c_9 及c_ii間之環氧化物及汉⑴8為#， 其中R17為： (1) =0 ; (2)oc-R17小·βΐ17-2其中 為： (a) -H， (b) -C =C-H 9 (c) -CeN， (d) -CEC-CHrO-Rm-】其中係選自下列所 成之組群 ⑴-Η， (ii) -Si(R17-1-2)3其中為相同或不同且 為Ci-C4燒基， (Ui) 1-乙氧基乙基， (iv) 2-四氫p比喃基， 其中羥基保護 (e) -CeC_CH2_〇_(羥基保護基）， 基如上述定義， 84102-l-960216.doc 1283245 (f) -CH2-CH2-CH2_0H， (g) -CH2-CH2_CH2-〇-(羥基保護基），其中羥基保 護基如上述定義， (h) -CH2-CH2-C0-0·且其中 Ri7 2為·; (3) a-R17_3:p_R17_4其中 r17 3為·〇Η及為： (a) -CO-CH3， (b) -CO-CH2-OH， (c) -CO-CH2-〇-CO-(CH2)〇.3-CH3 ； (4) α-Ι117-5:β-Ι117·6其中R17_5及汉176與附接之碳原子 一起形成含-0-CH2·之三員環氧化物，其中係以β_定向 附接在Ri7·6且CH〗·係以α -定向附接在r17 5 ; (5) a-R17_7:p-R17_8其中1117-7及汉17 8與附接之碳原子 一起形成含_0_C0-CH2-CH2_之五員内酯，其中ch2係以 a_定向附接在R17·7且-〇係以β-定向附接在8 ; (6) _0-CH(0Ri7-9)-CH2_CH2-其中氧（_〇)之键係為 β 組態中C-17之4個鍵之一鍵，且伸甲基（Ch2-)之鍵為以組 態中C-17之4個键之另一鍵，而形成含一個氧原子之5員 雜環，其中R17.9為-H或C「C3烷基； (7) a-Ri7-ii:P-Ri7-i2 其中 Ri7-i〇 為-(CH2)1-2-CH=CH2 且 Rl7-i2為-OH。 6·如申請專利範圍第5項之製備式（Ι-P)之Δ4,6-縮酮之方法 ，其中R9及R11為： (a) Ru 為 Rll-5:Rll-6 其中 Rll-5 或 Rll-6 及 R9 與 R9 — 起形成 C-9及C-11間之第二鍵且另一個Rii-5或Ru-6*_H ; 84102-l-960216.doc 1283245 〇)〇^1111_74_1111-8其中1^11-7及1^9與-〇-—起形成(^9及 c_ii間之環氧化物及Rll-8&-H， (c) R9為-Η及Rn為 a-RnqUu其中 ru_ _〇-Rn-3其 中Rii-3為-Η且其中R11-2為·η。 7·如申請專利範圍第6項之製備式（Ι—Ρ)之Δ4,6-縮酮之方法 ，其中R9及R11為： (&)1^11為1111_5:1111.6其中尺11-5或1^11_6及化9與1^9一起形成 C-9及C-11間之第二鍵且另一個]^11-5或11116為-11。 8·如申請專利範圍第5項之製備式（Ι-p)之Δ4,6-縮酮之方法 ，其中R17係選自下列組群： (a) oc-R17-7.p-R17_8其中仏17 7及化17 8與附接之碳原子一 起形成含-0_C0-CH2-CH2-之五員内酯，其中CH2-係以α· 定向附接在Rn·7且·〇係以β_定向附接在r17 8 ; (b) =0 ； (c) a-R17]:pt-R17-2其中心71為 eC-H且其中心7-2為 -OH ; (d) -CEC-CE^-O-Rnq。 9·如申請專利範圍第8項之製備式（I_p)之Δ4,6—縮酮之方法 ’其中Rl7為： ⑷a_R17-7:p-R17_8其中Ri^Ri7 8與附接之碳原子一 起形成含-O-CO-CHyCH2·之五員内酯，其中CH2_係以a_ 定向附接在Rn·7且_〇係以β_定向附接在Ri7 8。 1〇·如申請專利範圍第5項之製備式（Ι-P)之Δ4,6-縮酮之方法 ，其中氫化物吸引劑係選自下列所成之組群·· 84102小960216.doc -6 - 1283245 DDQ， 對-氯醌， 鄰-氯醌， Mn+3，Mn+7，Pb+4，Pd+2，RU+8，Cr+6， 鄰-碘醯苯甲酸， 鄰-碘醯苯甲酸與DMSO之複合物， 鄰-碘醯苯甲酸與下列之複合物 4-甲氧基吡啶-N·氧化物， N_甲基嗎啉-N_氧化物， 三甲胺-N_氧化物， 碘酸（hio3)， 五氧化二碘（12〇5)， 硝酸高鈽銨， 亞硪醯苯， 碘苯雙三氟乙酸鹽， 碘苯二乙酸鹽， 三苯甲基氟硼酸鹽， 並藉由與催化量之氫化物吸引劑之電化學氧化作用。 11_如申請專利範圍第10項之製備式之△4,6_縮酮之方 法，其中該氫化物吸引劑為DDQ、對-氯醌、二氧化錳、 乙酸錳、四乙酸鉛、三氧化鉻-二甲基吡唑、三氧化鉻_ 口比嗓、乙酸鈀及三氯化釕/第三丁基過氧化氫。 12·如申請專利範圍第10項之製備式（1-ρ)之Δ4,6'_酮之方 法，其中該氫化物吸引劑為DDQ。 84102-l-960216.doc 1283245 13·如申請專利範圍第1〇項之製備式（I_P)之厶4，、縮銅之方 法’其中該方法本質上係在無水條件下進行。 14·如申請專利範園第1項之製備式（Ι-P)之Δ4,6,縮g同之方法 ’其中該醇為新戊二醇。 15·如申請專利範圍第1項之製備式（Ι-p)之Δ4，、縮g同之方法 ’其中該類固醇係選自下列所成之組群 17β-羥基娠烷-4,6,9(11)-三烯-3-酮-21-羧酸，γ_内醋， 環狀3-(2’，2，-二甲基-丨'3，·丙二基縮酮）， 17β_^基娠烷_4,6,9(11)-三晞-3-酮-21-羧酸，γ_内醋， 環狀3 -乙二基縮酮。 16· —種式（Π)之7α-取代之類固醇
(II) 其中 (I) r3為=〇; r44r4-1:R4-2其中心“及心^之—為^且 尺“及R4·2之另一個與Rs 一起形成其所附接之碳原子間 之第二個键；R6為_Η:·Η ; (II) 113為 R3_3:R3.4及反4為 R4 3:R4 4其中 R3_AR3-4之一為 -o-r31及中r31為cKc3燒基，R3-3AR34之另—個與以43及 R4_4之 起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及 R4-3 與 R4-4之另一個為-H; R4R6_3:R6-4，其中r6-3 及 R6_4 84102-l-960216.doc 1283245 之一與&一起形成其所附接之碳原子間之第二個键，及 汉6-3與R6-4之另一個為-H ;
其中尺^及尺32為相同或不同且係選自下列組群 c 1 - C 3規基及 Rn&R32與所附接之-0-C-0-一起形成下式之5或6 原子之環狀縮酮 -(CH2)-(CR33R34)nl-(CH2)-其中〜為0或1 ; 其中Rn及R34為相同或不同且為-E^Ci_C3燒基；R4為 _H>H，·化為 R6-5:r6_6，其中 r6-5&R6 6之一與 Rs_ 起形成
(IV) R3 為 a-R3_7:p_R3_8 其中 Rs 7 為及 & 8 為 _〇汛32 其中R31及R32如前述定義；1為R4 7:R4 8其中R4_aR4 8 之一與R5—起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及 R4-7與R4-8之另一個為-H ;化6為-H:-H ; 其中R7_i為式（-A1)之分子片段 為; Rb Rc
或式（-A2)之分子片段 84102-1 -960216.doc -9- 1283245
(-A2) -0-或 -ΝΧμ-且其中χυ為： -Η， C 1 - C 4燒基， -CO-OXw其中又1-2為Ci_C4烷基或， -co-x1-2其中Χι-2如前述定義， -CO-φ，其中呷為在鄰_位上經_c〇-〇_(Ci_ 燒基）取代， -SOHCVq烷基）， •SOrcp其中φ係视情況經1或2個 C1-C4燒基， Ci-C4烷氧基取代； 其中Rb係選自下列所成之組群 -H， CVC4烷基， 視情況經1或2個 C1-C4燒基， Ci-CU烷氧基取代之苯基； 其中Rc係選自下列所成之組群： 84102-l-960216.doc -10- 1283245 -Η， C1-C4燒基， CrC4烷氧基， 0 Si(R)3其中r s為相同或不同且為、c^c4 火元基、、ci_C4烷氧基及-〇H， _F，-Cl，_Br，_l， -CO_〇CH3 及 •CO-Rm其中心“為Cl_c4烷基或; 其中Rd係選自下列組群 -H， -CeN， C 1 - C 1 〇 燒基； C 1 - C 4燒氧基； -CHrORd]其中烷基， -CH2_N(Rd_6)2其中兩個心6為相同或不同且為 c 1 - C 4燒基， -φ， -CO-Rd-6a其中1_6&為^心燒基或， -CH2-0-C0-Rd]其中Rd i如前述定義， _CH(0Rd-i)2其中Rd-i如前述定義且其中兩個Rd-i 一起為： -CH2-CH2-， -CH2-CH2-CH2-， -CH2-C(CH3)2-CH2-， 84102-l-960216.doc -11 - 1283245 -CHGO-CO-Ruh其中Rd i如前述定義， -Si(R)3其中R如前述定義， -O-Si(R)3其中R如前述定義， 其中Rb-1如前述定義， •S-Rd-5其中1^_5為CVC4烷基或-φ， -N(Rd_6)2其中Rd·6如前述定義， 其中Rc及Rd與其所附接之原子一起形成
其中El為相同或不同且為： -H， CrC*燒基， ’ -Cl ’ -Br，-I， -ΟΕι」其中Em為： ， Ci-C4燒基， -φ或 -SiEuEuEw其中Ew，Ε卜3及Ει-4為相同或 不同且為C1-C4烷基或(^-山烷氧基， •S-E“5其中 El_5*Cl-C4烷基或-Φ， S_(〇)i-2-E1-5其中Ele5如前述定義’ _N(Rd·6)2其中兩個Rd 6為相同或不同且如前述定 84102-l-960216.doc -12- 1283245 -P(0)(0-Ei_i)2其中Em如前述定義， -Si(R)3其中R如前述定義； (-Β) -CEi=M 其中Ε!如前述定義，及 其中Μ為： (1) =0， (2) =Ν_Ε2其中Ε2係選自下列所成組群 -Η， C1 · C 4说基， 含1或2個雙鍵之^-山婦基， 含1個參鍵之(^-(：4炔基， •CO-OEw其中 E2.1為H或C1-C4烷基， -(^(Enh-OE2·2其中£2_丨為相同或不同且如前述 定義及其中E2_2為 CrCU烷基， -φ或 •Si(R)3其中三個R為相同或不同且如前述定 義， -〇Ε2·2其中E2-2如前述定義， -S_E2_3其中£2_3為（VC4烷基或-φ， -8-(0)^^2-3其中Ε2-3如前述定義’ _N(Rd-6)2其中兩個Rd6為相同或不同且如前述定 義， 84102-l-960216.doc -13- 1283245 Sl(R)3其中三個R如前述定義； 至 (3) =C(E2)2其中E2為相同或不 其中&及&與其所附接之原子一 5個下列基之5至7員環 同且如前述定義， 起形成视情沉含有3 -0 -， _s-， 其中Xm如前述定義， •CEf其中E2如前述定義， -C㈤2·其中Rb如前述定義且视情況含有 他雙鍵； & W舟 (-C) (_m) (-D2) (-D3) -CeC-E2 其中e2如前述定義； -ch2-ch=ch -ch=c=ch2 CH2-C =C-H 其中R9為： ⑴-Η， (2) -OH， (3) -0-(羥基保護基）其中羥基保護基係選自下列所 成之組群 -Si(-CH3)3， -Si(-CH2-CH3)3， -CO-CH3， 84102-l-960216.doc 14- 1283245 -CO-H 及 -SiH(CH3)2， (4) _F ; 其中Ril為· ⑴=〇， (2) -Η··-Η， (3) a-Ru_1:P-Ru.2其中 ^ : (a) _H， (b) _〇-Rn.3其中 R" 3為： ⑴-H， (ii)羥基保護基其中羥基保護基如前述 ’且其中Rn-2為： 我 (a) -Η， (b) -0-R11-4其中 Ru_4為： ⑴-Η， (Π)羥基保護基其中羥基保護基如前述定義 ’但條件為Ru_i及r112之一必須為_H， 、（4) Rll_5.Rn-6其中 Rii-5或 Ru.6及 R9之一與&一起形 成c-9及C-U間之第二键且另一個為_h， (5) a_R1N7:p_Ru-8其中 Rii 7iR9與-〇_一 起形成 c_9 及（Ml間之環氧化物及心以為^， 其中Ri7為： (1 卜0， (2) a-R17小·βιΐ7·2其中 r171 為· 84102-l-960216.doc -15- 1283245 (a) -Η， (b) -CeC-H， (c) -CeN， (d) -CeC_CH2-〇_R17-1]其中 Rl7-1-1係選自下列所 成之組群 ⑴-Η， (li) -Si(Rn小A其中r171-2為相同或不同且為 CVC4烷基， (iii) 1-乙氧基乙基， (iv) 2-四氫吡喃基， (e) -C=C-CH2_〇-(羥基保護基），其中羥基保護 基如上述定義， (f) -CH2-CH2-CH2-OH 9 (g) -CH2-CH2_CH2-0-(經基保護基），其中幾基保 護基如上述定義， (h) -CH2-CH2-CO_〇-且其中 r17-2為-〇H ; (3) a-R17_3:P-R17_4其中 R17_3為-〇h^R17_4為： (a) -CO-CH3 - (b) -CO-CH2-OH， (C) -C〇-CH2-〇-CO，(CH2)0-3-CH3 ; (4) oc-R17_5H7_6其中R17_5及1^17-6與附接之碳原子 一起形成含-0-CH2·之三員環氧化物，其中_〇係以卜定向 附接在Rl7-6且CH〗-係以0C-定向附接在R17 5 ; (5) 06-17-7:β-Ι117-8其中1117-7及化17-8與附接之碳原子 84102-l-960216.doc 16- 1283245 一起形成含-0_C0-CH2-CH2-之五員内酉旨，其中ch2-係以 α-定向附接在Ru_7且_〇係以β_定向附接在8 ; (6) -O-CHCOR^O-CHrCH2-其中與氧（·〇)之鍵係為 β組態中C-17之4個鍵之一鍵，且與伸甲基（Ch2_)之鍵為α 組怨中C-17之4個鍵之另一键’而形成含一個氧原子之5 員雜環，其中R17-9為烷基； (7) 其中 r17 1〇為2-CH=CH2 且 Rl7-12為-OH。 17 如申請專利範圍第16項之7a-取代之類固醇（η)，其中r3 、R4、R5及A係選自下列所成之組群： (I) r3為=〇; r44r4 i:R4_2其中 R4 AR4_2之—為 ^且 R4_i及R4-2之另一個與Rs一起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；R6為-H:_H ; (in) R3為 oc-R3_5:p-R3-6其中 r3 5為 _0·Κ31 及 其中Rn&R32與所附接之_〇-C_〇_ 一起形成式_(CH2)_ (CRnRAHCH2)-之5原子之環狀縮酮，其中& 為_H>H;心為1-5:1-6,其中R6-5及R6_6之一與r5 一起形 成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及心巧與尺“之另一 個為; (III) R3為 a-R3-5:|3_R3 6其中 為 _〇 Rn及& 6為 -0-R32 其中Rsi及Rs2與所附接之_0-c_0•—起形成式-(Ch2)_ (CR33R34)nl-(CH2)_<6原子之環狀縮酮，其中〜為丨且^^ 及R34均為 q烷基；R4*_H:_H ; 1為1_5:1^6，其中 R6_5 及心-6< —與Rs—起形成其所附接之碳原子間之第二個 84102-l-960216.doc -17- 1283245 鍵，及R6-5與R6-6之另一個為_H。 18.如申請專利範圍第17項之7α_取代之類固醇（π)，其中& 、R4、r5&r6 為·· ⑴ R3 為=0 ; R44R4-1:R4 2 其中 R4 aR4 2 之—為 ^且 Rq及R4-2之另一個與Rs 一起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；R6為-H:-H。 •如申凊專利範圍第16項之7α-取代之類固醇（π)，其中r9 及Ri 1係選自下列所成之組群： (a) Ru為 R11-5:r11-6其中 Rii_4Rii^R9之一與 R9一起 形成C_9及C_ll間之第二鍵且另一個Rii 5或Rii 6‘_H， (b) a_R11-7:p_RU 8其中Ru 7及心與_〇_ 一起形成c_9及 c-ii間之環氧化物及Rii 8為_H， ⑷ R9為-H’ &Rl^a_Rli“:p_Rii々其中 Rii a-〇-Rii 3 其中汉11-3為_11，且其中rU-2s_h。 〇·如申睛專利範圍第19項之7a-取代之類固醇（π),其中R9 及R"為： (a) Ru為RmRih其中之一與R9一起 形成c-9及c-ii間之第二鍵且另一個Ru_54Rii 6g_H。 21.如申請專利範圍第16項之7α-取代之類固醇（π)，其中 係選自下列組群·· (a) a-R17-7:p_R178其中Ri77及Ri78與附接之碳原子一 起形成含_0_C0-CH2_CH2-之五員内酯，其中Ch2—係以a_ 定向附接在Rn_7且_〇係以β_定向附接在Ri7 8 ; (b) =0 ； 84102-l-960216.doc -18- 1283245 (c) a_R17_1:(3-Rl7-2其中心71為 _CeC_h且其中 Rn 2為 -OH ; (d) -C=C-CH2-0-Ri7-i-i。 22·如申請專利範圍第21項之7α-取代之類固醇（π)，其中Ri7 係： (a) a_R17-7n7 8其中尺177及r17-8與附接之碳原子一 起形成含-0-C0-CH2_CH2_之五員内酯，其中ch2-係以a-定向附接在R17_7且-〇係以β·定向附接在R178。 23·如申請專利範圍第16項之7a-取代之類固醇（Π)，其中^ 為（_A1) Rb Rc Xi 24·如申請專利範圍第23項之7a-取代之類固醇（II)，其中Xl 為-0 - 〇 25·如申請專利範園第23項之7a-取代之類固醇（II)，其中Rb 及Re為-Η。 26.如申請專利範圍第23項之7α-取代之類固醇（II)，其中Rd 為C1燒基。 27·如申請專利範圍第23項之7a-取代之類固醇（II)，其中Rw 為呋喃-2-基及5-甲基呋喃-2-基。 28·如申請專利範圍第27項之7a-取代之類固醇（Π)，其中Rw 為5-甲基呋喃_2_基。 84102-l-960216.doc -19- 1283245 1唷寻刊範 為（-A2)
(-A2) 3〇·如申請專利範圍第29項之7α-取代之類固醇（II)，其中Χι 為-〇- 〇 3 1 •如申請專利範圍第29項之7α-取代之類固醇（II)，其中Rb 及1為（^垸基。 •如申請專利範圍第29項之7α-取代之類固醇（II)，其中R C 為-Η 〇 3 3 •如申請專利範圍第16項之7α-取代之類固醇(II)，其中r7-i為 -CE2=M (-B) 34·如申請專利範圍第16項之7α-取代之類固醇(Π)，其中R71為 -C=C-E2 (_c) •如申請專利範圍第16項之7α-取代之類固醇(II)，其中汉71為 -CH2-CH=CH2 (-D1) •如申請專利範圍第16項之7α-取代之類固醇(II)，其中r7-1為 CH=〇CH2 (-D2) 7·如申凊專利範圍第16項之7α-取代之類固醇(II)，其中r7 i為 -CH2-C=C-H (-D3) 8 ·如申清專利範圍第16項之7α·取代之類固醇（II)，係選自 下列所成組群： 84102-l-960216.doc -20- 1283245 17β-羥基-7α-(5’-甲基-2，-呋喃基）-娠烷-4,9-二晞-3-酮 *"21-幾酸，丫_内酉旨， 11〇6，170-二羥基-7〇1-(5，-甲基-2，-呋喃基）_娠烷-4-烯-3-酮_21_羧酸，γ-内@旨， 9α，11α_環氧基-17β-羥基-7α-(5，-甲基-2、呋喃基）_娠 燒-4-晞_3_酮-21-羧酸，γ_内酯， 17戸-羥基-7〇6-(5’-第三丁基-2，-呋喃基）-娠烷-4,9(11)-二晞-3_酉同-21-幾酸，γ-内酉旨， 11〇6，170-二經基_7〇6-(5，-第三丁基_2’-吱喃基）-娠燒-4-晞-3-酮-21-幾酸，γ-内酯， 11〇1，170-二羥基-7〇6_(4，-溴-2，-呋喃基）-娠烷-4-晞-3-酮 -2 1 _幾酸，γ_内酉旨， 11〇6，170-二經基-7〇6_(4’-甲基-2’-吱喃基）-娠燒-4-晞_3-酉同-21-幾酸，γ-内酉旨，及 7α·缔丙基-Ι7β-羥基娠烷“々（η)-二晞冬酮，21-羧酸 ，γ-内酯。 39· —種式（III-順式）之順式埽二酮
84102-l-960216.doc 1283245
(III-反式） 其中 (I) R3為=0 ; R4為 R4-1:R4_2其中 R41&R4_2之—為 #且 {^^及尺4-2之另一個與R5—起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；r6為-h:-h ; (III) R3 為 〇c-r3-5:P-r3_6 其中 r3 5 為 _0_R31 及 6 為 -O-R32其中Rn及R32為相同或不同且係選自下列組群 C 1 - C 3妓》基及 ^^及尺32與所附接之-0-C-0-—起形成下式之5或6原子 之環狀縮酮 (CH2)-(CR33R34)nl-(CH2)- 其中以為〇或1 ; 其中Rn及R34為相同或不同且為_H&Cl-C3烷基；汉4為 -H:-H ; RAR6_5:r“，其中R6_aR6-6 之—與 Rs-起形成 其所附接之碳原子間之第二個键，及與之另一個 為-H ; (IV) r3 為 a-Rs 7n 8 其中 r3 7 為-0 R31 及 18 為 -〇-R32其中R31及R32如前述定義；RjR4-7:R48其中 及Rq之一與Rs—起形成其所附接之碳原子間之第二個 84102-l-960216.doc 1283245 鍵，及R4-7與R4-8之另一個為-Η ; 116為-1^-11 ; 其中R9為： ⑴-Η， (2) -0Η， (3) -0-(羥基保護基）其中羥基保護基係選自下列所 成之組群 -Si(-CH3)3， -Si(-CH2-CH3)3， -CO-CH3， -CO-H 及 -SiH(CH3)2， (4) -F ; 其中Rn為： (1) =0， (2) -H:-H， (3) a-Rii-i:p-Rn-2其中 Ru-i為： (a) -H， (b) -〇-Rii_3 其中 Rib3 為： (i) -H， (ii) 經基保護基其中魏基保護基如前述， 且其中Rll-2為： (a) -Η， (b) _0-Rn-4其中 Rn_4為： (i) -Η， 84102-l-960216.doc -23- 1283245 (ii)羥基保護基其中羥基保護基如前述定義 ’但條件為Rii-i及Ru·2之一必須為_h， (4) Ru-s.Riu其中以11-5或11116及119之一與汉9一起形 成C-9及C-11間之第二鍵且另一個Riw或Rii 6為_h， (5) 其中R⑴7及化與_〇一起形成^9 及C-11間之環氧化物及Rll8為， 其中Ri7為： (1) =〇 ； (2) (X-Ri7-l:p-Ri7-2 其中 Rl7-1 為： (a) -H， (b) -C=C-H ^ (c) -C ξΝ， (d) -CeC-CH2-0_R17_m其中 r17-11係選自下列所 成之組群 (i) -Η， (ii) -SKRp-uh其中1117小2為相同或不同且 為C1-C4燒基， (iii) 1-乙氧基乙基， (iv) 2-四氫吡喃基， (e) -CeC-CH2_0-(經基保護基），其中羧基保護 基如上述定義， (f) -CH2-CH2-CH2-OH， (g) -CH^CHrCHrCM羥基保護基），其中羥基保 護基如上述定義， 84102-l-960216.doc •24- 1283245 (h) -CH2-CH2-CO-〇-且其中 Ri7 2為 _〇h ; (3) a-R17_3:p-R17-4其中 Ri7 3為-〇H&Ri7 4為： (a) -CO-CH3， (b) -CO-CH2-OH， (c) -C0-CH2-0-C〇.(CH2)〇.3.CH3 ； (4) cx-RmP-Rw6其中^”及心7 6與附接之碳原予 一起形成含-0-CH2-之三員環氧化物，其中_〇係以卜定向 附接在Rn·6且CH2·係以〇c-定向附接在Rp $ · (5) 其中汉^及Rn·8與附接之碳原子 一起形成含_0-C0-CH2_CH2-之五員内酯，其中cH2_係以 α-定向附接在Rn_7且·〇係以定向附接在Ri · (6) -0-CH(0R17.9)-CH2-CH2·其中與氧（μ之鍵係為 β組態中C-17之4個鍵之一鍵，且與伸甲基（CH2_)之鍵為α 組態中C-17之4個鍵之另一鍵，而形成含—個氧原子之5_ 員雜環，其中R17-9為-Η4(ν(：3燒基； (7) cc-R17.11:P-R17-12; R17]〇 為 _(CH2)12_CH=CH2 且 Rl7-12為-OH ; 其中Rb係選自下列所成之組群 -H， Ci-CU烷基或 視情況經1或2個 CVCU烷基， Ci-C^烷氧基取代之苯基， 其中Rc係選自下列所成之組群： 84102-l-960216.doc -25- 1283245 -Η， C i - C 4悦基， cvc4烷氧基， -0-Si(R)3其中R，s為相同或不同且為-Η、烷基 、-φ、CVCU烷氧基及-0Η， -F、-Cl、-Br、-I， -CO-OCH3 及 -co-Rcu其中^^為（VC4烷基或-φ ; 其中R4係選自下列組群 _ -H， -C 三N， CVCm烷基； CVC4烷氧基； -CHz-ORw其中 Rd.^-E^CrC^烷基， -CH2_N(Rd·6)2其中兩個Rd-6為相同或不同且為： C 1 - C 4燒基， -φ， · -CO-Rd_6a其中 Rd-6ag 燒基或-φ， -CHrO-CO-RcM其中Rd-1如前述定義， -CH(ORcm)2其中Rd-1如前述定義且其中兩個Rdi 一 起為： -CH2-CH2-， -CH2-CH2-CH2- 5 -CH2-C(CH3-)2-CH2-， -CHOO-CO-RcM)2其中Rd l如前述定義， 84102-l-960216.doc -26- 1283245 -Si(R)3其中R如前述定義， -O-Si(R)3其中R如前述定義， -Snd-A其中Rb-1如前述定義， -S-Rd_5其中Rd-5為CrC4燒基或， -N(Rd_6)2其中Rd_6如前述定義， 其中Rc&Rd與其所附接之原子一起形成 其中Ei為相同或不同且為： -H， C 1 · C 4 號》基， -F、-Cl、-Br、-I， -OEu其中Em為： -Η， C 1 - C 4燒基， -φ，或 SiEuEwEw其中 同或不 且為C1-C4燒基或CVC4燒氧基， -S-Ei_5其中Ει-5為Ci_C4燒其十 -s-(OUw其中 Ei-5如前“二， -N(Rd_6)2其中兩個Rd_6為 84102-l-960216.doc -27- 1283245 -Si(R)3其中R如前述定義。 其係順式異構物 4〇·如申請專利範圍第Μ項之埽二酮（πι) (III-順式）。 之埽二酮（III)，其係反式異構物 41·如申請專利範圍第39項 (III-反式）。 42.如申請專利範圍第39項之埽二酮（III)，其中r3、R4、R5 及R6係選自下列所成之組群： ⑴R3為=0; r4為r4.1:R42其中r4丨及R42之一為且 尺“及以·2之另一個與R5一起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；R6為-Η:·Η ; (III) R3為 oc-R3-5:P-R3-6其中 R3 5為 _0_R31 及R3 6為 _〇 R32 其中R3〖及R32與所附接之_〇_C_〇_ 一起形成式_(CH2)_ (CR33R34)nl_(CH2)-之5原子之環狀縮酮，其中〜為〇 ; & 為R64r6-5:r66，其中r6-5 及 之_與汉5 一起形 成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及尺“與汉“之另一 個為; (III) R3為 a-R3_5:p-R3-6其中尺3-5為 _〇_r31 及r3 6為-〇 R32 其中Rn及R32與所附接之-0-C-0- —起形成式_(ch2)_ (CR33R34)nl-(CH2)_之6原子之環狀縮酮，其中〜為^且r” 及R34均為烷基；r4為_H:_h; R6為R6_5:R6_6，其中r6 5 及R6·6之一與—起形成其所附接之碳原子間之第二個 鍵’及R6-5與R6-6之另一個為-H。 43·如申請專利範圍第42項之烯二酮（III)，其中R3、r4、r5 及R6為： 84102-l-960216.doc -28- 1283245 (i) r3 為=〇; R44R4小·r4 2 其中 R4 iAR4_2之—為 _HiL 尺“及尺4-2之另一個與Rs一起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；r64_h:-h。 44·如申請專利範圍第39項之埽二酮，其中^及u選 自下列所成之組群： (a) Rl^ Rll-5:Rn-6其中 Rh.5或 R11-6及 R9之一與 r9一起 形成C-9及C-11間之第二鍵且另一個115或心16為_11， (b) a-R11-7:p-R11-8其中 Ru 7及心與_〇_ 一起形成 c_9及 C-11間之環氧化物及r118*_h， (c) R9為-Η及Ru為 a-RU lni 2其中 Rii_a 其 中Rii-3為-Η且其中1111-2為_h。 45_如申請專利範圍第44項之埽二酮（m),其中R9&Rii為： (a) Ru 為 R11-5:R11-6其中 Ru 5 或 Rii 6&R9之一與 R9 一起 形成C-9及C_U間之第二鍵且另一個Rn〜tRii-6為_H。 46·如申請專利範圍第39項之埽二酮（ΠΙ)，其中R”係選自下 列組群： (a) a_R17_7:p-R17-8其中Rl^Ri7 8與附接之碳原子一 起形成含-O-CO-CHrCH2-之五員内酯，其中ch2-係以α· 足向附接在Rn-7且-0係以β_定向附接在Ri7 8 ; (b) =〇 ； (c) a_R17-1:p-R17_2 其中 -CeC_h且其中 Ri72 為 -OH ; (d) -C=C_CH2-〇-Ri7-i-i 〇 47·如申請專利範圍第46項之埽二酮（ni)，其中Ri7係： 84102-l-960216.doc -29- 1283245 (&)〇6尺17-7.0-汉178其中心7_7及化17-8與附接之碳原子一 起形成含_0-C0-CH2-CH2_之五員内酯，其中（^2_係以α_ 走向附接在Rn_7且-0係以β_定向附接在Ri78。 48·如申請專利範圍第39項之晞二酮（ΠΙ)，其中心及心均為 -Η 〇 49.如申請專利範圍第39項之烯二酮（πι)，其中&及a烷基。 5 〇.如申請專利範圍第3 9項之缔二酮（I j j )，係選自下列所成 組群： 17β-羥基-7α-(順式u，·二氧代戊_2_埽q，-基）娠烷 -4’9(11)_ 二埽 _3-嗣-21-羧酸，γ·内酯， 叩趣基-7α-(反式υ，·二氧代^埽]，-基）娠燒 -4,9-二缔_3-酮_21_羧酸，γ_内酯。 51· —種式（IV-〇H)之羥基化合物 D
(IV-0H) 其中 ⑴R3為=0 ; 114為R4-1:R4 2其中R4糾2之一為_Η R4-，2之另一個與R5 一起形成其所附接之碳原予j 之弟'一個鍵；R6為-H:-H ; (III)R3 為 a-R3-5:P_R3-6 其巾 R3-5 為-〇_R31 及 R3-6 , 84102-l-960216.doc -30 - 1283245 〇汉32其中Rn&R32為相同或不同且係選自下列組群： Ci-C3燒基及 R3 i及R32與所附接之_〇_〇〇_ 一起形成下式之5或6原子 之環狀縮酮 -(CH2)-(CR33R34)ni-(CH2). 其中Ago或1 ; 其中R33及R34為相同或不同且為-H及CrCs烷基；汉4為 Η· Η ’汉6為R6-5:R6 6 ’其中尺6-5及6之一與R5 一起形成 其所附接之碳原子間之第二個鍵，及R05與R66之另一個 為-H ; (IV) R3 為 a-R3-7:p-R3-8 其中 r3-7 為-0_R31 及 r3 8 為 •0-R32其中R31及R32如前述定義；R^R4-7:R4_8其中r4 7 及Rq之一與R5—起形成其所附接之碳原子間之第二個 键’及114-7與114-8之另一個為_H ;化6為-Η:·Η ; 其中R9為： ⑴_H， ⑺ _〇H， (3) -0-(羥基保護基）其中羥基保護基係選自下列所 成之組群 -Si(-CH3)3， -Si(-CH2_CH3)3， -CO-CH3， -CO-H 及 -SiH(CH3)2， 84102-l-960216.doc •31 - 1283245 (4) -F ; 其中Rn為： ⑴=0， (2) -H:-H， (3) 0C-Rii-i:P-Rll-2其中 RimS : (a) -H， (b) -O-Rll-3 其中 Rli-3 為： ⑴-H， (ii)羥基保護基其中羥基保護基如前述定義， 且其中Rn-2為： (a) -H， (b) -O-R11-4其中 Ru_4* : ⑴-Η， (ii)說基保護基其中經基保護基如前述定義 ’但條件為Rll-l及Rll-2之一必須為， (4) 尺11-5.1^11-6其中1111-5或化11-6及化9之一與心一起形 成C-9及C-11間之第二鍵且另一個Rii 54Rii-6&_H， (5) a-RwUM其中Rii 7及心與_〇一起形成 及C-11間之環氧化物及為_h， 其中R17為： ⑴=0， (2)a-R17“H7-2其中 為： (a) _H， (b) -C =C-H » 84102-l-960216.doc -32 - 1283245 (c) -CeN， (d) -C三其中Ri7 i]係選自下 成之組群 (i) -Η， (ii) Si(R17-1-2)3其中為相同或不 為CrC4烷基， (iii) 1-乙氧基乙基， (iv) 2-四氫吡喃基， (e) -CEC-CHrO-(羥基保護基），其中羥基 基如上述定義， & (f) -CH2-CH2-CH2_0H， (g) -CHrCHrCH^CK羥基保護基），其中羥基保 護基如上述定義， (h) ·€Η2-(：Η2-0：Ο-〇-且其中 Rl7 2為-〇h ; (3) a-R17-3:p-R17-4其中 Ri7 3為-〇H及Ri7 4為： (a) _CO-CH3， (b) -CO-CH2-OH， (c) -C0-CH2-0-C0-(CH2)〇_3-CH3 ; (4) a_R17_5:p-R17_6其中附接之碳原子 一起形成含-0-CH2-之三員環氧化物，其中_〇係以卜定向 附接在Ri%6且CH2_係以a-定向附接在r17 5 ; (5) a-R17_7:P-R17-8其中 R17-7&Rl7 ^ 附接之碳原子 一起形成含-0_C0-CH2-CH2-之五員内酉旨，其中cjj2j〆 a-定向附接在Ru-7且- Ο係以β_定向附接在ri7 8 ; 84102-l-960216.doc -33- 1283245 (6) -O-CHXORn-sO-CH^-CH〗·其中與氧（_〇)之键係為 β組態中C-17之4個鍵之一鍵，且與伸甲基（CH2-)之鍵為0C 組態中C-17之4個鍵之另一鍵，而形成含一個氧原子之5 員雜環，其中R17-9為項或匕-^烷基； (7) 0^^^7-11:0-1^17-12 其中 Rl7-10 為-(CH2)l-2-CH = CH2 且 R17-12為-OH ; 其中Rb係選自下列所成之組群 -H， CVC4烷基或 視情況經1或2個 CVCU烷基， 烷氧基取代之苯基； 其中R7-2為-H及視情況經一或兩個-OH取代之燒 基，以及式（IV-0-0H)之氫過氧基化合物：
其中 R3、R4、R5、R6、R7.2、R9、Ru、r17及心如前述定 義。 52·如申請專利範圍第51項之羥基化合物（ιν-ΟΗ)或氫過氧 基化合物（IV-OOH)，係經基化合物（iv_〇h)。 84102-l-960216.doc -34- 1283245 53. 如申請專利範圍第51項之羥基化合物（iv_〇h)或氫過氧 基化合物（IV-OOH)，係氫過氧基化合物（IV_〇〇H)。 54. 如申凊專利範圍第51項之羥基化合物（ιν_〇抝或氫過氧 基化合物（IV-00H)，其中&、&、&及以係選自下列所 成之組群： ⑴R3為=0; R4為R4]:Rq其中R41&R4 2之一為七且 尺^及尺4-2之另一個與Rs—起形成其所附接之碳原子間 之弟一個鍵，R6為 (III) R3為 a-R3-5:p-R3 6其中 r3 5為 _〇 R3i&Rw& _〇 Rn 其中Rm及R32與所附接之_〇_C-〇_ 一起形成式_(CH2)_ (CR33R34)nl_(CH2)_之5原子之環狀縮酮，其中⑴為〇 ; & 為R6 為 R6-5:R6-6,其中R6_AR6-6 之一與 r5 一起形 成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及尺“與尺“之另一 個為-H ; (III) R3為 a-R3-5:p_R3 6其中 r3 5為 _〇氺31 及r3 6為 _〇 Rn 其中Rm及R32與所附接之_〇_c_〇_ 一起形成式_(CH2)_ (CR33R34)nl_(CH2X6原子之環狀縮酮，其中〜為^心 及R34均為 Ci烷基；R4*_H:_h ; r^r6_5:r6-6，其中 r6 5 及Rw之一與rs—起形成其所附接之碳原子間之第二個 鍵’及R6-5與R6-6之另一個為_H。 55·如申清專利範圍第54項之經基化合物（IV-OH)或氫過氧 基化合物（IV-00H)，其中r3、r4、化5及化6為： (I) R3 為=0; R4R4-1:r4-2其中 R4-1 及 R4-2之一為 #且 R4-1及R4-2之另一個與Rs 一起形成其所附接之碳原子間 84102-l-960216.doc -35- 1283245 之第二個鍵；R6a-H:_H。 56. 如申請專利範圍第51項之羥基化合物（IV-〇H)或氳過氧 基化合物（IV-OOH)，其中&及Ru係選自下列所成之組群： (a) R"為 Ru_5:Ru-6其中 &11-5或1111-6及119之一與119一起 形成C_9及C-11間之第二鍵且另一個Ru_5或Rll-6g-H， (b) a-Rll-7:P*"R"-8 其中 Rn.7 及 R9與 — 起形成 C-9 及 C-11間之環氧化物及心“為^， (c) R9為-Η及R"為 a-R11-1:p-R"_2其中 Ru a ^ 中R11-3為-Η且其中1111-2為_h。 57. 如申請專利範圍第56項之羥基化合物（IV_〇H)或氫過氧 基化合物（IV_OOH)，其中r9&ru為： (a) Ru為Ru_5:R11-6其中Rn^R⑴6及尺9之一與&一起 形成c_9及c_ii間之第二鍵且另一個Rii 5或Ru_6g_H。 58·如申請專利範圍第51項之羥基化合物（1孓〇11)或氫過氧 基化合物（IV-OOH)，其中r17係選自下列組群： (a) a-R17-7:p-R17-8其中 Ri7 7&Ri7 8與附接之碳原子一 起形成含-0_C0_CH2-CH2_之五員内酯，其中ch2-係以a-定向附接在Rn_7且-〇係以β_定向附接在Rn_8 ; (b) -Ο ； (c) a_R17_1:p_R17-2 其中以171為 _c =c_H且其中 r17 2 為 -OH ; (d) _C=C_CH2-0_Ri7_i_i 〇 59·如申請專利範圍第58項之羥基化合物（IV_〇H)或氫過氧 基化合物（IV_OOH)，其中Rn係： 84102-l-960216.doc -36- 1283245 (a)a_R17.7:p_Rl7-8其中 Ri7 7&Ri7^ 附接之碳原子— 起形成含_0-C0_CH2_CH2-之五員内酯，其中Ch2^以a 定向附接在Rm且-ο係以β_定向附接在R178。 6〇·如申請專利範圍第51項之羥基化合物（IV-0H)或氫過氧 基化合物（IV-OOH)，其中心為·Η。 61·如申請專利範圍第51項之羥基化合物（IV-〇H)或氫過氧 基化合物（IV-OOH),其中尺7_2為_H、Ci及異&。 62·如申請專利範圍第61項之羥基化合物（iv_〇h)或氫過氧 基化合物（IV_00H)，其中尺7-2為_H。 63·如申請專利範圍第61項之羥基化合物（iv_〇h)或氫過氧 基化合物（Iv-〇〇H)，其中R?.2為·Η、Ci及異·C3之混合物。 64.如申請專利範圍第5丨項之羥基化合物（iv_〇h)或氫過氧 基化合物（IV_OOH)，係選自下列所成組群： 異丙氧基-2’-經基乙基）娠燒 17β-羥基-7a-(l’-氧代 _2, -4,9-二晞-3-酮-21-羧酸，γ_内酯， 導經基-7α_(1，-氧代七異丙氧基_2、氫氫過氧基乙 基）娠烷-4,9-二烯-3-酮-21-羧酸，γ_内酯， 17β-獲基-7α-(2’-氫過氣其9， g ， 乳&-2_甲虱基乙醯基）娠烷 _4,9(11)•二烯-3-酮-21_ 羧酸，γ_内酯。 65· —種式（V)之雙羰基化合物
84102-l-960216.doc '37- 1283245 其中 (1) R3為=0 ;汉4為R4-1:r4-2其中化4]及12之一為#且 Rh及R4-2之另一個與Rs一起形成其所附接之碳原子間 之第二個键；尺6為_H:-H ; (III) R3 為 a-R3-5:p-R3-6 其中 R3 5 為 _〇 及 6 為 〇 R3 2其中R31及R32為相同或不同且係選自下列組群 CrC;烷基及 hi及R32與所附接之—起形成下式之5或6原子 之環狀縮酮 -(CH2)-(CR33R34)nl_(CH2)- 其中ηι為0或1 ; 其中R”及R34為相同或不同且為^及。”。燒基；汉4為 -H.-H，116為R6-5:R6-6，其中R65&R㈠之一與心一起形成 其所附接之碳原子間之第二個鍵，及心-5與1·6之另一個 為-H ; (IV) R3 為 a-R3_7:p-R3-8 其中 R3_7 為七劣η 及 R3 8 為 -O-R32其中Rn&R32如前述定義；1為汉4 7:;^ 8其中 及R4·8之一與&一起形成其所附接之碳原子間之第二 鍵，及R4-7與R4.8之另一個為 _H ; R64_H:_H ; 其中R9為： ⑴-H， (2) -OH， (3) -0-(羥基保護基）其中羥基保護基係選自下列 成之組群： 84102-l-960216.doc 38- 1283245 -Si(-CH3)3， -Si(-CH2-CH3)3， -CO-CH3， -CO-H 及 -SiH(CH3)2， (4) _F ; 其中Rii為： ⑴=〇， (2) -Η:·Η， (3) 061^.rP-Rna其中 ^^^為： ⑷·Η， (b) -0-R11-3其中 r113為： (i) -Η， (ii)羥基保護基其中羥基保護基如前逑定義， 且其中Rl i-2為， (a) -Η， (b) -0_R11-4其中 rU 4為： (i) -Η， (n)#i基保護基其中經基保護基如前述定義 但條件為R1 μ及R〗i _2之一必須為_Η， (4) Rii-5:Rll-6 其中 Rii-5 或 Rll-6 及 R9之一與 R9—起形 成c_9及c_ll間之第二鍵且另一個⑴6a-H， (5) a_Rll-7:P_Rll-8 其中 Rll-7 及 R9 與 _〇_ — 起形成 09 及c_ll間之環氧化物及Rii_8a_h， 84102-l-960216.doc -39- 1283245 其中r17為： (1) =〇 ； (2) 其中以17-1為： (a) -H， (b) -C 三C-H， (c) -C=N， (d) -CEC-CHrO-Raw其中 Ri71-M 遂自下列所 成之組群 ⑴-Η， (ii) -SKRkw);其中ri7 i_2為相同或不同且 為C 1 - C 4乾基’ (iii) 1-乙氧基乙基， (iv) 2-四氫峨喃基， (e) -CeC-CH2_0-(幾基保護基），其中裡基保護 基如上述定義， (f) -CH2-CH2-CH2-〇H， (g) -CH2-CH2_CH2-〇-(羥基保護基），其中羥基保 護基如上述定義， (h) -CH2-CH2-CO-〇-且其中 Rl7 2為-OH ; (3) a-Ri7-3H7-4其中 R17-3為 _〇H及R17.4為： (a) _CO-CH3， (b) -CO-CH2-OH， (c) -C0-CH2-0-C0-(CH2)〇.3-CH3 ； (4) a_R17-5:P-R17-6其中R17巧及17-6與附接之碳原子 84102-l-960216.doc -40- 1283245 一起形成含_0-CH2_之三員環氧化物，其中_〇係以p_定向 附接在Rn_6且CH2·係以α·定向附接在r17 5 ; (5) 〇c-R17-7:P_R17-8 其中 R17-7&r17-8 與附接之碳原子 起形成含_0-C0-CH2_CH2_之五員内酉旨，其中cpj2-係以 定向附接在Rrn且-0係以β_定向附接在r17-8 ; (6) -O-CI^ORiO-CHrCH2-其中與氧（-〇)之鍵係為 0組態中(：-17之4個鍵之一鍵，且與伸甲基（(：：112-)之鍵為〇6 組怨中C-17之4個鍵之另一鍵，而形成含一個氧原子之5_ 員雜環，其中r17-9為-H或（VC3烷基； (7) a-R17_11:p-R17.12 ; r17]〇 為气cH2V2-CH=CH2a Rl7-12為-〇H ; 其中Rb係選自下列所成之組群 -H， C 1 - C 4燒基或 視情況經1或2個 CVC4烷基， 烷氧基取代之苯基。 66. 如申請專利範圍第65項之雙羰基化合物（V)，其中r3、r4 、R5及R6係選自下列所成之組群： (I) R3為—0，R4為 r4-1:r4 2其中 r41 及 r4-2之一為且 反^及R4·2之另一個與一起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；116為-Η:·Η ; (III) 1^3為 a-R3.5:p-R3 6其中 R3-5為-〇-尺31及尺3 6為-〇 汉32 其中Rn&R32與所附接之_0·(：_0· 一起形成式-(CH2)_ 84102-l-960216.doc -41 - 1283245 (CR33R34)nl-(CH2)-之5原子之環狀縮酮，其中⑴為〇 ·，& 為RAR6_5:R6_6，其中 Ur"之—與&一起形 成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及r65與Rw之另一 個為-H ; (III) R3為 a-R3.5f-R3.6其中 r3 5為办R3i及& 6為 〇也2 其中《^及尺32與所附接之_〇-C_〇- 一起形成式_(CH2)_ (CR33R34)nl-(CH2)_之6原子之環狀縮酮，其中〜為1且r” 及 R34均為 q燒基；; RAR6-5:R6-6，其中 r6-5 及R6·6之一與Rs—起形成其所附接之碳原子間之第二個 鍵，及R6_5與R6_6之另一個為。 67·如申請專利範圍第66項之雙羰基化合物,其中r3、R4 、R5 及 1^6 為·· (I) R3為=〇; R4為 R4-1:r4 2其中 r4 i&r4 2之一為 ^且 化“及化4·2之另一個與Rs一起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；R6為_H>H。 68·如申請專利範圍第65項之雙羰基化合物（V)，其中尺9及 Rii係選自下列所成之組群： ⑷ R"為 Rn_5:Ru_6其中 Rll4Rii 6&R9之一與 r9一起 形成C-9及C-11間之第二鍵且另一個Ru-5或R11-6為-η， (1))〇^11-7:0-仏11-8其中汉117及汉9與-〇_一起形成(^-9及 c-ii間之環氧化物及汉11-8為， (c) R9為-Η及R11 為 oc-Rn.rP-Rn z其中 Rn.i為·〇-R11-3其 中Rii-3為-H且其中Riu為-H。 69·如申請專利範圍第68項之雙羰基化合物（V)，其中R9及 84102-l-960216.doc -42- 1283245 Rii 為· (a) Ru為R11-5:R11-6其中RU-5或反11-6及化9之一與r9一起 形成C-9及C-11間之第二鍵且另一個Rn-5或化11-6為_h。 70·如申請專利範圍第65項之雙羰基化合物（v)，其中R17係 選自下列組群： (a) a-R17_7:p-R17_8其中R17_7及Rl78與附接之碳原子一 起形成含-O-CO-CHrCH2-之五員内酯，其中ch2-係以a_ 定向附接在Rn·7且-Ο係以β_定向附接在r17 8 ; (b) =0 ； (c) a_Rl7-i:P-Ri7-2 其中 Riw 為 _c ξ(：-Η 且其中以17_2為 -OH ； (d) -C 三C-CE^-O-R^m。 71·如申請專利範園第70項之雙羰基化合物（v)，其中係： (a) a-R17-7:P-R17-8其中化17 7及Ri7 8與附接之碳原子一 起形成含_o-co-cH2_cH2_之五員内酯，其中CH广係以a_ 定向附接在且-〇係以β_定向附接在8。 72·如申請專利範圍第65項之雙羰基化合物(v)，其中心為^。 73·如申請專利範圍第65項之雙羰基化合物（v)，係·· 17β-經基-7oc-(2’·氧代乙驢基）_娠燒'9⑴）_二烯| 酮-21-幾酸，γ-内酯。 Μ· —種式（X-順式）之順式氧浠二酮 84l02-i.9602i6.doc -43 - 1283245 D
〇 II 0— C (X-順式) Rd 及式（X-反式）之反式氧烯二酮
〇—-CO-—Rd ,Rb (X-反式） 其中 (I) R3 為=0 ; R4 為 R4-l:R4_2 其中 R4-l 及 R4-2之一為-H 且 之另一個與R5—起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；R6為-H>H ; (III) R3 為 oc-R3-5:p_R3 6 其中 R3巧為 _0_R31 及 r3 6 為 -O-R32其中RS1&R32為相同或不同且係選自下列組群 (VC3烷基及 Rn及R32與所附接之-〇_c_〇_一起形成下式之5或6原子 之環狀縮酮 -(CH2).(CR33R34)nl.(CH2). 其中1^4 0或1 ; 84102-l-960216.doc -44- 1283245 其中R33及R34為相同或不同且為_H&Ci_C3烷基；&為 -H:-H ; R^r6_5:r6-6，其中R6-AR6 6之一與 1一 起形成 其所附接之碳原子間之第二個鍵，及化6 5與&6 6之另一個 為-H ; (IV) R3 為 a-R3-7:^R3-8 其中 r3 7 為·〇汛31 及 為 0-R32其中r31及r32如前述定義；R4r47:R4_8其中R4·〕 及R4·8足一與—起形成其所附接之碳原子間之第二個 鍵，及R4-7與R4-8之另一個為_H ;心為-出七； 其中R9為： ⑴-H， (2) -0H， (3) -0-(輕基保護基）其中羥基保護基係選自下列所 成之組群： -Si(-CH3)3， -Si(-CH2-CH3)3， -CO-CH3， -CO-H 及 -SiH(CH3)2， ⑷_F ; 其中Rn為： ⑴=0， (2) -H:_H， (3) oc-Rh^Hw 其中 為： (a) -Η， 84102-l-960216.doc -45- 1283245 (b) -O-Rii-3 其中 Rll-3 為： (i) _H， (ii) 經基保護基其中經基保護基如前述定義， 且其中汉11_2為 (a) -H， (b) -O-R11-4其中 R11-4為： ⑴_H， (ii)#&基保護基其中經基保護基如前述定義 ’但條件為R1 1 - 1及R 1 1 - 2之一必須為-Η， (4) 其中 Ru_dRll^R9之一與 起形 成C-9及C-11間之第二鍵且另一個Rn-5或Ru-6*_h，" (5) a-Rn-d-Rnj其中 R"4R9與办一起形成 c_9 及c-ii間之環氧化物及Rll-8g_H ; 其中R17為： ⑴=〇 ; (2)a-R17.!：P-R 17-2 其中 1117-1為： (a) -H， (b) -C =C-H j (c) -C=N ^ (d) -C =C-CH2_0-R17 並 φ r 你、強 a mi丹甲係選自下列所 成之組群 ⑴-Η， (··) .(Ri7-i·2)3其中為相同或不同且為 CVCU烷基， … 84102-1 -960216.doc -46 - 1283245 (iii) 1-乙氧基乙基， (iv) 2-四氫说喃基， (e) -CeC-CH2_0-(#虽基保護基），其中幾基保護 基如上述定義， (f) -CH2-CH2-CH2-OH， (g) -CH2-CH2_CH2-0-(起基保護基）’其中巍基保 護基如上述定義， (h) -CH2-CH2-CO-O 且其中 R17-2為-0H ; (3) a-R17_3:p-R17_4其中 R17_3為-〇11及汉17-4為： (a) -CO_CH3， (b) -CO-CH2-OH， (c) -CO-CH2-O-CO_(CH2)0_3_CH3 ; (4) a_R17_5:p-R17_6其中1117-5及1117-6與附接之碳原子 一起形成含-O-CHr之三員環氧化物，其中-〇係以β·定向 附接在R17 - 6且C Η〗_係以a -定向附接在R丨7 _ 5 ; (5) a-R17-7:P-R17-8其中R17-7及1117-8與附接之碳原予 一起形成含-0-C0-CH2-CH2·之五員内酉旨，其中CH2-係以 a-定向附接在R17_7且-0係以β-定向附接在r17 8 ; (6) ·0-(Ι：Η(0Κ17-9)-(ΙΉ2-(ΙΉ2-其中與氧（_〇)之鍵係為 β組態中C-17之4個鍵之一鍵，且與伸甲基（CHr)之鍵為α 組態中C-17之4個鍵之另一鍵，而形成含一個氧原子之$ 員雜環，其中 Rl7-9為-Η或 C1-C3燒基； (7) a-Ri7-n：p-Ri7-i2 » R17-10 ^ -(CH2)i-2-CH=CH2 JL R17-12為-OH ; 84102-l-960216.doc 47- 1283245 其中Rb係選自下列所成之組群 -H， CVC4烷基或 視情況經1或2個 CVC4烷基， Crq烷氧基取代之苯基， 其中Rc係選自下列所成之組群： -H， CVC4烷基， C 1 - C 4健氧基’ -0_Si(R)3其中R’s為相同或不同且為-H、CVC4烷基 、-φ、Ci-CU烷氧基及-0H， -F、-Cl、-Br、-I， -COOCHA -CO-Rc-i其中 Rc_i為 C1-C4燒基或-φ ; 其中Rd係選自下列組群 -H， -C 三N， C 1 - C 1 Q 捉基’ CVC4烷氧基， -CHz-ORw其中烷基， -CH2-N(Rd.6)2其中兩個Rd-6為相同或不同且為： CVC4烷基， -φ， 84102-l-960216.doc -48 - 1283245 C0-Rd-6a其中 Rd-6a為 Ci_C4：fe 基或 ， -CH2_0-C0-Rcm其中Rd」如前述定義， -CH(ORcm)2其中Rd.iW前述定義且其中兩個Rd 起為： -CH2 - CH2-， -CH2-CH2-CH2-， -CH2-C(CH3-)2-CH2-， -CHGO-CO-Ruh其中Rd」如前述定義， -Si(R)3其中R如前述定義， -0-Si(R)3其中R如前述定義， -Sr^Rwh其中Rw如前述定義， -S-Rd-5 其中 Rd-5 為 Ci_C4fe 基或’ -N(Rd_6)2其中Rd_6如前述定義， 其中Rc&Rd與其所附接之原子一起形成 Ει 其中Ei為相同或不同且為： -H， -CVC4烷基， -F、-Cl、-Br、-I ’ -ΟΕι·ι其中 Ει·ι為： -Η， 84102-l-960216.doc -49- 1283245 -φ或 El-3及El·4為相同或不同 -SiEuEuEw其中 Ew、 且為Ci-C4燒基或C1-C4燒氧基， -S-Eu其中Ei_5為CVC4燒基或-φ， -S^COwEu其中ε1-5如前述定義， -N(U2其中兩個Rd-0為相同或不同且如前述定義 -PCOXO-EmL其中en1如前述定義， 我
-Si(R)3其中R如前述定義。 75·如申請專利範圍第74項之氧缔二酮（χ)，係順式異構物 (X-順式）。 〜 76.如申請專利範圍第74項之氧婦二酮⑻，係反式異構物 (X-反式）。 77·如申请專利範圍第74項之氧缔二酮，其中R3、R4、I 及R6係選自下列所成之組群：
⑴R3為=0; R4為“其中〜及R4-2之一為-H且 ^及^义另-個與R5_起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵，· R64_H:_H ; ()R3為 a-R3巧.β-ΐ 6其中 5為 _〇 Rn及6為 〇 ϊ 其中知及R32與所附接之_〇心〇一起形成式仰: (R33R34)nl (CH2)-之5原子之環狀縮酮，其中〜為〇 ; 為 H· H，R64R6-5:R6-6，其中 R6-5 及 r6_6之 m5—起 成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及r^r“之另 個為-H ; 84102-1 -960216.doc -50- 1283245 (Ill) R3為oc-R34-R3-6其中r3 5為办〜及心—為办〜 其中汉”及化2與所附接之-0_c_0_一起形成式_(cH2)_ (CR33R34)nl-(CH2)-之6原子之環狀縮酮，其中…為以〜 及 R34 均為 q烷基；R4-H:_h ; R6gR65:R66，其中 及R6-6之一與R5—起形成其所附接之碳原子間之第二個 鍵’及R6-5與R6_6之另一個為_H。 78. 79. 如申請專利範圍第77項之氧缔二酮（χ)，其中R3、h、R5 及R6為： (I) r3為=〇 ; r4為 R4-1:R4-2其中 R4_AR4_2之—為 _Ha Rq及R4-2之另一個與rs 一起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；R6A_H:_H。 如申請專利範圍第74項之氧缔二銅（X)，其中係 選自下列所成之組群： (a) Ru為Rmlw其中Ru 5或R" 6及尺9之—與&一起 形成C-9及C-U間之第二鍵且另一個Rii_^Rii^_h， (b) oc RU-7.p-Ru.8其中ru 7及&與_〇 一起形成匕9及 C-11間之環氧化物及Ru_8g_H， ⑷ R9為-H及Rii為 其中R11-1為-0-Ru.3其 中Rii-3為_H且其中Ru_2* -η。 80. 81. 如申請專利範圍第79項之氧缔二嗣⑻，其中r々r"為： (a) R"為Rn-yRnd其中尺115或116及1之一與&一起 形成c-9及c-n間之第二鍵且另一個Rii4Ri』_h。 如申請專利範圍第74項之氧埽二酮（χ)，其中Ri7係選自 下列組群： -5K 84102-1-960216.doc 1283245 (a) a-R17.7:p_Rl7.8其中Ri74Ri7 8與附接之碳原子— 起形成含-o-co-ch2-ch2-之五員内醋，其中Ch2_係以〜 定向附接在R〗7·7且-0係以卜定向附接在In ; (b) =〇 ； ⑷ 〇c-R17-1:P-R17-2其中 Rl74 _c Ξ C H且其中 R” 2為 _〇H ; ⑷-C3C-CH2-0-R17-1-1。 82·如申請專利範圍第81項之氧缔二酮（x)，其中R17係： (a) oc-RnwP-Ra8其中Rl7_7&Ri7_8與附接之碳原子一 起形成含办CO_CH2-CH2-之五員内酯，其中CH2係以心 定向附接在心7_7且-〇係以β_定向附接在Ri7 8。 83.如申請專利範圍第74項之氧埽二酮(χ)，其中心及心為_H。 84·如中請專利範園第74項之氧缔二酉同⑻，其中^為⑽基。 85·如申請專利範圍第74項之氧埽二酮（χ)，係 17β-羥基-7α-(順式-3，_乙醯氧基丙缔醯基）_娠烷 4,9(11)-一缔_3·嗣-21 _幾酸γ_内酯，及 17β_羥基-7oc-(反式-3、乙醯氧基丙埽醯基）_娠烷 -4,9(11)-二烯_3_酮·2卜羧酸，丫-内酿。 86· —種式（XIV)之7α-不飽和類固醇
84102-l-960216.doc -52- 1283245 其中 (I) R3為=〇 ; R4為 R4-1 :&4-2其中 R4-1 及 R4-2之一為 _H且 R4-1及R4.2之另一個與R5 —起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；; (III) R3 為 a-R3_5:P-R3-6 其中 R3-5 為-0-R31 及 R3-6 為 -O-R32其中以^及r32為相同或不同且係選自下列組群 CVC3烷基及 Rn及R32與所附接之-O-C-0-—起形成下式之5或6原子 之環狀縮酮 -(CH2)-(CR33R34)nl-(CH2)-其中Hi為0或1 ; 其中R33及R34為相同或不同且為-H及C1-C3燒基；汉4為 ; R64r6-5:r6.6，其中R6-AR66 之—與 r5_ 起形成 其所附接之碳原子間之第二個鍵，及尺“與厌6·6之另一個 為-H ; (IV) R3 為 a_R3_7:p_R3 8 其中 Rs-7 為 _〇_R3i 及心_8 為 -0_R32其中^及汉32如前述定義；以為RwRq其中& 7 及Ru之一與RS—起形成其所附揍之碳原子間之第二= 鍵，及心^與114-8之另一個為_H ; R6為-Η··_Η ; 其中R9為： ⑴_Η， ⑺ -OH， (3) -〇-(搜基保護基）其中羥基保護基係選自下 成之組群 m 84102-l-960216.doc -53 - 1283245 -Si(-CH3)3， -Si(-CH2-CH3)3， -CO-CH3， -CO-H 及 -SiH(CH3)2， (4) -F ; 其中Rn為： ⑴=0， (2) -H:-H， (3) a-Rii_i:P_Rii_2其中 Rii-i為： (a) -H， (b) -O-Rii-3 其中 Rii-3 為： (i) _H， (ii) 羥基保護基其中羥基保護基如前述定義， 且其中Rll-2為 (a) -H， (b) -O-Ru-4 其中 Rll-4 為： (i) -Η， (ii) 羥基保護基其中羥基保護基如前述定義 ，但條件為心丨“及Ru.2之一必須為， (4) Rii-5:Rll-6其中Rll-5或Rll-6及化9之一與尺9一起形 成C-9及C-11間之第二键且另一個Rn-5或Rn_6為-Η， (5) oc-Ri 1 _7: β-Ri 1-8 其中 Ri 1-7及 R9與-^ 起形成 C-9 及C-11間之環氧化物及Ru-8為-H， 84102-l-960216.doc -54- 1283245 其中Rl7為·· (1) =〇 ； (2) a-R17-1:p-R17-2其中汉171為： (a) -H， (b) -C 三C-H， (c) -C 三N， (d) 其中Rp w係選自下列所 成之組群 ⑴-Η， (ii) -SKRn-u)3其中Rn i_2為相同或不同且 為c^cu燒基， (iii) 1-乙氧基乙基， (iv) 2_四氫吡喃基， (e) -C =C-CH2_0-(#至基保護基），其中幾基保護 基如上述定義， (f) -ch2-ch2-ch2_oh， (g) _CH2-CH2_CH2-0-(經基保護基），其中窥基保 護基如上述定義， (h) -CH2-CH2-C0-0·且其中 R17-2為 _〇H ; (3) a-R17-3:p-R17_4其中 r17-3為·〇Ε^κ17-4為： (a) -CO_CH3， (b) -C〇-CH2-OH， (c) -CO_CH2-0_CO-(CH2V3-CH3 ; (4) a-R17_5:p_R17_6其中R17_5及反17 6與附接之碳原子 84102-l-960216.doc -55- 1283245 一起形成含-0-CH2·之三員環氧化物，其中_〇係以β_定向 附接在Rn_6且CHr係以α-定向附接在5 ; (5) a-R17_7:p_R17_8其中Ri7 7&Ri7 8與附接之碳原子 一起形成含-0-C0-CH2-CH2-之五員内酯，其中CH2_係以 a-定向附接在Rm且-〇係以定向附接在Riw ; (6) -O-CHCORnJ-CHrCH2# 中與氧（_〇)之鍵係為 β組態中C-17之4個鍵之一鍵，且與伸甲基（CH2_)之鍵為a 組悲中C-17之4個鍵之另一鍵，而形成含一個氧原子之5 員雜環，其中r17-9為-H4Cl-C3烷基； ⑺ a-Ri7.n：p-Ri7.i2 ^ Rit-ιοΛ -(CH2)i.2"CH=CH2iL ^17-12 為-OH; 其中Rb係選自下列所成之組群 -H， CVC4烷基或 視情況經1或2個 CkC4烷基， Ci-C4烷氧基取代之苯基， 其中Rc係選自下列所成之組群： -H， C1 - C 4燒基， Cl_C4：fe 氧基， -〇_Si(R)3其中r’s為相同或不同且為-H、烷基 、-φ、CrC*烷氧基及-0H， -F、-C卜-Br、-I， 84102-l-960216.doc -56- 1283245 -CO-OCH3 及 -C〇-Rc-i 其中 Rc-i 為 C1-C4 燒基或-φ ; 其中Rd係選自下列組群： -H， -C=N， Cl-ClG燒基， Ci-C4烷氧基， -CH2_〇Rd-i其中 RcM為燒基， _CH2_N(Rd-6)2其中兩個Rd-6為相同或不同且為： C1-C4燒基， -φ， _CO_Rd-6a其中 1^6&為 Cl-C4烷基或-φ， -CHfO-CO-Rw其中Rd-1如前述定義， -CH(ORd-l)2其中Rd-l如前述定義且其中兩個Rd 起為： -CH2-CH2-， -CH2-CH2-CH2- J -CH2-C(CH3_)2-CH2·， _CH(_0_C0_Rd-i)2其中Rd-i如前述定義， -Si(R)3其中R如前述定義， -O-Si(R)3其中R如前述定義， -Sn(Rb-1)3其中Rb-1如前述定義， _S-Rd-5其中 Rd_d 烷基或-(p， -N(Rd-6)2其中Rd_6如前述定義， 84102-l-960216.doc -57 - 1283245 其中1及Rd與其所附接之原子一起形成
Ει Ei Ei 其中El為相同或不同且為： -H， -C1-C4燒基， -F、_C1、-Br、-I， -OE^其中Em為： -Η， Ci-C4烷基， -cp或 -SiEuEuEy其中Ευ、Ευ及E1-4為相同或不同 且為CrC4烷基或(^-(：4烷氧基， _S-E1-5其中 £1_5為 燒基或·φ， -S-(0)1-2-E1-5其中Ευ如前述定義， -N(Rd·6)2其中兩個Rd-6為相同或不同且如前述定義， 4(0)(04^)2其中Em如前述定義， -Si(R)3其中R如前述定義。 87.如申請專利範圍第86項之7α-不飽和類固醇（XIV)，其中 R3、R4、R5及R6係選自下列所成之組群·· (I) R3 為=0，R4為 R4-1 :R4-2其中 R4-1 及 R4-2之一為-H且 ^^^及R4·2之另一個與Rs —起形成其所附接之碳原子間 84102-l-960216.doc -58- 1283245 之第二個鍵；反6為; (III) R3為 oc_R3_5:p_R3 6其中 5為-〇 R3i及r3 6為 _〇 R32 其中仏31及R32與所附接之-0-C-0-—起形成式-(ch2)-(CRwRWnHCH2)-之5原子之環狀縮酮，其中…為〇 ; i R64R6-5:R6…其中 R6-5 及 R6-6 之一與 R5—起形 成其所附接之碳原子間之第二個键，及以_5與心_6之另一 個為-H ; (ΠΙ) R3 為 a-R3-5:KR3-6 其中 R3.5 為-0氺31及113_6為 _〇汛32 其中Rn&R32與所附接之_〇-C_〇_ 一起形成式_(CH2)_ (CR33R34)nl-(CH2)_<6原子之環狀縮酮，其中〜為丨且化^ 及R34均為G燒基；R__H>H ; R6為R6 5:R6 6，其中^ 及R6-6炙一與I 一起形成其所附接之碳原子間之第二個 鍵’及R6-5與R6-6之另一個為。 88. 89. 如申请專利範圍第87項之7a-不飽和類固醇（XIV)，其中 R3、R4、R5 及 116為 (I) R3為=0; R4為 r4-1:R4 2其中 R4 jR4 2之—為-]9[且 化“及化4·2之另一個與Rs一起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；116為-H:-H。 如申请專利範圍第86項之7a-不飽和類固醇（χιν)，其中 R9及R11係選自下列所成之組群： (a) Ru為 R11-5:Rn_6其中 Ru 5或 Rii^R9之一與化一起 形成c-9及c-ii間之第二鍵且另一個Ru 5或Rii 6a_H， (b) 其中Ru_7及化與_〇_ 一起形成c_9及 C· 11間之環氧化物及R⑴8為_H， 84102-l-960216.doc -59- 1283245 (c) R9為-Η及Ru為 a-Rn.iHu其中 Ru A 其 中Rii_3為-H且其中心^為·!！。 90·如申請專利範圍第89項之7α_不飽和類固醇（χιν)，其中 R9及Rily^ : (a) Rll 為 Rll-5:Rll-6 其中 Rll-5 或 RU_6&R9之一與 r9 一起 形成C-9及C-11間之第二鍵且另一個Rll.ytRii6s_H。 91.如申請專利範圍第86項之7α-不飽和類固醇（xiv)，其中 Rn係選自下列組群： (a) a-R17-7:p-R17-8其中 R17_7&Rl7 8與附接之碳原子一 起形成含-O-CO-CHrCH2·之五員内酯，其中CIj2-係以a_ 定向附接在Rn_7且-0係以β-定向附接在r178。 (b) =〇 ; (c) a-R17小’p_R17-2 其中 r17]為 _c =c_h且其中 Ri72 為 -OH ; (d) -CsC-CH2-0_R17.m 〇 92·如申請專利範圍第91項之7a-不飽和類固醇（χΐν)，其中 厌17係： ⑷α-Ι^γβ-ί^7-8其中見”及心7 8與附接之碳原子一 起形成含-0-CO-CH2-CH2_之五員内酯，其中CH2·係以a_ 定向附接在Rm且-〇係以β_定向附接在r17-8。 93·如申請專利範圍第86項之7a-不飽和類固醇（XIV)，其中 Rb及R。均為-fj。 94·如申請專利範圍第86項之7a-不飽和類固醇（χιν)，其中 1^為C!烷基。 84102-l-960216.doc -60- (XV) 1283245 95 •種式（XV)之 7α_前酸（preacid)
其中 (I) R3為=〇; r4為 R4-1:R4-2其中 R4-1 及R4-2之一為 _Ha 汉“及尺4-2之另一個與Rs一起形成其所附接之碳原子間 之弟一個鍵；R6為_H:_H ; (III) R3 為 a-R3_5:p_R3-6 其中 R3_5 為-〇-R31 及 r3 6 為 -O-R32其中汉^及！^2為相同或不同且係選自下列組群 Ci-C3烷基及 R”及R32與所附接之-0-C-O —起形成下式之5或6原子 之環狀縮酮 -(CH2HCR33R34)nl-(CH2)- 其中或1 ; 其中R33及R34為相同或不同且為烷基；尺4為 R64R6-5:r“，其中R6-5&r“之—與尺5一 起形成 其所附接之碳原子間之第二個鍵，及尺“與尺^之另一個 為-H ; (IV) R3 為 a-R3_7H8 其中 r3 7 為 _〇u R3_8 為 -0-R32其中R31及R32如前述定義；r^r4-7:R4 8其中Rq 84102-l-960216.doc -61 - 1283245 及R4-8之-與R5-起形成其所附 個 鍵，及1-7與114-8之另一個為h.Ra原子間 <第 , R64-H-H ; 其中R9為： (1) -H， (2) -0H， (3) -〇-(羥基保護基）其中羥基保護基係選自下列所 成之組群： -Si(-CH3)3， -Si(-CH2-CH3)3， -CO-CH3， -CO-H 及 -SiH(CH3)2， (4) -F ; 其中Ru為： ⑴=〇， (2) -H>H， (3) 〇C-Rii-l:p-Rll_2 其中 Rll-l 為： (a) -Η， (b) -O-Rll-3 其中 Rll-3 為： (i) -H， (ii) 羥基保護基其中羥基保護基如前述定義， 且其中Rll-2為： ⑷_H， (b) -O-Rll-4其中 Rll-4為： -62- 84102.1-960216.doc 1283245 ⑴·Η， (ii)羥基保護基其中羥基保護基如前述定義 ’但條件為Ri1-1&R11_2之一必須為-H， (4) RmRnj 其中 R11-5 或 Rn_6&R9 之一與 r9_ 起形 成c-9及oil間之第二键且另一個r11-54Ru-6為_H， (5) 〇6-1^11_7:0-尺11_8其中；^11-7及&9與-〇 —'起形成 C-9 及C-11間之環氧化物及心以為^， 其中Rl7為： (ι)=ο， 9 (2) 其中{^17-1為： (a) -H， (b) -C =C-H * (c) -CeN， 中係選自下列所 (d) 成之組群 Ci-C4烷基 ⑴·Η， (iihSidwA其中R17+2為相同< 不同且為
(iii) 1-乙氧基乙基， (iv) 2-四氫吡喃基， (e) -CeC-CH2-0_(羥基保護基）， 基如上述定義， ，、中羥基保護 (f) -ch2-ch2_ch2_oh， (g) -CH2-CH2_CH2-0-(經基保譜 I 暴）’其中羥基保 84102-l-960216.doc -63 - 1283245 護基如上述定義， (h) -CH2_CH2-CO-CT且其中 1117_2為 _〇H ; (3) a-Ri7-3H7-4其中 R 17-3 為Η及 R17-4為· (a) -CO-CH3， (b) -CO-CH2-OH， (c) -CO-CH2-0-CO-(CH2)〇-3-CH3 ; (4) a-R17-5:P-R17-6其中R17-5及反17_6與附接之碳原予 一起形成含-0-CH2·之三員環氧化物，其中_〇係以β_定向 附接在Ri7_6且CH〗-係以a-定向附接在R17 5 ; (5) a_R17_7:P-R17_8其中化17-7及R17-8與附接之碳原子 一起形成含-0-C0_CH2-CH2_之五員内酯，其中ch2_係以 a-定向附接在1117_7且-0係以β-定向附接在Rl7 8 ; (6) -〇-CH(OR17-9)-CH2-CH2-其中與氧（-〇)之鍵係為 β組態中C-17之4個鍵之一鍵，且與伸甲基（ch2-)之鍵為a 組態中C-17之4個鍵之另一鍵，而形成含一個氧原子之5 員雜環，其中R17-9為-H或CVC3烷基； (7) a-R17_":P-R17.12 ; R17_10 為-(CH2)i-2-CH=CH2 且 Rl7-12為-0H ; 其中Rb係選自下列所成之組群 -H， CVC4烷基或 视情況經1或2個 CVC4烷基， CVC4烷氧基取代之苯基。 -64- 84102-l-960216.doc 1283245 96·如申請專利範圍第95項之7〇c-前酸（XV)，其中r3、R4、 R5及R6係選自下列所成之組群： ⑴R3為=〇 ; r4*r41:R4 2其中R41及r4 2之一為^且 R4_i及Rq之另一個與Rs 一起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；R6為-H:-H ; (III) R3為 oc_R3_5:P-r3-6其中 R3 5為 _0_Rsi及R3 6為 _〇 Rn 其中Rn及R32與所附接之_〇<_〇_ 一起形成式_(c氏)_ (CR33R34)nl-(CH2)-之5原子之環狀縮酮，其中〜為〇 ; & 為-H:_H;化為1_5:1-6,其中R6-5及R6-6之一與r5 一起形 成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及尺“與反“之另一 個為; (III) R3為 a-R3-5:p-R3-6其中 R3 5為 _〇小31 及& 6為 _〇 Rn 其中Rn及R32與所附接之-〇_C-〇_ 一起形成式_(cH2)_ (CR33R34)nl-(CH2)-之6原子之環狀縮酮，其中 及R34均為燒基；R4g_H:_H; r^r6_5:R6 6，其中心5 及R6·6之一與I一起形成其所附接之碳原子間之第二個 键，及R6·5與R6·6之另一個為七。 97.如申請專利範圍第96項之7a-前酸（χν)，其中r3、R4、 R5及R6為： (I) R3為=0; R4為 R4_1:r4_2其中 R4^R4 2之—為 #且 尺“及尺4-2之另一個與R5—起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；R6為-H:-H。 98·如申請專利範圍第95項之7a-前酸（χν)，其中r^Rii係 選自下列所成之組群： 84102-l-960216.doc -65- 1283245 (a) Ru 為 Rn_5:Ru_6 其中 Rll^Rii^R9 之一與 & 一起形 成C-9及C-ll間之第二鍵且另一個化115或尺116為七， (b) a-R11-7:p-R11-8其中 rU 7及化9與 _〇 —起形成 C-9及 c-ii間之環氧化物及Ru-8a_H， (c) R9為-Η及R"為 a-RnqUu其中 Rll^ _〇-Rii-3其 中Rll-3為_H且其中Riu為-Η。 99·如申請專利範圍第98項之7α-前酸（XV)，其中R9及r"為： (狂）1^11為1111_5:以11.6其中&11-5或&11-6及化9之一與]^一起 形成C-9及C_ll間之第二鍵且另一個心1-5或116為_11。 _·如申請專利範圍第95項之7a_前酸（χν)，其中係選自 下列組群： (a) a_R17-7:p_R17_8其中 r17_7&Ri7 8與附接之碳原子一 起形成含-O-CO-CHrCH2·之五員内酯，其中CH：r係以a_ 定向附接在Rn·7且-〇係以β_定向附接在ri7 8，· (b) =〇 ； (e) a-R17“：p-R17-2 其中{^'丨為 _c =c_h且其中 Ri7 2為 -OH ； (d) -CsC-CH2-0-R17_m。 101·如申清專利範圍第100項之7a-前酸（xv)，其中係： ⑷a-R17-7:p_Rl7-8其中Rl^Ri7 8與附接之碳原子一 起形成含_0-C0_CH2-CH2_之五員内酯，其中CH2_係以… 定向附接在R1?·7且-〇係以万_定向附接在Ri7 8。 1〇2·如申請專利範圍第95項之7a-前酸（XV)，其中Rb為-η。 103· —種製備下式之7a-經取代類固醇（π)之方法 84102-1-960216.doc -66- 1283245
其中 (I) r3為-ο，R4R41:R4 2其中 UR"之一為 _^且 汉“及尺4-2之另一個與Rs一起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；R6為-H:-H ; (II) R3為 R3.3:R34R4々R4 3:R“其中 R3 AR3 4之一為 -o-Rm及中化”為匕^3烷基，及之另一個與及 R4-4之 起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及 R4-3 與 R4-41 另一個為-H; R6*R6-3:R64,其中 R63&R64 之一與R5—起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及 R6-3與R6-4之另一個為-H ; (III) R3 為 a-R3-5:p-R3-6 其中 r3 5為 _〇-R3aR3 6 為-〇R32 其中R31及R32為相同或不同且係選自下列組群 (VC3烷基及 Rn及R32與所附接之—起形成下式之5或6 原子之環狀縮酮 - (CH2HCR33R34)nl-(CH2)- 其中以為0或1 ; 其中R33及R34為相同或不同且為烷基；R4為 -H:_H ; R6gR6-5:R6_6，其中R6:5&R66 之—與 r5_ 起形成 84102-l-960216.doc -67 - 1283245 其所附接之碳原子間之第二個鍵，及R6-5與R6_6之另一個 為-H ; ()3為 α R3-7-P-R3.8其中 R3_7為-0-R31 及 R3 8為-〇-R32 其中R31及R32如前述定義；R^R4 7:R4 8其中Rq及R4 8 义一與Rs一起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及 汉4_7與R4-8之另一個為_H ;心為-H>H ; 其中R7-i為式（-A1)之分子片段
(-A1)
或式（-A2)之分子片段
(-A2)
-0-或 -NXm-且其中Xm為： -H， CVC4烷基， -C0-0X1-2其中 XbACi-CU烷基或-CH2-cp， -C0-X1-2其中χ1-2如前述定義， -CO-φ，其中-φ為在鄰·位上經-CO-CKCVC*烷基） -68 - 84102-l-960216.doc 1283245 取代， -scvccvc^烷基）， -S02-cp其中φ係視情沉經1或2個 CVC4烷基， CkC4烷氧基取代； 其中Rb係選自下列所成之組群 -H， (VC4烷基或 視情沉經1或2個 烷基， 烷氧基取代之苯基， 其中Rc係選自下列所成之組群： -H， CVC4烷基， (VC4烷氧基， -0-Si(R)3其中R’s為相同或不同且為-H、CVC4烷基 、·φ、CVC4烷氧基及-0H， -F、-Cl、-Br、-I， •CO-OCHA -CO-Rc-i其中 Rc-i為 C1-C4規基或 _cp ; 其中Rd係選自下列組群 -H， -C 三N， CVCw烷基； 84102-l-960216.doc -69- 1283245 CVC4烷氧基； _CH2-0Rd-l其中 Rd-i為 _H或 CVC4烷基， -CH2_N(Rd_6)2其中兩個Rd 6為相同或不同且為 C 1 -C4燒基， -φ， -CO_Rd_6a其中 Rd-6ag Ci-C4烷基或 _φ， CHrO-CO-Rw其中R(M如前述定義， -CHCORu)2其中Rdl如前述定義且其中兩個^^ 起為： -CH2-CH2-， -CH2-CH2-CH2_， CH2_C(CH3-)2-CH2-， _CH(-0-C0_Rd])2其中R(M如前述定義， -Si(R)3其中R如前述定義， -0_Si(R)3其中R如前述定義， -Snd-ih其中Rb-1如前述定義， -S-Rd-5其中Rd_5為CVC4烷基或-φ， -N(Rd·6)2其中Rd·6如前述定義， 其中Rc及Rd與其所附接之原子一起形成i Ei 其中Ei為相同或不同且為： 84102-l-960216.doc -70. 1283245 -Η， Ci-C4燒基， _F、-Cl、_Br、-I， •ΟΕι」其中Em為： -H， Ci-C4烷基， -φ或 -SiEwEuEw其中Ei_2、私_3及£14為相同或 不同且為C1-C4烷基或烷氧基， -S-Ew其中EugCrG烷基或-φ， -SJCOnEu其中Ε1β5如前述定義， -N(Rd-0)2其中兩個Rd4為相同或不同且如前述定 -P(0)(0-Ei])2其中Em如前述定義， •Si(R)3其中R如前述定義； (•Β) -CE!=M 其中Ei如前述定義，及 其中Μ為： (1) =0， (2) =Ν-Ε2其中Ε2係選自下列所成組群 -Η CJ-C4烷基， 含1或2個雙鍵之〇^-(：4婦基， 含1個參鍵之〇^-(：4炔基， 84102-l-960216.doc -7J - 1283245 -CO-OEw其中 EwA-H或 CKC4烷基， -C(E2_i)2_OE2·2其中E：2_i為相同或不同且如前述 定義及其中E2-2為 c^-cu烷基， -φ或 -Si(R)3其中三個R為相同或不同且如前述定 義， -OE2-2其中E2-2如前述定義， -S-E2-3 其中 E2-3為 C1-C4燒基或-φ， -S-(0)i-2-E2-3其中Ε2-3如前述定義， _N(Rd_6)2其中兩個Rd0為相同或不同且如前述定 義； -Si(R)3其中三個R如前述定義； (3) =C(E2)2其中E2為相同或不同且如前述定義， 其中Ei&E2與其所附接之原子一起形成視情況含有3 至5個下列基之5至7員環 -0 -， -NXw-其中Xl]如前述定義， -CEf其中e2如前述定義， -C(Rb)2·其中Rb如前述定義且視情況含有1或2個其 他雙鍵； (-C) -C=C-E 84102-l-960216.doc -72- 其中E2如前述定義； -ch2-ch=ch2 (-D1) -ch=c=ch2 (-D2) -CH2-C 三C_H (-D3) 1283245 其中R9為= ⑴-Η， (2) -OH， (3) -0-(羥基保護基）其中羥基保護基係選自下列所 成之組群： -Si(-CH3)3， -Si(-CH2_CH3)3， -CO_CH3， -CO-H 及 -SiH(CH3)2， (4) -F ； 其中Rn為： (1) =0， (2) -H:-H， (3) a-Rii-i:p-Rii.2其中 Rii-i為· (a) -Η， (b) -0-Ru_3其中 Ru.3為： (i) -H， (ii) 羥基保護基其中羥基保護基如前述定義， 且其中Rll_2為： 84102-l-960216.doc -73- 1283245 (a) -Η， (b) -0-Ru_4其中以114為： ⑴-Η， (π)幾基保護基其中羥基保護基如前述定義 ’但條件為Rii-i及Ru_2之一必須為_Η， (4) Rii-5:R11-6其中汉11-5或 Rii_6&r9之一與 R9 一起形 成c_9及c_ii間之第二鍵且另一個r"_5或Rii 6為， ⑺ a-R"-7:P-R"-8其中 R11-7及 r9與〇-一 起形成 C-9 及c_ii間之環氧化物及Ru_8g_H， 其中R17為： (1) =〇 ； (2) 〇c-R17-1:p-Rl7-2其中心71為： (a) -H， (b) -CsC_H， ⑷ _CsN， (d) 其中Ri7 i]係選自下列所 成之組群 ⑴_H， (11) _81(1117小2)3其中Ri7 i 2為相同或不同且 為C1-C4燒基， (iii) 1-乙氧基乙基， (iv) 2_四氫吡喃基， (e) -C^C-CH2_0-(羥基保護基），其中羥基保護 基如上述定義， 84102-1-960216.doc 1283245 (f) -ch2-ch2-ch2-oh， (g) -CH2-CH2-CH2-0-(羥基保護基），其中羥基保 護基如上述定義， (h) -CH2-CH2-C0_0 且其中 R17-2為-0H ; (3) a-R17_3:p-Ri7-4其中 Rn-3為-〇H&R17-4為： (a) _CO-CH3， (b) -CO-CH2_OH， (c) -CO-CH2-〇.CO-(CH2)〇.3-CH3 ； (4) a-R17-5:P-R17-6其中汉17-5及化17-6與附接之碳原子 一起形成含-O-CH2·之三員環氧化物，其中_〇係以β_定向 附接在Ri7·6且CH2·係以α_定向附接在r17 5 ; (5) a-R17-7:p_R17-8其中 R17_7&Rl7_# 附接之碳原子 一起形成含-0-C0-CH2-CH2-之五員内酯，其中ch2-係以 a-定向附接在Rn_7且-〇係以β_定向附接在; (6) -O-CHKORn-d-CHrCH2-其中與氧（_〇)之鍵係為 β組態中C-17之4個鍵之一鍵，且與伸甲基（CH2_)之鍵為a 組態中C-17之4個鍵之另一鍵，而形成含一個氧原子之$ 員雜環，其中R17-9為烷基； ⑺ a-R17_11:P-R17_12其中 Rl7]。為 _(CH2)i ΜΗ，:且 Rl7-12為""OH ;該方法包括： (1)使式（I)之Δ4,6-3-酮類固醇或其縮酮 84102-l-960216.doc -75- 1283245
其中 (i) R3為=〇; r4為 r4-1:r4-2其中 R4 ar4 2之—為 ^且 Rq及R4·2之另一個與Rs 一起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵； (I·縮酮）R3 為 R3-9:R3_1〇 其中 Rs_9 為 _0_R31 及 R3 i〇 為 -O-R32其中反^及化32為相同或不同且係選自下列組群 c 1 - C 3燒基及 Rn及R32與所附接之-O-C-0 -—起形成下式之5或6 原子之環狀縮酮 -(CH2)-(CR33R34)nl-(CH2)- 中1^為0或1 ; 其中R33及R34為相同或不同且為-H及Ci-C3燒基；化4為 R4-9:R4-10 ;其中R4-9及R4-10之一與R5 一起形成其所附接之 碳原子間之第二個键，及R4·9與R4_10之另一個為-H ; 其中R9、Ru及R17如前述定義；與選自下列化合物之 加成物接觸 (a)式（A)之化合物
84102-l-960216.doc -76- 1283245 或
(A2) 其中Xi、Rb、Rc及Rd如前述定義，及 其中 Ra係選自由-Η、-ZnL、-BL、-SiL3、-SnL3、-Cu、-CuL 、-A1L2、-HgL、-Ag、-MgL、-Li及-COOH所成之組群，其 中 L為-〇H、CVCU烷基、-F、-C卜-Br、-I、-CN、 烷基）、2-噻吩基、（CH3)2C(0-)_C(0-)C(CH3)2及
(b) 式（A’）之化合物： Rb-CO-CHRb_CHRc-CO_Rd (A，) 其中Rb、Rc及Rd如前述定義； (c) 式（A”)之化合物
其中Re為： C1-C4燒基， -CO-(Ci_C4 燒基或-φ)， -Si(R)3其中R如前述定義且其中Xi、Rb、RcARd如前 84102-l-960216.doc -77- 1283245 述定義； (d) 式（B)之化合物： Ra-CE!=M (B) 其中Ra、丑!及Μ如前述定義； (e) 式（C)之化合物： Ra-C=C-E2 (C) 其中Ra及E2如前述定義； (f) 式（Dl、D2及D3)之化合物 Ra-CH2-CH=CH2 (D1) Ra-CH=C = CH2 (D2) Ra-CH2-C 三C-H (D3) 其中Ra如前述定義，該方法係在下列存在下接觸： (1) 路易士酸， (2) 具有？1^<約5之質子酸，或 (3) 具有pKa<^々2之下式之二級胺之鹽 〇 Rs*2^n^Rs·3 N /—Rs，5 h’〜 其中： Rs-2為-Η、C1-C4挺基、-cp、-CH2-(p， Rs_3為-Η、烷基； Rs-4為-H、C1-C4少克基、-φ， Rs-5為-H、C1-C44克基、-Φ， 84102-l-960216.doc -78- 1283245 及 RS-2
其中 Rs-2為-Η、CVC4燒基、-φ、-CH^-cp ; Rs-4為-Η、C1-C4燒基、·φ ; Rs-5為·Η、CVC4燒基、-φ。 104·如申請專利範圍第i 03項之製備7α_經取代類固醇（η)之 方法，其中對7α-經取代類固醇而言，其中r3、r4、R5 及R6係選自下列所成之組群： (I) R3為=0; r44r心1:r4-2其中 R4^R4 2之—為 _只且 尺“及尺心2之另一個與—起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；ιι64-η··-η ; (III) R3 為 a-R3_5:p-R3-6 其中 R3 5為 _〇R3iAR3 6 為-〇_心 其中Rm及R32與所附接之_〇-C_〇 —起形成式-(CH2)_ (CR33R34)nl_(CH2)-之5原子之環狀縮酮，其中⑴為〇 ; & 為 R64R6_5:R6-6,其中r64R"之—與化一起形 成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及r6 5與r6_6之另一 個為-H ; (III) R3 為 a-R3.5: β-Rw 其中 r3_5 為 _〇_R31 及 r3 6 為 -O-R32其中Rn及R32與所附接之_〇_C_〇--起形成式 -(CH2)_(CR33R34)nl-(CH2)-之6原子之環狀縮g同，其中化為 1 且 R33及 R34均為 Ci烷基；ΙΙΑ-Η··-Η; R6為 R6巧:R6-6，其 84102-l-960216.doc -79- 1283245 中Rw及R6·6之一與& 一起形成其所附接之碳原子間之 第二個鍵，及R6_5與r6-6之另—個為_H。 105.如申請專利範圍第104項之製備7α_經取代類固醇（π)之 方法’其中R3、R4、：^及心為： (I) R3為=0; R4*R4_1:R4 2其中 R41 及 R4 2之一為 Hi 另一個與尺5—起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；r64-h:-h。 106·如申請專利範圍第103項之製備7α_經取代類固醇（π)之 方法，其中R9及Ru係選自下列所成之組群： (a) Ru為R11-5:RU-6其中汉115或心^及心之一與化一起 形成C-9及C-11間之第二鍵且另_個^5或〜6為_H， (b) 其中Ru 7及化與_〇_ 一起形成c_9及 e-π間之環氧化物及Ru-8s_h， (c) R9為-Η及 1!為 a_Ru_1:p_R⑴2其中心^為 _〇_Rii_3其 中Rii-3為·Η且其中1111-2為-Η。 107·如申明專利範園弟ι〇6項之製備7以_經取代類固醇（I〗）之 方法，其中R9及Rn為： (a) Ru為 R11-5:R11-6其中 Ru 54Rii-6&R9之一與化一起 开y成C-9及C-11間之第二鍵且另一個]^“或Riu為_H。 1〇8·如申請專利範圍第i 03項之製備7α_經取代類固醇（π)之 方法’其中R17係選自下列組群： (a) a-R17-7:p-R17_8其中r177及Ri78與附接之碳原子一 起形成含-O-CO-CHrCH2·之五員内酯，其中〇112_係以. 足向附接在Rn_7且-0係以β-定向附接在Ru』； 84102-l-960216.doc -80 - 1283245 (b) =0 ； ⑷叫7爲·2其中R174_Csc_h且其中恥2為 •0H， ⑷-CsC-CH2-〇一R17-1-1。 -經取代類固醇（II)之 109·如申請專利範圍第108項之製備7〇6 方法，其中R17係： ω ^π-7： 起形成含-〇-CO_CH2_CH2_之五員内醋，其中cH2•係以& 定向附接在Rn_7且_〇係以β·定向附接在KM。 110·如申請專利範圍第丨03項之製備7α_經取代類固醇⑴）之 方法’其中加成物為式（Α1)之加成物
(Α1) 111·如申請專利範圍第110項之製備7α-經取代類固醇（π)之 方法，其中。 112.如申請專利範圍第11〇項之製備7α-經取代類固醇（π)之 方法，其中Rb及Rc均為-Η。- 113·如申請專利範圍第110項之製備7 α-經取代類固醇(11)之 方法，其中Rd為Cife基。 114·如申請專利範圍第110項之製備7α-經取代類固醇（11)之 方法，其中Ra為-Η。 II5·如申請專利範圍第1〇3項之製備7α-經取代類固醇（π)之 84102-l-9602l6.doc -81 - 1283245 方法，其中加成物為式（A2)之加成物
(A2) 116·如申請專利範圍第115項之製備7α-經取代類固醇（II)之 方法，其中。 117·如申請專利範圍第！丨5項之製備7α-經取代類固醇（II)之 方法，其中Rb及Rd均為q烷基。 118·如申請專利範圍第115項之製備7α-經取代類固醇（II)之 方法，其中匕為-Η。 119·如申請專利範圍第115項之製備7oc-經取代類固醇（II)之 方法，其中Ra為-Η。 120·如申請專利範圍第103項之製備7α-經取代類固醇（Π)之 方法，其中加成物為式（Β)之加成物 Ra_CEi=M (B) 121_如申請專利範圍第103項之製備7α-經取代類固醇（π)之 方法，其中加成物為式（C)之加成物 Ra"C =C-E2 (C) 122·如申睛專利範圍第103項之製備7α·經取代類固醇（π)之 方法，其中加成物係選自式（Dl)、（D2)及（D3)所成之 組群 (Dl) (D2) Ra-CH2-CH=CH2 Ra-CH=C=CH2 84102-l-960216.doc -82 1283245 Ra-CH2-C 三 C-H (D3) 123·如申請專利範圍第i〇3項之製備7α_經取代類固醇（n)之 方法，其中L -對 ZnL為-C卜-Br、-I ; -對BL為兒茶酚酯， 兩個_OH， HO-CH2-CH2-OH， HO-CH2-CH2-CH2-OH， HO-CH2-(CH3)2-CH2-OH ; -對SiLsaCi烷基； -對SnL3為(^或心山烷基； -對CuL為2-嘧吩基或_CN ;及 -對A1L2為Ci-C〗燒基。 124·如申睛專利範圍第103項之製備7α_經取代類固酵（⑴之 方法’其中該方法係在路易士酸存在下進行。 125·如申睛專利範圍第1〇3項之製備7α_經取代類固醇（η)之 方法’其中該路易士酸係在選自由醇、乙二醇、ΐ，2-或1，3-丙二醇、2,2-二甲基-或2,2-二乙基-1，3·丙二醇及苯 西分所成組群之醇存在下進行。 126·如申請專利範圍第125項之製備7α_經取代類固醇（π)之 方法，其中該醇為C2醇。 127·如申明專利範圍第124項之製備7α-經取代類固醇（π)之 方法，其中該路易士酸係選自下列所成之組群 BX3、A1X3、SnX2、SnX4、SiX4、MgX2、ZnX2、TiX4， 84102-l-960216.doc -83» 1283245 Rh(acac)(CH2CH2)2(2,2雙（二苯基膦醯基）· 1，Γ-聯莕）， Rh(CH3-C 三N)2(環辛二晞）(BF4)， Rh(acac)(CH2CH2)2(dppb)， LiC104， K10蒙脫土黏土， Yb(OTf)3， LiCo(B9C2Hu)2， PdX2， CrX3， FeX3， CoX3， NiX2， SbX5， InX3， Sc(OTf)3， cp3C+X、 (R)3SiX其中R為CVC4烷基及-φ ; 其中 X係選自由 F·、Cl·、Br_、Γ、-0-S02CF3·、PF6、BF4_ 及C104-所成之組群； Pd(CH2-c〇-cr)2; BF3-二乙基乙醚化物複合物； BF3-乙酸複合物； BF3-甲基第三丁基醚複合物； BF3-二正丁基乙醚化物複合物； 84102-l-960216.doc -84- 1283245 bf3-二甲基乙醚化物複合物； BF3 -二甲基硫醚複合物； BF3-苯酚複合物； BF3-磷酸複合物；及 B F 3 -四氫p夫喃複合物。 128·如申請專利範圍第127項之製備7α-經取代類固醇（II)之 方法，其中該路易士酸係在選自由（：1-(：3醇、乙二醇、 或1，3-丙二醇、2,2-二曱基-或2,2-二乙基_1，3_丙二醇及苯 酚所成組群之醇存在下進行。 129.如申請專利範圍第127項之製備7α-經取代類固醇（II)之 方法’其中該路易士酸係選自下列所成之組群 BF3， bf3-二乙基乙醚化物複合物， BF3-乙酸複合物， bf3 -甲基第三丁基酸複合物， BF3-二正丁基乙醚化物複合物， bf3-二甲基乙醚化物複合物， BF3-二甲基硫醚複合物， BF3 -苯紛複合物， bf3-磷酸複合物；及 bf3-四氫嗅喃複合物。 130·如申請專利範圍第129項之製備7α-經取代類固醇（11)之 方法’其中該路易士酸為BFy二乙基乙醚化物。 131.如申請專利範圍第130項之製備7α-經取代類固醇（11)之 84102-l-960216.doc -85 - 1283245 方法，其中該BF3·二乙基乙醚化物係在Cl-C3醇存在下。 132·如申凊專利範圍第131項之製備7α_經取代類固醇（η)之 方法’其中該BFy二乙基乙醚化物係在c2醇存在下。 133.如申凊專利範圍第103項之製備7oc-經取代類固醇（II)之 方法’其中具有？5^<約5之酸係選自下列所成之組群： 甲酸， 乙酸， 丙酸， 苯甲酸， 亞硫酸， 氫氟酸， 氟硼酸， 對-甲苯磺酸， 甲烷磺酸， 苯績酸， 三氟甲燒續酸， 高氯酸， 三氟乙酸， 三氯乙酸。 134·如申請專利範圍第133項之製備7α_經取代類固醇（π)之 方法，其中該路易士酸為乙酸。 135·如申請專利範圍第103項之製備7α-經取代類固醇（11)之 方法，其中每當量Δ4’6-]-酮類固醇或其縮g同⑴使用至少 一當量之加成物。 84102-l-960216.doc -86- 1283245 136·如申請專利範園第103項之製備7α-經取代類固醇（Π)之 方法’其中反應混合物溫度自約-78°C至約60°C。 137·如申請專利範圍第136項之製備7α-經取代類固醇（Π)之 方法，其中反應混合物溫度自約-40°C至約-15°C。 138·如申請專利範圍第1〇3項之製備7α_經取代類固醇（Π)之 方法，其中二級胺之鹽係選自下列所成之組群
Η Η 且具有卩1^<約2之酸係選自氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、 氫氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、三氯乙酸及三氟乙酸所成 之組群。 139.如申請專利範圍第138項之製備7α-經取代類固醇（II)之 84102-1 -960216.doc -87- 1283245 方法’其中具有pKa<約2之酸為氫氯酸。 140·如申請專利範圍第1〇3項之製備7α_經取代類固醇（⑴之 方法，其中該方法係在選自下列之溶劑/溶劑混合物中進 行： Ci_C6 醇， Ci-C6醇及選自乙赌、硝基甲燒、甲苯、二氯甲燒及乙 酸所成組群之溶劑之溶劑混合物。 141·如申凊專利範圍第140項之製備7α-經取代類固醇（π)之 方法，其中該溶劑為乙腈及乙醇之混合物。 142.如申睛專利範圍第1〇3項之製備7α_經取代類固醇（η)之 方法，其中該7-取代之類固醇（Π)為： 17β-羥基-7α-(5’ -甲基-2’-呋喃基）-娠烷_4,9(11)_二晞 - 3-酮-21-羧酸γ_内酯， 11〇^170-二羥基-7〇〇_(5’-甲基-2’-呋喃基）_娠烷-4-烯_3- 酉同-21-幾酸，γ_内酯， 9〇6，11〇^環氧基-170-羥基_7〇^(5，_甲基_2，_呋喃基）_娠 燒-4-晞-3-酮-21-叛酸，γ-内酯， 17β_羥基_7α-(5，-第三丁基_2，·呋喃基）-娠烷-4,9(ll> >一缔-3 _酉同-21 -幾酸，γ -内酿， 11〜170_二羥基-7〇6_(5、第三丁基-2’-呋喃基）_娠烷-4-婦-3-酉同_21-幾酸，γ-内酿， 11〇6，170-二經基-7〇6-(4’-溪-2’_吱喃基）-娠燒-4-烯-3-酮 -2 1 -幾酸，γ_内酉旨， 1 Ια，17β-二幾基- 7α-(4’ -甲基-2’-咬喃基）-娠燒》-4-晞-3- 84102-l-960216.doc -88- 1283245 酮-21-羧酸，γ-内酉旨，及 7oc-晞丙基-Ι7β_幾基娠烷-4,9(11)-二晞-3_g同，21-羧酸 ，丫-内酉旨。 143_—種純化下式（π)之7α_經取代類固醇之方法
(II) 其中 (I) R3為=〇 ; R4gR4 1:R4 2其中R4」及r4 2之一為七且 R4-1及R4·2之另一個與R5 一起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；116為_H:-H ; (II) R3 為 R3-3 :R3-4 及 R4 為 R4-3 :R4-4 其中 R3-3 及 R3-4 之一為 -O-R31 及中 R31 為 Ci_C3：fe 基 ’ R3-3 及 R3-4 之另一個與 1^4_3及 R4·4之--起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及 R4.3 與 R4-4之另一個為-H; R6SR6-3:R6_4，其中Κ6_ΛΚ6·4 之一與Rs—起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及 R6-3與R6-4之另一個為·Η ; (III) R3為 oc-R3_5:p-R3-6其中 R3 5為-〇_r3i及r3 6為-〇 其中^^及尺32為相同或不同且係選自下列組群 C 1 - C 3燒基及 Rn及R32與所附接之-O-C-O-—起形成下式之5或6原子 之環狀縮酮 84102-l-960216.doc -89- 1283245 -(CH2HCR33R34)nl-(CH2)_ 其中〜為0或1 ; 其中R33及R34為相同或不同且為-Η及Ci-C3燒基；R4為 •H:_H ; R6 為r6_5:r6_6，其中 r6_5&R6_6之一與心一起形成 其所附接之碳原子間之第二個键，及r6-5與r6 6之另一個 為-H ; (IV) R3 為 a-R3.7:p-R3_8 其中 r3 7mAR3 8 為-〇R32 其中R31&R32如前述定義；1為尺心7:R4 8其中R4 7及R4 8 之一與Rs 一起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及 R4-7與R4_8之另一個為_H ;汉6為-H:_h ; 其中Rn為式（-A1)之分子片段 (-A1) Rb Rc Xi (•A2) 或式（-A2)之分子片段 Λ1 其中: -S - j -0_或 -NXm-且其中Χι ι為 -H， 84102-1-960216.doc 1283245 C 1 - C 4 基， -CO-OXw其中 XwgCi-C*烷基或-CH2_cp， -CO-Xw其中Xw如前述定義， -CO-φ，其中-φ為在鄰-位上經-CO-O-CCkCU烷基） 取代， -SOHCi-Cs 烷基）， -S02-cp其中φ係視情況經1或2個 CVCU烷基， $ 烷氧基取代； 其中Rb係選自下列所成之組群 -H， (VC4烷基或 視情況經1或2個 C 1 - C 4燒基， 烷氧基取代之苯基； 其中Rc係選自下列所成之組群： _ -H， CVCU烷基， CVC4烷氧基， -0-Si(R)3其中R’s為相同或不同且為-H、（VC4烷基 ' -cp、C1-C4$克氧基及-〇Η ’ -F、-Cl、-Br、-I ’ -CO-OCHA -CO-Re-i其中烷基或-φ ; 84102-l-960216.doc -91 - 1283245 其中Rd係選自下列組群 -H， -C 三N， C 1 _ C 1 Q 基； CVC4烷氧基； -CHrORcM其中 R<m為-j^Ci-c4烷基， -CH2_N(Rd_6)2其中兩個Rd 6為相同或不同且為 CVC4烷基， -φ， -CO-Rd_6a其中1如為Cl_c4烷基或_φ， -CHyO-CO-Rw其中Rd i如前述定義， -CHCORd」)2其中Rdl如前述定義且其中兩個 起為· -CH2-CH2·， -CH2*"CH2-CH】-， -CH2-C(CH3-)2-CH2-， -CHOO-CO-R^)2其中Rd]如前述定義， -Si(R)3其中R如前述定義， -O-Si(R)3其中R如前述定義， -Sn(Rb-1)3其中Rb“如前述定義， -S-Rd巧其中Rd_5g CrC%烷基或， _N(Rd_6)2其中Rd·6如前述定義， 其中Rc及Rd與其所附接之原子& 84102-l-960216.doc •92- 1283245
Er 其中Ei為相同或不同且為： -Η， -C1-C4燒基， -F、，C1、_Br、-I， -OE1-1其中Em為： -Η， C1 - C 4燒基， -φ或 •SiEuEuEw其中ε1-2、Ei-3&Eb4為相同或不同 且為CVC4燒基或CVC4燒氧基， -S-Ew其中Ew為CVCU烷基或-φ， 其中Ε1-5如前述定義， -N(Rd_6)2其中兩個Rd-0為相同或不同且如前述定義 -Ρ(0)(0-Ει·ι)2其中Em如前述定義， -Si(R)3其中R如前述定義； (-B) -CE!=M 其中Ei如前述定義，及 其中Μ為： ⑴=0， (2) =Ν-Ε2其中Ε2係選自下列所成組_ 84102-l-960216.doc 93- 1283245 -Η， C1-C4燒基， 含1或2個雙鍵iCl-C4烯基， 含1個參键之(^-(：4炔基， -CO-OE^其中e2]為-H或（VC4烷基， -C^nVOE2·2其中仏“為相同或不同且如前述 定義及其中Ε2·2* Ci-C4燒基， -Φ或 -Si(R)3其中三個R為相同或不同且如前述定 義， -OE2·2其中Ε2·2如前述定義， -S-E2_3其中£2_3為（VC4燒基或-φ， -S-(0)1-2-E2_3其中Ε2-3如前述定義， -N(Rd_6)2其中兩個Rd0為相同或不同且如前述定 義； -Si(R)3其中三個R如前述定義； (3) =C(E2)2其中E2為相同或不同且如前述定義， 其中E2與其所附接之原子一起形成視情況含有3 至5個下列基之5至7員環 -0-， -NX〗-!-其中Xm如前述定義， 84102-l-960216.doc -94- 1283245 -CE2=其中E2如前述定義， -C(Rb)2_其中Rb如前述定義且視情況含有1或2個其 他雙鍵； -C Ξ C-E2 (-C) 其中e2如前述定義； -ch2-ch=ch2 (-D1) -ch=c=ch2 (-D2) -CH2-C 三C-H (-D3) 其中R9為： (1) -Η， (2) ·0Η， (3) -0-(羥基保護基）其中羥基保護基係選自下列所 成之組群： -Si(-CH3)3， -Si(-CH2-CH3)3， -CO-CH3， -CO-H 及 SiH(CH3)2， (4) _F ; 其中Ru為： (1) =0， (2) -H:-H， (3) α-Rn小其中 ·· (a) -Η， -95- 84102-l-960216.doc 1283245 (b) -〇-Ru-3其中 Rn.3為： (Ο -Η， (…羥基保護基其中羥基保護基如前述定義， 且其中Rll-2為： (a) -H， (b) _〇-Ru.4其中 1^.4為： ⑴_H， (11)羥基保護基其中羥基保護基如前述定義，但 條件為尺⑴丨及心^之一必須為·;^， (4) Rli-5.R11-6其中以11-5或以11-6及119之一與汉9一起形 成C_9及C-11間之第二鍵且另一個Rii_54R"6為_H， (5) α 11_7各汉11-8其中&117及&9與_〇 —起形成C-9 及C-11間之環氧化物及rU8為_Η， 其中Rl 7為： ⑴=0， (2) a-R17.1：p-R 17-2 其中 R17-I 為： (a) -H， (b) -C=C-H， (c) -C ξΝ， (d) -CEC-CHrO-RwM其中Rl7-Ki係選自下列所 成之組群 (i) -Η， (li) -SiCRn-uh其中r171_2為相同或不同且 為C1-C4姨i基， 84102-1^960216.άοο -96 - 1283245 (iii) 1-乙氧基乙基， (iv) 2-四氫吡喃基， (e) -C三C-CH^CK羥基保護基），其中羥基保護 基如上述定義， (f) -ch2-ch2-ch2-oh， (g) -CH2_CH2-CH2-〇-(羥基保護基），其中羥基保 護基如上述定義， (h) -CH2-CH2-CO-CT且其中 R17 2為 _〇H ; (3) a-R17-3:p_R17.4其中 R17-3為·〇η及r17 4為： (a) -CO-CH3， (b) -CO-CH2-OH， (c) -CO-CH2-O_CO-(CH2)0_3-CH3 ; (4) a-R17-5:p-R17-6其中R17-5及尺17-6與附接之碳原子 起形成含-0-CH2-之二員環氧化物，其中_〇係以β_定向 附接在R!7·6且CH2·係以α_定向附接在r17 5 ; (5) a-R17-7:p-R17-8其中R17_7及以17 8與附接之碳原子 一起形成含-0-C0-CH2-CH2-之五員内酯，其中ch2-係以 α·定向附接在R1?_7且-〇係以β_定向附接在8 ; ⑹-0_CH(0R17_9)_CH2-CH24 中與氧（-〇)之键係為 β組態中C_17之4個键之一鍵，且與伸甲基（CH2_)之鍵為a 組態中C-17之4個键之另一鍵，而形成含一個氧原子之5_ 員雜環，其中Rl7_9g-H或CKC3烷基； ⑺ a-R17“1:p-R17-12其中 r17 i〇為 _(CH2)i 2_CH=CH2且 汉17_12為_011至大於99.5%異構純度；該方法包括： 84102-l-960216.doc -97- 1283245 (1)使含有大於5%之7β -異構物之7α-經取代之類固醇 (II)自由乙酸乙酯、丙二醇及乙酸丁酯所組成之溶劑中結 晶。 144·如申請專利範圍第143項之純化7α-經取代類固醇（Π)之 方法’其中以大於99.8%異構物純度獲得7α-經取代類固 醇（II)。 145·如申请專利範圍苐143項之純化7α-經取代類固醇(II)之 方法，其中溶劑為乙酸丙酯。 146•—種製備式（III-順式）之順式婦二酮之方法
(111_順式）
-98- 1283245 _(CH2)-(CR33R34)nl - (CH2)- 其中η 1為0或1 ; 其中R”及R34為相同或不同且為_H&Ci_C3烷基；心為 -h:_h;心為义6-5:化6_6，其中R6 5&R6 6之一與心一起形成 其所附接之碳原子間之第二個鍵，及Rw與Rw之另一個 為-H ; (IV) R3為 α_Ι13_7:β-υ 中 & 7為-〇 R3i&R3 8為-〇_心 其中化^及汉32如前述定義；汉4為1_7上48其中R4-7&R4_8 < 一與R5—起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及 R4-7與R4-8之另一個為_H ;心為_h:-h ; 其中R9為： ⑴-H， (2) -OH， (3) -0-(羥基保護基）其中羥基保護基係選自下列所 成之組群： -Si(-CH3)3， -Si(_CH2-CH3)3， -CO-CH3， -CO-H 及 -SiH(CH3)2， (4) -F ； 其中R11為： (1) =〇， (2) ·Η:-Η， 84102-l-960216.doc -99- 1283245 (3)a-RH-i:P，Rii-2其中 Rii-ι為： (a) -Η， (b) -0_RU_3其中 r113為： ⑴_H， (ii)幾基保護基其中羥基保護基如前述定義， 且其中Ru-2為： (a) -H， (b) -0-R11-4其中 Ru 4為： ⑴-Η， (11)巍基保護基其中羥基保護基如前述定義 ，但條件為Rn-1及Ru·2之一必須為-Η， 、（4) Rll-5.Rl1·6其中 Rii-5或 Rii-6及 R9之一與 R9—起形 成C 9及C-11間之第二鍵且另一個， (5) oc-Rn+f-Rud其中心17及心與_〇一起形成C-9 及c_ii間之環氧化物及Rii 8為_H ; 其中Rl 7為·· ⑴=〇 ; (2)a-R17-1_H7-2其中 ιά ·· ⑷-H， (b) -CeC-H， (c) -C =N ? 成之組群 7-M具中R17-Kl係選 η 下列戶 (i)-H， 84102-l-960216.doc -100- 1283245 (ii) -SURn-uh其中r17小2為相同或不同且 為燒基， (iii) 1-乙氧基乙基， ’ (iv) 2_四氫卩比喃基， (e) -C三C-CH2_0_(羥基保護基），其中經基保護 基如上述定義， (f) -CH2-CH2-CH2-0H， (g) _CH2_CH2_CH2-〇_(|呈基保護基），其中羥基保 護基如上述定義， (h) -CH2-CH2-CO-Cr且其中 r17 2為·〇Η ; (3) a-R17_3:p-R17_4其中汉17-3為 _〇Η及 R17-4為： (a) -CO-CH3 J (b) -CO-CH2_OH， (c) 'C0-CH2-0-C0-(CH2)〇.3-CH3 ； (4) a·；^7·5#-；^7-6其中Ri7 5&Ri7 0與附接之碳原子 一起形成含-0_CH2_之三員環氧化物，其中_〇係以β_定向 附接在Rn·6且CHr係以a-定向附接在Ri7 5 ; ()R17·8其中Rl7-7及R17-8與附接之碳原子 一起形成含七-CO-CH^CH2·之五員内酿，其中CH2係以 CC-定向附接在Rlw且_〇係以p_定向附接在 (6) -〇411(0尺17_9)_(：112_€：112_其中與氧（_〇)之鍵係為 β組態中C_17之4個鍵之一鍵，且與伸甲基（CH2_)之鍵為“ 組態中CM7之4個鍵之另一鍵’而形成含一個氧原子之$ 員雜環，其中烷基； 84102-l-960216.doc -101- 1283245 (7) a-Ri7.n：P-Ri7.12 ; R17.1〇4 -(CH2)i.2-CH=CH2iL R17-12 為-OH ; 其中Rb係選自下列所成之組群 -Η， CVC4烷基或 視情況經1或2個 Ci-C4fe 基， C1-C4烷氧基取代之苯基， 其中Rc係選自下列所成之組群： -H， C 1 - C 4挺基， (VC4烷氧基， -0-Si(R)3其中R’s為相同或不同且為-H、Ci-CU 烷基、_φ、CVC4烷氧基及-OH， -F、-Cl、-Br、-I， -CO-OCHA CO-Rcm其中尺“為CVC4烷基或-φ ; 其中R4係選自下列組群 H， -C 三N， CVCu)烷基； CVC4烷氧基； -CHrORd」其中 1^-1為-11或(：1-(：4烷基， -CH2-N(Rd-6)2其中兩個Rd-6為相同或不同且為 84102-l-960216.doc -102- 1283245 -φ， -CO-Rd_6a其中Rd如為Ci_C4烷基或呷， -CHrO-CO-Rw其中Rd i如前述定義， -chcor^)2其中Rd-1如前述定義且其中兩個Rd_ 一起為： -CH2-CH2-， -ch2-ch2-ch2_， -CH2-C(CH3)2_CH2-， -CHGO-CO-Ru)2其中Rd i如前述定義， -Si(R)3其中R如前述定義， -O-Si(R)3其中R如前述定義， -Sn(Rb-1)3其中Rb-1如前述定義， -S-Rd_5其中Rd_5為cvc4烷基或， _N(Rd-6)2其中Rd-6如前述定義， 其中Rc及Rd與其所附接之原子一起形成 永: El 其中&為相同或不同且為： -H， _ci-C4 烷基， -F、-Cl、-Br、-I， 84102-l-960216.doc -103- 1283245 -〇Ει-ι其中 Ε1β1 為： -Η， CVC4烷基， -φ或 -SiEuEuEM其中 Ει-2、Ει_3及 Ε1-4為相同或 不同且為(^-(：4烷基或Ci-C*烷氧基， -S-Ew其中 CrCU燒基或-φ， -S-(〇)1-2_Ei_5其中Ευ如前述定義， -N(Rd_6)2其中兩個Rd_6為相同或不同且如前述定 羲， -P(0)(0-Ei_i)2其中Em如前述定義， -Si(R)3其中R如前述定義；該方法包括： (1)使式（II)之7α-經取代之類固醇
(II) 其中R3、R4、R5、R6、R9、R"及R17如前述定義· 其中(-A1)之分子片段 Rb Rc 暮d (， Xi 84102-l-960216.doc -104- 1283245 或式（-A2)之分子片段 Rc (， 其中: -s-， -〇或 ΝΧμ-且其中Χμ為： 鲁 -Η， CVC4烷基， -CO-OXw其中 (VC4烷基或-CH2-cp， -CO-Xu其中Χ1β2如前述定義， -CO-φ，其中-φ為在鄰·位上經-C0-CKCVC4烷基） 取代， -SOHCi-Cs 烷基）， -S02-cp其中φ係視情況經1或2個 鲁 C 1 - C 4 燒》基， C 1 - C 4婉*乳基取代， 其中Rb、Rc及Rd如前述定義； -CE!=M (-B) 其中Edl、選自下列所成之組群： -H， -CVC4烷基， 84102-l-960216.doc -105- 1283245 -F、-Cl、-Br、-I， _OEm其中Em為： -H， (VC4烷基， -φ或 El_3及Ει·4為相同或 -SiEwEuEw其中 Ει_2、 不同且為(^-(：4烷基或CrC4烷氧基， 卜5/、Ί 1-5匈貌》基或， -SJCOwEw其中Ει_5如前述定義， -N(Rd_6)2其中兩個Rd為相
州冋或不同且如前述埃 -Ρ(〇)(〇-Ει-ι)2其中Ε1β1如前述定義， -Si(R)3其中R如前述定義； 其中Μ為： ⑴=〇， (2) =Ν-Ε2其中Ε2係選自下列所成組群： -Η， CVC4烷基， 含1或2個雙鍵之(^-(：4晞基， 含1個參鍵之匕-山炔基， -CO-OEw其中 烷基， -C(E2-i)2_〇E2-2其中E2-1為相同或不同且如前述 定義及其中E2_2為 CrC4烷基， 84102-l-960216.doc -106- 1283245 -cp或 _Si(R)3其中三個R為相同或不同且如前述定 義， OE2·2其中E2-2如前述定義， S E2-3其中E2-3為C1-C4燒基或-Φ ’ -其中ε2 3如前述定義， -N(Rd·6)2其中兩個Rd6為相同或不同且如前述定 義； -Si(R)3其中三個r如前述定義； (3) =C(E2)2其中E2為相同或不同且如前述定義， 其中匕及E2與其所附接之原子一起形成视情況含有3 至5個下列基之5至7員環 -0-， -ΝΧμ·其中Xm如前述定義， -CE2=其中E2如前述定義， -C(Rb)2_其中Rb如前述定義且視情況含有1或2個其 他雙鍵； -c=c-e2 (-C) 前述定義；、 -ch2-ch=ch2 (_D1) -ch=c=ch2 (-D2) -ch2-c=c-h (-D3) 84102-l-960216.doc -107 1283245 與選自下列組群之試劑接觸·· (a) 在水及其共軛酸之？{^>約8之鹼存在下之_化劑， (b) 氧給與劑， (c) 電化學氧化反應， (d) 在水存在下之醌， (e) 非酿氧化劑。 147.如申請專利範圍第146項之製備順式j希二酮順式）之 方法，其中R3、R4、RS及R0係選自下列所成之組群： (I) R3為=0 ; R44R4_1:R仁2其中 R4]及 R4 2之—為 #且 尺“及尺4·2足另一個與Rs一起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；R6為; (III) R3為 a_R3.5:p-R3_6其中 r3 5為 _〇131及心 6為 _〇 R32 其中Rn及Hu與所附接之_〇_c_〇_ 一起形成式_(CH2)_ (CR33R34)nl-(CH2)_之5原子之環狀縮酮，其中⑴為❹；& 為-H>H; R6SR6-5:R6-6,其中R6_5及 R6_6 之一與 r5 一起形 成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及尺“與尺“之另一 個為-H ; (in) R3為 oc_R3_5:p-R3-6其中 Rs 5為屮次^及心 6為 _〇 R32 其中Rm及R32與所附接之_〇-C-〇- 一起形成式 (CR33R34)nl_(CH2)-之6原子之環狀縮酮，其中〜為^心 及R34均為 C〗烷基；r^_h:_h; r^r6 5:R6_6，其中I·? 及Rw之一與Rs —起形成其所附接之碳原子間之第二個 鍵’及R6-5與R6-6之另一個為。 148·如申請專利範圍第147項之製備順式_烯二酮（ΙΠ_順式）之 84102-l-960216.doc -108- 1283245 方法，其中r3、r4、：^及心為： (I) R3 為—〇，R4為 R4] 並 tb τ> 、 1 K4·2其巾 R4-AR4.2之一為-H且 R4-1及R4-2之另一個與R5 一起带4甘 起开y成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；R6為。 M9.如申請專利範圍第M6項 、 〈I備順式_浠二酮（III-順式）之 方法，其中R9及Ru係選自下列所成之組群： ⑷R"為RwRu-6其中r"-5或r" 々R9之一與R9一起 形成C-9及CM!間之第二鍵且另一個 (b) a-Rll-7:P_Rl1·8其中 Rii-7及 R9與-ο-- 起形成 C-9及 c-ll間之環氧化物及ru.8*_h， (c) 為-Η及R"為 2其中 R"“為 _〇 R" 3其 中反11-3為_H且其中R11-2為-Η。 150.如申請專利範圍第149項之製備順式_烯二酮（ΙΙΙ_順式）之 方法，其中R9及Rn為： (a) R"為 R11-5:R11-6其中 Ru 5或 Rii 6&r9之一與 &一起 形成C-9及C-U間之第二键且另一個Κιι^^Κιι_6為_H。 151·如中請專利範圍第146項之製備順式_缔二酮（m_順式）之 方法，其中R17係選自下列組群： (a) a-R17_7:p_R17-8其中 r17 7&Ri7 8與附接之碳原子一 起形成含-0-C0-CH2-CH2·之五員内酉旨，其中CH2-係以a_ 定向附接在R17-7且-Ο係β-定向附接在r178 ; (b) =0 ； (c)a-R17_1:p-R17_2 其中尺17-1為eC_H 且其中反17-2為 -OH ； 84102-1 -960216.doc -109- 1283245 (d) -CEC-CHrO-Rp.M。 说如申tf專利㈣第i 5 i項之製備順式-缔二酮，順式）之 方法’其中Rl7係： (a) oc-R^^-Ri7·8其中1^.7及心7-8與附接之碳原予— 起形成含-o-C〇-CH2-CH2-之五員内酿，其中CH2係以& 定向附接在Rn_7且-〇係以β_定向附接在Ri7_8。 &如中請專利範圍第146項之製備順式_缔二酮（m-順式）之 方法，其中Rw為呋喃-2-基及5_甲基呋喃_2_基。
154. 如中請專利範圍第153項之製備順式_缔二酮（πι-順式）之 方法，其中甲基呋喃_2_基。 155. 如申請專利範圍第146項之製備順式_缔二酮（iii-順式）之 方法’其中Rb及Rc為-H。 156. 如申請專利範圍第146項之製備順式-埽二酮（III-順式）之 方法’其中以為^烷基。 157. 如申請專利範圍第146項之製備順式_缔二酮順式）之 方法，其中氧給與劑係選自下列所成之組群：
過氧酸， 單怨氧接著亞磷酸鹽或硫膽， 三重態氧， 其中Q4及Q5為相同或 過氧化氫與選自Q4-C〇-Q5之酮， 不同且為 經1至9個-C1或_F取代之Ci_C4烷基，且其中 Q4及Q5與其所附接之碳原子一起形成5 狀酮及下式之酮： 貝 84102-l-96021d.doc -110- 1283245
及
過氧化氫與甲基三氧代基舒之組合， 三氣乙醯基腈/過氧化氫， 三氯乙醯胺/過氧化氫， DDQ/水， 對_氯醌/水， (p-C(CH3)2-〇0H或烷基過氧化氫與含金屬之活化劑組 合，其中烷基係選自C4-C1G烷基且含金屬之活化劑係選自 Ti(異丙氧基）4、過氧鎢磷酸鹽、V0(乙醯基丙酮酸酯）2 及M0六羰基所成之組群。 158·如申請專利範圍第157項之製備順式-烯二酮（III·順式）之 方法，其中氧給與劑為過氧酸。 159·如申請專利範圍第項之製備順式_烯二酮（111-順式）之 84102-l-960216.doc -111· 1283245 方法’其中過氧酸係選自下列所成之組群： (a) 视情況經1或2個-C1或-N〇2取代之過氧苯甲酸， (b) 式Cn2(Q6)2n2+1-C〇3H之過氧羧酸，其中以為1至4且 Q6為-H、-C1 或-F， (c) 過氧酞酸，及 (d) 過氧酞酸錳。 如申凊專利範圍第146項之製備順式-稀二酮（m_順式）之 方法’其中卣化劑係選自下列所成組群： 二溴二甲基乙内醯脲， 二氯二甲基乙内醯脲， 二碘二甲基乙内醯脲， N -鼠丁二酿亞胺， N_溴丁二醯亞胺， N_碘丁二醯亞胺， 二虱異氯尿酸， 次氯酸第三丁酯， 3-溴-1-氯_5,5_二甲基乙内醯脲。 161·如申請專利範圍第160項之製備順式_缔二酮（111_順式）之 方法’其中該函化劑為二溴二甲基乙内醯脲。 如中請專利範圍第146項之製備順式_締二酮（m_順式）之 方法，其中使用至少一當量之由化劑。 ⑹.如中請專利範圍第162項之製備順式_婦二酮（m順式）之 方法，其中使用約K0至約⑽當量之函化劑。 嫩如中請專利範圍第146項之製備順式_婦二酮（m_順式）之 84102-l-960216.doc -112- 1283245 方法，其中該鹼係選自乙酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽、两 敎鹽、本甲敗鹽、二驗式磷酸鹽及领酸鹽所成之組群。 165•如申凊專利範圍第164項之製備順式-埽二酮（III-順式）之 方法’其中該驗為乙酸鹽。 166·如申請專利範圍第146項之製備順式_缔二酮（h〗_順式）之 方法，其中醌係選自DDQ、對-氯醌及鄰_氯醌所成之組 167·如申請專利範圍第166項之製備順式-烯二酮（III-順式）之 方法，其中醌係對-氣醌。 168·如申請專利範圍第146項之製備順式_烯二酮（up順式）之 方法’其中非醌氧化劑係選自Mn3+、Mn+7、pb+4、pd+2 、Ru 8、Cr+6、硝酸鈽銨、亞碘醯苯、碘苯雙三氟乙酸 ^元、表一乙版鹽、二苯曱基氟侧酸鹽所成之組群。 169•如申請專利範圍第146項之製備順式_缔二酮（ιπ_順式）之 方法，其中順式-烯二酮（ΙΠ-順式）為： 叩羥基-7α_(順式·μ，，二氧代戊_2省]，_基）振貌 4’9(11)-一埽_3·酮-21-叛酸，内酉旨。 π〇·—種製備式（111_反式）之反式烯二酮之方法
(III-反式） 84102-l-960216.doc -113- 1283245 其中 (I) R3 為=0，R4為 R4-1 :R4-2其中 R4-1 及 R4-2之一為-H且 Rti及R4·2之另一個與R5 —起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；R*6為-H:-H ; (III) R3 為 a-R3-5.P-R3-6 其中 R3-5 為-〇_R31 及 R3-6 為-O-R32 其中《^及尺32為相同或不同且係選自下列組群 C 1 - C 3燒*基及 Rn及R32與所附接之- 0-C_0-—起形成下式之5或6原子 之環狀縮酮 -(CH2)-(CR3 3R3 4)nl _(CH2)-其中〜為0或1 ; 其中R”及R34為相同或不同且為_i^Cl-C3烷基；尺4為 Η· Η ’ R6為R6_5.R6-6 ’其中5及r6 6之一與R5—起形成 其所附接之碳原子間之第二個鍵，及尺“與尺“之另一個 為-H ; (IV) R3為a-R3小·β|8其中& 7為办〜及心8為办心 其中1^及汉32如前述定義；&為&小·Κ4_8其中1_7及^8 之一與R5—起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及 R4-7與R4-8之另一個為_Η ;心為-H:-H ; 其中R9為： ⑴㈣Η， (2) -OH， (3) 〇-(舍基保護基）其中遵基保護基係選自下列所 成之組群： 84102-l-960216.doc -114- 1283245 -Si(-CH3)3， -Si(-CH2-CH3)3， -CO-CH3， CO-H 及 -SiH(CH3)2， (4) _F ; 其中Ri i為： (1) =0， (2) -Η:·Η， (3) a-Ru.iHw其中 Ru-1 為： (a) -Η， (b) _0-Rn_3其中 ru_3為： ⑴_H， (ii)羥基保護基其中羥基保護基如前述定義， 且其中Rll_2為： (a) -H， (b) 其中 r11-4為： ⑴-H， (π)羥基保護基其中羥基保護基如前述定義 ’但條件為Ru]及Ru_2之一必須為-H， (4) 以11-5上11-6其中汉11-5或化11-6及化9之一與化9—起形 成C-9及C-11間之第二鍵且另一個為屮， (5) a-Ru.7:p_R11-8其中 Ru^R4_〇_一起形 及CMi間之環氧化物及Rii 8為_H， 84102-l-9602l6.doc -115- 1283245 其中R17為： ⑴=〇 , (2) a-R17 1:p_Ri7 2其中 ^71為： (a) _H， (b) _CeC-H， (c) -CeN， (d^C^C-CHrO-Riw]其中r17-1-1係選自下列所 成之組群 (i) _H， (11) -Si(R17小2)3其中尺17小2為相同或不同且 為Ci-C4燒基， (iii) l -乙氧基乙基， (iv) 2_四氫吡喃基， ⑷-CeC-CH^O·(羥基保護基），其中羥基保護 基如上述定義， (0 -CH2-CH2-CH2_OH， (g) -CH2-CH2-CH2_0-(幾基保護基），其中幾基保 護基如上述定義， (h) -CH2-CH2-CO-CT且其中 r17 2為-〇H ; ⑺ a々i7-3:P-Ri7-4其中 R17-3為-〇h&R17_4為： (a) -CO-CH3， (b) -CO_CH2-OH， (e) -C0-CH2-0-C0-(CH2)〇_3-CH3 ; (4) 其中Rm及Riw與附接之碳原子 84102-l-960216.doc 116- 1283245 —起形成含-O-CHr之三員環氧化物，其中_〇係以p_定向 附接在R1 7且CH2 -係以α -定向附接在R1 7 5 · (5) oc-Rn^p-Ra8其中Rn·7及Riw與附接之碳原子 一起形成含-O-CO-CHrCH2-之五員内酿，其中CHh系以 a-定向附接在Rn_7且-〇係以卜定向附接在Ri7_8 ; (6) _0_CH(0R17-9)-CH2-CH2-其中與氧卜〇)之鍵係為 β組態中C-17之4個鍵之-鍵，且與伸甲基（CHW之鍵為以 態中CM7之4個鍵之另一鍵，而形成含一個氧原子之5 員雜環，其中r17-9為-HaCl-c3烷基； (7) a-R17_11:y5-R17_12; R17]〇*-(CH2)yCH=CH2且 Rl7-12為-OH ; 其中Rb係選自下列所成之組群·· -H， Ci-C4烷基或 视情況經1或2個 (VC4烷基， C^C4烷氧基取代之苯基， 其中Rc係選自下列所成之組群： -H， CpCU烷基， 匕_(：4烷氧基， -O-Sl(R)3其中R’s為相同或不同且為_H、C1_C4 燒基、-φ、CVC4烷氧基及-OH， _F、-Cl、-Br、-I， 84102-l-960216.doc -117- 1283245 -CO-OCH3 及 -CO-Rcm其中 Rc-1aCl-C4烷基或 _φ ; 其中Rd係選自下列組群： -H， -CeN， C 1 - C 1 〇 健基； C 1 - C 4 乳基； -CHfORcM 其中 或 Ci_c4燒基， -CH2_N(Rd·6)2其中兩個Rd 6為相同或不同且為： C1-C4燒基， φ， -CO-Rd_6a其中以如為Ci_C4烷基或， -CH2-0-C0-Rd“其中Rd-1如前述定義， -CI^ORd」）2其中以“如前述定義且其中兩個 一起為· -CH2-CH2-， -CH2-CH2-CH2- 5 -ch2-c(ch3-)2_ch2_， •CHGO-COU2其中Rd i如前述定義， -Si(R)3其中R如前述定義， -O-Si(R)3其中R如前述定義， -Sn(Rb_i)3其中Rb-i如前述定義， -S-Rd_5其中Rd-4 CVC*烷基或， -N(Rd·6)2其中Rd·6如前述定義， 84102-l-960216.doc -118- 1283245 其中1及Rd與其所附接之原子一起形成 永： Ει 其中E!為相同或不同且為： -H， -C 1 - C 4 坑基， -F、-Cl、-Br、-I， -OEm其中Ευ為： -Η， CVC4烷基， -φ或 -SiEi_2Ei-3Ei_4 其中 Ει_2、Ει_3 及 Ει_4為相同或 不同且為C1-C4坑基或Ci-C4燒氧基^ -S-Ew其中Ew為CVC4烷基或-φ， -SKCOu-Eu其中Ew如前述定義， -N(Rd_6)2其中兩個Rd.6為相同或不同且如前述定 義， ， -PCOKO-E^h其中Em如前述定義， -Si(R)3其中R如前述定義；該方法包括： (1)使式（III-順式）之順式-烯二酮 84102-l-960216.doc -119- 1283245
(III-順式） 其中 R3、R4、R5、R6、R9、Rll、Rl7、Rb、Rc及 Rd如前述 定義，與選自下列所成組群之異構化觸媒接觸： (a) 具有pKa<^々2之強酸， (b) 其共輛酸之？1^>約8之三級胺，及 (c) 其共輛酸之pKa>^6 8之三級胺之鹽， (d) 12， (e) (C1.C4)3P ^ (f) φ3Ρ， (g) 加熱至約80°C。 171 •如申請專利範圍第170項之製備反式-缔二酮（ΙΠ-反式）之 方法，其中R3、IU、1及116係選自下列所成之組群： (I) r3為=〇 ;化4為 r4-1:r4-2其中 r4“及 r4 2之一為 R4-l及R4·2之另一個與Rs —起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；; (III) R3為 a-U-R3.6其中 R3_5為 _0_R31&R3 6為 其中R31及R32與所附接之-o-c-o —起形成式_(ch2)-(CR33R34)nl-(CH2)-之5原子之環狀縮g同，其中以為〇 ; I 為-Η··-Η，· R6gR6_5:R6_6，其中 R6 5&R6 6之一與心一起形 84102-l-960216.doc -120- 1283245 成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及r6-5與r6-6之另一 個為-H ; (III) R3為 a-R3_5H-6其中 r3 5為-〇_r31&r3 6為-〇_r32 其中Rn及R32與所附接之_〇-(>〇_ 一起形成式-(CH2> (CR„R34)nl-(CH2)-之6原子之環狀縮酮，其中nAl且R33 及 R34均為 Ci燒基；r4為·H>H ; rar6_5:r6-6，其中 r6-5 及R0_6之一與& 一起形成其所附接之碳原子間之第二個 鍵’及R6-5與R6-6之另一個為·Η。 172·如申請專利範圍第171項之製備反式-晞二酮（III-反式）之 方法，其中R3、R4、r5&R6為： (I) R3 為=0 ;以4 為 R4-l:R4-2 其中 R4-1 及 R4-2之一為-Η 且 之另一個與R5_起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；116為-11>11。 173·如申請專利範圍第17〇項之製備反式_缔二酮（m_反式）之 方法’其中R9及R! i係選自下列所成之組群： (&)1^11為化11-5:以11-6其中化11-5或&11-6及1^9之一與1^9一起 形成C-9及C-11間之第二鍵且另一個r11-5或r11-6&_h， (b) a-R11-7:p_R11-8 其中 ru 7 及 &9與-〇_ 一 起形成 c-9 及 c-ii間之環氧化物及Rll-8a-H， (c) R9為-Η及R"為 a-R11-1:p-R11-2其中 Ru-1 為-〇-Rn-3其 中Rii-3為-Η且其中1^_2為_H。 174·如申請專利範圍第173項之製備反式-浠二酮（in-反式）之 方法，其中R9及Rn為： (a)以11為其中或Ri 1 _6及Rp之^—與R9 —起 84102-1 -960216.doc -121 - 1283245 形成C-9及C-11間之第二鍵且另一個化115或1111_6為_H。 175·如申請專利範圍第17〇項之製備反式_烯二酮（111_反式）之 方法，其中R17係選自下列組群： (a) a-R17_7:P-R17-8其中 r17-7&Ri7 8與附接之碳原子一 起形成含_o-co_ch2-ch2-之五員内酯，其中CH2_係以a- 足向附接在R17-7且-〇係以β_定向附接在Ri7 8; (b) =〇 ； (e) a-R17_1:P-R17.2其中 r17]為 _c 三 C_H且其中 Ri7 2 為 -OH ; (d) -CEC-CHyO-Rm]。 176·如申請專利範圍第175項之製備反式_缔二酮（m_反式）之 方法，其中R17係： (a) a-R17_7:p-R17_8其中 r17-7&Ri7_8與附接之碳原子一 起形成含·0-(：0-(：Η2-(：Η2-之五員内酯，其中ch2-係以a-定向附接在R17-7且-0係以β-定向附接在r17 8。 177·如申請專利範圍第17〇項之製備反式_婦二酮（m_反式）之 方法，其中Rb及1^為_只。 178·如申請專利範圍第170項之製備反式_稀二酮（ΠΙ_反式）之 方法’其中Rd為Ci燒基。 179·如申請專利範圍第170項之製備反式-晞二酮（in-反式）之 方法’其中該異構化觸媒為強酸。 180·如申請專利範圍第179項之製備反式_晞二酮（m_反式）之 方法’其中該強酸係選自氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、氫 氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、三氯乙酸及三氟乙酸所成之 84102-l-960216.doc -122- 1283245 組群。 i81·如中明專利範圍第1項之製備反式-埽二酮（Hi-反式）之 方法’其中該強酸係氫氯酸。 182.如中請專利範圍第170項之製備反式-埽二酮（111反式）之 方法，其中該三級胺係選自（QAN(其中Q3*Cl_C3烷基） 、DBU、DBN、DABc〇、吡啶、對-二甲胺基吡啶及咯 淀基被淀所成之組群。 183·如申請專利範圍第182項之製備反式_烯二酮(ιπ_反式）之 方法，其中三級胺為吡啶氫氯酸鹽。 184•如申請專利範圍第170項之製備反式-埽二酮（m_反式）之 方法’其中該反式-晞二酮（III-反式）為： 17β-羥基-7oc-(反式- l’，4’-二氧代戊_2_晞n )娠烷 -4,9(11)-二烯·3-酮-21-羧酸，γ-内酯。 185· —種製備式（ιγ_〇Η)之羥基化合物
或式（IV-OOH)之氫過氧化合物 (IV-OH) 84102-l-960216.doc -123- 1283245
(IV-OOH) 或式（v)之雙羰基化合物
(V) 或式（VI)之羧酸或其混合物之方法
(VI) ⑴ r3 為=0; r4M4.1:R4 2其中 之—為 Η R4-AR4.2之另-個與R5—起形成其所附接之碳原子f 之第二個鍵；116為-11···!!; (III) R3為 〇C-R3-5:P-R3-6其中 R3-5為-〇-R3i 及 113_6為-O-R32 其中R31&R32為相同或不同且係選自下列組群 CrC;烷基及 84102-l-960216.doc -124- 1283245 Ri ‘31及尺32與所附接之-o-c-o-—起形成下式、 之環狀縮酮 "增、 子 _(CH2)-(CR33R3 4)nl_(CH2)·» 其中以為〇或1 ; 其中R33及R34為相同或不同且為-H&c 久丄3燒基；汉4為 也-H; R64R6.5:R6_6，其中m“之—與R5_起形成 其所附接之碳原子間之第二個鍵，及R6^r“之另一個 為-H ; (IV) R3為au_R3-8其中R3 7為_〇 R3i及R3备叫2 其中R31及R32如前述定義；R^R4為·8其中R”及R" 之-與R5-起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及 R4-7與R4_8之另一個為-H ;心為_H:-H ; 其中I·2為七及視情況經-或兩個-OH取代之Cl_C4 基， 其中r9為： ⑴-H， (2) -OH， (3) _0-(羥基保護基）其中羥基保護基係選自下列所 成之組群： -Si(-CH3)3， -Si(_CH2-CH3)3， -CO-CH3， -CO-H 及 -SiH(CH3)2， 84102-l-960216.doc -125- 1283245 (4) -F ; 其中Rn為： (1) =0， (2) -H:-H， (3) a-Rii-iHi_2其中 Ru-A : (a) -H， (b) -O-R11-3其中 Rii.3為： (i) -H， (ii) 羥基保護基其中羥基保護基如前述定義， 且其中Rll-2為· (a) -H， (b) -0-Ru-4其中汉11-4為： ⑴-Η， ⑼經基保護基其中㈣保護基如前述定義 ’但條件為Rii-i及Rn_2之一必須為_Η， ⑷RueRn.6其中Rll4Rii4R9之—與起形 成C-9及C·11間之第二鍵且另—個〜.5或〜.6為-H， (5) a-Rn.d.R" 8其中R" 7及〜與_〇一起形成c 9 及c-ii間之環氧化物及Ru8為_h， 其中Rl 7為·· ⑴=〇， (2) a-R17.1:^Rl7-2其中 為·· ⑷-H， (b) -C=C-H ^ 84102-l-960216.doc 1283245 (c) -CeN， (d) -C三C-CHrO-R”]]其中R17]]係選自下列所 成之組群 (i) -Η， (ii ”肌”-士其中 Rl7_l_2為相同或不同且 為燒基， (iii) 1-乙氧基乙基， (iv) 2-四氫吡喃基， (e) -CeC-CIVO-(巍基保護基），其中羥基保護 基如上述定義， P (0 -CH2-CH2_CH2_OH， (g) -CH2_CH2-CH2-0-(經基保護基），其中幾基保 護基如上述定義， (h) -CH2-CH2-CO-〇-且其中 r17 2為 _〇H ; (3) a-R17-3:p-R17-4其中 r17 3為-〇1^及汉17 4為： (a) -CO-CHs， (b) -CO-CH2-OH， (c) -C0-CH2-0-C〇.(CH2)〇.3-CH3 ； (4) 其中Ri7 5&Riw與附接之碳原子 一起形成含_〇偶_之三員環氧化物，其中_〇係以卜定向 附接在Rn·6且（^2_係以α_定向附接在心μ ; (5) cc_R17.7:p_R17-8其中Rl7 7及汉17 8與附接之碳原子 一起形成含偶·之五㈣@旨，其中ch^系以 …定向附接在Rlw且-〇係以β_定向附接在; 84102_l-960216.doc -127· 1283245 (6) -O-CH^OR^O-CHrCH2-其中與氧（_〇)之鍵係為 β組怨中（M7之4個鍵之一鍵，且與伸甲基（CH2_)之键為α 組態中C-17之4個键之另一鍵，而形成含一個氧原子之5 貝雜環’其中R17-9為-Η或Ci-C3燒基； (7) a-R17.11：p.R17.12 ; R17.1〇4 -(CH2)i.2"CH=CH2iL R17-12 為-OH ; 其中Rb係選自下列所成之組群 -H， CVC4烷基或 視情況經1或2個 CVCU烷基， Ci_C4：fe氧基取代之苯基； 該方法包括： (1)使式（III-順式）之順式-烯二酮
或式（III-反式）之反式-晞二酮 84102-l-960216.doc -128- 1283245
(III-反式） 或其混合物， 、中3 R4 R5、R6、R9、Ru、尺17及如前述定羲· 其中Rc係選自下列所成之組群： 我’ -H， Ci-C4烷基， Ci-C4燒氧基， -〇-Si(R)3其中R，s為相同或不同且為七、K4烷基 、-Φ、CVC4烷氧基及_011， 土 -F、_C1、-Br、_1， _CO_〇CH3 及 •CO-Rw其中Rc-丨為 Cl-C4烷基或_φ ; 其中Rd係選自下列組群 -H， -C=N ^ CVCm烷基； CVC4烷氧基； •CHrORw其中 Rw為-H^CVCU烷基， •CH2_N(Rd-6)2其中兩個Rd-6為相同或不同且為： 84102-l-960216.doc -129- 1283245 Ci-C4烷基， -φ， -C0-Rd-6a其中 Rd+為 CVC4烷基或-φ， -CHfO-CO-Rcm其中Rd-1如前述定義] -CH(ORd-i)2其中Rd_ja前述定義且其中兩個& 起為： -CH2-CH2-， -CH2-CH2-CH2- 9 -ch2-c(ch3)2_ch2_， -CHGO-CO-Ru)2其中R(M如前述定義， -Si(R)3其中R如前述定義， -〇-Si(R)3其中R如前述定義， -Sn(Rb-i)3其中Rb-1如前述定義， -S-Rd-5其中1^_5為CVC4烷基或·φ， -N(Rd-6)2其中Rd-6如前述定義， 其中Rc&Rd與其所附接之原子一起形成
其中El為相同或不同且為·· _C^C4烷基， -F、_ _C1、-Br、-I 84102-l-960216.doc 1283245 -OEm其中Em為: -Η， CVC4烷基， _φ或 El·3及Ei-4為相同或不同 -SiEuEuE^ 其中;g 1 ·2 且為C1-C4燒基或CVC：4燒氧基， -S-Eu其中丑“為。-。烷基或_φ， _S_(C〇1-2_El·5其中如前述定義， -N(Rd.6)2其中兩個r a知 d6為相同或不同且如前述定義， PCOXO-E^i)2其中Ε1β1如前述定義， _Si(R)3其中R如前述定義，在式R7.2_〇H之醇（其中 Rw如前述定義）存在下與臭氧接觸。 氫過氧基化合物（ΐν-OOH)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中該產物為禮基化合 物（IV_OH)。 狐如申請專利範圍第185項之製備幾基化合物（IV韻）、或 187·如申請專利範圍第185項之製備羥基化合物（Iv_〇印 '或 氫過氧基化合物（IV-OOH)、或雙羰基化合物（v)、或叛酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中該產物為氫過氧基 化合物（IV-OOH)。 188·如申請專利範圍第ία項之製備羥基化合物（iv_〇h)、或 氫過氧基化合物（IV-OOH)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中該產物為雙羰基化 合物（V)。 84102-l-960216.doc -131- 1283245 189.如申請專利範圍第185項之製備羥基化合物（IV-OH)、或 氫過氧基化合物（IV-OOH)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中該產物為羧酸（VI) 〇 190·如申請專利範圍第185項之製備羥基化合物（IV-OH)、或 氫過氧基化合物（IV-OOH)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中該產物為羥基化合 物（IV-OH)、氫過氧基化合物（IV-OOH)、雙羰基化合物（V) 或幾酸化合物（VI)中兩種化合物之混合物。 191.如申請專利範圍第190項之製備羥基化合物（IV-OH)、或 氫過氧基化合物（IV-OOH)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中該產物為羥基化合 物（IV-OH)及氫過氧基化合物（IV-OOH)之混合物。 192·如申請專利範圍第185項之製備羥基化合物（IV-OH)、或 氫過氧基化合物（IV-OOH)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中該產物為羥基化合 物（IV-OH)、氫過氧基化合物（IV-OOH)、雙羰基化合物（V) 或羧酸化合物（VI)中三種化合物之混合物。 193·如申請專利範圍第185項之製備輕基化合物（IV-OH)、或 氫過氧基化合物（IV-OOH)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中該產物為羥基化合 物（IV-OH)、氫過氧基化合物（IV-OOH)及羧酸化合物（VI) 之混合物。 194·如申請專利範圍第185項之製備羥基化合物（IV-OH)、或 84102-l-960216.doc -132- 1283245 氫過氧基化合物（IV_〇〇H)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中該產物為羥基化合 物（IV_0H)、氫過氧基化合物（IV-OOH)、雙羰基化合物（V) 或羧酸化合物（VI)所有四種化合物之混合物。 195·如申請專利範圍第185項之製備幾基化合物（IV-OH)、或 氫過氧基化合物（IV-OOH)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中R3、R4、R5及R6係 選自下列所成之組群·· (I) r3為=〇; r^r4 i:R4 2其中r4 i及r4 2之一為七且 R^SR4-2之另一個與汉5一起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；R6為_H:_H ; (in) R3為 a_R3.5:p-R3 6其中 r3 5為-〇_r3i>^r3 6為 _〇_r32 其中R”及R32與所附接之一起形成式 (CR33R34)nl-(CH2)-之5原子之環狀縮酮，其中⑴為〇 ; r4 為RAR6-5:R6-6，其中 R6 ar6-6之—與 一起形 成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及尺“與尺“之另一 個為-H ; (III) R3為 a-R3_5:p_R3 6其中 & 5為-〇氺31 及& 6為 _〇 R32 其中Rm及R32與所附接之_〇心〇一起形成式彳CH2)_ (CRnUnHCH2)·之6原子之環狀縮酮，其中⑴為以〜 及尺34均為Cl燒基；R4為R6為H6，其中R6-5 及R6·6之一與Rs—起形成其所附接之碳原子間之第二個 鍵’及R6-5與R6_6之另一個為_H。 196·如申請專利範圍第195項之製備羥基化合物（IV-〇H)、或 84102-l-960216.doc -133 - 1283245 氣過氧基化合物（IV_00II)、或雙羰基化合物、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中R3、R4、R5及R6為 ⑴ R3為=0; R4為 R4-1:R4-2其中 2之一為：且 汉4-1及R4·2之另一個與心一起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；汉6為_仏_11。 197·如申請專利範圍第185項之製備羥基化合物（ΐν-ΟΗ)、或 氣過氧基化合物（IV-00H)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中R9及Ru係選自下列 所成之組群： (a) R"為 R11-5:r11-6其中 &115或1111_6及;^9之一與119一起 形成C-9及C-11間之第二鍵且另一個Rn巧或尺11-6為_H， 〇)〇6-1111-7:0_;^118其中1^11_7及1^9與_〇一起形成匕9及 c-ii間之環氧化物及Rn 8為_H， (e) R9為-Η及R"為 a-R11-1:p-R11-2其中〜“為 _〇_Rii 3其 中Rii_3為_H且其中-η。 198·如申請專利範圍第197項之製備羥基化合物（IV_〇H)、或 氫過氧基化合物（IV-00H)、或雙羰基化合物（v)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中R9及Rn為： (a) Ru為 Ru_5:r11-6其中 Rll 5aRli 6&R9之一與 &一起 形成c-9及c-ii間之第二键且另一個Rll 54Rn-6*-H。 199·如申請專利範圍第185項之製備羥基化合物(IV_〇H)、或 氫過氧基化合物（IV-00H)、或雙羰基化合物（v)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中Rn係選自下列組群 84102-l-960216.doc -134 - 1283245 (a) a-R17_7:p_Rl7-8 其中 Ri77&Ri7-8 與附接之碳原子一 起形成含-O-CO-CHrCH2·之五員内酯，其中CH2_係以… 定向附接在R17-7且-〇係以β_定向附接在ri7 8 ; (b) -〇 ; (c) a-R17-1:p_Rl7 2其中〜“為—ceC-H且其中 r17-2為 -OH ; (d) _C^C-CH2-0-R17小1 〇 200·如申請專利範圍第199項之製備羥基化合物（IV-0H)、或 氯過氧基化合物（IV-OOH)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（vi)或其混合物之方法，其中Ri7係： (a) a_Rl7-7:P_R17-8其中R17_7及R17_8與附接之碳原子一 起形成含-0-C0-CH2_CH2_之五員内酯，其中ch2-係以a-定向附接在Ι117·7且-0係以β-定向附接在R17 8。 201·如申請專利範圍第185項之製備羥基化合物（IV-OH)、或 氫過氧基化合物（IV-OOH)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中Rb及Re為-H。 2〇2·如申請專利範圍第185項之製備羥基化合物（IV-OH) '或 氫過氧基化合物（IV—OOH)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（vi)或其混合物之方法，其中Rd*Ci烷基。 2〇3·如申請專利範圍第185項之製備羥基化合物（IV-OH)、或 氫過氧基化合物（IV-OOH)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中R7.2為-H、Ci及異-C3 〇 2〇4·如申請專利範圍第203項之製備羥基化合物（IV-OH)、或 84102-l-960216.doc -135- 1283245 氫過氧基化合物（IV-OOH)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中R7_2為-H、Ci及異-C3 之混合物。 205. 如申請專利範圍第185項之製備羥基化合物（IV-OH)、或 氫過氧基化合物（IV-OOH)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中該反應溫度自約 -100°C 至約 40°c。 206. 如申請專利範圍第205項之製備羥基化合物（IV-OH)、或 氫過氧基化合物（IV-OOH)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中該反應溫度自約-78 °C 至約-20°C。 207. 如申請專利範圍第206項之製備羥基化合物（IV-OH)、或 氫過氧基化合物（IV-OOH)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中該反應溫度約-50°C。 208. 如申請專利範圍第205項之製備羥基化合物（IV-OH)、或 氫過氧基化合物（IV-OOH)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中臭氧分解反應期間 維持冷卻。 209. 如申請專利範圍第185項之製備羥基化合物（IV-OH)、或 氫過氧基化合物（IV-OOH)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中臭氧使用臭氧/氧混 合物。 210·如申請專利範圍第185項之製備羥基化合物（IV-OH)、或 氫過氧基化合物（IV-OOH)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 84102-l-960216.doc -136- 1283245 化合物（νι)或其混合物之方法，其中該接觸之進行係使 順式-晞二酮（III-順式）或反式-錦τ二酮（III-反式）或其混 合物··（1)與醇R7_2-〇H反應，及（2)使步驟（1)之混合物與 臭氧接觸。 211·如申請專利範圍第185項之製備經基化合物（IV-OH)、或 氫過氧基化合物（IV-OOH)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中該產物為： 17β-罗至基_7α-(1’ -氧代-2’ -異丙乳基-2’-罗坐基乙基）-娘 燒-4,9(11)-二晞-3-酮-21-叛酸，γ-内酯， 170-羥基-7〇^(2’-氧代乙醯基）-娠烷-4,9(11)-二晞-3-酮 -21-幾酸，γ-内酯， 170-羥基娠烷-4,9(11)-二晞-3_酮-7〇6,21-二羧酸，丫_内酯， 17β-羥基-7oc-(2’·氫過氧基-2’-甲氧基乙醯基）_娠烷 -4,9(11)-二晞 _3_ 酮-21-羧酸，γ_内酯。 212· —種製備式（ιν-ΟΗ)之羥基化合物之方法
其中 (I) R3 為=〇; R4 為 R4-l:R4-2 其中 R4-1 及 R4-2之一為 _11且 R^i及R4-2之另一個與Rs—起形成其所附接之碳原子間 84102-l-960216.doc -137- 1283245 之第二個鍵；R6為-H:-H ; (III) R3 為 〇C-R3_5·· P-R3-6 其中 R3-5 為-0-R31&r3_6 為 -O-R32其中Rm及R32為相同或不同且係選自下列組群 Ci-C3燒基及 Rn及R32與所附接之-0-C-0-—起形成下式之5或6原子 之環狀縮酮 -(CH2)-(CR33R34)nl-(CH2)-其中⑴為0或1 ; 其中Rn及R34為相同或不同且為烷基；R4為 R6SR6-5:R6-6，其中尺6 5及尺6-6之一與1一起形成 其所附接之碳原予間之第二個鍵，及R64R66之另一個 為-H ; (IV) R3為 aHR3-8其中‘為 _0_R31 及R3 8為七 其中R”及R32如前述定義；R4R":R4 8其中r"及尺·2 《與^ _形成其所附接之碳原子間之第二個鍵 R4-7與R4·8之另一個為-H ;汉6為_h:_h ; /、中尺7-2為_Η及視情況經一或兩個_〇Η取代之。 其： 其中R9為： (1) -H， (2) -0H， (3) _〇-(羥基保護基）其 成之組群 中羥基保護基係選自 下列所 -Si(-CH3)3， 84102-l-960216.doc 138- 1283245 -Si(-CH2-CH3)3， -CO-CH3， -CO-H 及 -SiH(CH3)2， (4) -F ; 其中Rn為： (1) =0， (2) -Η··-Η， 其中 i為： (a) -Η， (b) -0-R11-3其中 RU 3為： (i) -Η， 基保護基其中經基保護基如前述定義’ 且其中Rll-2為： (a) -H， (b) 其中R⑴4為： ⑴-H， 基保護基其中經基保護基如前述定義 ’但條件為Rii-丨及 R11-2之一必須為_H， (4) RmRuj其中化11-5或尺11_6及119之一與r9—起形 成<：_9及C-11間之第二鍵且另一個Rn 5或尺11-6為-11， (5) a-R⑴7:p-R11-8其中 r11-7及化9與_〇_一 起形成 c-9 及c_ii間之環氧化物及化11-8為， 其中Rl7為： 84102-l-960216.doc -139- 1283245 (1) =〇， (2) a-R17-1:p_R17 2其中 1^17-1為： (a) -Η， (b) _CeC-H， (c) -CeN， (d) _CeC-CH2-0_R17小丨其中係選自下列所 成之組群 ⑴-H， (11) 其中尺17小2為相同或不同且 為燒基， (iii) 1-乙氧基乙基， (iv) 2-四氫吡喃基， (e) -CeC-CH2_0-(羥基保護基），其中羥基保護 基如上述定義， (f) -CH2-CH2-CH2-OH， (g) -CH2_CH2-CH2-0-(經基保護基），其中輕基保 護基如上述定義， (h) -CH2-CH2-C0-0·且其中尺17_2為 _〇H ; (3) a-R17_3:p-R17-4其中 R17_3為 _〇H&r17-4為： (a) -C0-CH3， (b) -C0-CH2-0H， (c) -CO-CH2-0-CO-(CH2)〇-3-CH3 ； (4) a-R17_5:P-R17-6其中R17-5及尺17-6與附接之碳原子 一起形成含-0_CH2_之三員環氧化物，其中-〇係以β_定向 84102-l-960216.doc -140- 1283245 附接在Rl7·6且CHr係以〇c-定向附接在
α-定向附接在R17-7且-0係以β_定向附接在R17 8 ;
組態中C-17之4個鍵之另一鍵，而形成含一個氧原子之5 員雜環，其中Rn-9為-H或CVC3烷基； (7) a-R17-ii:p-R17_12; R17-1。為-(cHJnCHsCl·^ 且 Ri7-i2為-OH ; 其中Rb係選自下列所成之組群 -H， CVC4烷基或 視情沉經1或2個 .CVC4烷基， C1-C4燒氧基取代之苯基；該方法包括： (1)使式（IV-OOH)之氫過氧基化合物
其中 R3、R4、R5、R6、R9、Rii、R17、Rb及R7_2如前述 -141- 84102-l-960216.doc 1283245 足我’與虱過乳基-脫氧劑接觸。 213·如申請專利範圍第212項之製備式（IV_〇H)之羥基化合物 <万法，其中R3、R4、Rs及心係選自下列所成之組群： (I) r3為=〇;反4為1^1:114_2其中114_1及114_2之一為_^1且 尺“及尺4·2之另一個與Rs一起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；R6A-H:-H ; (III) R3為 a-R3.5H6其中 r3 5為 _0_R31 及r3 6為办— 其中R31及R32與所附接之_〇_C-〇_ 一起形成式_(CH2)_ (CR33R34)nl-(CH2)-之5原子之環狀縮酮，其中⑴為〇 ; r4 為R64R6_5:r6-6，其中 R6 aR6 6之―與心一起形 成其所附接之碳原子間之第二個键，及r6 5與r6 6之另一 個為-H ; (III) R3為 a-R3_5:p-R3-6其中尺3-5為 _0-r31 及r3 6為-〇劣32 其中Rn及R32與所附接之_〇〔〇- —起形成式_(ch2)-(CR33R34)nl-(CH2)_i6原子之環狀縮酮，其中1^為1且r33 及 R34均為 G烷基；rar6_5:r6-6，其中 r6-5 及R6-6之一與R5—起形成其所附接之碳原子間之第二個 鍵’及R6-5與R6-6之另一個為-H。 214·如申請專利範圍第213項之製備式（IV-〇H)之羥基化合物 之方法，其中R3、R4、R5及R6為： (I) R3 為=0; R4為 R心1:R4-2其中 R4-1 及 R4-2之一為-Η且 R4-i及R4-2之另一個與R5—起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；R6為-H:-H。 215·如申請專利範圍第212項之製備式（IV-0H)之羥基化合物 84102-1-960216.doc -142- 1283245 之方法，其中R9&Rn係： (a) R"為 R11-5:Rll-6其中 Ru_5或 Rii 6&R9之一與 &一起 形成C-9及C_ll間之第二鍵且另一個， (b) a_R11-7:p-Ru_8其中Ru 7及化與-〇一起形成C-9及 C-l 1間之環氧化物及rU 8為_H， (c) R9為-Η及Rn為 a-RU-1，Rii 2其中 Rii i$-〇_Rii_3其 中Rii-3為-Η且其中R11-2為·Η。 216•如申請專利範圍第215項之製備式（IV_〇H)之羥基化合物 之方法，其中r9&Rii為： (a) Ru為 R11-5:r11-6其中汉115或1^1_6及119之一與 &一起 形成C-9及C-11間之第二鍵且另一個。 217·如申請專利範圍第212項之製備式（IV-OH)之羥基化合物 之方法，其中R17係選自下列組群： (a) a-R17_7:p-R17-8其中 Rl7 7&Ri7 8與附接之碳原子一 起形成含-O-CO-CHrCH2·之五員内酯，其中ch2-係以a_ 定向附接在Rn·7且-0係以β_定向附接在Ri7 8 ; (b) =〇 ； ⑷其中化17]為_c Ξ(%Η且其中17-2為 -0Η ； (d) 〇 218·如申請專利範圍第217項之製備式（IV-OH)之羥基化合物 之方法，其中R17係： (a) a_R17_7:p-R17_8其中以17-7及1117 8與附接之碳原子— 起形成含-O-CO-CHrCH2·之五員内酯，其中cH2_係以a_ 84102-l-9602l6.doc -143 - 1283245 定向附接在1117_7且-〇係以β_定向附接在R17_8。 219·如申請專利範圍第212項之製備式（IV-OH)之羥基化合物 之方法，其中Rb為-H。 220·如申請專利範圍第212項之製備式（IV_〇H)之羥基化合物 之方法，其中尺7-2為_H、Cl及異_C3。 221•如申請專利範圍第220項之製備式（IV-OH)之羥基化合物 之方法，其中Ι17·2為-Η、q及異-C3之混合物。 222·如申請專利範圍第212項之製備式（IV_〇H)之羥基化合物 之方法，其中該氫過氧基-脫氧劑係選自下列所成之組群： QiQd其中（^及(^2為相同或不同且為Ci-C4烷基或苯基， 聯二亞硫酸鹽、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽， 四氫p塞吩， 亞硫酸氳鹽， 硫脲， 丁基乙缔基醚， (Ci-C4烷基）3膦， 三苯膦，及 四甲基乙烯。 223·如申請專利範圍第222項之製備式（IV-OH)之羥基化合物 <万法’其中Qi及Q2均為（^烷基且氫過氧基-脫氧劑為二 甲基硫醚。 224·如申请專利範圍第212項之製備式（IV_0H)之羥基化合物 之方法，其中羥基化合物（IV-OH)為 搜基-7α_(1’_氧代_2，_異丙氧基羥基乙基）娠烷 84102-l-960216.doc -144- 1283245 -4,9(11)•二缔-3-酮-21-羧酸，γ-内酯。 225. —種製備式（VI)之羧酸之方法
其中 (I) R3 為=0; R4 為 R4-l:R4-2 其中 R4-1 及 R4-2之一為七且 R4-i及R4·2之另一個與Rs —起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；R6為-H:-H ; (III) R3 為 OC-R3-5:P_R3-6 其中 R3-5 為-O-R3I 及 R3-6 為-O-R32 其中R31及R32為相同或不同且係選自下列組群 (VC3烷基及 R”及R32與所附接之-0-C-0-—起形成下式之5或6原子 之環狀縮酮
_(CH2)-(CR33R34)nl-(CH2)- 其中或1 ; 其中R33及R34為相同或不同且為-H&C1-C3烷基；汉4為 -Η·_Η，Re為R6-5.R6-6，其中Rg-5及以6-6之一與R5 —起形成 其所附接之碳原子間之第二個鍵，及R0_5與R0·6之另一個 為-H ; (IV) R3為 a-R3-7:P-R3.8其中尺3_7為-〇-R3aR3 8為 〇 汉32 其中R31&R32如前述定義；〜為尺4_7:汉4-8其中尺4 7及反48 84102-l-960216.doc -145- 1283245 之一與r5—起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及 R4-7與 R4-8之另一個為-H ; R6為-H:_H ; 其中R9為= ⑴-H， (2) -0H， (3) -0-(羥基保護基）其中羥基保護基係選自下列所 成之組群： -Si(-CH3)3， -Si(-CH2-CH3)3， -CO-CH3， -CO-H 及 -SiH(CH3)2， (4) _F ; 其中Rn為： ⑴=0， (2) -Η:·Η， (3) α-Rii-i: P_Rii_2其中 Rii-i為： (a) -Η， (b) _0-Rii_3 其中 Rll-3 為： (i) -Η， (ii) 羥基保護基其中羥基保護基如前述定義， 且其中Ru-2為 (a) -H， (b) -0-Rii_4 其中 Rll-4 為： 84102-l-960216.doc -146- 1283245 (Ο -Η， (u)#i基保護基其中羥基保護基如前述定義 ，但條件為Ru-1及Rll_2之一必須為_H， (4) 其中11"5或1111_6及1^之一與一起形 成C-9及（Ml間之第二鍵且另一個1^_5或1^_6為_11， (5) α-R⑴7:p-Ru-8其中Rii7及汉9與_〇 一起形成C-9 及C-11間之環氧化物及心“為^， 其中Rl7為： (1) =〇 ； (2)α-Κ17-1··β-ΙΙΐ7-2 其中 R17-1 為·· ⑷-H， (b) -C =C~H > (c) -C=N » (d) -CeC-CH2_0-R17_m其中 r171-1係選自下列所 成之組群 (i) -Η， (ii) -Si(R17-1_2)3其中尺17小2為相同或不同且 為匕·^烷基， (iii) 1-乙氧基乙基， (iv) 2-四氫吡喃基， (e) -C =C-CH2-0-(經基保護基），其中輕基保護 基如上述定義’ (f) -CH2-CH2-CH2-OH， (g) -CH2_CH2-CH2-〇-(羥基保護基），其中經基保 84102-l-960216.doc -147- 1283245 護基如上述定義， ⑻-CH2-CH2-CO-Cr且其中 Ri7 2為 _〇H ; (3) oc-R17_3:P-Ri7.4其中 r17 3為·〇Η及R 17-4 為· (a) -CO_CH3， (b) -CO-CH2-OH， (c) -C0-CH2-0-C0-(CH2V3-CH3 ; (4) a-RpiP-Ri7·6其中Rl7 5&Ri7·6與附接之碳原子 一起形成含-O-CH2·之三員環氧化物，其中-〇係以卜定向 附接在Rn-6且CH2·係以a-定向附接在r17 5 ; (5) a_R17_7:P-R17-8其中汉17-7及Rn 8與附接之碳原子 一起形成含-o-co-ch2_ch2-之五員内酯，其中CH2_係以 a-定向附接在Rm且_〇係以β_定向附接在ri7 8 ; (GhO-Ci^ORnJ-CHrCH2-其中與氧（_〇)之鍵係為 β 組態中C-17之4個键之一鍵，且與伸甲基（CH2_)之鍵為以 組態中C-17之4個鍵之另一鍵，而形成含一個氧原子之弘 員雜環，其中烷基； ⑺ a-R17-11^Rl7-12 ; Ri7 i〇 為且 Rl7-12為-OH;該方法包括： ⑴使式（IV-OOH)之氫過氧基化合物 84102-l-960216.doc “148- 1283245
(IV-OOH) 其中R3、R4、R5、R6、R9、R"及R17如前述定義； 其中Rb係選自下列所成之組群 -H， C1 - C 4 基或 視情況經1或2個 CVC4烷基， Crq烷氧基取代之苯基； 其中R?-2為-H及視情況經一或兩個_〇H取代之Ci_Cy^ 基；與選自下列所成組群之叛酸形成劑接觸·· (a) 加熱， (b) 其共軛酸之pKa約5或以上之鹼， (c) 具有pKa小於約3之酸， (d) 醯化劑。 226·如申請專利範圍第225項之製備羧酸（VI)之方法，其中R3 、R4、115及R6係選自下列所成之組群： (I) R3為=0; R4、r4-1:r心2其中r心1及尺4 2之一為_H且 尺“及尺4-2之另一個與r5—起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；R6為-H:_H ; (III) R3為 oc-R3_5:p-R3-6其中 r3-5為-〇-尺31及1^6為-0-R 84102-l-960216.doc -149- 1283245 其中Rn&R32與所附接之_〇_&〇_ 一起形成式_(CH2)_ (CR33R34)nl-(CH2)-之5原子之環狀縮酮，其中〜為〇 ; I 為·Η:_Η; R6*Rw:R6-6,其中 R6-5 及 R6-6 之一與 r5 一起形 成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及尺“與尺“之另一 個為-H ; (in) R3為 a-R3.5:p-R3_6其中 r3 5為办R31 及R3 6為办& 其中《^及尺32與所附接之_〇_C-〇_ 一起形成式_(CH2)_ (CR33R34)nl-(CH2)-之6原子之環狀縮酮，其中恥為丨且心 及R34均為C!烷基；r4為·η:_η ;尺6為R6-5:R6-6，其中r6 5 及R6·6之一與Rs—起形成其所附接之碳原子間之第二個 鍵，及R6-5與R6_6之另一個為-H。 227·如申請專利範圍第226項之製備羧酸（VI)之方法，其中r3 、R4、115及116 為： (I) r3為=〇 ; r4為 r4]:r4 2其中 r4]及r4 2之一為 ^且 汉“及化4·2之另一個與R5—起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；r64_h>h。 228·如申請專利範圍第225項之製備羧酸（VI)之方法，其中R9 及RiM : (a) R"為 Rll-5:Rll-6 其中 Rib5 或 Rll-6 及 R9之一與 R9—起 形成C-9及c_ll間之第二鍵且另一個R11-5或化11-6為-H， (b) a-Ru^p-Ru-s 其中 Ruj 及 r9 與 _〇_— 起形成 C-9 及 C_ll間之環氧化物及心“為-!!， (c) R9為-H及 Rii 為 a-R11-1:万 _r112其中 為-〇-R11-3 其中R11-3為_H且其中R11-2為-Η。 84102-1 -960216.doc -150- 1283245 229·如申請專利範圍第228項之製備羧酸（VI)之方法，其中r9 及Rll為： (a) Ru為R11-5:RU_6其中之一與&一起 形成C-9及C_ll間之第二鍵且另一個心“或心“為_H。 230·如申請專利範圍第225項之製備羧酸（νι)之方法，其中 Rn係選自下列組群： (a) a-R17_7|R17-8其中Ri7 ^Ri7 8與附接之碳原子一 起形成含-0_C0-CH2_CH2·之五員内酯，其中CH2_係以. 足向附接在Rm且-〇係以β_定向附接在r17 8 ; (b) =〇 ； (e) a_R17-1:p_R17-2其中以171為eC-H且其中反17_2為 -OH ; (d) -C=C-CH2-0-Ri7-i-i。 231·如申請專利範圍第230項之製備羧酸（VI)之方法，其中〜 係： (a) a-R17-7:p-R17_8其中 Rl7-7&Ri7_8與附接之碳原子一 起形成含-0-C0_CH2-CH2-之五員内酯，其中Ch2_係以… 定向附接在R17-7且-〇係以β_定向附接在r178。 232·如申請專利範圍第225項之製備羧酸（VI)之方法，其中Rb 為-Η 〇 233·如申請專利範圍第225項之製備羧酸（VI)之方法，其中 R7-2為-Η、C!及異-C3。 234•如申請專利範圍第225項之製備羧酸（VI)之方法，其中 化7-2為-H 〇 84102-l-960216.doc -151- 1283245 235·如申請專利範圍第225項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 故形成劑為加熱。 236•如申請專利範圍第235項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 加熱係在約30°C至約120°C之範圍。 237·如申請專利範圍第236項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 加熱係在約80°C至約90。(：之範圍。 238·如申請專利範圍第225項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 酸形成劑為驗。 239. 如申請專利範圍第225項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 鹼為選自氫氧化物、碳酸氫鹽及碳酸鹽所成組群之無機 鹼及選自（Q3)3N (其中Q3為CrCs烷基）、DBU、DBN、 DABCO、吡啶及對一二甲胺基外匕淀所成組群之有機驗。 240. 如申請專利範圍第239項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 鹼為碳酸氫鹽。 241·如申請專利範圍第225項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 酸形成劑為酸。 242.如申請專利範圍第241項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 酸係選自氫氯酸、硫酸、磷酸、硝酸及式IU-1-C00H (其 中IU-1為-H及視情況經1至3個-C1及-F取代之CrCs烷基） 所成之組群。 243·如申請專利範圍第242項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 酸為甲酸及三氟乙酸。 244·如申請專利範圍第225項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 酸形成劑為酸化劑。 84102-1 -960216.doc -152- 1283245 245·如申請專利範圍第244項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 醯化劑係選自RwCO-O-CO-IU-2所成之組群，其中1^2為 -H， 视情況經1至3個-C1及-F及-φ取代之Ci-C;烷基。 246.如申請專利範圍第245項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 醯化劑為乙酸酐或三氟乙酸酐。 247·如申請專利範圍第225項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 醯化劑係在醯化觸媒存在下使用。 248·如申請專利範圍第247項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 醯化觸媒為吡啶、DMAP、三乙胺及4-咯啶基吡啶。 249·如申請專利範圍第225項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 羧酸（VI)為 170_羥基娠烷-4,9(11)-二晞-3-酮_7〇1，21-二羧酸，丫-内酯。 250· —種製備式（VI)之羧酸之方法 D
其中 (I) 113為=0; R4為 R4」:R4_2其中 r41 及 r4 2之一為-1]；且 化“及化4-2之另一個與Rs—起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；R6為-H:-H ; (III) R3為 a_R3_5}R3.6其中 r3 5為 _〇-R3i&R3 6為办r32 84102-l-960216.doc -153- 1283245 其中r31及r32為相同或不同且係選自下列組群 c 1 - C 3規基及 Rn及R32與所附接之-0-C_0_—起形成下式之5或6原子 之環狀縮酮 -(CH2HCR33R34)nK(CH2)_ 其中〜為0或1 ; 其中R”及R34為相同或不同且為_H及CVC3垸基；以4為 , 116為 R6-5:R6_6 ’ 其中 r6 5及 r6 6之—與 —起形成 其所附接之碳原子間之第二個键，及尺“與尺^之另一個 為-H ; (IV) R3為 0C-R3.7:p-R3_8其中 r3_7為办R3iAR3 8為办心 其中r31及r32如前述定義；R^R4-7:R4_8其中R4 ^Rq 之一與I一起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及 R4-7與R4-8之另一個為;汉6為-η··-Η ; 其中R9為： ⑴-H， ⑺-OH， (3) _0-(羥基保護基）其中羥基保護基係選自下列所 成之組群： -Si(-CH3)3， -Si(-CH2-CH3)3， -CO-CH3， -CO-H 及 -SiH(CH3)2， 84102-l-960216.doc -154- 1283245 (4) -F ； 其中Ri 1為： (1) =0， (2) -H:-H， Oja-Rn-j-Rm 其中心^為： (a) -H， ‘ (b) -0-Rii-3其中 R11-3為： (i) -H， (ii) #i基保護基其中羥基保護基如前述定義， 且其中Rl 1_2為·· (a) -H， (b) -O-Rn.4其中心^為： (i) _H， (u)#i基保護基其中羥基保護基如前述定義 ’但條件為r11-1&r11-2之一必須為-H， (4) RmRn-6其中R⑴5或rU-6&R9之一與I—起形 成C-9及C-l 1間之弟二鍵且另一個化115或Rii 6為_H， (5) oc-Rii-tHu其中以11-7及汉9與-〇-一起形成c_9 及C-11間之環氧化物及R11-8為_H， 其中R17為： (1) =0， (2) a-Ri7-lH7-2 其中 R17-I 為： (a) -H， (b) -CeC-H， 84102-l-960216.doc -155- 1283245 (C) -CeN， (d) -CEC-CHrO-RwM其中Rwm係選自下列所 成之組群 ⑴-Η， (ii) 其中 Rl7-1_2為相同或不同且 為CVC4燒基， (iii) 1-乙氧基乙基， (iv) 2-四氫卩比喃基， (e) -C三C-CH^CK羥基保護基），其中羥基保護 基如上述定義， (f) -ch2_ch2_ch2-oh， (g) -CH2_CH2-CH2-〇-(經基保護基），其中幾基保 護基如上述定義， (h) -CH2-CH2-CO-CT且其中 r17-2為 _QH ; (3) a-R17_3:p-R17-4其中 r17 3為 _〇h及r17 4為： (a) -CO-CH3， (b) -CO-CH2-OH， (c) "C〇.CH2-0-C0-(CH2)〇.3.CH3 ； (4) a_R17-5H7_6其中r17_5及汉176與附接之碳原子 一起形成含-0-CH2·之三員環氧化物，其中_〇係以卜定向 附接在Rn·6且CH2_係以a-定向附接在r17 5 ; (5) a-R17-7:p-R17-8其中 r17-7&Ri7 ^ 附接之碳原子 一起形成含-o-co_cH2_CH2-之五員内酯，其中ch2_係以 a-定向附接在Rn·7且-〇係以β_定向附接在8 ; 84102-l-960216.doc -156- 1283245 (6) -0-(：Η(0ΙΙΐ7-9)·^Η2-(：Η2-其中與氧（-0)之鍵係為 β組態中C-17之4個键之一鍵，且與伸甲基（ch2-)之鍵為α 組態中C-17之4個键之另一鍵，而形成含一個氧原子之5-員雜環，其中Rl7-9為七或心-^烷基； (7) a-R17-ii:P-Ri7-i2 ; Ri7-i〇 為-(CH2)1-2-CH=CH2 及 ^17-12 為-OH ;該方法包括： (1)使式（IV-OH)之羥基化合物
或式（V)之雙羰基化合物
C0—Rb
或其混合物， 其中Rb係選自下列所成之組群 -H， CVC4烷基或 視情況經1或2個 84102-l-960216.doc •157- 1283245 cvc4烷基， CrC4烷氧基取代之苯基； 其中汉7*·2為-Η及視情況經一或兩個_qh取代之c^C/t燒 基；與氧化性斷裂劑接觸。 251.如申請專利範圍第25〇項之製備羧酸（νι)之方法，其中反 應物為式（IV-OH)之羥基化合物。 252·如申請專利範圍第250項之製備羧酸（VI)之方法，其中反 應物為雙羰基化合物（V)。 253·如申請專利範圍第25〇項之製備羧酸（VI)之方法，其中& 、R4、R5及R0係選自下列所成之組群： ⑴R3為—〇，R4為R4-l:R4-2其中R4-I及R4-2之一為-H且 尺4-1及R4·2之另一個與rs—起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；R6為-H:-H ; (III) R3為 a-R3-5:p_R3 6其中 R3 5為-〇_r3iAr3 6為 其中Rn及R32與所附接之_〇-〇〇· 一起形成式-(CH2)_ (CR33R34)nl-(CH2)-之5原子之環狀縮酮，其中⑴為q ; 為; R6為r6-5:r"，其中ur “之―與^ 一起形 成其所附接之碳原子間之第二個键，及R6-5與之另一 個為-H ; (in) R3為 oc-R3_5:P-R3_6其中 R3_5為-0-r31 及r3 6為·〇 ^2 其中Rn及R32與所附接之_〇_〇〇_ 一起形成式_(CH2)_ (CR33R34)nl-(CH2)_之6原子之環狀縮酮，其中〜為丄且 及 R34均為 Ci烷基；ra_h:_h ; R6gR6-5:R6-6，其中 r6 5 及R6—6之一與Rs 一起形成其所附接之碳原子間之第二個 84102-l-960216.doc -158- 1283245 鍵’及R6-5與R6-6之另一個為_H。 254·如申請專利範園第253項之製備羧酸（VI)之方法，其中R3 、R4、r5 及 R6 為： (I) r3為=〇; R4SR4 i:R4-2其中 R4-1 及r4-2之一為七且 汉“及以4-2之另一個與反5一起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；r64-h:_h。 255·如申請專利範圍第250項之製備羧酸（VI)之方法，其中r9 為： ⑴_H， ⑺ _〇H， (3) -Ο-(羥基保護基）其中羥基保護基係選自下列_ 成之組群： -Si(_CH3)3， -Si(-CH2-CH3)3， _CO-CH3， -CO-H 及 -SiH(CH3)2， (4) -F ； 其中Ri 1為： ⑴=〇， (2) -H:-H， (3) a-Rii_i:p-Rii-2其中 Rii-i為·· (a) -Η， (b) -O-Rii-3 其中 Ru_3 為： 84102-l-960216.doc -159- 1283245 (i) -Η， (i〇經基保護基其中魏基保護基如前述定義， 且其中R11-2為： (a) -H， (b) -O-Riw其中 Ru_4為： ⑴-Η， (ii) 羥基保護基其中羥基保護基如前述定義 ’但條件為之一必須為-H， (4) R11-5:R11-6其中 Ru-5 或 Ri16&r9之一與&一起形 成C·9及C-l 1間之第二鍵且另一個rU 5或&116為_H， (5) a-Ru-’P-Rn-s其中反11-7及以9與-〇_一起形成C-9 及C-11間之環氧化物及Rll-8*_H， 其中Rl7為： ⑴=〇; (2) a-R17小·β-Ι117-2其中 r17-1 為： ⑷-H， (b) -CeC-H， (c) -CeN， (d) -C三C-CHrO-Rp]]其中r17 i i係選自下列所 成之組群 (i) _H， (ii) -SKRp-wh其中r17小2為相同或不同且 為 基， (iii) 1-乙氧基乙基， 84102-l-960216.doc -160- 1283245 (iv) 2_四氫吡喃基， (e) -C^C-CHrO·(羥基保護基），其中羥基保護 基如上述定義， (f) -ch2-ch2-ch2-oh， (g) -CH2-CH2_CH2_〇-(經基保護基），其中幾基保 護基如上述定義， (h) -CH2-CH2-CO-CT且其中 R17-2為 _〇H ; (3) α-Ι117·3:β-Ι117_4其中 R17_3為-OH及R17_4為： (a) -CO_CH3， (b) -CO-CH2-OH， (c) -CO-CH2-〇-CO-(CH2)〇.3-CH3 ； (4) oc-R17-5:p-R17-6其中r17-5及17 6與附接之碳原子 一起形成含-0_CH2·之三員環氧化物，其中_〇係以卜定向 附接在Rn·6且CH2-係以a-定向附接在r17 5 ; (5) 〇c_R17-7:p_R17-8其中汉17-7及化17-8與附接之碳原子 一起形成含-0_C0-CH2-CH2-之五員内酉旨，其中ch2-係以 α_定向附接在Rnj且_〇係以β_定向附接在ri7 8 ; ⑹-O-CHCORn-d-CHyCH2-其中與氧（_〇)之鍵係為 β-組態中CM7之4個鍵之一鍵，且與伸甲基（CH2-)之鍵為 α-組怨中C-17之4個鍵之另一鍵，而形成含一個氧原子之 5-員雜環，其中烷基； ⑺ a-R17-11:p-R17-12 ; r17_1〇 為 _(CH2)hCH=CH2 且 Rl7-12為-OH 〇 256·如申請專利範圍第255項之製備羧酸（VI)之方法，其中 84102-l-960216.doc -161- 1283245 及Rl 1為· (a) Rll 為 Rli-5:Rll-6 其中 Rll-5 或 Rll-6 及反9之一與 R9—起 形成09及C-11間之第二键且另一個Ru_5aRll-6為_H。 257. 如申請專利範圍第250項之製備羧酸（VI)之方法，其中 R17係選自下列組群： (a) a-Ri7-8其中以17_7及r17 8與附接之碳原子一 起形成含-0_C0-CH2_CH2-之五員内酉旨，其中CH2-係以 定向附接在R17-7且-0係以β-定向附接在r17_8 ; (b) =0 ; (C) a-R17-l:P_Rl7-2 其中 Rl7-1 為 _C 三 C_H且其中尺17-2為 -OH ; (d) -C=C-CH2-0-Ri7-i-i。 258. 如申請專利範圍第257項之製備羧酸（VI)之方法，其中 Rl7係： (a) oc-R17-7:p-R17-8其中&17 7及尺17 8與附接之碳原子一 起形成含_0_C0-CH2_CH2_之五員内酯，其中CH2_係以α_ 足向附接在汉17-7且-〇係以β_定向附接在r17 8。 259•如申請專利範圍第25〇項之製備羧酸（VI)之方法，其中化 為-Η。 260·如申請專利範圍第25〇項之製備羧酸（VI)之方法，其中 汉7-2為_11、Ci及異-c3。 261·如申請專利範圍第260項之製備羧酸（VI)之方法，其中 R?-2為-H、q及異-C3之混合物。 262·如申請專利範園第250項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 84102-l-9602l6.doc •162- 1283245 氧化性斷裂劑係選自下列所成組群： (1) 過氧化氫與選自下列所成組群之羧酸形成劑組合： (a) 加熱， (b) 其共輛酸之pKa約5或以上之驗， (0具有pKa小於約3之酸， (d)醯化劑及醯化觸媒； (2) KHSOs ; (3) 過氧化氫與選自_，其中μ &為相同 或不同且為： 經1至9個_C1或-F取代之Ci_c4烷基， 、其中h及A與其所附接之碳原子—起形成5至7員 之環狀酮及下式之酮·· 及 0
C1-C12沈基 Cl_Cl2坑基
84102-l-960216.doc -163- 1283245 (4) 過氧化氫與甲基三氧化釕之組合， (5) q>-C(CH3)2_〇-〇H或烷基過氧化氫與含金屬之活化 劑組合，其中烷基係選自C4-C1G烷基且含金屬之活化劑 係選自Ti(異丙氧基h、過氧鎢磷酸鹽、v〇 (乙醯基丙酮 酸酿）2及Mo六羰基所成之組群； (6) 選自下列所成組群之過氧酸 (a) 视情況經1或2個-C1或-N02取代之過氧苯甲酸， (b) 式Cn2(Q6)2n2+1-C03H之過氧羧酸，其中!!2為1至4 且 Q6為-Η、_ci或-F， (c) 過氧酞酸，及 (d) 過氧酞酸錳。 263·如申請專利範圍第262項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 氧化性斷裂劑係： (1)過氧化氫與羧酸形成劑。 264·如申請專利範圍第263項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 羧酸形成劑為鹼。 265·如申請專利範圍第264項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 驗為選自氫氧化物、碳酸氫鹽及碳酸鹽所成組群之無機 驗及選自（Q3)3N (其中（)3為CVC3烷基）、DBU、DBN、 DABCO、吡啶及對-二甲胺基吡啶所成組群之有機鹼。 266·如申請專利範圍第265項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 驗為碳酸氫鹽。 267·如申請專利範圍第263項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 羧酸形成劑為酸。 84102-l-960216.doc -164- 1283245 268·如申請專利範圍第267項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 酸係選自氫氯酸、硫酸、磷酸、硝酸及式Ru-C〇〇H(其 中IU-i為-H及視情沉經1至3個-C1及-F取代之（^(：3燒基） 所成之組群。 269·如申請專利範圍第268項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 酸為甲酸及三氟乙酸。 270.如申請專利範圍第263項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 羧酸形成劑為醯化劑。 271·如申請專利範圍第27〇項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 醯化劑係選自R^CO-O-CO-R酸·2所成之組群，其中R^2為 -Η， 视h況經1至3個-C1及-F及-φ取代之C1 - C 3燒*基。 272.如申請專利範圍第271項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 酿化劑為乙酸纤或三氟乙酸肝。 273·如申請專利範圍第250項之製備羧酸（VI)之方法，其中當 反應物為包含式（IV-OOH)之氫過氧基化合物之混合物時 D
其中 R3、R4、R5、r6、r7 2、R9、、Ri々Rb如前述定 義；則該混合物先與氫過氧基-脫氧劑反應。 84102-l-960216.doc -165- 1283245 274.如申請專利範圍第250項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 氫過氧基-脫氧劑係選自下列所成之組群： Q1Q2S其中（^及仏為相同或不同且為 CVC4烷基， 苯基， 聯二亞硫酸鹽， 亞硫酸鹽， 硫代硫酸鹽， 四氫p塞吩， (C1-C4燒基）3亞磷酸鹽， (C1-C4燒基）3膦， 三苯膦， 亞硫酸氫鹽， 硫脲， 丁基乙浠基醚， 四甲基乙綿Γ， 鋅及乙酸， 四甲基乙缔及 2 -甲基吹喃。 275·如申請專利範圍第274項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 氫過氧基-脫氧劑為其中（^及q2均為(^烷基及脫氧劑為 二甲基硫酸。 276·如申請專利範圍第25〇項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 羧酸（VI)為： 84102-l-960216.doc -166- 1283245 17 β-經基娘’元-4,9 (11)- 一 缔-3 - g同- 7〇c，21-二羧酸，γ-内酯 277· —種製備式（VII)之5,7-内酯之方法
其中 (Va) R2^-H:-H ； R3^=0 ； R44-H:-H ； (Vb) R2 為R3 為 R3a:R3b 其中 RjR3b 均為 _〇H 及R4為-H:-H， 其中R9為： ⑴-Η， (2) -OH， 下列所 (3) 基保護基）其中經基保護基係選自 成之組群： -Si(-CH3)3， -Si(-CH2-CH3)3， -CO-CH3， -CO-H 及 -SiH(CH3)2， (4) -F ； 其中R11為： 84102-l-960216.doc -167 1283245 (1) =0， (2) -H:-H， (3) a-Rii-i:p-Rii-2其中 Rii-i為： (a) -Η， (b) -O-Ril-3 其中 Rh_3 為： (i) ·Η， (ii) 輕基保護基其中經基保護基如前述定義， 且其中Rll-2為： (a) -H， (b) -O-Rn-4其中 1^11-4為： (i) -H， (H)魏基保護基其中羥基保護基如前述定義 ’但條件為ru-1&r112之一必須為-H， (4) RHiRnd其中汉11-5或1111-6及119之一與119一起形 成C-9及C-U間之第二鍵且另一個Rii ytRu 6* ·Η， ⑺ a-Rll_7:P-Rii-8 其中 Rn.jR^ 與-O-—起形成C-9 及CMi間之環氧化物及Rii 8為_H， 其中Rl7為： (1) =0， (2)a_R17小·β_ΐι17·2其中心71為： (a) _Η， (b) -C =C-H > (c) -CeN， (d) -CeC-CH2-〇_r1：M i其中Rn-w係選自下列所 84102-l-960216.doc -168- 1283245 成之組群 (i) -Η， (ii) -Si(R17-1-2)3其中R17小2為相同或不同且 為CKC4烷基， (iii) 1-乙氧基乙基， (iv) 2-四氫吡喃基， (e) -C三C-CH2_0-(羥基保護基），其中羥基保護 基如上述定義， (f) -CH2-CH2-CH2-OH， (g) -CH2_CH2_CH2-0-(經基保護基）’其中窥基保 護基如上述定義， (h) -CH2-CH2-C0-0_且其中 1117_2為-0H ; (3) oc-R17-3:p-R17-4其中 r17-3為-〇H及r17 4為： (a) -CO-CH3， (b) -CO-CH2-OH， (c) -C0-CH2-0-C0-(CH2)〇.3-CH3 ； (4) α-Κ^ιβ·!^7-6其中心”及心7 6與附接之碳原子 一起形成含-0-CH2·之三員環氧化物，其中_〇係以β_定向 附接在Ri w且CHr係以α_定向附接在Rl7 5 ; (5) a-R17_7:p-R17_8其中心”及心^與附接之碳原子 一起形成含_〇_co_CH2_cH2_之五員内酯，其中CH2係以 a-定向附接在Rlw且_〇係以β_定向附接在; (6) -0_CH(0R17.9)_CH2-CH24 中與氧（-〇)之鍵係為 β組怨中C-17之4個鍵之一鍵，且與伸甲基（CH^)之鍵為a 84102-l-960216.doc -169- 1283245 組態中C-l7之4個键之另一鍵，而形成含一個氧原子之5 員雜環，其中R17-9為-^[或匕-^烷基； (7) a-Rn-iij-Rn-u ; Ri7-io 為 -(CH2)i.2.CH=CH2iL R17-12為-OH;該方法包括： (1)使式（VI)之羧酸 D
(VI) 其中 (I) R3 為=0，1^4為 r4 1:r4 2 其中 r4“ 及 2之一為 Η且 R4-l及R4·2之另一個與Rs 一起形成其所附接之碳原子間 之弟一個鍵，R6為-H:-H ; (III) R3為 αΑ3_5:β-υ 中 R3巧為 _0_R31 及R3 6為办R32 其中Rn&R32為相同或不同且係選自下列組群 C1-C3乾基及 尺^及尺32與所附接之-0{-0_一起形成下式之5或6原子 之環狀縮酮 -(CH2HCR33R34)nl-(CH2)_ 其中ηι為0或1 ; 其中R33及R34為相同或不同且為-H&Ci_C3烷基；&為 IH;以為“，其中R6_aR66之—與r广起形4成 其所附接<碳原子間之第二個鍵’及〜獻“之另—個 84102-1 -960216.doc •170- 1283245 為-Η ; (IV) R3 為 a_R3-7H 8其中 為-〇R3AR3 8 為 一〇知 其中1^及1132如前述定義；R4*R4-7:R4 8其中r4 7&R4 8 之一與Rs一起形成其所附接之碳原子 間之第二個鍵，及 R4-7與R4-8之另一個為_H ;心為_H: H ; 其中汉9、R"&Rn如前述定義；與具有pH小於約5之反 應介質接觸。 278.如申請專利範圍第277項之製備5,7_内酯（VII)之方法，其 中R3、R4、汉5及116為： ⑴R3為=0 ; R4為R4-1:R4 2其中r4 ar4 2之一為-H且 RhKR4-2之另一個與r5_起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵。 279·如申請專利範圍第277項之製備5,7-内酯（VII)之方法，其 中R9及Ru係： (a) Ru為 Ru-5:Rn-6其中 Rll 54Rn-6&R9之一與 r9一起 形成C-9及C-11間之第二鍵且另一個Rn—5或r11-6為-η , (b) a-R11-7:p_R11-8其中 r11-7及 r9與-〇_ 一 起形成 c_9及 C-11間之環氧化物及r11-8a_H， (c) R9為-Η及 Rn為 oc-Riu: β-Riu其中 Rii-i為-0-Rii_3 其中R11-3為-Η且其中Rn-2為-Η。 280·如申請專利範圍第279項之製備5,7-内酯（VII)之方法，其 中R9及Ru為： (a) Rll 為 其中 Rll-5 或 Rll-6 及 R9 之一與 R9 — 起 形成C-9及C-11間之第二鍵且另一個Ru-5或Ru-6為-H。 84102-1 -960216.doc -171- 1283245 281·如申請專利範圍第277項之製備5,7_内酯（νπ)之方法，其 中Rl7係選自下列組群： ⑷ a Rl7-7.P_Rl7-8 其中 R17 - 7 及 R17 - 8 與附接之 ^^原子 一* 起形成含-o_co_ch2-ch2-之五員内酯，其中CH2-係以α_ 定向附接在R17_7且-〇係以β-定向附接在r17_8 ; (b) =0 ； ⑷ 〇c_R17小·β-ΐι17-2其中 Rl7-1 為 _CeC-H且其中 Rl7 2為 -0H ; (d) -CeC-CH2_0-R17小i 〇 282·如申請專利範圍第281項之製備5,八内酯（VII)之方法，其 中R17係： (a) a-R17_7:p_R17-8其中r17 7及尺17-8與附接之碳原子一 起形成含-0-C0_CH2-CH2-之五員内酯，其中CH2-係以a_ 定向附接在R17.7且_〇係以β_定向附接在R17_8。 283·如申請專利範圍第277項之製備5,7-内酯（VII)之方法，其 中該反應介質含水且pH自約1至約5。 284·如申請專利範圍第283項之製備5,7_内酯（νΠ)之方法，其 中該反應介質含有pKa小於約2之強酸或催化量之鹼。 285.如申請專利範圍第277項之製備5,7-内酯（VII)之方法，其 中羧酸（VI)與實質上無水之酸反應。 286·如申請專利範圍第285項之製備5,7-内酯（VII)之方法，其 中酸存在量為催化量至過量。 287.如申請專利範圍第285項之製備5,7-内酯（VII)之方法，其 中該酸係選自氟磺酸、氯磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、 84102-l-960216.doc -172- 1283245 甲燒續酸、三氟甲烷磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、氫氯 酸、硫酸、磷酸及硝酸所成之組群。 288·如申請專利範圍第287項之製備5,7-内酯（VII)之方法，其 中该酸為苯續酸、對-甲苯績酸或甲燒續酸。 289·如申請專利範圍第277項之製備5,7-内酯（VII)之方法，其 中該羧酸（VI)係於兩相系統中與含水酸反應。 290·如申請專利範圍第277項之製備5,7-内酯（VII)之方法，其 中該羧酸（VI)與催化量之鹼反應。 291·如申請專利範圍第290項之製備5,7-内酯(VII)之方法，其鲁 中該鹼係選自氫氧化物、碳酸氫鹽、碳酸鹽、DBU、DBN 、DABCO、p比淀、對_二甲胺基p比淀、q7-COCT (其中Q7 為-Η、CVC3烷基或-φ)、（Q3)3N (其中烷基）所 成之組群。
292·如申請專利範圍第291項之製備5,7-内酯（VII)之方法，其 中該鹼為氫氧化物、碳酸氫鹽、碳酸鹽、三乙胺或吡啶。 293.如申請專利範圍第277項之製備5,7-内酯（VII)之方法，其 中5,7-内酯（VII)係以固體獲得。 294· —種製備式（VII)之5，7-内酯之方法
其中 84102-l-960216.doc -173- 1283245 (Va) R2為-Η:·Η ; R3為=0 ; R4為-H:-H ; 其中R9為： ⑴-Η， (2) -OH， (3) -0-(羥基保護基）其中羥基保護基係選自下列所 成之組群： -Si(-CH3)3， -Si(-CH2-CH3)3，
-CO-CH3， -CO-H 及 -SiH(CH3)2， (4) -F ; 其中R11為： (1) =〇， (2) -H:-H， (3) a-Rii-i:P-Rii-2其中 R11-1 為： (a) -H， (b) -0-Ru_3 其中 R11-3 為· (i) -H， (ii) 羥基保護基其中羥基保護基如前述定義， 且其中Rll-2為： (a) ， (b) -O-Ru^其中 Rn-4為： 84102-l-960216.doc -174- 1283245 (11)經基保護基其中羥基保護基如前述定義，但 條件為之一必須為-H， (4) Rll-5.Rll-6 其中 Rii-5 或 RU.6& R9之一與 R9 一起形 成C-9及C -11間之苐二鍵且另一個rU 5或rii 6為， (5) 〇6_化11-7.0-反11-8其中1^11-7及1^9與_〇 起形成 C-9 及C-11間之環氧化物及心“為# , 其中Rl7為： ⑴=0， (2)a-R17小H7-2其中汉171為： ⑷-H， (b) -C=C-H » (c) -C=N ^ (d) _CeC_CH2-0-R17_m其中 r17-11係選自下列所 成之組群 ⑴_H， (ii) _Si(R17小2)3其中r1712為相同或不同且 為C1 - C 4健基， (iii) 1-乙氧基乙基， (iv) 2-四氫吡喃基， (e) -C sC-CH2_0-(羥基保護基），其中羥基保護 基如上述定義， (f) -CH2-CH2_CH2-OH， (g) -CH2-CH2-CH2_0-(J^基保護基），其中經基保 護基如上述定義， 84102-l-960216.doc 175- 1283245 (h) -CH2_CH2-C0-0·且其中 r17 2為 _qh ; (3) a-R17_3:p-R17-4其中 R17-3為 _〇h及Rn 4為： (a) -CO-CH3， (b) -CO-CH2-OH， (c) -C0-CH2-0-C0-(CH2)〇.3-CH3 ； (4) a-R17-5:p-R17-6其中以17_5及化17-6與附接之碳原子 —起形成含-O-CHy之三員環氧化物，其中_〇係以卜定向 附接在R!7·6且CH2-係以a_定向附接在r17 5 ; (5) a-R17_7:H7-8其中r17-7及Rl7-8與附接之碳原子_ —起形成含-0-C0-CH2-CH2-之五員内酯，其中CIV係以 a-定向附接在17_7且_〇係以β_定向附接在; (6) -O-CP^ORn-O-CHrCH2·其中與氧（_〇)之鍵係為 β組態中C-17之4個鍵之一键，且與伸甲基（CH2j之鍵為a 組態中C-17之4個鍵之另一鍵，而形成含一個氧原子之％ 員雜環，其中R17-9為烷基；
(7) 〇C-Ri7-H：p-Ri7-12 Rl7-12為-OH ;該方法包括 (1)使式（VI)之羧酸
其中 84102-l-960216.doc -176 (VI) 1283245 (I) R3 為=0; R4為 R4-1:R4-2其中 R4_aR4 2之—為旧且 尺4-!及Rq之另一個與Rs—起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；r64-h>h ; 中R9、尺^及尺!7如如述定義；在無水條件下與小 於約5之無水反應介質中接觸。 295.如申請專利範圍第294項之製備I?·内酯（νπ)之方法，其 中汉9及Ru為： (旺）1111為1111_5:1111-6其中汉11-5或1111_6及119之一與1^一起 形成C-9及C-11間之第二鍵且另一個Rn-5或心“為七。 296·如申請專利範圍第294項之製備5,7_内酯（VII)之方法，其 中R17係： (a) a-R17-7:p_R17-8其中r17 7及Ri7_8與附接之碳原子一 起形成含-〇-CO-CH2-CH2-之五員内酯，其中CH2_係以a-足向附接在1^7-7且-〇係以β-定向附接在r17-8。 297_如申請專利範圍第294項之製備5,7-内酯（VII)之方法，其 中该反應介質含有卩1^<約4之酸。 298·如申請專利範圍第294項之製備5,7_内酯（νπ)之方法，其 中該酸係選自氟橫酸、氯續酸、苯續酸、對-甲苯績酸、 甲燒磺酸、三氟甲烷磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、氫氯 酸、硫酸、磷酸及硝酸所成之組群。 299·如申請專利範圍第298項之製備5,7_内酯（νπ)之方法，其 中讀fei為苯橫酸、對-甲苯續酸或甲燒績酸。 300.如申請專利範圍第294項之製備5,7_内酯（VIi)之方法，其 中該羧酸（VI)係於兩相系統中與酸反應。 84102-l-960216.doc -177- 1283245 301·如申請專利範圍第294項之製備5,7-内酯（VII)之方法，其 中该叛VI)與催化量之驗反應。 302·如申請專利範圍第294項之製備5,7_内酯（VII)之方法，其 中該鹼係選自氫氧化物、碳酸氫鹽、碳酸鹽、DBU、DBN ' DABCO、吡啶、對-二甲胺基吡啶、q7_c〇CT (其中Q7 為-Η、（VC3烷基或-φ)、（q3)3n (其中烷基）所 成之組群。 303.如申請專利範圍第294項之製備5,7-内酯（VII)之方法，其 中5,7-内酯（VII)係以固體獲得。 304·如申請專利範圍第303項之製備5,7-内酯（VII)之方法，其 中該固體為結晶。 305· —種製備式（VII)之5,7-内酯之方法 D
其中 (Vc) R2為R3為办R3a:-0_R3b其中 R3a及R3b為 相同或不同且為CrC3燒基或其中R3a及R3b與所附接之 —起形成下式之5或6原子之環狀縮酉同 "(CH2)-(CR33R34)nl-(CH2)- 其中以為0或1 ; 其中R„及R34為相同或不同且為_H&Cl_c3烷基；r4為 84102-l-960216.doc _ 178 _ 1283245 -H:-H ； (VI) R24-H:-H ； R34R3C:R3d^R44R4c：R4d^ t r3c^ R3d< —與Rk或R4d< —一起形成其所附接之碳原子間之 第一個键，且113(：及113(1之另一個為(：：]9[3_〇_或（：2115_〇_;及 Rk及Rztd之另一個為_H ;或 (VII) R2為R2e:R2f及化為R3e:R3f其中R〗e及R2f之一與 Rk或If之一一起形成其所附接之碳原子間之第二個键 ，且R2e及R2f之另一個為及Rse及R3f之另一個為CH3-(> 或c2h5-o·;或其混合物； 其中R9為： ⑴·Η， (2) -OH， (3) -0(羥基保護基）其中羥基保護基係選自下列所 成之組群： -Si(-CH3)3， -Si(-CH2-CH3)3， -CO-CH3， -CO-H 及 -SiH(CH3)2， (4) -F ； 其中R11為： ⑴=0， (2) -H:-H， 其中 Ru_^ : -179- 84102-l-960216.doc 1283245 (a) -Η， (b) -0-Ru.3其中 R11-3為： (i) -Η， (ii) 羥基保護基其中羥基保護基如前述定義， 且其中Rn-2為： (a) -H， (b) -0_RU_4其中 Rn_4為： (i) -Η， (ii) 羥基保護基其中羥基保護基如前述定義春 ’但條件為Rii-i及Ru_2之一必須為， (4) 尺11-5:1^11-6其中1111-5或以11-6及化9之一與化9一起形 成C-9及C-11間之第二鍵且另一個Ru巧或Rii6、_H， (5) a-R11-7:p_R11-8其中 Ru 7及心與 _〇一起形成 c_9 及C-11間之環氧化物及&⑴8為七， 其中Rl 7為·· (1) =〇 ；
(2)a-R17-!H7-2 其中 R17-1 為： (a) -H， (b) -C=C-H ^ (c) -CsN， (d) -CeC-CH2-0-R17]]其中Ri7 i i係選自下列所 成之組群 (i) _H， (ii) -SKRn-wL其中Ri7 i 2為相同或不同且 84102-l-960216.doc -180- 1283245 為C1 - C 4燒基， (iii) 1-乙氧基乙基， (iv) 2-四氫吡喃基， (e) -C^C-CHrO·(羥基保護基），其中羥基保護 基如上述定義， (f) _ch2-ch2-ch2_oh， (g) ·ί：Η2-(：Η2-(：Η2_〇-(經基保護基），其中羥基保 護基如上述定義， (h) -CH2-CH2-CO-〇-且其中 r17 2為-〇h ; (3) a-R17-3H7-4其中 r17-3為 _〇h及Rn 4為： (a) -CO-CH3， (b) -CO_CH2-OH， (c) -co-ch2-o-co-(ch2v3-ch3 ; (4) a-R17_5:p-R17_6其中r17巧及化176與附接之碳原子 一起形成含-0-CH2-之三員環氧化物，其中係以卜定向 附接在Rn·6且CH2·係以a_定向附接在r17 5 ; (5) a-R17_7:p_R17-8其中 Ri7 ^Ri7_^ 附接之碳原子 一起形成含-0-C0-CH2-CH2_之五員内酯，其中CH2•係以 a-定向附接在Rm且係以β_定向附接在尺^; (6) -O-CHiOR^-CHrCH^ 中與氧（-〇)之鍵係為 β組態中C-17之4個鍵之一鍵，且與伸甲基（CH2_)之鍵為a 組態中C-17之4個鍵之另一鍵，而形成含一個氧原子之5_ 員雜環’其中Rl7-9為-H或CVC3燒基； ⑺ 〇^17_11:β-κ17·12; Ri7 ig4_(CH2)i 2_ch==CH2且 84102-l-960216.doc -181 - 1283245 Rl7-12為-〇H ;該方法包括： (1)使式（VI)之羧酸
其中 (III) R3 為 oc_R3_5:P-R3-6 其中尺3_5為_〇-尺31及113_6 為籲 -O-R32其中R31及R32為相同或不同且係選自下列組群 CrC3烷基及 Rn及R32與所附接之-0-C_〇-—起形成下式之5或6原子 之環狀縮酮 -(CH2)-(CR33R34)nl-(CH2)-其中Hi為0或1 ; 其中R33及R34為相同或不同且為-H&Ci_C3烷基；為 心為116-5:116“，其中R6-5及R6-6之一與R5—起形成 其所附接之碳原子間之第二個鍵，及Κό_5與Rw之另一個 為-H ; (IV) R3 為 a-R3_7H 8 其中 r3 7 為 _〇131 及 ^ 為 _〇劣32其中RS1&R32如前述定義；&為其中I ? 及Rq之一與&一起形成其所附接之碳原子間之第二個 鍵，及R4_7與R4-8之另一個為;以為-札·# ; 其中R9、Rn&Rn如前述定義；與至少催化量之酸接觸。 84102-l-960216.doc -182- 1283245 306·如申請專利範圍第305項之製備5,7-内酯（VII)之方法，其 中R9及1^為·· (a) R"為 R11-5:Rn_6其中 ru ^Ri16&R9之一與 &一起 形成c-9及c-ii間之第二鍵且另一個Rll-54Rii 6g_H。 307.如申請專利範圍第305項之製備5,7-内酯（VII)之方法，其 中R17係： (a) a_R17-7:p-R17_8其中 r17-7&r17-8與附接之碳原子一 起形成含-0-CO-CH2-CH2-之五員内酯，其中ch2-係以α· 定向附接在Rn-7且- Ο係以β-定向附接在r17 8。 308•如申請專利範圍第306項之製備5,7-内酯（VII)之方法，其 中該酸之pKa<^々4。 3〇9·如申請專利範圍第305項之製備5,7_内酯（VII)之方法，其 中5,7·内酯（VII)為固體。 310. —種製備式（VIII)之曱基酯之方法
其中 (I) R3為=〇 ; R4為 R4-1:R4-2其中 r4 2之—為 ^且 化“及尺4-2之另一個與Rs—起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；R6為-H:-H ; 其中R9為： 84102-l-960216.doc -183- 1283245 ⑴_H， (2) -OH， (3) -0-(羥基保護基）其中羥基保護基係選 成之組群： 下巧所 -Si(-CH3)3， -Si(-CH2-CH3)3， -CO-CH3， -CO-H 及 -SiH(CH3)2， (4) _F ; 其中Rii為： ⑴=0， (2) ， (3)a-Rii-iHi-2其中 Ru-1 為： (a) -Η， (b) -〇-R11-3其中 r113為： ⑴-H， (π)羥基保護基其中羥基保護基如前述 且其中Ru_2* : (a) -H， (b) -〇_Ru_4其中 RU-4為： ⑴_H， (ii)羥基保護基其中羥基保護基如前述定 “’但條件為之一必須為_H, 84102-l-960216.doc -184 - 1283245 (4) 汉11-5:以11-6其中1111-5或；^11_6及反9之一與119一起形 成C-9及CM1間之第二鍵且另一個化115或以116為_H， (5) a_Ru_7:p-Rll-8其中 Ru-7及化與_〇_一 起形成 c_9 及CM1間之環氧化物及Ru 8為_H， 其中Rl 7為·· (1) =0， ⑺ a-R17_1:p_Rl7-2其中汉17-1為： ⑷-H， (b) -CeC_H， (c) -C =N j ⑷-CsC-CHrO-Rm]其中Rl71]係選自下列所 成之組群 ⑴-Η， (ii) -81(1^7+2)3其中r17]_2為相同或不同且 為（^-(：4烷基， (iii) 1-乙氧基乙基， (iv) 2-四氯ρ比喃基， (e) -CeC-CH2_0_(羥基保護基），其中羥基保護 基如上述定義， (f) -ch2-ch2-ch2-oh， (g) _CH2-CH2-CH2_0-(趣基保護基），其中羥基保 護基如上述定義， (h) _CH2-CH2-CO-CT且其中 Ri7 2為-〇H ; (3) a-RU-R17_4其中 1117_3為 : 84102-l-960216.doc -185- 1283245 (a) _CO-CH3， (b) -CO-CH2-OH， (c) -CO-CH2-O-CO-(CH2)0-3-CH3 ; (4) a-R17-5:，p-R17_6其中r17-5及心以與附接之碳原子 一起形成含-O-CH2·之三員環氧化物，其中_〇係以β_定向 附接在R17-6且CH2·係以α_定向附接在5 ; (5) a-R17-7:p_R17-8其中R17-7及r17 8與附接之碳原子 一起形成含-0-C0-CH2-CH2_之五員内酯，其中ch2_係以 a-定向附接在R^7·7且0係以β-定向附接在Rn 8 ; (6) -0_CH(0R17.9)_CH2_CH2-其中與氧（_〇)之键係為 β組態中C-17之4個鍵之一鍵，且與伸甲基（CH2_)之鍵為a 組態中C-17之4個鍵之另一鍵，而形成含一個氧原子之5 員雜環，其中R17-9為-H或CVC3烷基； (7) a-R17_11:p-R17-12; R17]。為-(CH2)i 2_CH：=cH2iL Rl7-12 為-OH ;該方法包括： (1)使式（VII)之5,7-内酯
其中R,為-H:-H且其中汉^”心^心士前述定義 與含水驗接觸，及 (2)使步驟（1)之反應混合物與甲烷化劑接觸。 84102-l-960216.doc -186- 1283245 311·如申睛專利範圍第310項之甲基酯（VIII)之方法，其中r9 及Rll係： (a) Rii為R11-5:RU.6其中{^。或^^^及以之一與以一起 形成c·9及c_n間之第二鍵且另一個化"5或1111_6為-11， (b) a_R11-7:p_Rn-8其中 Rii-7&R4_〇一 起形成c-9及 c-ii間之環氧化物及Rli 8為_H， (c) R9為-Η及R"為 a-Ru.1:p-Ru_2其中 Rn4 _〇_Rll-3其 中反11-3為_H且其中1111-2為-η。 312·如申請專利範圍第311項之甲基酯（VIII)之方法，其中R9 及Ri 1為： (a) 1^為RmRnd其中之一與r9一起 形成匕9及(：-11間之第二鍵且另一個1111-5或1111-6為_11。 313·如申請專利範圍第310項之甲基酯（VIII)之方法，其中r17 係選自下列組群： (a) a-R17-7:p-R17 8其中汉17 7及Ri7 8與附接之碳原子一 起形成含-O-CO-CHrCH2·之五員内酯，其中CH2—係以心 定向附接在R17-7且〇係以β·定向附接在r17-8 ; (b) =〇 ； (c) a-R17-1:p_Rl7 2其中尺17-1為 _c eC_h且其中 Ri7 2為 -OH ; (d) -CsC-CHrO-R^M 〇 3Μ·如申請專利範圍第313項之甲基酯（VIII)之方法，其中〜 係： (a) a-R17-7n7 8其中Rl7 7&Rl7-8與附接之碳原子一 84102-l-960216.doc -187- 1283245 起形成含-0-C0_CH2-CH2-之五員内酯，其中-CH2-係以α-定向附接在1117_7且-0係以β-定向附接在r17_8。 315•如申請專利範圍第31〇項之甲基酯（νΙΠ)之方法，其中甲 燒化劑之量與所用鹼之當量數相同或比其極略為過量。 316·如申請專利範圍第310項之甲基酯（VIII)之方法，其中該 甲燒化劑係選自硫酸二甲酯、甲基碘、甲基溴、磷酸三 甲酿、碳酸二甲酯及氯甲酸甲酯所成之組群。 317·如申請專利範圍第316項之甲基酯（VIII)之方法，其中該 甲烷化劑為硫酸二甲酯。 318·如申請專利範圍第31〇項之甲基酯（νιπ)之方法，其中該 鹼之量為約1至約1 ·5當量。 319·如申請專利範圍第310項之甲基酯（νιπ)之方法，其中該 驗係選自碳酸氫鹽、碳酸鹽、氫氧化物及R* 〇-(其中r# 為C 1 - C 4燒基）所成之組群。 320·如申請專利範圍第319項之甲基酯（VIII)之方法，其中該 驗為碳酸氫鹽。 321.如申請專利範圍第310項之甲基酯（νπι)之方法，其中該 甲基酯（VIII)為： 170-經基_7〇^碳甲氧基娠烷-4,9(11)-二缔-3_酮_21-幾 酸，γ-内酿。 322· —種製備式（VI)之羧酸或其醫藥可接受性鹽之方法 84102-l-960216.doc -188 - 1283245
其中 (I) R3為=〇 ;汉4為 R4 1:R 、 I、甲 R4_AR4-2< 一為七且 R4-1及R4-2之另一個與R5 —如#丄、从 起形成其所附接之碳原子間 之苐一^個鍵；R6為·Η:-H ; 其中為： ⑴_H， (2) -OH， (3) -0-(羥基保護基）其中羥基保護基係選自下列所 成之組群： -Si(-CH3)3， -Si(-CH2-CH3)3， •C0-CH3， -C0-H 及 SiH(CH3)2， (4) -F ; 其中R11為： ⑴=0， (2) -H:-H， (3) α-Rii-i: P_Rii_2其中 R11-1 為： (a) -Η， 84102-l-960216.doc -189- 1283245 (b)-〇-RU-3 其中 Ru_3 為： (i) _H， (11)趙基保護基其中羥基保護基如前述定 且其中1^-2為： (a) -H， (b) -O-Rn.4其中 Ru-4為·· ⑴-Η， (11)羥基保護基其中羥基保護基如前述定義 ，但條件為心卜丨及化⑴2之一必須為_Η， (4) RmRnj其中尺11-5或心16及&之一與R9—起形 成C-9及C-U間之第二鍵且另一個R"4R"备h，7 (5) oc-R"_7^-RU-8其中R" 7及化與_〇 一起形成c 9 及CM 1間之環氧化物及心18為_H , 其中Rl7為： ⑴=0， (2)a-R17_1:p-R17-2其中汉171為： (a) -H， (b) -C=C-H ^ (c) -C=N ^ 成之組群 ⑴_H， 同且 (η) -Si(R17小2)3其中Ri7 i 2為相同或不 為C1-C4燒基， 84102-l-960216.doc 190- 1283245 (iii) 1-乙氧基乙基， (iv) 2_四氫吡喃基， 0) -C三C-CH2-0-(羥基保護基），其中羥基保護 基如上述定義， (0 -CH2_CH2-CH2-0H， (g) -CH2-CH2-CH2-〇_(經基保護基），其中經基保 護基如上述定義， (h) -CH2-CH2-CO-Cr且其中尺17-2為-OH ; (3) a-R17_3:p-R17-4其中 Rn 3為 _〇h及Rl7 4為： (a) -C0-CH3， (b) -C0-CH2_0H， (c) -C0-CH2-0-C0-(CH2)〇_3-CH3 ; (4) oc_R17_5:p-R17-6其中R17-5及化17-6與附接之碳原子 一起形成含-0-CH2·之三員環氧化物，其中_〇係以定向 附接在Rl7-6且CH〗-係以a-定向附接在R17 5 ; (5) a-R17_7:p-R17-8其中1117-7及化17 8與附接之碳原子 一起形成含_0-C0-CH2_CH2-之五員内酯，其中ch2·係以 a-定向附接在Ri7-7且-0係以β-定向附接在r17 8 ; (6) _0-CH(0Ri7-9)-CH2_CH2-其中與氧（-〇)之鍵係為 β組態中C-17之4個鍵之一鍵，且與伸甲基（CH2-)之鍵為a 組態中C-17之4個鍵之另一鍵，而形成含一個氧原子之5_ 員雜環，其中R17-9為-H或C「C3烷基； (7) a-Ri7-":P-Ri7-i2 ; Ri7-10 為-(CH2)1-2-CH=CH2 且 Rl7-12為""OH ;該方法包括· 84102-l-960216.doc -191 - 1283245 (1)使式（VII)之5,7_内酯 D
其中I為-Η··-Η;且其中h、I、Ru&Ri7如前述定義 ;與？11>7之反應介質接觸。 323.如申請專利範圍第322項之製備式（VI)之羧酸或其醫藥 可接受性鹽之方法，其中R9&Rll係： (a) R"為RHiRnj其中化11-5或1111-6及119之一與I一起 形成C-9及C-11間之第二鍵且另一個Rli-s或Rn-6*_H， (b) a-Rn-d-Rn-s其中ru-7及化9與-〇_ 一起形成c_9及 c-i 1間之環氧化物及以11-8為， (c) R9為-Η及R"為 a-Ru_1:p_R⑴2其中 Ru ig _〇_R"-3其 中Rii-3為_H且其中尺^^為_H。 324•如申請專利範圍第323項之製備式（VI)之羧酸或其醫藥 可接受性鹽之方法，其中R9&R1]t為·· (a) Rn為 R11-5:Rn.6其中 ru-5或 Ru ^R9之一與 &一起 形成C-9及C-11間之第二鍵且另一個Riis或尺116為士。 325.如申請專利範圍第322項之製備式（VI)之羧酸或其醫藥 可接受性鹽之方法，其中係選自下列組群： (a) a_R17-7:p-R17-8其中 R17_7&Rl7 8與附接之碳原子一 起形成含-0-C0-CH2-CH2_之五員内酯，其中€仏_係以以 -192- 84102-l-960216.doc 1283245 足向附接在化17_7且-〇係以β-定向附接在Rl7-8 ; (b) =〇 ； (c) a-R17]:p_R17-2其中 R17-1 為 _C ξ〇_Η且其中 r17 2為 -OH ; 326·如申請專利範圍第325項之製備式（VI)之羧酸或其醫藥 可接受性鹽之方法，其中r17係： (a) a-R17_7|Rl7-8其中Ri7gRi78與附接之碳原子一 起形成含_〇_CO_CH2_CH2_之五員内酯，其中_Cll2_係以以 定向附接在Rn·7且·〇係以定向附接在尺17_8。 327·如申請專利範圍第322項之製備式（VI)之羧酸或其 可接受性鹽之方法，其中以選自碳酸氫鹽、碳酸骑， 氧化物及尺*〇-(其中！-现、至 維持小 U仏為C1_C也基）所成組群之驗使^ 或其醫藥 328. 如申請專利範圍第327項之製備式^ 可接又I·生鹽〈方法’其中鹼為碳酸氫鹽。 329. 一種製備式（Χ·順式）之順式-氧缔二酮之方法
84102-1 -960216.doc -193- 1283245 (I) R3為=0 ; R4為R4.1:R4 2其中R4]及尺4 2之一為Η且 R4_^R4-2之另一個與R5 一起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；116為-Η:·Η ; (ΠΙ) r3 為 a-R3-5:p_R3 6 其中 R3 5 為·〇 R3i 及^為 -0-R32其中化丨及化2為相同或不同且係選自下列組群 Ci-C3烷基及 心及心與所附接之射·◦·—起形成下式之5或6原子 之環狀縮酮 -(CH2).(CR33R34)nl.(CH2)- 其中以為〇或1 ; 其中化1及心2為相同或不同且為^Cl-C3燒基；1為 Η· Η ’ R64U6 6，其中uR6 6之一與R5一起形成 /、所附接《碳原子間<第：個鍵，及^與^^"之另一個 為-H ; (IV) R3為a-R3 7:p_R3 8其中R3 7為办〜及〜8為_〇_〜 其中R31及R32如前述定義；“其中r4-7及r4-8 、 3 4起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及 R2·7與R2·8之另一個為_h 其中r9為： ⑴_H， (2) -OH， 為·H:-H ; •194- 1 〇-(搜基保護基)其中巍基保護基係選自下列所 2 成之組群： 3 -Si(-CH3)3， 4 84102-l-960216.doc 1283245 -Si(-CH2-CH3)3， -CO-CH3， -CO-H及 -SiH(CH3)2， (4) -F ； 其中Ru為： (1) =0， (2) -H:-H， (3) a-Rii.i:P-Ru.2其中 : (a) _H， (b) -O-Rn.3其中 R11-3為： (i) -H， (ii) 羥基保護基其中羥基保護基如前述定羲， 且其中Rn-2為： (a) -H， (b) -O-Rh-4其中 R11-4為： ⑴-η， (ii)羥基保護基其中羥基保護基如前述定羲， 但條件為之一必須為-H， (4) 尺11-5:&11-6其中1^11-5或&11-6及汉9之一與尺9—起形 成C_9及C-11間之第二鍵且另一個RU-5或R11-6*-H， (5) 〇6-1111_7:0_1111_8其中1111_7及1^9與-〇_一起形成匕9 及C_ll間之環氧化物及R11-8為-Η ; 其中Rl7為： 84102-l-960216.doc -195- 1283245 (i)-o , ⑺LR17小·β-ΚιΆ中心7-1為： (a) -Η， (b) ，CeC_H， (c) _c 三N， (d) 成之組群 *C=C-CH2_0_Ri7-i-i其中 R n-w係選自下列所 ⑴-Η， (η) -Si(R17小2)3其中R17-12為相同或不同且 為Cl-C4燒基， (iii) 1-乙氧基乙基， (iv) 2-四氫吡喃基， (e) _C三C-CH2_0-(羥基保護基），其中羥基保護 基如上述定義， (f) -CH2-CH2_CH2-OH， (g) -CH2_CH2-CH2-0-(幾基保護基），其中輕基保 護基如上述定義， (h) -CH2-CH2-CO-Cr且其中 R17-2為 _〇H ; (3) a-R17-3:p-R17-4其中汉17-3為 _qh及R17_4為： (a) -C0_CH3， (b) -C0_CH2-0H， (c) -CO-CH2-O-CO-(CH2)0_3-CH3 ; (4) a-R17-5:p-R17_6其中R17-5及化17-6與附接之碳原子 起形成含_〇-CH2-之三員環氧化物，其中·〇係以β_定向 84102-1-960216.doc -196 - 1283245 附接在Rn-6且CH2_係以α_定向附接在ri7 5，· (5) a-R17-7:p-R17-8其中心7-7及17 8與附接之碳原子 一起形成含-0-C0-CH2-CH2-之五員内酯，其中Ch2-係以 a-定向附接在Rn·7且_〇係以β_定向附接在Ri7 8 ; (6) -〇—CH(OR17-9)-CH2-CH2-其中與氧（-〇)之键係為 β-組態中C-17之4個鍵之一键，且與伸甲基（CH2-)之鍵為 a-組態中C-17之4個鍵之另一鍵，而形成含一個氧原子之 5-員雜環，其中烷基； (7) oc-R17_11:p_R17]2 ; Rl7 1G 為·((：Η2)ι 2_CH=CH2 且籲 Rl7-12 為-OH ; 其中Rb係選自下列所成之組群 -H， C 1 - C 4乾基或 視情況經1或2個 C 1 - C 4燒基，
CkC：4烷氧基取代之苯基， 其中Re係選自下列所成之組群： -H， C 1 - C 4健基， C 1 - C 4挺氧基， -O-Si(R)3其中R，s為相同或不同且為_H、Ci_C4烷基 、-φ、CVC4燒氧基及-oh， -F、-Cl、-Br、-I， -CO-OCH3 及 84102-l-960216.doc -197- 1283245 _CO-Rc-i其中 Rc-i為 C1-C4健基或-φ ; 其中Rd係選自下列組群 -H， -C_， C1 - C1。燒基； Ci-C4烷氧基； -CHrORd]其中 Rd-Aei^Cl_C4燒基， -CH2_N(Rd_6)2其中兩個Rd 6為相同或不同且為： (VC4烷基， -φ， -CO_Rd-6a其中 Rd-6aa Cl-c4烷基或 _φ， -CH2_0-C0-Rd-1其中Rd l如前述定義， _CH(〇Rd-i)2其中Rd-l如前述定義且其中兩個Rd 起為： -CH2-CH2-， -CH2-CH2-CH2- » -CH2_C(CH3_)2-CH2_， _CH(_0_C0-Rd“)2其中Rd]如前述定義， -Si(R)3其中R如前述定義， -0_Si(R)3其中R如前述定義， -Snd-1)^其中Rb-i如前述定義， -S-Rd_5其中化“為Cl_C4烷基或呷， -N(Rd_6)2其中Rd-6如前述定義， 其中Rc及Rd與其所附接之原子一起形成 84102-l-960216.doc -198-
1283245 其中El為相同或不同且為： -H， _ci-C4烷基， F、-Cl、-Br、-I， -OEw其中El-1為： -Η， ^ C1 - C 4燒基， -φ或 -SiEwEuEw其中Ε!-2、Ευ及£1-4為相同或 不同且為CVC4烷基或烷氧基， -S-Ew其中EwaCVCU烷基或-φ， 其中Ε1>β5如前述定義’ -N(Rd_6)2其中兩個Rd_6為相同或不同且如前述定 義， •PiOXO-E^h其中如前述定義， -Si(R)3其中R如前述定義；該方法包括： (1)使式（II)之7α-經取代之類固醇 84102-l-960216.doc -199- 1283245
其中R7_i為式（-A1)之分子片段
(·Α1)
或式（-A2)之分子片段 Rc (-Α2)
Xi 其中又!為： -S-， -Ο-或 -ΝΧμ-且其中Χμ為： -Η， CVC4烷基， -CO-OXi-2其中 Xu為 CVC4烷基或-CH2-(P， -CO-Xw其中Xu如前述定義， -CO-φ，其中-φ為在鄰-位上經-CO-CKCVC^烷基） 取代， 84102-l-960216.doc -200- 1283245 燒基）， -S〇2_cp其中φ係視情況經1或2個 CVCU烷基， CrCU烷氧基取代； 同且如前述定義 (-Β) 其中Rb ’ Rc及Rd為相同或不 -CE!=M 其中E!如前述定義，及 其中Μ為： (1) =0， (2) =Ν-Ε2其中Ε2係選自下列所成組群 -Η， C1-C4燒》基， 含1或2個雙鍵之匕-匕缔基， 含1個參鍵之(^-(：4炔基， -C0_0E2-i其中 Ε2-1 為-Η或 C1-C4燒基， -(^(Enh-OE2-2其中EwS相同或不同且如前述 定義及其中E2_2為 C 1 - C 4燒基， -φ或 -Si(R)3其中三個R為相同或不同且如前述定 義， -〇E2-2其中E2-2如前述定義， -S-E2-3其中E2-3為 CVC4烷基或-φ， _S_(0)i-2-E2-3其中Ε2-3如前述定義’ 84102-l-960216.doc -201 - 1283245 -N(Rd_6)2其中兩個Rd6為相同或不同且如前述定 義； -Si(R)3其中三個r如前述定義； (3) =C(E2)2其中e2為相同或不同且如前述定義， 其中&及^與其所附接之原子一起形成視情況含有3 至5個下列基之5至7員環 -0-， -NX w其中χ1β1如前述定義’ -CE2=其中ε2如前述定義， -C(Rb)2_其中Rb如前述定義且视情況含有1或2個其 他雙鍵； -C =C-E2 (-C) 其中e2如前述定義； -ch2_ch=ch2 (-D1) -ch=c=ch2 (-D2) -CH2-C eC_H (_D3) 其中 R3、R4、R5、R»6、R9、 Rll及Rl7如前述定義 醇存在下與臭氧接觸，及 (2)使步騾（1)之混合物與氫過氧基_脫氧劑接觸。 330·如申請專利範圍第329項之製備順式_氧晞二酮（χ_順式) 之方法，其中R3、R4、R5及R0係選自下列所成之組群： (I) R3為=0; R4為 其中 R4 i&R4-2之—為—^^且 84102-l-960216.doc •202- 1283245 «“及尺4·2·^另一個與汉5一起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；汉6為_h:_h ; (III) Rs為 a-R3,5:tRw其中 R3-5為 _〇_R31&R3-6為-〇-r32 其中Rn及R32與所附接之_〇_c_〇_ 一起形成式_(CH2)_ (CI^RWnHCH2)-之5原子之環狀縮酮，其中〜為^; & 為_η··-η; 116為心-5:尺6-6，其中化_5及心6之一與&一起形 成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及以^與尺“之另一 個為-H; (III) R3為 a_R3_5:p-R3-6其中 Rs 5為-0_R31&R3 6為 -0-R32 其中Rn及R32與所附接之_〇_C-小一起形成式_(CH2)_ (CR33R34)nl-(CH2)-之6原子之環狀縮酮，其中 及R34均為q烷基；R4a_H:_H ;尺6為心_5:&㈠，其中R6 5 及R6-6之一與—起形成其所附接之碳原子間之第二個 鍵，及R6-5與R6_6之另一個為_H。 331·如申請專利範圍第33〇項之製備順式_氧烯二酮（χ_順式） 之方法，其中R3、R4、R5及心為 ⑴Rs為=0 ; R4為R4_1:R4 2其中r4“及r4 2之—為_H且 尺“及尺4·2之另一個與Rs一起形成其所附接之碳原子間 之弟一*個鍵；為-H:-H。 332·如申請專利範圍第329項之製備順式_氧烯二酮（χ_順式） 之方法’其中化9及Rii係選自下列所成之組群： (a) Rii 為 R11-5:R11-6其中 rU 5 或 ru 6及 之一與 一起 形成C-9及C-11間之第二鍵且另一個Ru_5或Rii 6g_H， 起形成C-9及 (b) oc-RujUw 其中 Ru 7 及仏9與-〇一 84102-l-960216.doc -203 - 1283245 c_ll間之環氧化物及Rn_8g-H， (c) R9為-η及R"為 a-RU-1Hi 2其中心^為 其 中Rii-3為_H且其中RU-2為-H。 333.如申凊專利範圍第332項之製備順式_氧締二酮（χ_順式） 之方法，其中R9&Rn為： (a) Rii為Rii_5:Rii-6其中汉11-5或汉11-6及汉9之一與&一起 形成C-9及C_n間之第二鍵且另一個Ru^tRii6為_H。 334·如申清專利範圍第329項之製備順式-氧烯二酮（χ_順式） 之方法，其中Rn係選自下列組群： (a) a-R17-7:p-R17-8其中R17_7及Rn 8與附接之碳原子一 起形成含-o-co-ch2-ch2-之五員内酯，其中ch2_係以a_ 定向附接在Ri7_7且-Ο係以β-定向附接在Rl7 8 ; (b) =0 ； (e) a-R17-1:p_R17_2其中R17]為且其中反以為 -OH ; (d) -C^C-CHrO-Rn.M 〇 335·如申請專利範圍第334項之製備順式-氧缔二酮（χ_順式) 之方法，其中R17係： (a) a-R17-7:p_R17_8其中 R17_7&Ri7 8與附接之碳原子一 起形成含-O-CO-CHrCIV之五員内酯，其中cH2_係以〜 定向附接在Rn_7且-0係以β-定向附接在Ri7 8。 336·如申請專利範圍第329項之製備順式_氧缔二酮（χ_順）之 方法，其中加成物為式（Α1) 84102-l-960216.doc -204- 1283245
337·如申請專利範圍第3S6項之製備順式 之方法，其中XlS_〇_。 338.如申請專利範圍第336項之製備順式 之方法，其中Rl^R(^_H。 339·如申請專利範圍第336項之製備順式 之方法，其中Rd*Cl烷基。 340.如申請專利範圍第336項之製備順式 之方法，其中Ra為-H。 341·如申請專利範圍第329項之製備順式 之方法，其中加成物為式（A2)
342·如申請專利範圍第341項之製備順式 之方法，其中Xig-O-。 343·如申請專利範圍第341項之製備順式 之方法，其中Rb及以為q烷基。 344·如申請專利範圍第3“項之製備順式 之方法，其中rc為-H。 345·如申請專利範圍第341項之製備順式 (A1) 氧烯二酮（X-順式） 氧烯二酮（X-順式） 氧烯二酮（X-順式） 氧烯二酮（X-順式） 氧缔二酮（X-順式） (A2) 氧缔二酮（X-順式） 氧烯二酮（X-順式） 氧缔二酮（X-順式） 氧埽二酮（X-順式） 84102-l-960216.doc -205 - 1283245 之方法，其中Ra為-Η。 酮CX-順式） 346.如申請專利範圍第329項之製備順式-氧缔 之方法，其中加成物為（Β) Ra-CE!=M 347·如申請專利範圍第329項之製備順式·氧缔二酮=順幻 之方法，其中加成物為（C) (C) -氧烯二酮（X-順式） (D2)及（D3)所成之 Ra-C 三 C-E2 348·如申請專利範圍第329項之製備順式 之方法，其中加成物係選自（D丨）、 組群 Ra-CH2-CH=CH2 (Dl) Ra - CH=C=CH2 (D2) Ra-CH2-C=C-H (D3) 349·如申請專利範圍第329項之製備順式_氧埽二酮（x_順式） 之方法’其中該氫過氧基-脫氧劑係選自下列所成之組群： Q1Q2S其中（^及(52為相同或不同且為 Crh烷基， 苯基， 聯二亞疏酸鹽， 亞硫酸鹽， 硫代硫酸鹽， 四氫嘍吩， (Ci-CU烷基）3亞膦酸鹽， (C1-C4燒基）3膦， 84102-l-960216.doc -206- 1283245 三苯膦， 亞硫酸氫鹽， 硫雕’ 丁基乙烯基醚， 四甲基乙浠， 鋅及乙酸， 四甲基乙浠及 2-甲基吱喃。 35〇.如申請專利範圍第3 之方法，式-氧缔二嗣（X-順式: 脫氧劑係選自㈣酸三甲酿、 二丁醋、二苯膦及三丁基膦所成之組群。 如申請專利範圍第350項之製備順式-氧埽二酮（X-順幻 <万法，其中ϋ氫過氧基·脫氧劑為亞嶙酸三甲酿。 议如申請專利範園第329項之製備順式_氧缔二嗣（X-順式） <方法，其中該醇為(^及(:3醇。 353.如申請專利範園第352項之製備順式-氧埽二酮（X-順式） 之方法，其中該醇為Ci醇。 354·如申請專利範園第329項之製備順式_氧埽二酮（χ_順式） 之方法’其中該順式-氧缔二酮（X-順式）為·· 17β-喪基·7α-(順式-3’-乙醯氧基丙缔醯基）_娠燒 -4,9(11)-二缔 _3 酮-21-羧酸，γ-内酯。 355· —種製備式（χ_反式）之反式-氧烯二酮之方法 84102-l-960216.doc -207- 1283245
，Rb (X-反式) Ο-CO---ο 中 其 ⑴R3為=〇，R4為R4-l:R4-2其中R4〖及以2之一為^且 尺“及尺4-2之另一個與R5—起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；; (III) R3 為 a-R3_5H_6 其中 Rs-5 為办及 Rw 為 -〇_R32其中^^及尺32為相同或不同且係選自下列組群 Ci-C3烷基及 及R32與所附接之-0-C-0-—起形成下式之5或6原子 之環狀縮酮 (CH2)-(CR33R34)nl-(CH2)_ 其中以為〇或1 ; 其中R33及R34為相同或不同且為及燒基；r4為 -H:-H，R6&r6-5:r6_6，其中r65 及]^6_6之_ 與 起形成 其所附接之碳原子間之第二個鍵，及尺“與厌“之另一個 為-H ; (IV) R3 為 a-R3-7:p_R3 8 其中 R3 7 為 及 8 為 -〇-R32其中R31及R32如前述定義；R4*R4-7:R4_8其中 及R4·8之一與R5 —起形成其所附接之碳原子間之第二個 84102-l-960216.doc -208 - 1283245 鍵’及R4-7與R4-8之另一^固為-H ; R6為-H:-H， 其中R9為： ⑴-H， (2) -0H， (3) -0-(羥基保護基）其中羥基保護基係選自下列所 成之組群 _Si(-CH3)3， -Si(-CH2-CH3)3， -CO-CH3， -CO-H 及 -SiH(CH3)2， (4) -F ; 其中R11為： ⑴=0， (2) -H:-H， (3) a-Ru-i:p-Rii-2其中 R11-1 為： ⑷-Η， (b) -O-Rh-3 其中 R"-3 為： (i) _H， (ii) 羥基保護基其中羥基保護基如前述定義， 且其中Rll_2為： (a) -H， (b) -〇-Rii_4 其中 Rll-4 為： ⑴-Η， 84102-l-960216.doc -209- 1283245 (η)喪基保濩基其中爽基保護基如前述定義 ’但條件為之一必須為_Η, (4) 汉11-5:汉11-6其中1111-5或心1-6及汉9之一與汉9一起形 成C_9及c-ll間之第二鍵且另一個Ru 5或Rii6*_H， (5) a-Ru.d-Rnj其中R⑴7及化與-。一起形成c_9 及c-ii間之環氧化物及Ru_8為， 其中R17為： ⑴=〇， (2)a_R17-l:p-Rl7-2 其中 R17_A : ⑷-H， (b) -C =C-H y (c) -C eN， ⑷-cec-ch2-o_r17小i其中Rl7-l]係選自下列所 成之組群 (i) _H， (ii) -Sidhb2)3其中Rn小2為相同或不同且 為C1-C4燒基， (iii) 1-乙氧基乙基， (iv) 2-四氫吡喃基， (e) _C eC-CH2_0_(羥基保護基），其中羥基保護 基如上述定義， (f) -ch2-ch2-ch2_oh， (g) -CHrCHrCHrCK羥基保護基），其中羥基保 護基如上述定義， 84102-l-960216.doc •210- 1283245 (h) -CH2-CH2-CO_CT且其中 R17-2為-〇H ; (3) a-Ri7-3:P_Ri7-4 其中 Ri7-3 為-OH 及 R174 為： (a) -CO-CH3， (b) -CO-CH2-OH， (c) -C0-CH2-0-C0-(CH2)〇.3-CH3 ； (4) a_R17_5H7-6其中R17-ar17-6與附接之碳原予 一起形成含-O-CHr之三員環氧化物，其中_〇係以卜定向 附接在I^7-6且CH2·係以0C-定向附接在Ri7 5 ;
、m设社凡17_7且乐以p-疋向附接在Rp 8 ·
5_員雜環，其中R17^_H或烷基； R17.10 4 -(ch2)1.2-ch=ch2 jl φ (7) a-R17.u：a-R17.12 ; R17-12為-OH ; 其中Rb係選自下列所成之組群 -H， C1-C4燒基，或 视情況經1或2個 CVCU烷基， Ci-C4烷氧基取代之苯基， 其中Rc係選自下列所成之組群： 84102-l-960216.doc -211 - 1283245 -Η， CkC4烷基， Ci-C4烷氧基， -〇_Si(R)3其中R’s為相同或不同且為-H、Cl·。烷基 、-φ、CVC4烷氧基及-qh， -F、-Cl、_Br、_1， _C0-0CH3 及 -CO-Rw其中 Rc_a Ci-C4烷基或 _φ ; 其中Rd係選自下列組群： -H， -CeN， Ci-C1Q烷基； CVC4烷氧基； -CHyORw 其中 u_H4Ci_C4燒基， _CH2_N(Rd-6)2其中兩個Rd·6為相同或不同且為： CVCU烷基， -φ， -CO-Rd-6a其中 1_6&為 Cl_c4烷基或 _φ， -CH2-0_C0-Rd-1其中Rd-1如前述定義， _CH(ORd-i)2其中Rd_i如前述定義且其中兩個Rd-i — 起為： -CH2-CH2-， -ch2_ch2_ch2-， -CH2-C(CH3-)2-CH2- 5 84102-l-960216.doc .212- 1283245 -CHGO-CO-Rd-A其中Rd-1如前述定義， -Si(R)3其中R如前述定義， -0-Si(R)3其中R如前述定義， -Sn(Rb-1)3其中Rw如前述定義， 其中 Rd-4 烷基或-φ， -N(Rd·6)2其中Rd-6如前述定義， 其中Rc及Rd與其所附接之原子一起形成 Ψ： Ει 其中El為相同或不同且為： -H， Ci-C4烷基， -F、_Ch -Br、-I， β〇Ει-ι其中 EN1 為： -Η， C 1 - C 4燒基， 1或 •SiEuEuEw其中&_2、Ευ及Ε1-4為相同或 不同且gCrC4烷基或Cl_c4烷氧基， -S-E“5其中 e1-5sCi-C4烷基或-φ， 其中ε1-5如前述定義， _N(Rci·6)2其中兩個Rd-0為相同或不同且如前述定 84102-l-960216.doc -213- 1283245 -PWXO-EMh其中Ειι如前述定義， -Si(R)3其中R如前述定義；該方法包括： (1)使式（X-順式）之順式-氧埽二酮
其中 R3、R4、R5、R6、r9、Ru、Rl7、Rb、RjRd 如前 述定義’與選自下列所成組群之異構化觸媒接觸： (a) 具有pKa<^6 2之強酸， (b) 其共軛酸之pKa：^々8之三級胺，及 (c) 其共輛酸之口1(^>約8之三級胺之鹽， ⑷12， (e) (C^C4)3? ^ ⑴ φ3Ρ， (g)加熱至約80°C。 356.如申請專利範圍第355項之製備反式-氧缔二酮（X-反式） 之方法，其中r3、r4、r5&r6係選自下列所成之組群： (I) R3為=0; R4為 R4-i:R4-2其中 R4-1 及R4-2之一為且 R4-1及R4-2之另一個與R5 —起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；116為-H:-H ; 84102-l-960216.doc -214- 1283245 (III) R3為a-R3小·β43 6其中r3 5為办及R3日為办r32 其中Rn及R32與所附接之_〇_c_〇_ 一起形成式_(CH2)_ (CR33R34)nl-(CH2)-之5原子之環狀縮酮，其中n^〇 ; r4 為·Η>Η;汉6為汉6-5:以㈠，其中165及心_6之一與R5 一起形 成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及尺“與尺^之另一 個為-H ; (III) R3為 a_R3巧:p-R3 6其中 r3 5為 _〇士31 及 r3 6為-〇-R32 其中Rn及R32與所附接之_〇_c_〇_ 一起形成式-(CH2)_ (CR33R34)nl-(CH2)-之6原子之環狀縮酮，其中⑴為丨且!^ 及 R34均為 C!烷基；r^_h:_h ; R6gR6_5:R6-6，其中 r6 5 及R6·6之一與R5 —起形成其所附接之碳原子間之第二個 鍵，及R6-5與R6-6之另一個為-H。 357.如申請專利範圍第356項之製備反式-氧缔二酮（X-反式） 之方法，其中化3、R4、R5及R6為： (I) R3為=〇; r4*r4_1:R4 2其中r心丨及反仁〗之一為^且 尺^及！^4-2之另一個與r5一起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；116為_H:-H。 358·如申請專利範圍第3 5 5項之製備反式氧烯二酮（χ_反式） 之方法，其中R9及Rn係： (a) Rii為 R11-5:R116其中 r115或 r116及 r9之一與 r9一起 形成C-9及c-ii間之第二鍵且另一個ru_54Ru 6為·H， (b) α-Rib7: β_Κ^ 1-8 其中 & 1-7及 r9 與-Q —起形成 C_9 及 Oil間之環氧化物及Ru-8為_H， (c) R9為-Η及Ru為 a-Rn.iHw其中 -〇_ru-3其 84102-l-960216.doc -215- 1283245 中Ru-3為-Η且其中Rn-2為-η。 359. 如申請專利範圍第358項之製備反式_氧埽二酮（χ_反式） 之方法，其中r9&ru為·· (a) Ru為 R11-5:Rn_6其中 RU-5或 Rii 6&R9之一與 I一起 形成c-9及c-η間之第二鍵且另一個r"4R"_6為_h。 360. 如申請專利範圍第355項之製備反式_氧埽二酮（χ_反式） 之方法’其中Ri7係選自下列組群： (a) oc-lw^-Rw8其中心7_7及Rn-8與附接之碳原子一 起形成含-0-C0-CH2-CH2-之五員内醋，其中CH2-係以心 定向附接在Rn_7且-〇係以β _定向附接在汉17 8 ; (b) =〇 ； ⑷ 〇c-R17_1:P-r17_2其中 R17-l4_CsC_H且其中 U -0H ; (d) .CHC-CHfO-Rn-M 〇 36L如申請專利範圍第36〇項之製備反式_氧埽二酮（χ_反式） 之方法，其中R17係： (a) 其中8與附接之碳原子一 起形成含-0_C0-CH2-CH2-之五員内醋，其中CH2係以α_ 定向附接在汉丨7_7且_0係以β-定向附接在Ri 。 362. 如申請專利範圍第355項之製備反式·氧缔銅（χ-反式） 之方法，其中Rb及1^為。 363. 如中請專利範圍第355項之製備反式、氧埽二酮&反幻 之方法’其中Rd為C!燒基。 364·如申請專㈣圍第355項之製備反式_氧缔二嗣&反式） 84102-l-960216.doc -216 - 1283245 <方法’其中該異構化觸媒為強酸。 365_如申請專利範圍第355項之製備反式-氧缔二酮（χ_反式） 之方法’其中該強酸係選自氫氯酸、氳溴酸、氫硤酸、 氫氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、三氯乙酸及三氟乙酸所成 之組群。 366·如申請專利範園第365項之製備反式-氧埽二酮反式） 之方法’其中該強酸係氫氯酸。 367. 如申請專利範圍第355項之製備反式-氧烯二酮（χ-反式） 之方法，其中該三級胺係選自（Q4N (其中Q3*Ci_C3烷籲 基）、DBU、DBN、DABC0、，比淀、對_二甲胺基吡啶及 咯啶基吡啶所成之組群。 368. 如申請專利範圍第367項之製備反式-氧烯二酮（χ_反式） 之方法，其中三級胺為吡啶氫氯酸鹽。 369. 如申請專利範圍第35S項之製備反式_氧埽二酮（χ_反式） 之方法，其中該反式-氧埽二酮（III-反式）為 17β-羥基-7α-(反式-3’-乙醯氧基丙埽醯基）_娠烷 -4,9( 11)_二缔-3-嗣-21 -叛酸，γ_ 内酿。 370. —種製備式（IV-OH)之羥基化合物之方法
(IV-OH) 84102-l-960216.doc -217- 1283245 其中 (1) R3 為=〇 ; R4為 R4-l:R4-2 其中 R4-AR4-2之一為-Η 且 尺“及尺4-2之另一個與R5—起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；R6為-H:-H ; (III) R3 為 a-R3_5:P-R3_6 其中 r3-5 為 _〇-R3i 及 R3 6 為 -O-R32其中Rn及R32為相同或不同且係選自下列組群 CVC;烷基及 R”及R32與所附接之—起形成下式之5或6原子 之環狀縮酮 -(CH2)-(CR33R34)nl_(CH2> 其中⑴為0或1 ; 其中R33及R34為相同或不同且為·h&Ci_C3烷基；R4為 -H’H ’ 116為R6-5:R6-6 ’其中r6 5及r"之—與起形成 其所附接之碳原子間之第二個鍵，及與RW之另一個 為-H ; (IV) R3 為 a-R3_7:p-；R3-8 其中 r3 7 為及 為 -〇-R32其中r31&r32如前述定義；R4R47:R48其中 及Rq之一與Rs—起形成其所附接之碳原子間之第二個 鍵，气R4-7與R4-8之另一個為-H ; R6為-Η··-Η ; 其中R9為： ⑴-H， (2) -0H， (3) -0-(羥基保護基）其中羥基保護基係選自下列所 成之組群： 84102-l-960216.doc 218- 1283245 _Si(-CH3)3， -Si(-CH2-CH3)3， -CO-CH3， -CO-H 及 -SiH(CH3)2， (4) -F ； 其中Rn為： ⑴=0， (2) -H:-H， (3) a-Rii-rP-Ruj其中 Ru-1g : (a) -H， (b) -O-Rn.3其中 R11-3為： (i) -H， (ii) 羥基保護基其中羥基保護基如前述定 且其中Ru-2為： (a) -H， (b) -0-Ru.4其中 Rn-4為·· ⑴_H， (η)羥基保護基其中羥基保護基如前述定義 ’但條件為Rii-i及Riu之一必須為-H， (4) Rn-5:R11-6其中ru巧或化116及之一與一起形 成C-9及C-11間之第二鍵且另一個， (5) a_Rii-7:P_Rii-8其中 RU-7及 R9與-〇-— 起形成 C-9 及c-ii間之環氧化物及汉11-8為_]^， 84102-l-960216.doc -219- 1283245 其中R17為： ⑴=0， (2)〜R17_1:p-R17-2其中 17]為： (a) ， (b) -CeC-H， (c) -CeN， 下列所 (d) -CEC-CHrO-Rp-i]其中 R17]丨係選自 成之組群 ω -η ’ 鲁 (ii) -Si(Ri7-i-2)3 其中 Rl7-l-2為相同或不门 為CVC4境基， (iii) 1-乙氧基乙基， (iv) 2-四氫被喃基， (e) -C三C-CH2_0-(羥基保護基），其中幾基保護 基如上述定義， (f) -CH2-CH2-CH2-OH， (g) -CHrCHyCHrCH羥基保護基），其中幾基保_ 護基如上述定義， (h) -CH2-CH2-CO-〇-且其中 R17-2為-0H ; (3) a-Rl7-3:P-Rl7-4 其中 Rl7-3 為-〇H 及 R17-4 為： (a) -CO_CH3， (b) -CO-CH2-OH， (c) -e〇-CH2-〇-CO-(CH2)〇.3-CH3 ; (4) a-Rl7-5:P_Rl7-6其中Rl7-5及Rl7_6與附接之碳原子 84102-l-960216.doc -220- 1283245 起形成含-Ο-CH2·之三員環氧化物，其中_〇係以卜定向 附接在Rn_6且CH2·係以α-定向附接在r17 5 ; (5) a-R17_7:p-R17-8其中r17-7及以17 8與附接之碳原子 一起形成含-0_C0-CH2-CH2_之五員内酯，其中ch2_係以 a-定向附接在r1?_7且-〇係以定向附接在; (6) -0-CHCORn-d-CHrCH2-其中與氧之鍵係為 β-組態中C-17之4個鍵之一鍵，且與伸甲基（CH2-)之鍵為 a-組態中C-17之4個鍵之另一鍵，而形成含一個氧原子之 5-員雜環，其中R17-9為烷基； (7) a-R17.":p_R17_12; R17]〇 為(cj^wCj^cHz 且 Rl7-12 為 _0H ; 其中Rb係選自下列所成之組群 -H， CfCU烷基，或 视情況經1或2個 C 1 - C 4 基， C1-C4燒氧基取代之苯基； 其中R7·2為-H及視情況經一或兩個-〇h取代之燒 基，或製備式（IV-00H)之氫過氧基化合物之方法 84102-l-960216.doc -221 - 1283245 η
(IV-OOH) 其中 R3、R4、R5、以6、R7-2、R9、Rll、Rl7及 Rb如前述 定義，或製備式（V)之雙羰基化合物之方法 □
其中 R3、R4、R5、R6、R9、Rl 1、Rl7 及 Rb如前述定義， 或製備式（VI)之羧酸之方法
(VI) 其中R3、R4、R5、R6、R9、Rll及Rl7如前述定義’或其 混合物’該方法包括： (1)使式（X-順式）之氧晞二酮 -222- 84102-l-960216.doc 1283245
其中R3、r4 _ 、十、八 M ^ y ' Rl1、R17、Rb、Rc及 Rd如前 M疋我，或使式（X-反式）之氧烯二酮
(X-反式） Rb、RjRd 如前 其中 R3、R4、R5、R6、r9、Rll、Ri7 述定義，或其混合物，與： 臭氧在式R^OH之醇（其中R?_2如前述定義）存在下接 觸〇 371·如申請專利範圍第37〇項之製備羥基化合物（iv_〇h)、或 氫過氧基化合物（IV-OOH)、或雙羰基化合物（v)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中該產物為羥基化合 物（IV-OH) 〇 372·如申請專利範圍第37〇項之製備羥基化合物（iv_〇h)、或 氫過氧基化合物（IV-OOH)、或雙羰基化合物（V)、或幾酸 84102-1-960216.doc -223 - 1283245 化合物（νι)或其混合物之方法，其中該產物為氫過氧基 化合物（IV-ΟΟΗ)。 373. 如申請專利範圍第370項之製備羥基化合物（IV-OH)、或 氫過氧基化合物（IV-ΟΟΗ)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中該產物為雙羰基化 合物（V)。 374. 如申請專利範圍第370項之製備羥基化合物（IV-OH)、或 氫過氧基化合物（IV-ΟΟΗ)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中該產物為羧酸（VI)籲 375. 如申請專利範圍第370項之製備羥基化合物（IV-OH)、或 氫過氧基化合物（IV-ΟΟΗ)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中該產物為羥基化合 物（IV-OH)、氫過氧基化合物（IV-ΟΟΗ)、雙羰基化合物（V) 或幾酸化合物（VI)中兩種化合物之混合物。
376. 如申請專利範圍第375項之製備羥基化合物（IV-OH)、或 氫過氧基化合物（IV-ΟΟΗ)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中該產物為羥基化合 物（IV_OH)及氫過氧基化合物（IV-ΟΟΗ)之混合物。 377. 如申請專利範圍第370項之製備羥基化合物（IV-OH)、或 氫過氧基化合物（IV-ΟΟΗ)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中該產物為羥基化合 物（IV-OH)、氫過氧基化合物（IV-ΟΟΗ)、雙羰基化合物(V) 或幾酸化合物（VI)中三種化合物之混合物。 84102-l-960216.doc -224- 1283245 378·如申请專利範園第377項之製備羥基化合物（ιν-ΟΗ)、或 氫過氧基化合物（IV-OOH)、或雙羰基化合物（v)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中該產物為羥基化合 物（IV-OH)、氫過氧基化合物（IV_〇〇H)及羧酸化合物（VI) 之混合物。 379·如申請專利範圍第370項之製備羥基化合物（IV_0H)、或 氫過氧基化合物（IV-00H)、或雙羰基化合物（v)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中該產物為羥基化合 物（IV-OH)、氫過氧基化合物gv-OOH)、雙羰基化合物（V)鲁 或叛酸化合物（VI)所有四種化合物之混合物。 380.如申请專利範圍第37〇項之製備羥基化合物（iv_〇h)、或 氫過氧基化合物（IV-OOH)、或雙羰基化合物（v)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中&、R4、心及心係 選自下列所成之組群： (I) r3為=〇; r4Sr41:R4 2其中 R4_aR4 2之—為 ^且 尺“及尺4-2之另一個與Rs一起形成其所附接之碳原子間 _ 之弟一個鍵；R6為"·Η:-Η ; (III) R3為 a-R3_5:p-R3 6其中 r3 5為 _〇_r3i及6為 _〇_Rn 其中尺”及R32與所附接之-〇_c_〇-一起形成式_(CH2)一 (CR33R34)nl_(CH2)_之5原子之環狀縮酮，其中⑴為。& 為R6gR6-5:R6-6，其中r6_5&R66之一與 & 一起形 成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及R65與R66之另一 個為-H ; (III) R3為 a-R3.5:p_R3 6其中 r3 5為-〇_R3i&R3 6為 _〇_r^ 84102-l-960216.doc -225- 1283245 其中Rn及R32與所附接之一起形成式-(CH2)_ (CRnUnHCH2)-之6原子之環狀縮酮，其中⑴為丨且& 及 R34均為 C〗燒基；; R^R6-5:r6-6，其中 r6-5 及R6-6之一與R5—起形成其所附接之碳原子間之第二個 鍵，及R6-5與R6-6之另一個為-H。 381. 如申請專利範圍第380項之製備羥基化合物（IV-0H)、或 氫過氧基化合物（IV-OOH)、或雙羰基化合物（v)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中r3、r4、r5及心為 參 (I) R3 為=0; R4gR4-1:R4-2 其中 r4 i 及 r4 2 之一為-H且 «^^及义4-2之另一個與Rs 一起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；116為-11:-11。 382. 如申請專利範圍第370項之製備羥基化合物（IV_〇H)、或 氫過氧基化合物（IV-OOH)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中化及尺"係選自下列 所成之組群： (a) Rll 為 Rll-5:Rll-6 其中 Rii-5 或化11-6及 R9之一與 R9—起 形成09及C-11間之第二鍵且另一個， (b) α-R⑴7:β-Ι111-8其中Rn 7及心與-〜一起形成c-9及 C-11間之環氧化物及Rn_84_H， (c) R9為-Η及R"為 a-Rii.rP-Rn z其中 其 中Ru-3為-Η且其中R11-2為-Η。 383·如申請專利範圍第382項之製備羥基化合物（ιν-ΟΗ)、或 氫過氧基化合物（IV-00H)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 84102-1 -960216.doc -226 - 1283245 化合物（νι)或其混合物之方法，其中R9&Rii為： (a) Ru為 R11-5:r11-6其中 Ru 5或 Rii 6&R9之一與 &一起 形成C_9及C-11間之第二鍵且另一個以115或1111_6為_H。 384.如申請專利範圍第37〇項之製備羥基化合物（iv_〇h)、或 氫過氧基化合物（IV-OOH)、或雙羰基化合物（v)、或幾酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中係選自下列組群 (a) a-R17-7:p_Rl7-8其中 Ri7 7&Ri7 8與附接之碳原子一 起形成含-o-co-cHrCH2·之五員内酯，其中（^广係以a_ 定向附接在Rnj且-〇係以β_定向附接在Ri78 ; (b) =〇 ； (c) a-R17.1:p_Rl7-2其中 R" 7為 _c =C_H且其中 RIM為 -OH ; (d) 〇 385·如申請專利範園第384項之製備羥基化合物（iv_〇h)、或 氫過氧基化合物（IV-00H)、或雙羰基化合物（v)、或羧酸 化合物（vi)或其混合物之方法，其中Ri7係： (a) 其中Rn_7&Rm與附接之碳原子一 起形成含-O-CO-CHrCH2·之五員内酯，其中CH2係以… 定向附接在且-〇係以β_定向附接在Km。 386.如申印專利範圍第37〇項之製備羥基化合物、或 氫過氧基化合物（IV_00H)、或雙羰基化合物（v)、或羧酸 化口物(VI)或其混合物之方法，其中Rb及尺。為_H。 387·如申請專利範圍第37〇項之製備痙基化合物（iv_〇h)、或 84102-l-960216.doc -227- 1283245 氳過氧基化合物（IV-OOH)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中烷基。 388. 如申請專利範圍第370項之製備羥基化合物（IV-OH)、或 氫過氧基化合物（IV-OOH)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中R7_2為-H、q及異-C3 〇 389. 如申請專利範圍第388項之製備羥基化合物（IV-OH)或氫 過氧基化合物（IV-OOH)之方法，其中R7-2為-H、q及異_C3 之混合物。 390. 如申請專利範圍第370項之製備羥基化合物（IV-OH)、或 氫過氧基化合物（IV-OOH)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中該反應混合物冷卻 至 0〇C。 391. 如申請專利範圍第390項之製備羥基化合物（IV-OH)、或 氫過氧基化合物（IV-OOH)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中該反應混合物冷卻 至約-100°C至約-10°c。 392. 如申請專利範圍第391項之製備羥基化合物（IV-OH)、或 氫過氧基化合物（IV_OOH)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中該反應混合物冷卻 至約-78°C至約-20°C。 393. 如申請專利範圍第392項之製備羥基化合物（IV-OH)、或 氫過氧基化合物（IV-OOH)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中該反應混合物冷卻 84102-l-960216.doc -228 - 1283245 至約-50°C。 394. 如申請專利範圍第390項之製備羥基化合物（IV-OH)、或 氫過氧基化合物（IV-OOH)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中步騾（2)期間維持冷 卻。 395. 如申請專利範圍第370項之製備羥基化合物（IV-OH)、或 氫過氧基化合物（IV-OOH)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中臭氧使用臭氧/氧混 合物。 396. 如申請專利範圍第370項之製備羥基化合物（IV-OH)、或 氫過氧基化合物（IV-OOH)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中該接觸之進行係使 順式_氧烯二酮（X_順式）或反式-氧晞二酮（X-反式）或其 混合物：（1)與醇R7-2-OH反應，及（2)使步驟（1)之混合物 與臭氧接觸。 397. 如申請專利範圍第370項之製備羥基化合物（IV-OH)、或 氫過氧基化合物（IV-OOH)、或雙羰基化合物（V)、或羧酸 化合物（VI)或其混合物之方法，其中該產物為 17β-羥基-7α-(2’-氫過氧基-2’-甲氧基乙醯基）娠烷 -4,9(11)-二烯-3 酮-21-羧酸，γ-内酯。 398. —種製備式（VI)之羧酸之方法 84102-l-960216.doc -229- 1283245 □
其中 ⑴R3為=0 ; R4為R4-l:R4-2其中R41及r4 2之—為且 尺“及尺4-2之另一個與Rs—起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；R6&-H:-H ; (III) R3 為 a-R3小·β-Ι13_6 其中 R3-5 為·〇_R”及尺“為 _ -O-R32其中汉^及R32為相同或不同且係選自下列組群 C1-C3烷基及 Rn及R32與所附接之-0-C-0-—起形成下式之5或6原子 之環狀縮酮 -(CH2HCR33R34)nl-(CH2)- 其中n^〇或1 ; 其中R33及R34為相同或不同且為·Η及CrC3燒基；汉4為 Η·_Η，R6為r6-5:r6_6，其中r6 5及6之一與& 一起形成儀^ 其所附接之碳原子間之第二個鍵，及與汉“之另二個 為-H ; (IV) R3 為 a_R3-7: p-R38其中 r37為 及 is 為 -0_R32其中R31及R32如前述定義；r4為R4_7:Rq其中^7 及R4-8之一與R5—起形成其所附接之碳原子間之第二個 鍵，及R4-7與R4_8之另一個為; 116為; 其中R9為： 84102-l-960216.doc -230- 1283245 ⑴-Η， (2) -OH， (3) -0-(羥基保護基）其中羥基保護基係選自下列所 成之組群： _Si(-CH3)3， -Si(-CH2-CH3)3， -CO-CH3， -CO-H 及 -SiH(CH3)2， (4) -F ; 其中Rn為： (1) =0， (2) -Η:·Η， (a) -H， (b) -0-Ru_3其中汉11-3為： (i) _H， 基保護基其中羥基保護基如前述定義， 且其中Rll-2為： (a) -H， (b) -0-R11-4其中汉11-4為： ⑴-Η， (ii) 羥基保護基其中羥基保護基如前述定義 ’但條件為Rn·2之一必須為_H， 84102-l-960216.doc -231- 1283245 (4) RrnRnj其中之一與r9一起形 成C-9及（Ml間之第二鍵且另一個Rn巧或Rii 6g_H， (5) 其中Ru^R9與_〇_一起形成匕$ 及C-11間之環氧化物及Rii 8為_H ; 其中R17為： ⑴=0， (2)a-R17.1:p-Rl7-2其中 Ri7 i為·· (a) -H， (b) _CeC-H， (c) -C ξΝ， (d) -CEC-CHrO-RaM其中Ri7]]係選自下列所 成之組群 ⑴-Η， (11) -Si(R17-1-2)3其中尺17小2為相同或不同且 為C1-C4燒基， (iii) 1-乙氧基乙基， (iv) 2_四氫吡喃基， (e) -C三C-CHrO-(羥基保護基），其中羥基保護 基如上述定義， (0 -ch2-ch2-ch2-oh， (g) -CH2-CH2_CH2_〇-(羥基保護基），其中羥基保 護基如上述定義， (h) -CH2-CH2-C0-0·且其中 Ri7 2為 _〇H ; (3) a-R17-3:p_R17-4其中 Rn 3為 4為： 84102-l-960216.doc -232- 1283245 (a) -CO-CH3， (b) -CO-CH2-OH， (c) -C0-CH2-0-C0-(CH2)〇.3-CH3 ； (4) a-R17-5f-R17_6其中反17-5及1117-6與附接之碳原予 一起形成含-O-CHy之三員環氧化物，其中係以卜定向 附接在R17-6且-CH2-係以a_定向附接在r丨7 5 ; (5) a-R17_7:P-Ri7_8其中1117_7及汉17_8與附接之碳原子 一起形成含-0-C0_CH2-CH2-之五員内酯，其中ch2-係以 a-定向附接在R!7·7且-〇係以β-定向附接在Ri7 8 ; (6) -O-CHCORn.+CHrCH2-其中與氧（-〇)之鍵係為 β組態中C-17之4個键之一键，且與伸甲基（CH2_)之鍵為以 組態中C-17之4個鍵之另一鍵’而形成含一個氧原子之％ 員雜環，其中r17-9為-H或CVC3烷基； (7) a-Rn-nH?-。； Ri7-i〇 為 _(CH2)i-2-CH=CH2 且 Rn-u為-OH ;該方法包括： (1)使式（II)之7a-經取代之類固醇
其中R71為式（-A1)之分子片段 84102-l-960216.doc -233 - 1283245
(-A1) 或式（-A2)之分子片段：
其中Χβ : @ -S-， -〇-或 -ΝΧμ-且其中Χμ為： -Η， CVC4烷基， -CO-OXw其中 烷基或-CH2-cp， •CO-Xm其中Xw如前述定義， | -CO-φ，其中_φ為在鄰-位上經-CO-CKCVC^烷基）_ 取代， 烷基）， _S02-cp其中φ係視情況經1或2個 CVC4燒基， CKC4烷氧基取代； 其中Rb係選自下列所成之組群 -H， 84102-l-960216.doc -234- 1283245 CVC4烷基， 視情況經1或2個 C 1 - C 4燒基’ c^-cu烷氧基取代之苯基； 其中Rc係選自下列所成之組群： -H， CVC4烷基， CVC4烷氧基， -0-Si(R)3其中R’s為相同或不同且為-H、CVC4烷基修 、-φ、CVC4烷氧基及-0H， -F、-Cl、-Br、-I j -CO-OCHA -CORcM其中 Rc-igCVC*烷基或-φ ; 其中R4係選自下列組群： -Η，
C 三Ν， C 1 - C 1 Q 基； (VCU烷氧基； CHyORdq 其中 1^_1為-11或(：1-(：4 烷基， -CH2-N(Rd_6)2其中兩個Rd-6為相同或不同且為: CVC4烷基， φ， -C0-R(i-6a其中 Rd-6a為 C1-C4挺基或-ψ ’ -CHyO-CO-Rd-i其中Rw如前述定義， 84102-l-960216.doc -235 - 1283245 -CHCOR^h其中Rd_ja前述定義且其中兩個Rd-i — 起為： -CH2-CH2-， -CH2-CH2-CH2-， -CH2-C(CH3)2-CH2-， CHGO-CO-Ruh其中Rd-i如前述定義， -Si(R)3其中R如前述定義， -0-Si(R)3其中R如前述定義， -Sn(Rb-i)3其中Rb-i如前述定義’ -S-Rd-5 其中 Rd-5 為 基或-Cp ’ -N(Rd_6)2其中Rd-6如前述定義， 其中Re及Rd與其所附接之原子一起形成 Ψ: E1 其中Ei為相同或不同且為： -H， -CVC4烷基， -F、-Cl、-Br、-I ’ -OEi-i其中 Ει·ι為： -Η， CVC4烷基， φ或 84102-l-960216.doc -236 - 1283245 -SiEuEuEw其中E1-2、Ei.3及丘1-4為相同曳 不同且為C「C4烷基或·CrC*烷氧基， -S-Ei_5其中Ευ為Ci_C4烧》基或-φ， "^-(C^nEu其中Ε1-5如前述定義， - N(Rd_6)2其中兩個Rd-0為相同或不同且如前述定 義， -PCOXO-Ewh其中El-1如前述定義 -Si(R)3其中R如前述定義； (-Β) -CEi=M 其中Ει如前述定義，及 其中Μ為： ⑴=0， (2) =Ν-Ε2其中Ε2係選自下列所成組群： -Η， Ci_C4燒基， 含1或2個雙鍵iCl_C4烯基， 含1個參鍵之CrC*炔基， -CO-OEw其中 e2]為 _j^c1-C4烷基， C(E2-1)2_〇E2-2其中E2-i為相同或不同且如前述定義及 C 1 - C 4燒基， -φ或 -Si(R)3其中三個尺為相同或不同且如前述定羲 -OE2_2其中Ew如前述定羲， 84102-l-960216.doc 237- 1283245 -S-E2_3其中 e2-3為 Cl-C4烷基或 _φ， 其中Ε2_3如前述定義， 義 -N(Rd.6)2其中兩個‘為相同或不同且如前述定 -Si(R)3其中三個r如前述定義； ⑺=C(E2)2其中EA相同或不同且如前述定義， 其中ME2與其所附接之原予—起形成H兄含有3 至5個下列基之5至7員環 -S-， -NXm-其中Xm如前述定義， -CE2=其中E2如前述定義， -C(Rb)2·其中Rb如前述定義 且視情況含有1或2個其 他雙鍵； -C =C-E2 (-C) 其中e2如前述定義； -CH2-CH=CH2 (-D1) -ch=c=ch2 (-D2) -CH2-C = C-H (-D3) 其中R3、R4、R5、化6、R9、Rll及Rl7如前述定義；與選自 下列組群之試劑接觸： (a)在水及其共輛酸之pKa>約8之鹼存在下之鹵 化劑， 84l02-l-960216.doc -238- 1283245 (b) 氧給與劑， (c) 電化學氧化反應， (d) 在水存在下之酉昆， (e) 非醌氧化劑；及 (2) 使步驟（1)之反應混合物與臭氧在式R7 2_〇h之醇 (其中Rw為-H及視情況經一或兩個_〇H取代之烷基) 存在下接觸； (3) 使步騾（2)之反應混合物與氫過氧基脫氧劑接觸 ，及 (4) 使步驟（3)之反應混合物與氧化性斷裂劑接觸。 399·如申請專利範圍第398項之製備羧酸（VI)之方法，其中& 、R4、R5及R6係選自下列所成之組群： ⑴R3為=0 ; R4為R4_1:R4-2其中R4 2之—為^且 尺“及尺4·2之另一個與Rs一起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；以6為-H:-H ; (III) R3為 α·Ι13_5:β-υ 中 r3 5為-〇礅31及心 6為 _〇 R32 其中Rn及R32與所附接之_〇_C-〇_ 一起形成式_(CH2> (CR33R34)nl-(CH2)-之5原子之環狀縮酮，其中ηι4〇 ; & 為-h>h; r64r6-5:r6-6，其中R6-AR6 6之―與心一起形 成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及r6 5與Rw之另一 個為-H， (III) R3為 oc-R3_5:P-R3-6其中 r3 5為-〇-R3i&R3 6為 _〇 Rn 其中Rn及R32與所附接之一起形成式-(CH2)_ (CRuUnHCH2)-之6原子之環狀縮酮，其中⑴為以〜 84102-l-960216.doc -239- 1283245 及 R34 均為 C!烷基；R4g_H:_H; R6*r65:R6-6，其中r65 及R·6·6尤一與R5—起形成其所附接之碳原子間之第二個 鍵，及R6_5與R6_6之另一個為_H。 400. 如申請專利範圍第399項之製備羧酸（νι)之方法，其中i 、R4、R5 及 R6為： (I) R3為=〇 ;以4為R4 1:R4 2其中R4 2之—為^且 Rq及R4·2之另一個與Rs一起形成其所附接之碳原子間 之弟一個鍵，為-H:-H。 401. 如申請專利範圍第398項之製備羧酸（VI)之方法，其中& 及R11係： (a) Ru為 R11-5:Rn_6其中 Rii^Rii 6&R9之一與 r9一起 形成C_9及C-U間之第二鍵且另一個115或116為_H， (b) 其中Ru 7及以9與_〇一起形成C-9及 c-ii間之環氧化物及Ru_8為_H， (c) R9為-Η及Ru為 a-R"]:p_Rll-2其中〜“為 _〇-Rii 3其 中汉11-3為_H且其中R11-2為_h。 4〇2·如申請專利範圍第4〇1項之製備羧酸（VI)之方法，其中R9 及R"為： (a) R"為 Ru-^Rna其中反11-5或1111_6及119之一與119一起 形成C_9及C_ll間之第二鍵且另一個1111_5或尺116為-11。 403·如申請專利範圍第項之製備羧酸（vl)之方法，其中 Ri7係選自下列組群： (a) a-R17-7:p_Rl7-8其中 Ri7 7&Ri7 8與附接之碳原子一 起形成含-〇-CO-CH2-CH2-之五員内酯，其中CH2-係以α_ 84102-l-9602l6.doc -240- 1283245 定向附接在Rl7-7且-Ο係以β-定向附接在R17.8 ; (b) =0 ； (c) a_R17_1:p-R17-2 其中 R11-7 為-C 三 C-H 且其中尺17-2為 -OH ; (d) -C=C-CH2_0_Ri7-i-i 0 4〇4·如申請專利範圍第403項之製備羧酸（VI)之方法，其中 R1 7 係： (a) a_R17-7:p-R17-8其中尺17 7及r17 8與附接之碳原子一 起形成含_0-C0-CH2-CH2-之五員内酯，其中ch2_*以a_ 定向附接在1117-7且_〇係以β_定向附接在r178。 405·如申請專利範圍第4〇3項之製備羧酸（VI)之方法，其中加 成物為式（A1)
406·如申請專利範圍第4〇5項之製備羧酸（VI)之方法，其中& 為-0 -。 4〇7.如申請專利範圍第405項之製備羧酸（VI)之方法，其中Rb 及Rc為-Η。 4〇8·如申請專利範圍第405項之製備羧酸（VI)之方法，其中Rd 為C1健基。 4〇9.如申請專利範園第405項之製備羧酸（VI)之方法，其中Ra 為-H 〇 84102-l-960216.doc -241 - 1283245 410·如申請專利範圍第398項之製備羧酸（VI)之方法，其中加 成物為式（Α2)
411·如申請專利範圍第410項之製備羧酸（VI)之方法，其中Xl 為-〇 - 〇 412·如申請專利範圍第410項之製備羧酸（VI)之方法，其中Rb 及烷基。 413·如申請專利範圍第41〇項之製備叛酸（VI)之方法，其中Rc 為-〇 414·如申請專利範圍第41〇項之製備羧酸（VI)之方法，其中Ra 為-Η。 415·如申請專利範圍第398項之製備羧酸（VI)之方法，其中加 成物為（Β) Ra-CE^M (B) 416·如申請專利範圍第398項之製備羧酸（VI)之方法，其中加 成物為（C) Ra-C=C-E2 (C) 417.如申請專利範圍第398項之製備羧酸（VI)之方法，其中加 成物係選自（Dl)、（D2)及（D3)所成之組群 Ra_CH2-CH=CH2 (D1) Ra-CH=C=CH2 (D2) 84102-l-960216.doc -242 1283245 Ra-CH2_C 三C-Η 418·如申請專利範圍第398項之製備羧酸（VI)之方 給與劑係選自下列所成之組群： (D3) 法，其中氧 過氧酸， 單感氧接著亞磷酸鹽或硫脲， 三重態氧， 過氧化氫與選自Q4_CO_q5之酮 不同且為 其中Q4及Q5為相同或 經1至9個-C1或-F取代之燒基，且其中 Q4及Q5與其所附接之碳原予一起形成5至7 酮及下式之酮： 員 之環狀
84102-l-960216.doc -243 · 1283245 過氧化氫與甲基三氧代基釕之組合， 三氯乙醯基腈/過氧化氫， 三氯乙醯胺/過氧化氫， DDQ/水， 對-氯舰/水， cp-C(CH3)2_〇-〇H或烷基過氧化氫與含金屬之活化劑組 合’其中烷基係選自C4-C1G烷基且含金屬之活化劑係選自 Τι(異丙氧基）4、過氧鎢磷酸鹽、V〇(乙醯基丙酮酸酯h 及Μ0六羰基所成之組群。 419·如申請專利範圍第418項之製備羧酸（VI)之方法，其中氧 給與劑為過氧酸。 420·如申請專利範圍第419項之製備羧酸（νι)之方法，其中過 氧酸係選自下列所成之組群： Ο)視情況經1或2個-C1或-Ν02取代之過氧苯甲酸， (b) 式Cn2(Q6)2n2+1-C03H之過氧叛酸，其中η2為1至4且 Q6為-Η、-C1 或-F， (c) 過氧政酸，及 (d) 過氧献酸巍。 421·如申凊專利範圍第398項之製備羧酸（νι)之方法，其中鹵 化劑係選自下列所成組群： 二溴二甲基乙内醯脉， 二氣二甲基乙内醯脲， 二蛾二曱基乙内醯脲， 氯丁二醯亞胺， 84102-l-9602l6.doc -244- 1283245 N-溴丁二醯亞胺， N-碘丁二醯亞胺， 三氯異氰尿酸， 次氯酸第三丁酯， 3_溴_1_氯_5,5-二甲基乙内醯脲。 422·如申請專利範圍第421項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 鹵化劑為二溴二甲基乙内醯脲。 423·如申請專利範圍第398項之製備羧酸（VI)之方法，其中使 用至少一當量之卣化劑。 424·如申請專利範圍第423項之製備羧酸（VI)之方法，其中使 用約1 · 0至約1 · 〇 5當量之鹵化劑。 425·如申請專利範圍第398項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 驗係選自乙酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸 鹽、二鹼式磷酸鹽及硼酸鹽所成之組群。 426·如申請專利範圍第425項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 鹼為乙酸鹽。 427_如申請專利範圍第398項之製備羧酸（VI)之方法，其中醌 係選自DDQ、對-氣醌及鄰-氯醌所成之組群。 428·如申請專利範圍第427項之製備羧酸（VI)之方法，其中醌 係對-氯醌。 429·如申請專利範圍第398項之製備羧酸（VI)之方法，其中非 醌氧化劑係選自 Mn3+、Mn+7、Pb+4、Pd+2、Ru+8、Cr+6、 确酸鈽銨、亞碘醯苯、碘苯雙三氟乙酸鹽、碘苯二乙酸 鹽、三苯甲基氟硼酸鹽所成之組群。 84102-l-9602l6.doc -245- 1283245 430. 如申請專利範園第398項之製備羧酸（VI)之方法，其中步 驟（2)之反應混合物溫度自約-100°C至約4〇°C。 431. 如申請專利範圍第43〇項之製備羧酸（VI)之方法，其中步 驟（2)之反應混合物溫度係冷卻至約-78 C至約*"20°C。 432·如申請專利範圍第431項之製備羧酸（VI)之方法，其中步 •驟（2)之反應混合物溫度係冷卻至約-50°C。 433·如申請專利範圍第398項之製備羧酸（VI)之方法，其中步 驟（2)期間維持冷卻。 434·如申請專利範圍第398項之製備羧酸（VI)之方法，其中臭_ 氧》使用臭氧/氧混合物。 435·如申請專利範圍第398項之製備羧酸（VI)之方法，其中步 驟（2)之接觸係使步驟（1)之混合物先與醇r7-2-〇H接觸接 著與臭氧接觸而進行。 436·如申請專利範圍第398項之製備羧酸（vi)之方法，其中 R7-2為-H、C!及異 _C3。
437·如申請專利範圍第436項之製備羧酸（VI)之方法，其中 R7-2為-H、C!及異-C3之混合物。 438·如申請專利範圍第398項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 氫過氧基-脫氧劑係選自下列所成之組群： QiQd其中（^及仏為相同或不同且為 Ci-C4燒基， 苯基， 聯—亞硫酸鹽， 亞硫酸鹽， 84102-l-960216.doc -246 - 1283245 硫代硫酸鹽， 四氫遠吩， ((VC4烷基）3亞磷酸鹽， (Ci-C4燒基）3膦， 三苯膦， 亞硫酸氫鹽， 硫月尿， 丁基乙晞基醚， 四甲基乙晞， 鋅及乙酸， 四甲基乙晞及 2 -甲基吹喃。 439.如申請專利範圍第438項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 氫過氧基脫氧劑為其中（^及Q2均為（^烷基及脫氧劑為 二甲基硫醚。 440•如申請專利範圍第398項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 氧化性斷裂劑係選自下列所成組群： (1) 過氧化氫與選自下列所成組群之羧酸形成劑組合： (a) 加熱， (b) 其共軛酸之pKa約5或以上之鹼， (c) 具有PKa小於約3之酸， (d) 酿化劑及酿化觸媒； (2) KHS05 ； (3) 過氧化氫與選自〇 Γη ^^ 目W-CO_Q5< _，其中卩4及q5為相同 84102-l-960216.doc - 247· 1283245 或不同且為： 經1至9個-Cl或-F取代之Ci_C4烷基， 其中Q4及Q5與其所附接之碳原子一起形成5至？員 之環狀嗣及下式之酮：
(4) 過氧化氫與甲基三氧代基釕之組合， (5) cp-C(CH3)2_〇-〇H或燒基過氧化氫與含金屬之活化 劑組合’其中燒基係選自C4-C1()燒基且含金屬之活化劑 係選自Ti(異丙氧基）4、過氧鶏磷酸鹽、v〇(乙酿基丙酮 酸酿）2及Mo六羰基所成之組群； (6) 選自下列所成組群之過氧酸： (a)視情況經1或2個-C1或-N02取代之過氧苯甲酸， 84102-l-960216.doc -248- 1283245 (b) 式Cn2(Q6)2n2+1-C03H之過氧羧酸，其中n2為1至4 且。6為 _H、_C1 或-F， (c) 過氧酞酸，及 (句過氧酞酸錳。 441·如申請專利範圍第44〇項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 氧化性斷裂劑係： (1)過氧化氫與羧酸形成劑。 442.如申請專利範圍第441項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 &酸形成劑為驗。 443·如申請專利範圍第442項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 驗為選自氳氧化物、碳酸氫鹽及碳酸鹽所成組群之無機 驗及選自（Q3)3N (其中（)3為CVC3烷基）、DBU、DBN、 DABCO、吡啶及對-二甲胺基吡啶所成組群之有機鹼。 444·如申請專利範圍第443項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 鹼為碳酸氫鹽。 445.如申請專利範圍第441項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 羧酸形成劑為酸。 446·如申請專利範圍第445項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 酸係選自氫氯酸、硫酸、磷酸、硝酸及式Rn_CO〇H ( 其中1^-ι為-Η及視情況經1至3個-Cl及-F取代之CkG烷 基）所成之組群。 447·如申請專利範圍第446項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 酸為甲酸及三氟乙酸。 448·如申請專利範圍第441項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 84102-l-960216.doc -249- 1283245 幾酸形成劑為醯化劑。 449·如申請專利範圍第448項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 醯化劑係選自RwCO-O-CO-R酸-2所成之組群，其中R酸-2 為-H、視情況經1至3個-C1及-F及-φ取代之CrCs烷基。 450·如申請專利範圍第449項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 醯化劑為乙酸酐或三氟乙酸酐。 451·如申請專利範圍第398項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 羧酸（VI)為 17β-羥基娠烷-4,9(11)-二晞-3-酮 _7α，21-二羧酸，γ-内 酯。 452· —種製備式（VI)之羧酸或其鹽之方法
(VI) 其中 ⑴R3為=〇，R4為R4-l:R4-2其中R4-1及R4-2之一為-H且 R4-i及R4·2之另一個與rs 一起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；r6、_H>H ; (III) R3 為 a-R3_5: p-R3-6 其中 r3 5 為-〇_尺31及^^ 6 為 -O-R32其中汉^及汉32為相同或不同且係選自下列組群 Ci-C3烷基及 Rn及R32與所附接之-0-C-0-—起形成下式之5或6原子 84102-l-960216.doc -250- 1283245 之環狀縮酮 -(CH2HCR33R34)nl-(CH2)- 其中ηι為0或1 ; 其中Rn及R34為相同或不同且為-H&C1-C3烷基；以為 R6為R6-5:R6-6，其中R6-5及尺6-6之一與1^5—起形成 其所附接之碳原子間之第二個键，及R6-5與尺6-6之另一個 為-H ; (IV) R3 為 OC-R3-7: β-Ιΐ3-8 其中 R3-7 為-O-R31 及尺3_8為 -0-R32其中R31及R32如前述定義；R4為R4-7:R4-8其中R4-7 及R4·8之一與R5—起形成其所附接之碳原子間之第二個 键，及R4-7與R4_8之另一個為-H ; 116為_Η··-Η ; 其中R9為： ⑴·Η， (2) -OH， (3) -0-(羥基保護基）其中羥基保護基係選自下列所 成之組群： -Si(-CH3)3， -Si(-CH2-CH3)3， -CO-CH3， - CO-H 及 _SiH(CH3)2， ⑷_F ; J 其中Ri 1為： (1) =0， 84102-l-960216.doc -251 - 1283245 (2) -H:_H， (3) 其中心^為： (a) -Η， (b) -O-Ru-3 其中 Ru_3 為： (0 -H， (基保遵基其中經基保護基如前述定義， 且其中Rll-2為： (a) _H， (b) _0-R11-4其中汉114為： ⑴_H， (ii)窥基保護基其中羥基保護基如前述定義 ’但條件為之一必須為_H， (4) Rll-5.Rll-6 其中 Ru-5 或 Rll-6 及 R9之一與 R9—起 形成C-9及C-11間之第二鍵且另一個Ru-54Rib6&_H， (5) a-Rn-7.P_Rii.8其中Riu及汉9與_〇 —起形成 C-9及C-11間之環氧化物及r11-8為_H， 其中R17為： ⑴=〇， (2) 06-1^7-1:3^17-2 其中 Ri7-1 為： (a) -H， (b) _C 三C-H， (c) -CeN， (d) -CEC-CHrO-R^M其中Rl7M係選自下列所 成之組群 84102-l-960216.doc 252· 1283245 (i) -Η， (ii) -Si(R17+2)3其中Rn小2為相同或不同且 為C 1 - C 4燒基， (iii) 1-乙氧基乙基， (iv) 2_四氫吡喃基， (e) -C=C-CH2-〇-(羥基保護基），其中羥基保護 基如上述定義， (f) "CH2-CH2-CH2-OH j (g) -CH2_CH2-CH2_0_(幾基保護基），其中羥基保 護基如上述定義， (h) -CH2-CH2-CO-〇-且其中 r17 2為·〇Η ; (3) a-R17_3:p-R17-4其中 R17-3為 4為： (a) -CO_CH3， (b) -CO-CH2-OH， (c) -C0-CH2-0-C0-(CH2)〇.3-CH3 ； (4) oc-Rn.rP-Ra6其中Rn_5&Ri7 ^附接之碳原子 一起形成含-O-CH2·之三員環氧化物，其中係以^定向 附接在R17-6且-CH2·係以a-定向附接在r17 5 ; (5) a-R17_7:p-R17_8其中 R17-7&Rl7-8與附接之碳原子 一起形成含_o-co-ch2-ch2_之五員内酯，其中ch2-係以 a-定向附接在Rn_7且-0係以β_定向附接在8 ; (6) -Ο-(：Η(ΟΙ117-9)_0：Η2-(：Η2-其中與氧（〇)之鍵係為 β組態中C-17之4個鍵之一鍵，且與伸甲基（CH2_)之鍵為α 組悲中C-17之4個键之另一鍵’而形成含一個氧原子之5_ 84102-l-960216.doc -253 - 1283245 員雜環，其中R17-9為烷基； (7) a-Ri7-ll:p-Rl7-12 ; Rl7-10 為-(CH2)l-2-CH=CH2 且 Rl7-12 為-OH ;該方法包括： (1)使式（II)之7a-經取代之類固醇
或式（-A2)之分子片段
其中: -S-， -0 -或 -NXm-且其中Xm為： -H， C1- C4規基’ 84102-l-960216.doc -254- 1283245 -CO-OXu其中 Xi-2為 CVC4烷基或-CH2-cp， -CO-Xw其中Xu如前述定義， -CO_cp’其中_cp為在鄰·位上經- C0-0-(Ci_C4坑基） 取代， -SCVCCVCs烷基）， -S02-cp其中φ係視情況經1或2個 CVC4烷基， Ci-Q烷氧基取代； 其中Rb係選自下列所成之組群 -H， C 1 - C 4 基， 視情況經1或2個 CVC4烷基， Ci-cu烷氧基取代之苯基； 其中Rc係選自下列所成之組群：
-H， C1-C4姨i 基’ (VCU烷氧基， -0-Si(R)3其中R’s為相同或不同且為-H、CKC4烷基 、-cp、Ci-C4燒氧基及-〇Η ’ -F、-Cl、-Br、-I ’ -CO-OCHA -CO-Rm其中 烷基或-φ ; 其中R4係選自下列組群 84102-l-960216.doc -255 - 1283245 -Η， -C 三Ν， CVCw烷基； C 1 - C 4挺氧基； -CHrORw其中Rd-i為七或匕-匕烷基， -CH2_N(Rd-6)2其中兩個Rd·6為相同或不同且為： C1-C4挺基， -cp , -C0-Rd-6a其中 Rd_6a為 C1-C4燒* 基或-φ， -CH2-〇-CO-R(i-l其中Rd-1如前述定義， -CI^ORcm)2其中Rd-i如前述定義且其中兩個 起為： -CH2-CH2-， -CH2-CH2-CH2-， -CH2-C(CH3)2-CH2-， -CH(-0-C0-Rd-i)2其中Rd]如前述定義， -Si(R)3其中R如前述定義， -0-Si(R)3其中R如前述定義， -Sn(Rb-i)3其中Rb-i如前述定義， -S-Rd_5其中^_5為燒基或， -N(Rd_6)2其中Rd_6如前述定義， 其中Rc&Rd與其所附接之原子—起％成^ 84102-l-960216.doc -256- 1283245 本： Ei ^、中El為相同或不同且為： ， _CpC4烷基， -F、，C1、-Br、-I， _〇Ei]其中Em為： _H， % C 1 - C 4燒基， -φ或 -SiEwEuEw其中Ew、Ew及Ew為相同或 不同且為Ci-C4燒基或-Ci-C4燒氧基， -S-Ew其中烷基或-φ， -SJCOnEu其中Ε1β5如前述定義， -N(Rd·6)2其中兩個Rd-0為相同或不同且如前述定 義， 4(0)(04^)2其中Em如前述定義， -Si(R)3其中R如前述定義； -CEi^M (-B) 其中E!如前述定義，及 其中Μ為： (1) =0， 84102-l-960216.doc -257- 1283245 (2) =N_E2其中E2係選自下列所成組群： -Η， CrG烷基， 含1或2個雙鍵之（^_(：4烯基， 含1個參鍵之(^-(：4炔基， -CO-OEw其中 烷基， -CCE2·1)2-0^-2其中Ε2-ι為相同或不同且如前逑定義及 其中E2_2為 cvcu烷基， -φ或 -Si(R)3其中三個r為相同或不同且如前述定義， -OE2-2其中Ε2·2如前述定義， -S-E2-3其中 Ε2_3為 C1-C4燒基或-φ， -S-(〇)i_2-E2_3其中Ε2-3如前述定義， -N(Rd_6)2其中兩個R6d為相同或不同且如前述定 義， -Si(R)3其中三個R如前述定義； (3) =C(E：〇2其中e2為相同或不同且如前述定義， 其中E!及E2與其所附接之原子一起形成視情況含有3 至5個下列基之5至7員環 -0-， -ΝΧ1β1-其中Xu如前述定義， 84102-l-960216.doc -258 - 1283245 _CE2=其中E2如前述定義， -C(RbV其中Rb如前述定羲且视情沉含有i或2個其 他雙键； -CeC-E2 (-C) 其中e2如前述定義； -ch2-ch=ch2 (-D1) -ch=c=ch2 (，D2) -CH2-C = C-H (-D3) 其中 R3、R4、R5、R6、R9、 汉11及R17如前述定義；與 (1) 與臭氧在式Rw-OH之醇（其中尺7 2為及視情況經 或兩個-0H取代之C1-C4燒基）存在下接觸； (2) 使步驟（1)之反應混合物與氫過氧基脫氧劑接觸，及 (3) 使步驟（2)之反應混合物與氧化性斷裂劑接觸。 453.如申請專利範圍第452項之製備幾酸（νι)之方法，其中^ 、IU、R5及&係選自下列所成之組群： ⑴r3為=〇; r44r4-1:R4 2其中心丨及心〗之一為 尺“及R4-2之另一個與Rs—起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；r64_h:-h ; (III) R3為 ocHR3-6其中 R3 5為 _〇劣31及1_6為 〇_知 其中R31及R32與所附接之办⑼·—起形成式_(CH2)_ (CR33R34)nl-(CH2)々5原子之環狀縮酮，其中η〗為1 為R^r6-5:r6.6 ’其中R6 5及之—與r厂起形 成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及15與1_6之另一 個為-H ; 84102-l-960216.doc 259- 1283245 (in) R3為 oc_R3-5:p_R3 6其中 R3 5為 _〇 Rn&R3 6為 o Rn 其中Rn及R32與所附接之_〇<_〇_ 一起形成式_(CH2)-(CR33R34)nl-(CH2)-之6原子之環狀縮酮，其中⑴為以〜 及〜均為q燒基；RmR4R6 5:R6 6，其中r6 5 及R6-6冬一與Rs—起形成其所附接之碳原子間之第二個 鍵’及R6-5與R6-6之另一個為_H。 454.如申請專利範圍第453項之製備羧酸之方法，其中& 、R4、R5 及 R6為： ⑴ R3 為=〇; R4SR4-l:R4-2 其中 R4_AR4-2 之一為-Η 且 RhSR4·2之另一個與Rs一起形成其所附接之碳原子間 之弟一個鍵，為-H:-H。 455·如申請專利範圍第452項之製備羧酸（VI)之方法，其中h 及R11係： (a) Ru為 R11-5:R11-6其中 Rii_4Rii jR9之一與 &一起 形成C-9及C-11間之第二鍵且另一個Ru-5或Ru-6*-H， (b) a_Rll-7:P-Ru-8其中 Rn_7及 R9與— 起形成 C-9及 C-11間之環氧化物及Ri18為_h， (c) R9為-Η及Ru為 a-Ru]}Rll-2其中 Ru i為，〇-Rii 3其 中尺11-3為_H且其中化11-2為_h。 456.如申請專利範圍第455項之製備羧酸（VI)之方法，其中r9 及Ri 1為： (a) 1^為 R11-5:Rn_6其中 Rll^Ru 6&r9之一與 &一起 形成C-9及C_ll間之第二鍵且另一個尺115或1111-6為_11。 457·如申請專利範圍第452項之製備叛酸（VI)之方法，其中 84102-l-960216.doc •260 · 1283245 Rl7係選自下列組群： (a) a-R17-7:P_Ri7-8其中 R17_7&Ri7 8與附接之碳原子一 起形成含-O-CO-CHrCH2-之五員内酯，其中CH2-係以… 定向附接在Rm且-0係以β_定向附接在ri7 8 ; (b) =0 ； (c) a-RmHw其中汉11-7為_c =C_H且其中為 -OH ; (d) -CeC-CH2_0-Ri7-i-i 〇 458·如申請專利範圍第457項之製備羧酸（VI)之方法，其中 Rl7係·· ⑷其中{^巧及心7·8與附接之碳原子一 起形成含-0-C0-CH2-CH2_之五員内酯，其中ch2-係以a_ 定向附接在R17·7且_0係以β-定向附接在R178。 459·如申請專利範圍第452項之製備羧酸（VI)之方法，其中加 成物為式（A1)
(A1) 460·如申請專利範圍第459項之製備羧酸（VI)之方法，其中Xl 為-0 - 〇 461·如申請專利範圍第459項之製備羧酸（VI)之方法，其中1 及Rc為-H。 462·如申請專利範圍第459項之製備羧酸（VI)之方法，其中Rd 84102-l-960216.doc -261 · 1283245 為q燒基。 463·如申請專利範圍第459項之製備羧酸（VI)之方法，其中Ra 為-Η。 464·如申請專利範圍第452項之製備羧酸（VI)之方法，其中加 成物為式（Α2)
465.如申請專利範圍第464項之製備羧酸（VI)之方法，其中& 為 _0_ 〇 > 466·如申請專利範圍第464項之製備羧酸（VI)之方法，其中Rb 及Rd為Ci燒基。 467·如申請專利範圍第464項之製備羧酸（VI)之方法，其中Rc 為-Η 〇 468·如申請專利範圍第464項之製備羧酸（VI)之方法，其中Ra 為-Η。 469•如申請專利範圍第452項之製備羧酸（VI)之方法，其中加 成物為（Β) Ra-CEi=M (B) 470·如申請專利範圍第452項之製備羧酸（VI)之方法，其中加 成物為（C) Ra-C=C-E2 (C) 471·如申請專利範圍第452項之製備羧酸（VI)之方法，其中加 84102-l-960216.doc -262- 1283245 (Dl) (D2) (D3) 成物係選自（Dl)、（D2)及（D3)所成之組群 Ra-CH2-CH=CH2 Ra-CH=C=CH2 Ra-CH2-C=C-H 472·如申請專利範圍第452項之製備羧酸（VI)之方法，其中步 驟（1)之反應混合物溫度自約- l〇〇°C至約40°C。 473·如申請專利範圍第472項之製備羧酸（VI)之方法，其中步 驟（1)之反應混合物溫度係冷卻至約-78°C至約-20°C。 474·如申請專利範圍第473項之製備羧酸（VI)之方法，其中反 應混合物溫度係冷卻至約-50°C。 475·如申請專利範圍第472項之製備羧酸（VI)之方法，其中步 驟（1)期間維持冷卻。 476·如申請專利範圍第452項之製備羧酸（VI)之方法，其中臭 氧使用臭氧/氧混合物。 477·如申請專利範圍第452項之製備羧酸（VI)之方法，其中步 驟（1)之接觸係使7α-經取代之類固醇（π)先與醇r72-〇h 接觸接著與臭氧接觸而進行。 478.如申請專利範圍第452項之製備羧酸（νι)之方法，其中 尺7-2為-H、C!及異_C3。 479·如申請專利範圍第478項之製備羧酸（VI)之方法，其中 R7-2為、C!及異_c3之混合物。 480·如申請專利範園第452項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 氯過氧基-脫氧劑係選自下列所成之組群： QiQj其中（^及卩2為相同或不同且為 84102-1 -960216.doc -263 - 1283245 (VC4烷基， 苯基’ 聯二亞硫酸鹽， 亞硫酸鹽， 硫代硫酸鹽， 四氫碟吩， (C1-C4挺基）3亞磷酸鹽， (Ci-C4^ 基）3 腾， 三苯膦， 亞硫酸氫鹽， 硫月尿， 丁基乙缔基醚， 四甲基乙晞， 鋅及乙酸， 四甲基乙烯及 2 -甲基咬喃。 481.如申請專利範圍第480項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 氫過氧基-脫氧劑為其中（^及(32均為(^烷基及脫氧劑為 二甲基硫酸。 482·如申請專利範圍第452項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 氧化性斷裂劑係選自下列所成組群： (1)過氧化氫與選自下列所成組群之羧酸形成劑組合： (a) 加熱， (b) 其共輛酸之pKa約5或以上之鹼， 84102-l-960216.doc -264 - 1283245 (c) 具有pKa小於約3之酸， (d) 醯化劑及醯化觸媒； (2) khso5 ; ⑺過氧化氫與選自Q4_C()_Q5之酮，其中⑽Q5為相同 或不同且為·· 經1至9個_ci或-F取代之Cl-c4烷基， 其中Q1及Q2與其所附接之碳原子一起形成5至7員 之環狀酮及下式之酮：
crc12烷基crc12烷基 及 CH, .CH
ch2 0 ?/\ 3 84102-l_960216.doc -265 - 1 過氧化氫與甲基三氧代基釕之組合， 2 cp-C(CH3)2-0-〇H或烷基過氧化氫與含金屬之活化 劑組合’其中烷基係選自CVCw烷基且含金屬之活化劑 1283245 係選自Ti(異丙氧基）4、過氧鎢磷酸鹽、VO(乙醯基丙酮 酸酯）2及Mo六羰基所成之組群； (6)選自下列所成組群之過氧酸 (a) 視情況經1或2個-C1或-N〇2取代之過氧苯甲酸， (b) 式Cn2(Q6)2n2+i-C03H之過氧叛酸，其中n2為1至4 且 Q6為-Η、-C1 或-F， (c) 過氧酞酸，及 (d) 過氧酞酸錳。 483. 如申請專利範圍第482項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 氧化性斷裂劑係： (1)過氧化氫與羧酸形成劑。 484. 如申請專利範圍第483項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 羧酸形成劑為鹼。 485·如申請專利範圍第484項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 驗為選自氫氧化物、碳酸氫鹽及碳酸鹽所成組群之無機 鹼及選自（Q3)3N (其中Q3為CrC3烷基）、DBU、DBN、 DABCO、吡啶及對·二甲胺基吡啶所成組群之有機鹼。 486.如申請專利範圍第485項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 驗為碳酸氫鹽。 487·如申請專利範圍第483項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 羧酸形成劑為酸。 488.如申請專利範圍第487項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 酸係選自氫氯酸、硫酸、磷酸、硝酸及式Rn—COOH(其 中汉“為-H及視情況經1至3個_C1及-F取代之CrCg燒基） 84102-l-960216.doc -266- 1283245 所成之組群。 489·如申請專利範圍第488項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 酸為甲酸及三氟乙酸。 490·如申請專利範圍第483項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 羧酸形成劑為醯化劑。 491·如申請專利範圍第490項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 酉盤化劑係選自r^2_C〇-〇-CO-R酸-2所成之組群，其中R^2 為-Η、视情況經1至3個-(：1及4及_(()取代之(：：1-(：3烷基。 492·如申請專利範圍第490項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 酿化劑為乙酸酐或三氟乙酸酐。 493·如申請專利範圍第452項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 羧酸（VI)為 17β_ 羥基娠烷-4,9(11)-二晞 _3_ 酮 _7α，21-二羧酸，γ-内 酯。 494·如申請專利範圍第452項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 羧酸（VI)係接受具有ρΗ小於約5之反應介質以獲得武 (VII)之雙内酯
.(VII) 其中R2、R3、R4、r9、ru及R17如前述定義。 84102-1 -960216.doc -267- 1283245 495·如申請專利範圍第494項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 反應介質含水且pH小於約5。 496·如申請專利範圍第495項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 反應介質含有pKa小於約2之強酸或催化量之鹼。 497·如申請專利範圍第496項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 羧酸（VI)與含水之酸反應。 498·如申請專利範圍第497項之製備羧酸（VI)之方法，其中酸 存在量為催化量至過量。 499·如申請專利範園第497項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 酸係選自氟磺酸、氣磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、甲烷 磺酸、三氟甲烷磺酸、三氟乙酸、三氣乙酸、氫氯酸、 硫酸、磷酸及硝酸所成之組群。 500·如申請專利範圍第499項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 酸為苯磺酸、對-甲苯磺酸或甲烷磺酸。 501· —種製備式（VI)之羧酸之方法 D
(VI) 其中 (I) R3 為=〇 ; R4為 R4 1:R4 2其中 r4 AR4 2之一為 Η且 尺“及以4-2之另一個與R5—起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；R6為; 84102-l-960216.doc -268- 1283245 (ΠΙ) R3 為 〇C-R3小·β-Κ3·6 其中 R3-5 為-〇-R31 及 R3 6 為 -〇-R32其中及尺32為相同或不同且係選自下列組群 Ci-C3烷基及 Rn及R32與所附接之起形成下式之5或6原子 之環狀縮酮 -(CH2HCR33R34)nl-(CH2)_ 其中n^O或1 ; 其中R33及r34為相同或不同且為燒基；h為 H ~為“’其中R65及R"之一與R5一起形成φ 其所附接之碳原子間之第二個鍵，及R6』R66之另一個 為-H ; ()R3 為 am.8 其中 r3.7 為·〇_ιι31 及 r3.8 . -0-R32其中R3M32如前述定義；R44R4為其中I 及R“之H起形成其所附接之碳原子間之第二< 鍵’及R4.7與R4.8之另一個為_H;〜為H 其中r9為：
(1) -H， (2) -OH， (3) _〇_(羥基保護基）其 成之組群： 中趣基保護基係選自下列所 _Si(-CH3)3， -Si(-CH2_CH3)3， -CO-CH3， -CO-H 及 84102-l-960216.doc •269 - 1283245 -SiH(CH3)2， (4) _F ; 其中Rn為： (1) =0， (2) _H:-H， (3) a-Rii_i:p-Rii_2其中 Rii.i為： ⑷-H， (b) -O-Rnj其中 Rn.3為： (i) -H， (ii) 羥基保護基其中羥基保護基如前述定義， 且其中Rn-2為： (a) -H， (b) -0-Rii-4 其中 Rll-4 為： (i) -H， (ii) 羥基保護基其中羥基保護基如前述定義 ’但條件為Rll-l及Rll-2之一必須為-H， (4) 尺11-5:心1-6其中1^11-5或1^11-6及以9之一與尺9一起形 成c-9及c-ii間之第二鍵且另一個Rll-ptRll_6*-H， (5) a-RujUu其中汉11-7及汉9與〇一起形 成C-9及C· 11間之環氧化物及1111-8為-η， 其中Rl7為： ⑴=〇 ; (2) a-Ri7-lH7-2 其中 Rl7-1 為： (a) -H， 84102-l-9602l6.doc -270- 1283245 (b) -CeC-H， (c) -CeN， (d) 其中Ri7]]係選自下列所 成之組群 ⑴-Η， (ii) -Si(R17小2)3其中R17小2為相同或不同且 為Ci-C4燒基， (iii) 1-乙氧基乙基， (iv) 2-四氫吡喃基， 0) -CeC-CH2-0-(羥基保護基），其中羥基保護 基如上述定義， (f) _ch2_ch2-ch2_oh， (g) -CH2-CH2_CH2-〇-(經基保護基），其中羧基保 護基如上述定義， (h) -CH2-CH2-CO-Cr且其中 R17_2為-0H ; (3) a-R17-3:p-R17-4其中 r17 3為 _〇Ιί&ΚιΆ : ⑷-co_ch3， (b) -p〇_CH2-OH， (c) -C0-CH2-0-C0-(CH2)〇.3-CH3 ； (4) a-RmP-Ra6其中心”及心7 6與附接之碳原子 一起形成含-O-CHr之三員環氧化物，其中_〇係以卜定向 附接在尺17-6且_CH2-係以a-定向附接在5 ; (5) a-R17-7:p-R17-8其中Rl7-7及尺178與附接之碳原子 一起形成含-O-CO-CHrCHr之五員内酯，其中CH：r係以 a-定向附接在Rn·7且-〇係以β_定向附接在8 ; 84102-l-960216.doc -271- 1283245 (6) -O-CHKORp.+CHrCH2-其中與氧（_〇)之鍵係為 β組態中C-17之4個鍵之一鍵，且與伸甲基（CH2_)之鍵為以 組態中C-17之4個键之另一鍵，而形成含一個氧原子之％ 員雜環，其中Rl7-9為-Η或CVC3烷基； (7) a-R17-U:p_R17.12; r17，為-(CH2)i-2_ch==CH2 且 Ri7-i2為-OH ;該方法包括： (1)使式（X-順式）之順式-氧埽二酮：
(χ_順式） 或使式（X-反式）之反式-氧烯二酮
(X-反式） 或其混合物 其中Rb係選自下列所成之組群 -H， Ci-C4烷基或 84102-l-960216.doc 272- 1283245 視情況經1或2個 Cl_C4燒基， C1-C4烷氧基取代之苯基； 其中Rc係選自下列所成之組群： -H， Ci-C4燒基， C^C4烷氧基， -〇-Si(R)3其中r’s為相同或不同且為·H、烷基 、-Φ、Ci-CU燒氧基及_qh， -F、-Cl、_Br、-I， -C0_0CH3 及 -CO-Rc」其中Rc ^Ci_C4烷基或呷； 其中R4係選自下列組群 -H， -CeN， CVCw烷基； C1-C4規氧基； -CHrORw其中 Rd ^-]H^ Cl_C4烷基， -CH2_N(Rd·6)2其中兩個Rd 6為相同或不同且為： CVC4烷基， -φ， -CO-Rd.6a其中以^為燒基或-φ， -CI^-O-CO-Rd」其中Rd-1如前述定義， -CH(ORcm)2其中Rd-1如前述定義且其中兩個Ru — 84102-l-960216.doc -273 - 1283245 起為： -CH2-CH2-， -CH2-CH2-CH2-， -CH2-C(CH3)2-CH2-， -CHGO-CO-RcMh其中Rd-i如前述定義， -Si(R)3其中R如前述定義， -0-Si(R)3其中R如前述定義， -SWRwh其中Rw如前述定義， -S_Rd-5 其中 Rd-5為 C1-C4挺基或-cp， -N(Rd-6)2其中Rd-6如前述定義， 其中Rc&Rd與其所附接之原子一起形成
其中Ei為相同或不同且為： -H， -CVC4烷基， -F、-Cl、-Br、-I ’ -ΟΕμ其中Em為： -Η， CVC4烷基， -φ或 -SiEi_2Ei-3Ei_4其中 Ei_2、El-3 及 Ει_4為相同或不同 84102-l-960216.doc -274- 1283245 且為C1-C4挺基或_Ci_C4燒氧基， •S-Eu其中Ει_5為C1-C4燒基或-φ， -8-(0)1-2-£^_5其中Ε1-5如前述定義， -N(Rd_6)2其中兩個Rw為相同或不同且如前述定義， -PCOKO-Euh其中Em如前述定義， -Si(R)3其中R如前述定義； 且其中R3、R4、R5、R6、R9、Rn、Rl7如前述定義；與氧 化性斷裂劑接觸。 5〇2·如申請專利範圍第5〇1項之製備羧酸（VI)之方法，其中R3 、R4、R5及Re係選自下列所成之組群： (I) R3為=0 ; R4為R心1:R4-2其中r4 i及r4 2之一為^且 尺4-1及Rq之另一個與Rs—起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；; (III) R3為 a-R3-5:P_R3.6其中 r3_5為 _〇-R3i及r3 6為 _〇 其中及Rn與所附接之-0-C-0 —起形成式_(CH2)· (CR33R34)nl-(CH2)-之5原子之環狀縮酮，其中…為〇 ; h 為-Η·_Η , R6為R6-5:R6_6，其中r6 5及以6 6之_與& 一起形 成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及r6 5與Rw之另一 個為-H ; (in) R3為 oc-R3.5}R3_6其中 R3-5為办R31 及Rs 6為办R32 其中Rn及Rn與所附接之-0-C_0一起形成式_((：Η2> (CR33R34)nl-(CH2)-之6原子之環狀縮@同，其中⑴為“— 及R34均為c!燒基；r^_h>h ; 116為化6巧:r6 6，其中r6 5 及Rw之一與rs—起形成其所附接之碳原子間之第二個 84102-l-960216.doc -275- 1283245 鍵’及R6_5與R6-6之另一個為-Η。 5〇3·如申請專利範圍第501項之製備羧酸（VI)之方法，其中& 及R11係： (a) Ru為 R11-5:Rn-6其中以115或11116及]^9之一與119一起 形成C_9及C-11間之第二鍵且另一個汉11_5或1111-6為_11， (1))〇6-1111-7:0-1111-8其中1^11_7及义9與-〇_一起形成(3_9及 C-11間之環氧化物及1^11-8為， (c) 119為 _H及R"為 〇c_R11-1:p_Rll-2其中 Ru_4 _〇-Ru 3其 中Rii-3為-H且其中Rn.2為-H。 504·如申請專利範圍第501項之製備羧酸（VI)之方法，其中 尺17係選自下列組群： (a) a-R17_7:p_R17-8其中 R17_7&r17-8與附接之碳原子一 起形成含_0-C0-CH2-CH2_之五員内酉旨，其中ch2-係以〇c_ 足向附接在R17-7且0係以β-定向附接在r17 8 ; (b) =〇 ； (c) a-Rnip-Riw其中 R11-7為 _c eC-H且其中 r17-2為 -OH ； (d) -C=C-CH2-0_Ri7_i-i 0 505·如申請專利範圍第501項之製備羧酸（VI)之方法，其中以 及Re為-Η。 506.如申請專利範圍第501項之製備羧酸（VI)之方法，其中以 為C1燒基。 507·如申請專利範圍第501項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 氧化性斷裂劑係選自下列所成組群： 84102-l-960216.doc -276- 1283245 ⑴過氧化氫與選自下列所成組群之幾酸形成劑，且人 (a)加熱， 、口 (b) 其共軛酸之pKa約5或以上之驗， (c) 具有pKa小於約3之酸， (d) 醯化劑及醯化觸媒； (2) KHS〇5 ; 其中Q4及Q5為相同 (3)過氧化氫與選自Q4_c〇-Q5之酮 或不同且為·· 經1至9個_Cbt_F取代之烷基， 八中Q4及Qs與其所附接之碳原子一起形成5至7員 之環狀酮及下式之酮： 及 〇
crci2燒基 crci2烷基
84102-l-960216.doc -277- 1283245 (4) 過氧化氫與甲基三氧代基釕之組合， (5) cp-C(CH3)2-〇-〇H或烷基過氧化氫與含金屬之活化 劑組合，其中烷基係選自C4_ClG烷基且含金屬之活化劑 係選自Ti(異丙氧基）4、過氧鎢磷酸鹽、V0(乙醯基丙酮 酸酯）2及Mo六羰基所成之組群； (6) 選自下列所成組群之過氧酸： (a) 視情況經1或2個_C1或-N02取代之過氧苯甲酸， (b) 式Cn2(Q6)2n2+1-C03H之過氧羧酸，其中112為1至4 且 Q6為-Η、-C1 或-F， (c) 過氧欧酸， (d) 過氧酞酸錳。 5〇8·如申請專利範圍第507項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 氧化性斷裂劑係： (1)過氧化氫與羧酸形成劑。 5〇9·如申請專利範圍第508項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 羧酸形成劑為鹼。 510·如申請專利範圍第509項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 驗為選自氫氧化物、碳酸氫鹽及碳酸鹽所成組群之無機 驗及選自（Q3)3N (其中（^3為Ci-Cs烷基）、DBU、DBN、 DABCO、吡啶及對-二甲胺基吡啶所成組群之有機鹼。 511·如申請專利範圍第510項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 鹼為碳酸氫鹽。 512·如申請專利範圍第508項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 羧酸形成劑為酸。 84102-l-960216.doc -278- 1283245 513.如申請專利範圍第512項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 酸係選自氫氯酸、硫酸、磷酸、硝酸及式R^r COOH (其 中尺^為-H及視情況經1至3個-C1及-F取代之烷基） 所成之組群。 514·如申請專利範圍第513項之製備羧酸之方法，其中該 酸為甲酸及三氟乙酸。 515·如申請專利範圍第508項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 羧酸形成劑為醯化劑。 516·如申請專利範圍第515項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 醯化劑係選自R酸.2-C0-0-C0-R^2所成之組群，其中11酸.2為 -H， 視情況經1至3個-C1及-F及-φ取代之CrCs烷基。 517. 如申請專利範圍第516項之製備羧酸（VI)之方法，其中該 醯化劑為乙酸酐或三氟乙酸酐。 518. —種製備式（CII)之Δ9(11Μ7-内酯之方法
其包括： (1)使式（CI)之ll〇c-羥基類固醇： 84102-l-960216.doc -279- 1283245
(Cl) 與式（C VI)之N-氟烷基胺試劑接觸 F F F-C--C--Η (CVI)
其中： Z1為CKC4烷基； 4為CrC4燒基且其中Zi及Z2與所附接之氮原子一起 形成選自咯啶基、哌畊基、哌啶基及嗎啉基所成組群之 5-或6-員雜環； Z3為-F或-CF3。 519·如申請專利範圍第518項之製備Δ9(11)-17-内酯（CII)之方馨^ 法，其中Z1&Z2*C1-C3烷基。 520·如申請專利範圍第519項之製備Δ9(11)-17-内酯（CII)之方 法，其中烷基。 521·如申請專利範圍第519項之製備内酯（CII)之方 法，其中21及22為(：2烷基。 5之2·如申請專利範圍第521項之製備Δ9(11)-17-内酯（CII)之方 法，其中Ν-氟烷基胺（CVI)為>1-(1，1，2,3,3,3)六氟丙基）二 84102-l-960216.doc -280 - 1283245 乙基胺。 523·如申請專利範圍第520項之製備Δ9(11)-17-内酯（CII)之方 法’其中Ν-氟燒基胺（CVI)為1，1，2,2_四氟乙基-Ν，Ν-二甲 基胺。 524·—種製備△γΐΐ)-類固醇（CV)之方法
(CV) 其中W5為： (1) 不存在，在C4及C5之間有雙鍵； (2) 臀6為w6-1:W6.2其中W6-aw6.2與W5—起形成其所 附接之碳原子間之第二鍵且WhKWq之另一個為-H ; (3) W5為 a_cnW7為 a_W7_i:p_W7-2其中 w7 ^_c〇_ 而 與以…組態鍵結至c_5位置之氧原子以及以…組態鍵結 至C-7位置之羰基形成内酯（_〇<〇_)，界72為_H ; 其中1為： (1) -H:-H ； (2) 為W6-3:W6-4其中W6_3及W6_4之一與w5—起形成 〇5及（：_6間之雙鍵，及W6 3及W6·4之另一個為_H ; (3) 為 W6-3:W6_4且 W7為 W7-3:W7-4其中 W6-3及 w6_4之一 ’、7 3戍W7-4之一 一起形成C-6及C-7間之雙鍵，及 及W6-4之另一個為-Η，及w7_3及W7-4之另一個為_H ; 84102-l-960216.doc -281 - 1283245 其中w7為= (1) a-W7-5:P-W7-6其中 R7-5為： (a) -Η， (b) -CeN， (c) -CeC-H， (d) -CH=CH-CH3， (e) -CO-OH， (f) -CO-OW7.5A其中 W7_5A* : (i) CVC4烷基， (ii) 視情況經1至3個CVC3烷基、-F、-C卜-Br 、-1、Ci-C^烷氧基取代之-φ， (g) 視情況經 1至 3個（：1-(：3烷基、-F、-α、-Br、-I 、CrCs烷氧基取代之-φ， (h) -CO-SW7_5A，其中W7_5A如前述定義， (i) -C0_CH=CH_0-C0-W7_5A，其中 W7-5A如前述 定義， (j) -CO-CO-H， (k) -CH2-N02， ⑴-S-CO-W7-5A，其中W7-5A如前述定義， (m) 5-甲基咬喃-2-基， (η) 5-第三丁基咬喃-2 -基’ 及 W7-6為-Η ; (3) a-W7_7:P-W7-8其中 W7_7為-H及 W7_8為： (a) -H， 84102-l-960216.doc -282 - 1283245 (b) -O-CCKCi-Q烷基）， (c) -0-C0-0W7-8A其中 W7_8A為： (i) CVC4烷基， (ii) 視情況經1至3個CVC3烷基、-F、-Cl、 ”1、CrC3烷氧基取代之-φ， (iii) 視情況經1至3個（：1_(：3烷基、-F、…Cl、 一1、CrC3燒氧基取代之-CH2_cp ;該方法包括： (1)使1 Ια-經基類固醇（CIV):
(CIV) 其中、W6及W?如前述定義，與式（CVI)之N—氟烷基胺 試劑接觸 ^
(CVI) 其中： Ζι為C1-C4挺基； 4為Cl-C4烷基且其中Ζι及Z2與所附接之氮原子 形成選自㈣基、㈣基、㈣基及料基所成组群之 5-或6 -員雜環； 84102-l-960216.doc •283 - 1283245 z3為-F或-CF3。 525·如申請專利範圍第524項之製備△γη、類固醇之方 法’其中Z1&Z2*C1-C3烷基。 526·如申請專利範圍第525項之製備△γη、類固醇之方 法’其*Z1&Z2*C1烷基。 527•如申請專利範圍第525項之製備Δ9⑴L類固醇（cv)之方 法，其中Z1&Z2*C2烷基。 528·如申請專利範圍第527項之製備Δ9(11)-類固醇（cv)之方 法，其中N-氟烷基胺（(^^為沁^丄^乃六氟丙基）： 乙基胺。 529·如申請專利範圍第526項之製備Δ9(ιυ_類固醇（cv)之方 法，其中N-氟烷基胺（(^1)為1，1，2,2_四氟乙基_队1^二甲 基胺。 530·如申請專利範園第524項之製備類固醇（cv)之方 法’其中該類固醇A_環為
(A-環） 其中： (1) 為_H:-H或\\^為WuWw及|2為 Wz/Ww其中臂^或Ww與Ww或W2-2之——起形成其 所附接之碳原子間之第二鍵及賈“或Wl-2另一個或W2 ^ 或W2-2之另一個為_H ; w3為:=〇 ; w4為冒“:冒“其中w 84102-l-960216.doc -284- 1283245 及W4-2之肖W5起形成其所附接之碳原子間之第二鍵 及WVi及W4-2另一個為、η ; ⑺W3為一0 ’ W4為_Η:-Η及W5係在α-定向且為 〇 C0 (附接在c7形成5,7爾内酯）且其中及W2如前述 定義， (3) 13為-0-W3.3:_〇_W3 4 ; %為 ，其中 及—起形成其所附接之碳原子間之第二鍵 及趴-3及w“之另-個為_H; w3.3及霄3_4為： (a) 相同或不同且為CVC5烷基； 籲 (b) —起形成選自下列組群之環狀基： (i) -CH2_CH2-， (ii) _CH2-CH2-CH2-， (ill) -CH2-C(CH3)2-CH2-;及其中 waw2如 前述定義， (4) W3為七-W3.3:-〇-W3_4; w4為-H>H; W5在（：5及（：6 之間形成第二鍵；W3·3及w3_4如前述定義： (5) W3為 W3-5:W3-6 ;其中 鲁 (a) W3.5及 W3-6之一為-H及 W3_5及 W3_6之一為： (i) _〇-W3-5A其中 燒基， (ii) -0-C0_W3_5A其中w3-5A如前述定義， (iii) _N(W3-5A)2其中w3_5A如前述定義， (iv) 味畊基， (V)嗎啉基， (vi)哌啶基， 84102-l-960216.doc -285- 1283245 (vii) -0-C0-0-W3-5B其中 W3-5B為 (aa) C^CU烷基， (bb)視情況經1至3個CVC3烷基、-F、-Cl 、-Br、-I、Cl_C3烷氧基取代之_φ， (cc)視情況經1至3個（VC3烷基、-F、-Cl 、-Br、-I、Cl_C3烷氧基取代之_CH2_(p ; (b) W3_5&W3-6與其所附接之碳原子一起形成包 含下列之環狀基： (i) -0-CH2-CH2-0-， (ii) -0_CH2-CH2-CH2_0-， (iii) -0-CH2-C(CH3)2-CH2-0-且其中 W4 為 W5形成C5及C6間之第二鍵； (点）W3為W3-7:W3-8且其中W4為W4-7:W4-8其中 (a) W3-7及 W3-8之一為： ⑴-0-W3-7A 其中 W3-7A 為 C1-C3 燒基， (ii) -O-CO-WVta其中W3-7A如前述定義， (iii) _N(W3-7A)2其中W3-7A如前述定義， (iv) 哌啡基， (v) 嗎淋基， (vi) 哌啶基，且其中W3·7及W3·8之另一個與 W4·7及W4·8之--起形成其所附接之碳原子間之第二鍵 及W4·7及W4-8之另一個為-H; W5形成C5及C6間之第二鍵· (vii) -0_C0_0-W3-5B其中 W3_5B如前述定義， ⑺ W3為 a-W3_9:P-W3.10;其中 W3_9為-H及 W3-1〇為： 84102-l-960216.doc -286- 1283245 (a) -〇-CO_W3_10A其中 W3.10A* (VC3烷基； (b) -〇-CO-〇-W3_10B其中 W3.10B為 ⑴（VC4烷基， (ii) 視情況經1至3個CVC3烷基、-F、-Cl、 ^、CVC3烷氧基取代之_φ， (iii) 視情況經1至3個（：1-(：3烷基、-F、-C卜-Βχ* 1、C”C3烷氧基取代之_CH2-cp ;其中WR4為-Η··-Η ;及 形成Cs及C：6間之第二鍵；且其中Wl&W2如前述定義； (8) W3 為 a-W3_9:P-W3-10;其中W4 為 W4-9:W4_10 其中 ~3_9及W3_i〇如前述定義；其中WV9及W4-10之一與Ws—起 形成其所附接之原子間之第二鍵且Ww及Who之另一個 為-H;及其中Wi&w2如前述定義。 531 如申請專利範圍第530項之製備A9(11)-化合物（iv)之方 法’其中該類固醇A-環為 (1) %為-11:_11及冒2為 _H:-H 或 Wi 為 及，2為 W2-l:W2.2其中^¥1-1或^-2與W2-l或W2-2之--起形成其 所附接之碳原子間之第二鍵及Wm或WN2另一個或w2 ^ 或w2_2之另一個為-H ; W3為=0，W4為其中w4-1 及W4-2之一與W5—起形成其所附接之碳原子間之第二鍵 及冒“及冒“另一個為-H ; (2) W3為 a_W3-9:P-W3-i〇 ;其中 W3-9為-H及 W3-10為： (a) -O-CO-W3-10A其中 W3-10A為 C1-C3燒基； (b) -O-CO-O-W3_10B其中 W3.10B為 (i) CVC4烷基， 84102-l-960216.doc -287- 1283245 (ii) 視情況經1至3個CrCs烷基、-F、_C1、_Br 、-1、CVC3燒氧基取代之-φ， (iii) 視情況經 1至 3個(：1-(：3烷基、-F、_C1、-Br、 -1、CVC3烷氧基取代之-CEb-cp ;其中WR4為;及w5 形成C：5及C6間之第二键；且其中Wl&W2如前述定義。 532•如申請專利範圍第531項之製備△叩1^化合物（iv)之方 法’其中該類固醇A-環為 (1) 1為 _H:_H 及 W2 為 _Η:·Η 或 ％為 WijWu 及 |2為 W2-1:W2_2其中Wm或Wu與W2.d W2-2之--起形成其_ 所附接之碳原子間之第二键及Wl i或Wi-2另一個或 或W2_2之另一個為-Η ; %為=〇，冒4為W41:W4 2其中 及W4·2之一與W5 —起形成其所附接之碳原子間之第二鍵 及W4-1及W4-2另一個為-H。 533·如申請專利範圍第524項之製備δ9(11)_化合物（iv)之方 法，其中該類固醇〇_環為
(D-環）
其中W17為： ⑴=0， (2) a-W17.1:p-Wl7 2其中： (a) 117_1與17 2與其所附接之碳原子一起米 式…_CH2_〇-之環氧化物， 夕 84102-l-960216.doc -288- 1283245 (b) ’^^與^^7·2與其所附接之碳原子一起形成 式 CH2-CH2-CO-O-之内酯， (3) a_W17-3，W17-4其中： (a) W17-3 為： ⑴-H， (ii) -o-co-Wl7_3A 其中 Wl7-3A 為 ^或-^ Wn-3B其中臂17_^為CVC4烷基或-φ及 (b) W"-4 為-CO-CH3 ; (4) a_W17_5}W17_6其中： (a) W"-5為： (1) -0-C0-W17.5A其中W17.5A4 CVCU燒基或-φ及 (b) |17-6為： (0 -C0-CH2-0-W17_6A其中界17‘為 〇^(：4燒基 或-φ 〇 534. 如申請專利範圍第533項之製備△νιι^化合物（iv)之方 法’其中W17為： ⑴=0， (2) 2其中： (a) \^7]與|17_2與其所附接之碳原子一起形成式 CH2-〇-之環氧化物， (b) Wnq與Wm與其所附接之碳原子一起形成式 CH2-CH2-CO-O·之内酿。 535. 如申請專利範園第534項之製備Δ9(ιυ_化合物（iv)之方 法’其中W17為： 84102-l-960216.doc -289- ⑴=0， ⑴=0，1283245 (2) a-W17-1:p-W17-2其中： (b)冒^“與W17_2與其所附接之碳原子一起形成式 CH2-CH2-C0-0-之内酿。 536·如申請專利範圍第533項之製備八9(11)·化合物（iv)之方 法，其中W17為： (3) a-W17_3:p-W17-4其中： (a) W17.3為： ⑴_H， (ii) -0-C0-W17-3A其中 W17.3A為-Η或-CO-WndB其 中Wi7-3B為C1-C4挺基或-φ及 (b) w17.4為-CO-CH3。 537.如申請專利範圍第533項之製備△γη、化合物（iv)之方 法’其中W17為： (4) a-W17_5:p-W17.6其中： ' (a) W17_5為： (Ο -0_C0-W17_5A其中 w17_5A4 CrCU烷基或-φ及 (b) Wi7-6為： (i) -C0_CH2-0-W17-6A其中冒17 6八為 Ci_C4烷基或 -φ 〇 538·如申請專利範圍第524項之製備△叩比類固醇之方 法，其中Δ9(11)-類固醇（CV)為 17β-羥基娠烷 _4,9(11> 二烯·3___7α，2ι_ 二羧酸，丫 一内 酉旨，甲酿。 84102-l-960216.doc -290- 1283245 539·—種製備式（π)之△”⑴巧…經取代之類固醇之方法
其中 (I) R3 為=0 ; R4SR4 1:R4 2 其中 r4]及 R4 2之—為·Η且 尺^及R4-2之另一個與Rs 一起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；116為-H:-H ; (II) R3 為 R3_3:：R3 4 及 1為 r4 3:R4 4其中 R3 3及1 4之一為 0-R31及中燒基，R3-3及r3 4之另一個與3及 汉4·4之 起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及 R4-3與r4-4之另一個為_H; 1為心-3:心4,其中1_3及尺6-4 之一與R5—起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及 反6-3與R6-4之另一個為-H ; (III) R3為 oc_R3_5:p-R3-6其中 r3 5為 _〇-R3i&R3 6為-〇 Rn 其中《^及尺32為相同或不同且係選自下列組群 CVC3烷基及 RnKR32與所附接之-〇-(：-〇_ —起形成下式之5或6 原子之環狀縮酮 -(CH2)-(CR33R34)nl-(CH2)_ 其中以為0或1 ; 其中R”及R34為相同或不同且為七&Ci_C3烷基；R4為 84l〇2-l-9602l6.doc -291- 1283245 -H:-H ; R64r6 5:R6 6， 其所附接之碳原子間之 為-Η ; 其中R6-5及R6-6之一與r5—起形成 第二個鍵，及R0_5與R0_6之另一個 (iv) R3為 a-R3-7:p-R3_8其中 R3 7為 _〇_R3i及R3 8為 _〇 R32 其中汉3!及12如前述定義；1為1-7:;^_8其 中 R4-7 及 R4-8 之與R5 一起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及 R4-7與R4_8之另一個為_H ;尺6為_h:h ; 其中R7_i為（-A1)之分子片段
(-A1)
或式（-A2)之分子片段 Rc X Rb\ / ^Rd {-A2) X1 其中χα : -s-， -ο或 -ΝΧι-ι_且其中Χυ為： -Η， CVC4烷基， _CO_OX1-2其中 xu2為 Ci-C4烷基或 _CH2,， -CO-X1-2其中x1-2如前述定義， 84102-l-960216.doc -292- 1283245 -CO-φ，其中-φ為在鄰-位上經-C0-0-(CrC4烷基） 取代， -SOHCVCs 烷基）， _S02-cp其中φ係視情況經1或2個 CVCU烷基， CrG烷氧基取代； 其中Rb係選自下列所成之組群 -H， CVC4烷基或 視情況經1或2個 CVC4烷基， 烷氧基取代之苯基； 其中Re係選自下列所成之組群： -H， C 1 - C 4 基 5 Ci-q烷氧基， -0-Si(R)3其中R’s為相同或不同且為-H、Ci-C*烷基 、-φ、（VC4烷氧基及-OH， -F、-Cl、-Br、-I ’ -CO-OCH3 及 -CO-RcM其中 RmSCkCU烷基或-φ ; 其中R4係選自下列組群： -H， -CeN， 84102-l-960216.doc -293 - 1283245 Ci-Ci。燒基； C1-C4燒氧基； CHrORw其中 Rd_a_j^Ci_C4烷基， -CH2-N(Rd-6)2其中兩個Rd-6為相同或不同且為： Ci-C4烷基， -φ， _CO-Rd-0a其中 Rd 6^ Ci_C4烷基或 _φ， -CHrO-CO-Rw其中R(M如前述定義， _CH(〇Rd-1)2其中RcM如前述定義且其中兩個以 起為： -CH2-CH2-， -CH2-CH2-CH2-， CH2_C(CH3)2_CH2-， -CHGO-CO-RcM)2其中Rd-1如前述定義， -Si(R)3其中R如前述定義， -O-Si(R)3其中R如前述定義， -Sn(Rb-i)3其中Rb-i如前述定義， -S-Rd_5其中以巧為CVq烷基或_φ， -N(Rd·6)2其中Rd-6如前述定義， 其中R c及R d與其所附接之原子一起形成
84102-l-960216.doc. '294- 1283245 其中E1為相同或不同且為： -H， 基， -F、-Cl、_Br、-I， -〇Εΐ-ι其中Em為： -Η， CkC4烷基， -φ或 -SiEwEuEw其中 El-2、Ει·3&Εΐ 4為相同或 不同且為C1-C4烷基或CrC*烷氧基， -S-Ey其中El-5為Ci-C4烷基或_φ， -HCOnEw其中Ew如前述定義， -N(Rd-0)2其中兩個Rw為相同或不同且如前述定義， -PCOXO-Em^其中Ε1β1如前述定義， -Si(R)3其中R如前述定義； -CEi=M (-B) 其中E!如前述定義，及 其中Μ為： ⑴=0， (2) =Ν-Ε2其中Ε2係選自下列所成組群·· -Η， C 1 -〇4乾基， 含1或2個雙鍵之（^-(：4婦基， 含1個參鍵之心-仏块基， 84102-l-960216.doc -295- 1283245 -CO-OE2]其中 e2_^-H或 CVCU燒基， -C^Enh-OE2·2其中Ew*相同或不同且如前述 定義及其中E2·2為 C 1 - C 4燒基， -φ或 -Si(R)3其中二個R為相同或不同且如前述定 義， -〇Ε2·2其中E2-2如前述定義， -S-E2-3其中 E2_3A CVC4燒基或-φ， φ -s-(o)1-2-e2-3其中ε2-3如前述定義， -N(Rd·6)2其中兩個R6d為相同或不同且如前述定 義， -Si(R)3其中三個R如前述定義； (3) =C(E2)2其中E2為相同或不同且如前述定義， 其中Ei&E2與其所附接之原子一起形成視情況含有3 至5個下列基之5至7員環 -NXw其中Xl l如前述定義， -CE2=其中e2如前述定義， -C(Rb)2—其中Rb如前述定義且視情況含有1或2個其 他雙鍵； - C=C-E2 (-C) 84102-l-960216.doc -296- 1283245 其中E2如前述定義； (_D1) (-D2) (-D3) -CH2-CH=CH2 -ch=c=ch2 -CH2-C =C-H 其中Rl7為： (1) =0， (3) a-R17-3:p-R17-4其中汉17 3為·〇11及〜4為·· (a) -C0-CH3， (b) -C0_CH2-0H， (c) -C0-CH2-0-C0-(CH2)〇.3-CH3 ； (4) a_R17_5:p_R17_6其中心”及心”與附接之碳原子 一起形成含-0-CH2·之三員環氧化物，其中_〇係以卜定向 附接在Rn·6且-CHr係以ex-定向附接在r17 5 ; (5) oc-R17_7:p-R17_8其中化17-7及1117_8與附接之碳原子 一起形成含-0_C0-CH2-CH2-之五員内酯，其中ch2-係以 a-定向附接在R^7且-〇係以β_定向附接在Rp s ; ⑹_0-CH(0R1?-9)_CH2_CH2-其中與氧（-〇)之鍵係為 β組態中C-17之4個鍵之一鍵，且與伸甲基（CJJ2_)之鍵為a 組態中C-17之4個键之另一鍵，而形成含一個氧原子之5_ 員雜環，其中R17-9為^或匕-^烷基； (7) oc-R17_11:p-R17_12; R17]q 為 _(CH2)i yCH==CH2 且 Rn-i2為-0H，該方法包括使式（II)之11 幾基之纟麻取 代之類固醇 84102-l-960216.doc -297- 1283245
CD 其中R3、R4、R5、R6、R7-1及Ri7如如述定義，與式（cvi) 之N-氟烷基胺試劑接觸 F I F—ΟΙ Z*j—NI Z2 Ϊ •C——H (CVI) Z3 其中： Zi為C1-C4燒基； Z^gC^C：4烷基且其中z〖&Z2與所附接之氮原子一起 形成選自吡咯啶基、哌畊基、哌啶基及嗎啉基所成組群 之5-或6-員雜環； 為-F或-CF3。 540·如申請專利範圍第539項之製備Δ9(11)·7α-經取代之類固 醇（11)之方法，其中Z1&Z2gC1-C3烷基。 541·如申請專利範園第540項之製備Δ9⑴經取代之類固 醇（ι〇之方法，其中匕及心為匕烷基。 542.如申請專利範圍第540項之製備Δ9⑴經取代之類固 醇（11)之方法，其中匕及心為^烷基。 84102-l-960216.doc -298- 1283245 543·如申請專利範圍第542項之製備Δ9(11)-7α-經取代之類固 醇（Π)之方法，其中Ν_氟烷基胺（CVI)為Ν-(1，1，2,3,3,3)Α 氟丙基）二乙基胺。 544·如申請專利範圍第541項之製備Δ9(1 Αγά-經取代之類固 醇（Π)之方法，其中N-氟烷基胺（CVI)為1，1，2,2-四氟乙基 -Ν，Ν-二甲基胺。 545.如申請專利範圍第539項之製備⑴經取代之類固 醇（II)之方法，其中R3、r4、r5&r6係選自下列所成之組 群： (I) r3為=〇; r^R41:r仁2其中i及r4 2之一為^且 尺“及尺4·2之另一個與Rs一起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；r6S_h>h ; (III) R3為 a-R3-5:3-R3-6其中 r3 5為-〇-R3aR3 其中R”&R32與所附接之_〇_c_〇_ 一起形成式_(CH2)_ (CR33R34)nl_(CH2)_之5原子之環狀縮酮，其中⑴為^; & 為R6gR6-5:R6-6,其中R6巧及R66之一與& 一起形 成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及r6 5與之另一 個為-H ; (III) R3為 a-R3-5:P-R3.6其中 Rs 5為冶劣^及心 6為 _〇 Rn 其中Rn及R32與所附接之-〇_c_0_ 一起形成式_((：Η2)_ (CRwUnHCH2)-之6原子之環狀縮酮，其中〜為^心 及R34均為C!烷基；R4g_H:_H ;仏6為心_5:1_6，其中 及Rw之一與&一起形成其所附接之碳原子間之第二個 鍵’及R6_5與R6_6之另一個為_H。 84102-l-960216.doc -299- 1283245 546.如申請專利範圍第539項之製備經取代之類固 醇（II)之方法，其中Rn係選自下列組群： (a) a-R17-7:p-R17-8其中r17-7&Ri7 8與附接之碳原予〜 起形成含-0_C0-CH2_CH2_之五員内酯，其中CHy係以a 定向附接在Ru-7且-0係以β-定向附接在R178 ; (b) =〇 ； (c) -C=C-CH2-0-Ri7-i ° 547·如申請專利範圍第539項之製備△^⑴巧…經取代之類固 醇（II)之方法，其中該△^⑴巧…經取代之類固醇（π)為 17β-羥基-7oc-(5’-甲基-2’-呋喃基）_娠烷_4,9-二晞-3-酮 -21-幾酸，γ-内酯。 548. —種製備式（111_反式）之△Mill反式烯二酮之法
(in-反式） Rd 其中 (I) Rs 為=〇; R4為 r4_1:r4_2其中 R41 及 R4 2之一為 _H且 尺“及以-2之另一個與Rs一起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；以6為_H:_H ; (III) R3為 am6其中 R3 5為 _〇 R3iAR3 6為 _〇 84102-l-960216.doc -300- 1283245 其中r31&r32為相同或不同且係選自下列組群 CVC3烷基及 Rn及R32與所附接之—起形成下式之5或6原予 之環狀縮酮 _(CH2)-(CR33R34)nl-(CH2)- 其中iMgO或1 ; 其中R”及R34為相同或不同且為-H&C1-C3烷基；化4為 _H，R6為 R6-5 :R6-6 ’ 其中 R6-5 及 R6-6之一與 R5 — 起形成 其所附接之碳原子間之弟—個鍵’及R6 -5與R6 ·6之另^ —個 為-H ; (IV) R3 為 〇C-R3-7.P_R3-8 其中 R3-7 為-〇-R31 及 R3-8 為-〇-R32 其中R31及R32如前述定義；r^r4_7:r4-8其中 之一與R5—起形成其所附接之碳原子間之第二個鍵，及 R4-7與 R4-8之另一個為-H ; R6為-Η:·Η ; 其中Rl7為： ⑴=〇， (3) a-R17_3H7-4其中 r17 3為 _〇H及r17 4為： (a) -CO_CH3， (b) -CO-CH2-〇H， (c) -CO-CH2-0-CO-(CH2)〇-3-CH3 ； (4) 其中Rn ^Ri7·6與附接之碳原子 一起形成含-O-CH2·之三員環氧化物，其中_〇係以卜定向 附接在Rn_6且CH2·係以a-定向附接在5 ; (5) 其中Rn_7&Ri7·8與附接之碳原子 84102-l-960216.doc -301 - 1283245 一起形成含·O-CO-CH^CH2·之五員内酯，其中CH2_係以 α-定向附接在Rn_7且-〇係以β_定向附接在Ri7 8 ; (6) -0-CH(0R17-9)-CH2-CH2 其中與氧之鍵係 為β-組恶中C-17之4個鍵之一鍵，且與伸甲基（CH2••…）之 鍵為0C-組態中C-17之4個鍵之另一鍵，而形成含一個氧原 子之5-員雜環，其中Rl7.9g_j^tCi_C3烷基； ⑺ a-R17.11:p_R17_12; Rni。為 _(Ch2)i2_ch=CH2 且 尺17-12為 _〇H ; 其中Rb係選自下列所成之組群 鲁 -H， Ci-C4燒基，或 视情況經1或2個 (VC4烷基， Ci-C4燒氧基取代之苯基； 其中RC係選自下列所成之組群： -H， CVCU燒基， _ C 1 - C 4燒氧基， -O-Si(R)3其中R’s為相同或不同且為·H、Ci-C4烷基 、-φ、C1-C4燒氧基及-0H， -F、-Cl、-Br、-I， -CO-OCH3 及 -CO-Rm其中尺“為CVC4烷基或-φ ; 其中Rd係選自下列組群 84102-l-960216.doc -302- 1283245 -Η， -CeN， C 1 - C 1 ο 燒基； C1-C4燒氧基； _CHr〇Rd]其中 Rcm為燒基， -CH2_N(Rd·6)2其中兩個Rd 6為相同或不同且為·· Ci-C4烷基， -φ， <0-1^6&其中心^為Cl-c4烷基或-φ， -CH2-0-C0_Rd]其中Rd l如前述定義， -CHCORu)2其中Rdi如前述定義且其中兩個^^ 起為： -CH2-CH2-， -CH2-CH2-CH2_， -CH2-C(CH3〇2_CH2-， -CHOO-CO-U]其中Rd-1如前述定義， -Si(R)3其中R如前述定義， -0-Si(R)3其中R如前述定義， -8η(υ3其中Rb-i如前述定義， _S-Rd-5其中 Rd-5為 C1-C4燒基或-φ， -N(Rd_6)2其中Rd_6如前述定義， 其中Rc&Rd與其所附接之原子一起形成 84102-l-960216.doc -303 - 1283245
其中El為相同或不同且為： 一Η， C1_C4燒基， 、-Cl、-Br、一1， _〇EK1其中Eni為： -Η， CVC4烷基， -φ或 -SiEuEuEw其中 Ει-2、Ει-3及 E1-4g 相同或 不同且為CrC4烷基或烷氧基， -S-Ew其中 £1-5為（：1_(：4烷基或-φ， -S^COwEw其中Ευ如前述定義， - N(Rd_6)2其中兩個Rd_6為相同或不同且如前述定 義， 4(0)(04^)2其中Ε1β1如前述定義， -Si(R)3其中R如前述定義，該方法包括使式（ΠΙ_ 順式）之11 α-羥基順式烯二酮 84102-l-960216.doc -304- 1283245 〇
(IIL·順式) C0-Rd / 、RC 或使式（III·反式）之11…羥基反式烯二酮
(πι-反式） -中 R3、R4、R5、R6、Rl7、Rb、：^及心如前述定 式（cVI)之N-氟烷基胺試劑接觸 義，與 F I F—C- Z广N I Z2 ί -了·-Η Ζ3 (CVI) 其中： Zl為Ci_C4燒基； Z2為Cl_C4烷基且其中與所附接之氮原子 形成選自洛淀基”井基K基及嗎4基所成知 84102-l-960216.doc -305 - 1283245 5-或6-員雜環； Z3為-F或-CF3。 549.如申請專利範圍第^项之製備式（m_反式）之△叩小反 式缔一酉同《方法，其中燒基。 550•如申明專利範圍第549項之製備式反式）之乂⑴、反 式婦一酮之方法，其中燒基。 551.如申請專利範圍第549項之製備式（πΐ-反式）之△9(11)_反 式晞二酮之方法，其中心及心為匕烷基。 552•如申清專利範圍第5η項之製備式（ΙΠ_反式）之反 式烯二酮之方法，其中Ν-氟烷基胺（CVI)*N_(1，1，2,3,3,3) 六氟丙基）二乙基胺。 553·如申請專利範圍第55〇項之製備式（ΠΙ-反式）之△γη、反 式晞二酮之方法，其中Ν-氟烷基胺（CVI)為1，1，2,2-四氟 乙基-Ν，Ν-二甲基胺。 554·如申請專利範圍第548項之製備式（in·反式）之△Will反 式晞二酮之方法，其中' r4、心及心係選自下列所成 之組群： (I) R3 為=0; R^r4-1:R4-2 其中 r4 i 及 r4 2之一為 #且 尺“及尺4·2之另一個與I一起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；R6為-H:-H ; (III) R3為 oc-R3-5f-R3-6其中 r3 5為 _〇131 及r3 6為 _〇 R 其中R”及R32與所附接之·〇_(^〇_ 一起形成式 (CRwRWnHCH2)-之5原子之環狀縮酮，其中⑴為〇 ; 為-H:_H ; R6*R6-5:R6e6，其中 R6_ar6 6之—與&一起艰 84102-l-960216.doc -306 - 1283245 成其所附接之碳原子間之第二個键，及R6-5與R6 6之另一 個為-H ; (III) R3為 a-R3-5:P-R3_6其中 R3 5為_〇431及汉3 6為办r32 其中R”及R32與所附接之-〇-C_0 —起形成式-(CH2)-(CR33R34)nl-(CH2)_之6原子之環狀縮酮，其中…為丨且心 及 R34均為 Ci燒基；R4為-Η·_-Η; R6為 R6-5:R6-6,其中 r6 5 及R6·6之一與Rs —起形成其所附接之碳原子間之第二個 鍵，及R6-5與R6-6之另一個為。 555·如申請專利範圍第548項之製備式（111_反式）之反 式晞二酮之方法，其中Rn係選自下列組群： ⑷a-RwH7.8其中Rn4Ri7 8與附接之碳原子一 起形成含-O-CO-CHrCHy之五員内酯，其中cH2_係以a 定向附接在R17-7且-〇係以β_定向附接在Ri7 8 ; (b) =〇 ； (C) -C=C_CH2_〇-Ri7-l-l 0 556. —種製備式（VI)之Δ9(11)_羧酸之方法
(VI) 其中 為-H且 (I)R3為=〇 ; R4gR4-1:R4-2其中 R4 iAR4_2之— 84102-l-960216.doc -307- 1283245 Rhi及Rq之另一個與Rs一起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；r64-h>h ; (III) R3 為 a-R3_5:P-R3_6 其中 R3_5 為-〇-R31 及 r3 6 為 -O-R32其中RS1&R32為相同或不同且係選自下列組群 Ci-C3燒基及 Rn及R32與所附接之-〇_(：_0_一起形成下式之5或6原子 之環狀縮酮 -(CH2HCR33R34)nl-(CH2)_ 其中以為〇或1 ; 其中Rn及R34為相同或不同且為_j^Cl_C3烷基；心為 -Η·、Η ; R64R6.5:R“，其中 R6 5&R“之—與r5—起形成 其所附接之碳原子間之第二個鍵，及r0_5與r6 6之另一個 為-H ; (IV) R3 為 a-R3-7H_8 其中 r3 7 為-0_R31 及 R3_8 為 -H2其中心及心如前述定義；R4r4-7:R4 8其中 及R4·8之一與R5—起形成其所附接之碳原子間之第二個 鍵’及R4-7與R4-8之另一個為-H ; 116為-H:-H ; 其中Rl7為： ⑴=〇， (3) a-R17_3H7-4其中 Rl'3為 _〇H^Ri7 4為： (a) -CO-CH3， (b) -C0_CH2-0H， (c) -C0-CH2-0-C0-(CH2V3-CH3 ; (4) a-RmP·：^7-6其中Rl7 ^Ri7·6與附接之碳原子 84102-l-960216.doc -308 - 1283245 一起形成含-O-CH2·之三員環氧化物，其中-〇係以β_定向 附接在R17-6且CH2-係以α-定向附接在r17 5 ; (5) a_R17_7:p-R17-8其中化17_7及1^17 8與附接之碳原子 一起形成含-0-C0_CH2-CH2_之五員内酯，其中ch2_係以 a_定向附接在Rn_7且-〇係以β_定向附接在8 ; (6) _0_CH(0R17_9)-CH2-CH2 其中與氧（_〇)之鍵係為 β-組怨中C-17之4個鍵之一鍵，且與伸甲基（ch2 ····.)之鍵為 a-組態中C-17之4個鍵之另一鍵，而形成含一個氧原子之 5員雜環，其中烷基； (7) ;其中 r17]〇為 _(CH2)i 2_CH==CH2 且Ri7-12為-OH該方法包括 ⑴使式（IV-OH)之1 la-經基-經基化合物
(IV-OH) 或使式（IV-OOH)之11 a-羥基-氫過氧基化合物 84102-l-960216.doc -309- 1283245
(IV-OOH) 或使式(v)之11α_羥基雙羰基化合物 Η0.
Rb (V) 其中Rb係選自下列所成之組群 -H， CrC4烷基或 視情況經1或2個 C1-C4挺基’ CrC#烷氧基取代之苯基； 其中R7-2為-H及視情況經一或兩個_〇h取代之crC4燒 基，且其中R3、R4、&、RARw如前述定義，與式（cvi) 之N_氟烷基胺試劑接觸： 84102-U960216.doc -310- 1283245 (CVI) F—广广H 2广|1 Ζ3 Zi為C1-C4燒基； ASCrC4烷基且其中心及心與所附接之氮原子一起 形成選自㈣基m κ基及嗎淋基所成組群之 5-或6-員雜環； Z3a_F*_CF3 ; (2)使步驟（1)之反應混合物與氧化性斷裂劑接觸。 557·如申請專利範圍第556項之製備△γη、羧酸（νι)之方法， 其中Z1&Z2&C1_C3烷基。 558·如申請專利範圍第S57項之製備Δ9⑴羧酸（VI)之方法， 其中Ζι及Z2為C!燒基。 559·如申請專利範圍第557項之製備△叩火羧酸（VI)之方法， 其中Ζι及z2為C2燒基。 560·如申請專利範圍第559項之製備羧酸（VI)之方法， 其中^_氟燒基胺（(^1)為>1-(1，1，2,3,3,3)六氟丙基）二乙基 胺。 561·如申請專利範圍第558項之製備△Mil羧酸（VI)之方法， 其中N_氟烷基胺（(：¥1)為m2·四氟乙基_队沐二甲基胺。 562·如申請專利範圍第556項之製備Δ9(11)-羧酸（VI)之方法， -311 - 84102-l-960216.doc 1283245 其中R：3 R4、R5及R0係選自下列所成之組群： (I) r3 為=〇; r4為 r4-1:R4 2其中 R4 i&Rq之一為 ^且 尺“及尺4·2足另一個與Rs一起形成其所附接之碳原子間 之第二個鍵；; (ΠΙ) R3 為 a_R3-5:P-R3-6 其中 R3-5 為-〇_R31&R3_6 為-〇-R32 其中Rn及Rn與所附接之_〇_C-〇- 一起形成式_(CH2)_ (CR33R34)nl-(CH2)_之5原子之環狀縮酮，其中〜為〇 ; & 為-H:-H ; R6gR6_5:R6_6，其中r6-5&R66之一與 & 一起形 成其所附接之碳原子間之第二個键，及與尺6_6之另一 個為-H ; (III) R3為 oc-R3_5H6其中 r3 5為 _〇氺31 及 R3 6為 _〇〜 其中RnKR32與所附接之_〇_c_〇_ 一起形成式_(CH2)_ (CR33R34)nl-(CH2)·之6原子之環狀縮酮，其中…為丨且心 及 R34 均為 Ci燒基；R4g-H:_H; RaR65:R66，其中 及R6·6之一與R5 —起形成其所附接之碳原子間之第二個 鍵，及R6-5與R6_6之另一個為。 563·如申請專利範圍第556項之製備羧酸（VI)之方法， 其中R17係選自下列組群： (a) a-R17-7:p-R17_8其中 R17_7&Ri7 8與附接之碳原子一 起形成含-〇-co-ch2-ch2_之五員内酯，其中CH2_係以a-定向附接在R17-7且-0係以β-定向附接在r178 ; (b) =0 ; (c) -CeC-CH^-O-Rp-u 〇 564·如申請專利範圍第556項之製備△Μη、羧酸（¥1)之方法， 84102-l-960216.doc -312- 1283245 其中該氧化性斷裂劑係選自下列所成組群： ⑴過氧化氫與選自下列所成組群之m酸形成劑组合 (a) 加熱， (b) 其共軛酸之pKa約5或以上之鹼， (c) 具有pKa小於约3之酸， (d) 醯化劑及醯化觸媒； (2) KHS05 ; 、⑺過氧化氫與選自Q4Q5之酮，其中〜及Q5為相 同或不同且為： 經1至9個_C1或-F取代之烷基， 其中Q4及匕與其所附接之碳原子一起形成5至7 員之環狀酮及下式之酮：
crC12烷基CVCu坑基 及 CH,
ch2 0 84102-l-960216.doc -313- 1283245 (4) 過氧化氫與曱基三氧化釕之組合， (5) cp-C(CH3)2_〇-〇H或烷基過氧化氫與含金屬之活化 劑組合，其中烷基係選自C4-C1G烷基且含金屬之活化劑 係選自Ti(異丙氧基）4、過氧鎢磷酸鹽、V0(乙醯基丙酮 酸酯）2及Mo六後基所成之組群； (6) 選自下列所成組群之過氧酸 (a) 視情況經1或2個-C1或-N02取代之過氧苯甲酸， (b) SCn2(Q6)2n2+1-C03H之過氧羧酸，其中！!2為1至4 且 Q6為-Η、-C1 或-F， (0過氧酞酸， (d)過氧酞酸錳。 565·如申請專利範圍第564項之製備△叩义羧酸（VI)之方法， 其中該氧化性斷裂劑係： (1)過氧化氫與羧酸形成劑。 566•如申請專利範圍第565項之製備△Μπ、羧酸（VI)之方法， 其中該羧酸形成劑為鹼。 567·如申請專利範圍第566項之製備Δ9(ιυ_羧酸（VI)之方法， 其中違驗為選自鼠乳化物、碳酸氯鹽及碳酸鹽所成組群 之無機鹼及選自（Q3)3N(其中卩3為Ci-Cs烷基）、DBU、DBN 、DABCO、吡啶及對-二甲胺基吡啶所成組群之有機鹼。 56&如申請專利範圍第557項之製備八^⑴·羧酸（VI)之方法， 其中該鹼為碳酸氫鹽。 569·如申請專利範圍第565項之製備Α9(ιυ_羧酸（VI)之方法， 其中該羧酸形成劑為酸。 84102-1-960216.doc -314- 1283245 570·如申請專利範圍第569項之製備Δ9(11)-羧酸（VI)之方法， 其中該酸係選自氫氯酸、硫酸、磷酸、硝酸及式一 C00H (其中R酸-1為-H及視情況經1至3個-C1及-F取代之 C1-C3燒基）所成之組群。 571·如申請專利範圍第57〇項之製備Δ9(ιυ，酸（VI)之方法， 其中該酸為甲酸及三氟乙酸。 572·如申請專利範圍第565項之製備Δ9(11)-叛酸（VI)之方法， 其中該羧酸形成劑為醯化劑。 573·如申請專利範圍第572項之製備Δ9(11)_羧酸（VI)之方法， 其中4醯化劑係選自尺酸_2-〇0-0-(1；01酸-2所成之組群，其 中R酸-2為 -H， 視情況經1至3個-C1及-F及-φ取代之CrCs烷基。 574·如申請專利範圍第5：73項之製備羧酸（VI)之方法， 其中該醯化劑為乙酸酐或三氟乙酸酐。 575.如申請專利範圍第556項之製備羧酸（VI)之方法， 其中當反應物為包含11 α-羥基·氫過氧基化合物之混合 物時，該混合物先與氫過氧基_脫氧劑反應。 576•如申請專利範圍第575項之製備△叩小羧酸（VI)之方法， 其中該氫過氧基-脫氧劑係選自下列所成之組群 QiChS其中（^及卩2為相同或不同且為 C 1 _ C 4燒基， 苯基， 聯二亞硫酸鹽， 84102-1 -960216.doc -315- 1283245 亞硫酸鹽， 硫代硫酸鹽， 四氫碟吩， (CVC4烷基）3亞磷酸鹽， (CVC4烷基）3膦， 三苯膦， 亞硫酸氫鹽， 硫脲， 丁基乙晞基醚， 四甲基乙晞， 鋅及乙酸， 四甲基乙晞及 2-甲基呋喃。 577.如申請專利範圍第576項之製備Δ9(11)-羧酸（VI)之方法， 其中該氫過氧基-脫氧劑為其中（^及(^2均為<^烷基及脫 氧劑為二甲基硫醚。 84102-l-960216.doc -316-
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