CN1321128C - 孕甾－4－烯－7，21－二甲酸，9，11－环氧－17－羟基－3－氧代，γ－内酯，甲酯，(7α,11α,17α)－的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧代，γ-内酯，甲酯，(7α，11α，17α)-的制备工艺。本发明工艺以11α-羟基-4-烯-雄甾-3，17-二酮为原料，先消除11-羟基得到双键，再对其它部位进行改造而制得的。本发明工艺原料易得，操作简便，宜于工业化生产。
Description
技术领域：
本发明涉及药物化学技术领域。具体涉及孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧代，γ-内酯，甲酯(Eplerenone)化合物6的制备方法。
高血压和充血性心力衰竭(CHF)为临床常见疾病，据调查我国15岁以上人群高血压患者达一亿，而且高血压常见的并发症较多，如脑卒中、心肌梗死、心衰、冠心病、糖尿病等。血性心力衰竭(CHF)的发病率也在增多，达人群的1％，由于CHF的预后较差，在心血管病中的死亡率已相对上升。因此研制有效而副作用少的抗高血压和抗心衰药物意义重大。
醛固酮是天然盐肾上腺皮质激素，通过结合在肾脏、心肌、和神经系统中的盐肾上腺皮质激素受体，在高血压、心肌肥厚和心肌纤维化等病理、生理中发挥重要作用，在慢性醛固酮过多的状态下，能引起明显的高发病率及死亡。在心脏和主要血管中发现了醛固酮受体，醛固酮和这些受体之间相互作用，引起胶原蛋白的合成，并在心脏纤维细胞中沉积下来，导致心肌间质纤维化，左心室硬化和机能障碍，从而引起充血性心衰。为了防止醛固酮过多引起的病理作用，寻找竞争性的醛固酮拮抗剂很有意义。Eplerenone是新一代选择性的醛固酮拮抗剂，其对轻度到中度高血压和充血性心衰有明显疗效，副作用很小。
相关Eplerenone、化合物的合成报道如下：
WO9721720、WO9825948和US4559332的专利路线均是以坎利酮为原料，或先在11位羟基化或先对7位进行改造。其中对11位的羟基消除都是在最后几步实现。现有工艺路线的主要步骤有以下三种：
-以氢化可的松为原料，先改造侧链，再得到17位内酯环，然后氧化加成得到7位甲酸甲酯，再消除11位羟基，进而环氧化得到目标化合物6。
二以制备螺内酯的中间体坎利酮为原料，先进行微生物转化得到11位羟基化物，再改造7位，最后消除11位羟基，再环氧化得到目标化合物6，该工艺的微生物转化反应收率较低。
三这与路线二相似，但微生物转化在后面进行，其微生物转化收率也低。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，提供一种简便的制备方法
本发明以(11α-羟-4-烯-雄甾-3，17-二酮)为原料，先消除11-羟基得到双键，再对其它部位进行改造，从而得到Eplerenone，具体合成路线如下：
本发明的方法包括下列步骤：
(1)制备化合物2(4，9-二烯-雄甾-3，17-二酮)：
化合物1(11α-羟基-4-烯-雄甾-3，17-二酮)加入甲苯溶解，加入对甲苯磺酸，加热回流，同时以TCL跟踪反应结束，冷却，有机层用饱和碳酸钠溶液和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，除去干燥剂，有机层减压浓缩至干得固体化合物2；
(2)制备化合物3(17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4，9-二烯-21-甲酸-γ-内酯)：
在反应器中加入干燥的二甲亚砜，在通氮气的条件下，加入氢化钠，加完后，加热至70℃反应1小时，反应毕，冷却至室温用干燥的四氢呋喃稀释，降温至-5～-3℃，滴加三甲基硫碘溶解在干燥的二甲亚砜的溶液，搅拌后在0～5℃条件下，滴加化合物2溶解在四氢呋喃的溶液，滴加毕，于0℃搅拌反应2小时后，升至室温反应15小时，反应毕加入水，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，除去干燥剂，脱除溶剂后得环氧物备用；
在另-反应器中，加入干燥乙醇和钠，然后滴加丙二酸二乙酯，室温搅拌10分钟，滴加环氧物(4，9-二烯-雄甾-3-氧代-17β-环氧乙烷)的无水乙醇溶液，滴加毕加热回流5小时，TLC跟踪反应结束，冷却，蒸除溶剂，残余物中加入氢氧化钠的乙醇水溶液溶解，室温搅拌反应15小时，反应液酸化至pH1～2，二氯甲烷提取，食盐水洗涤有机层、干燥、脱除溶剂后得粗品化合物3，溶于二甲苯，加热回流分水后，分水器中加入分子筛，回流反应3小时，蒸除溶剂，残余物通过柱层析得化合物3；
(3)制备化合物4(17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4，6，9-三烯-21-甲酸-γ-内酯)：
在反应器中加入化合物3，用干燥苯溶解，加入无水乙醇、原甲酸三乙酯和对甲苯磺酸，加热回流，TLC跟踪至反应结束，冷却，分出有机层，碳酸钠溶液、食盐水分次洗，无水硫酸钠干燥，脱除干燥剂和溶剂，得到烯醇醚，粗品烯醇醚经柱层析后再用丙酮水溶液溶解，加入吡啶，DDQ，室温搅拌反应30分钟，除溶剂，残余物用二氯甲烷提取，除溶剂，再通过柱层析得化合物4；
(4)制备化合物5(17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4，9-二烯-7α，21-甲酸-γ-内酯-7α-甲酯)：
在反应器中加入化合物4，用DMF溶解，加入氯化锂，搅拌反应20分钟，加入丙酮氰醇，搅拌5分钟，加入三乙胺，加热至85℃反应15～16小时，滴加水与碳酸钠，搅拌5分钟，反应物冷至0℃，加入次氯酸钠溶液，然后用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，脱除溶剂，得氰化物固体，将固体用盐酸和甲醇溶解，加热至80℃反应，TLC跟踪反应结束，冷却反应液至0℃，继续反应2小时，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，除去干燥剂和溶剂后得氮杂环化合物；
在反应器中加入无水甲醇、甲醇钠的甲醇溶液，将上述氮杂环化合物粗品溶解，加热回流反应20小时，同时滴加盐酸，加毕后，蒸去60％～90％甲醇，加水，二氯甲烷提取，分别用碳酸钠溶液，氢氧化钠溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去干燥剂和溶剂，残余物快速柱层析，得纯化的化合物5；
(5)制备化合物6(孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧化，γ-内酯，甲酯，(7α，11α，17α)-)：
在反应器中加入化合物6，用二氯甲烷溶解后，加入磷酸氢二钾，三氯乙氰，将反应温度冷却至5℃，加入过氧化氢，然后反应物于10℃放置过夜，加入二氯甲烷及冰水，分层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，分别用亚硫酸钠溶液、氢氧化钠溶液、稀盐酸食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去干燥剂和溶剂后，残余物通过快速柱层析，得产品化合物6。
与以前报道的工艺相比，本合成工艺原料易得，操作简单方便。
实施例1 制备化合物2
11-羟基-4-AD(11α-羟基-4-烯-雄甾-3，17-二酮)(5克)中，加入甲苯(100毫升)和加入对甲苯磺酸(200毫克)，加热回流分水，TLC跟踪至反应结束，冷却。有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水各洗-次。无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂得红色固体4克。收率89％。所得粗品甲醇重结晶，得黄色针状晶体化合物2。收率约62％。
1H NMR(300Hz，CDC13)δ：5.77(s，1H，4-H)，5.57(t，1H，J＝2.7Hz)，1.37(s，3H，18-CH3)，0.89(s，3H，19-CH3)
实例2 制备化合物3
在三颈瓶上装上滴液漏斗，氮气入口管。加入19毫升干燥的二甲亚砜和1.5克60％的氢化钠，加完后加热至70℃维持1小时。冷却后的反应液用19毫升干燥的THF稀释。随后反应体系的温度降至-5℃左右，随后滴加7.5克三甲基硫碘溶解在30毫升干燥的二甲亚砜中的溶液。搅拌几分钟后滴加入2.7克化合物2溶解在20毫升THF中的溶液。滴加过程中保持体系温度不高于0℃。滴加完毕后在0℃搅拌反应2小时后升至室温反应15小时。反应加水淬灭，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂后所得环氧物不经纯化直接投入下一步反应。
在一100毫升反应瓶中，加入15毫升干燥的乙醇，加入0.22克钠制备乙醇钠溶液。待钠完全溶解以后在乙醇钠溶液中加入3.2克丙二酸二乙酯，滴加完毕后，室温搅拌反应10分钟。将上步反应所得粗品溶解在10毫升无水乙醇中的溶液滴加入反应体系中，滴加完毕加热回流5小时，TLC显示反应结束。冷却，旋干。3.6克氢氧化钠溶解在50毫升H2O-EtOH(9∶1)的溶液将旋干所得固体溶解，室温搅拌反应15小时。反应液用浓盐酸酸化，50毫升二氯甲烷提取，有机层饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。旋干得深黄色固体。所得粗品用30毫升二甲苯溶解，加热回流分水，分水器中加入4A分子筛。回流反应3小时。蒸掉二甲苯。快速柱层析，淋洗剂石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1。的产品淡黄色晶体1.7克。m.p.158℃
实例3 制备化合物4
在一100毫升圆底瓶中加入1.7克化合物3，用20毫升干燥的苯将其溶解，再加入0.4毫升无水乙醇，0.4毫升原甲酸三乙酯及15毫克对甲苯磺酸。加热回流，TLC跟踪至反应结束，时间约2小时。反应体系冷却，有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水各洗一次。无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂得黄色固体1.6克。残余物经快速柱层析，得烯醇醚，淡黄色晶体1.46克。
所得产品用15毫升丙酮∶水＝9∶1溶解，加入4滴吡啶，然后加入DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌)(90％，100mg)。室温搅拌反应30分钟。蒸去溶剂，所得残渣用30毫升二氯甲烷提取，抽滤。母液旋干。残余物经快速柱层析得黄色泡沫状三烯物固体920毫克(66％)。
1H NMR(300Hz，CDC13)δ：6.13(m，2H，6，7-H)，5.706(s，1H，4-H)，5.53(t，1H，J＝2.7Hz)，2.34(m，2H，21-H)，1.29(s，3H，18-CH3)，0.93(s，3H，19-CH3)
实例4 制备化合物5
在一50毫升反应瓶中，用10毫升DMF将200毫克化合物4溶解。在反应体系中加入71毫克氯化锂，反应搅拌20分钟，加入180毫克的丙酮氰醇。搅拌5分钟随后加入51毫克的三乙胺。混合物加热至85度反应15小时。在反应液中滴加入35毫升水及56毫克碳酸钠固体。搅拌5分钟后将反应体系冷却至0度左右，加入15毫升6.7％的次氯酸钠溶液淬灭。乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，得黄色氰化物固体。
在一25毫升蛋型瓶中，用9毫升0.8N的稀盐酸及1.5毫升甲醇将原料亚胺粗品溶解，加热80摄氏度反应5小时，TLC显示反应基本结束。冷却至0摄氏度继续反应2小时。40毫升乙酸乙酯提取两次，无水硫酸钠干燥，旋干，得黄色固体150毫克。
在一50毫升三颈瓶上装上回流冷凝管，用6毫升无水甲醇，130毫克25％的甲醇钠溶液将上步所得160毫克化合物5粗品溶解。加热回流反应20小时，在回流状态下从滴液漏斗中滴加入0.5毫升4N HCl到反应体系中。反应体系颜色变浅。蒸去大部分80ml甲醇，加入3毫升水，二氯甲烷提取，先用饱和碳酸钠洗两次，再用1N氢氧化钠溶液洗一次。最后用饱和食盐水再洗一次。无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂经快速柱层析，得纯品甲酯物固体120毫克。
实例5 制备化合物6
在一三颈瓶中，加入50毫克化合物5，用10毫升二氯甲烷溶解，加入25毫克磷酸氢二钾，0.75微升三氯乙氰，反应温度冷却至5摄氏度左右，加入2.1微升30％过氧化氢，黄色反应液褪为无色。反应温度继续维持在10摄氏度过夜。加入20毫升二氯甲烷及10毫升冰水，分液，水层15毫升二氯甲烷提取一次，合并有机层。有机层用3％的亚硫酸钠洗一次，以除去未反应的双氧水。随后有机层用20毫升1N的氢氧化钠、1N的稀盐酸分别洗一次。最后用饱和食盐水洗。无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，残余物经快速柱层析，得白色固体(eplerenone)36毫克。
Claims (1)
1、一种孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧代，γ-内酯，甲酯，(7α，11α，17α)-的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
(1)制备4，9-二烯—雄甾-3，17-二酮：
化合物1 11α-羟基-4-烯—雄甾-3，17-二酮加入甲苯溶解，加入对甲苯磺酸，加热回流，同时以TLC跟踪反应结束，冷却，有机层用饱和碳酸钠溶液和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，除去干燥剂，有机层减压浓缩至干得化合物24，9-二烯—雄甾-3，17-二酮；
(2)制备化合物3 17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4，9-二烯-21-甲酸-γ-内酯：
在反应器中加入干燥的二甲亚砜，在通氮气的条件下，加入氢化钠，加完后，加热至70℃反应1小时，反应毕，冷却至室温用干燥的四氢呋喃稀释，降温至-5～-3℃，滴加三甲基硫碘溶解在干燥的二甲亚砜的溶液，搅拌后在0～5℃条件下，滴加化合物2 4，9-二烯-雄甾-3，17-二酮溶解在四氢呋喃的溶液，滴加毕，于0℃搅拌反应2小时后，升至室温反应15小时，反应毕加入水，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，除去干燥剂，脱除溶剂后得环氧物备用；
在另一反应器中，加入干燥乙醇和钠，然后滴加丙二酸二乙酯，室温搅拌10分钟，滴加环氧物4，9-二烯-雄甾-3-氧代-17β-环氧乙烷的无水乙醇溶液，滴毕加热回流5小时，TLC跟踪反应结束，冷却，蒸除溶剂，残余物中加入氢氧化钠的乙醇水溶液溶解，室温搅拌反应15小时，反应液酸化至pHl～2，二氯甲烷提取，食盐水洗涤有机层、干燥、脱除溶剂后得粗品化合物3，溶于二甲苯，加热回流分水后，分水器中加入4A分子筛，回流反应3小时，蒸除溶剂，残余物经柱层析得化合物3；
(3)制备化合物4 17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4，6，9-三烯-21-甲酸-γ-内酯：
在反应器中加入化合物3，用干燥苯溶解，加入无水乙醇、原甲酸三乙酯和对甲苯磺酸，加热回流，TLC跟踪至反应结束，冷却，分出有机层，碳酸钠溶液、食盐水分次洗，无水硫酸钠干燥，除干燥剂和溶剂，得到烯醇醚，粗品烯醇醚经柱层析后再用丙酮水溶液溶解，加入吡啶，DDQ，室温搅拌反应30分钟，除溶剂，残余物用二氯甲烷提取，除溶剂，残余物经柱层析得化合物4；
(4)制备化合物5 17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4，9-二烯-7α，21-甲酸-γ-内酯-7α-甲酯：
在反应器中加入化合物4，用DMF溶解，加入氯化锂，搅拌反应20分钟，加入丙酮氰醇，搅拌5分钟，加入三乙胺，加热至85℃反应15～16小时，滴加碳酸钠水溶液，搅拌5分钟，反应物冷至0℃，加入次氯酸钠溶液，然后用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，脱除溶剂，得氰化物固体，将固体用盐酸和甲醇溶解，加热至80℃反应，TLC跟踪反应结束，冷却反应液至0℃，继续反应2小时，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，除去干燥剂和溶剂后得氮杂环化合物；
在反应器中加入无水甲醇、甲醇钠的甲醇溶液，将上述氮杂环化合物粗品溶解，加热回流反应20小时，同时滴加盐酸，加毕后，蒸去60％～90％甲醇，加水，二氯甲烷提取，分别用碳酸钠溶液，氢氧化钠溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去干燥剂和溶剂，残余物快速柱层析，得纯化的化合物5；
(5)制备化合物6 孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧化，γ-内酯，甲酯，(7α，11α，17α)-：
在反应器中加入化合物5，用二氯甲烷溶解后，加入磷酸氢二钾，三氯乙氰，将反应温度冷却至5℃，加入过氧化氢，然后反应物于10℃放置过夜，加入二氯甲烷及冰水，分层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，分别用亚硫酸钠溶液、氢氧化钠溶液、稀盐酸、食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去干燥剂和溶剂后，残余物通过快速柱层析，得产品化合物6。
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20070613 Termination date: 20150715 |
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| EXPY | Termination of patent right or utility model |