CN104945459B - 一种制备非那雄胺中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备非那雄胺中间体的方法。该方法以4-雄烯二酮(4AD)为原料,依次经过氰化、脱水、酰胺化、缩酮、氢化水解反应制成非那雄胺中间体。该工艺简单、产品质量好,收率较高,总重量收率可达70%,所采用的原料4AD便宜易得,制备成本低。该工艺路线整体设计合理优化,合成的产品质量好,收率较高,总重量收率可达70%,采用的方式则更方便、更经济,反应条件更温和。且各步反应操作简便,容易控制,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物的合成方法,具体是一种制备非那雄胺中间体的方法。该方法以4-雄烯二酮(4AD)为原料,依次经过氰化、缩酮、脱水、酰胺化、缩酮、氢化水解反应制成非那雄胺中间体。
背景技术
良性前列腺增生(BHP)是老年男性的常见病、多发病。据统计,50岁以上的男性,约有30%~50%的人具有不同程度的前列腺增生,70~79岁的老年男性中,BHP的发病率为70%,80岁以上的高达90%。BHP是老年男性排尿困难的最常见病因。目前,临床上用于治疗BHP代表药物为非那雄胺,非那雄胺由Merck公司生产并于1991年首次在意大利上市,它是一种5α-还原酶抑制剂,能有效的减少血液和前列腺内的睾酮向二氢睾丸酮转化,从而使前列腺体积缩小而改善症状、增加尿流速率,抑制前列腺增生。
目前非那雄胺被报道有多种合成路线,其中化合物5是目前工业化工艺中用于合成非那雄胺的一个十分重要的中间体,它经过氧化开环、环合、氢化、脱氢等反应即可得到非那雄胺:
当下工业上生产化合物5的传统工艺主要是以双烯醇酮醋酸酯为原料经如下反应得到:
该路线所用的双烯醇酮醋酸酯主要是以黄姜等原材料中提取的薯蓣皂素经过多步化学合成得到。近年来黄姜人工种植的成本上升,双烯的价格也随之上涨,并且双烯的合成工艺中较多的使用铬酐等重金属氧化剂,环保处理方面增加的成本也比较大,从双烯生产化合物5无论从成本还是环保方面,都在日益激烈的竞争中渐显劣势。因此,开发一种低成本、更环保的非那雄胺中间体化合物5的合成方法是十分必要并且具有经济实用价值的。随着植物甾醇微生物发酵合成4AD工艺的成功开发,4AD成为了一种更廉价、更清洁的新兴甾体药物原料,以4AD为原料合成制备的各种甾体药物在当前的竞争中显示出了巨大的优势。
发明内容
为解决原料成本日益增加及环保方面带来的问题,本发明从来源更清洁、更具价格优势的原料4-雄烯二酮(4AD)出发,提出一种制备非那雄胺中间体的方法。
为解决上述技术问题,本发明采用的技术方案为:
一种制备非那雄胺中间体的方法,其特征在于:以4-雄烯二酮(4AD)为原料,依次经过氰化、脱水、酰胺化、缩酮、氢化水解反应制成非那雄胺中间体,具体合成路线如下:
1)在碱性条件下,使用丙酮氰醇对4-雄烯二酮的17位酮基进行加成反应得到化合物1;
2)在碱性条件下,对化合物1的17位羟基进行脱水反应得到化合物2;
3)在酸性条件下,使用叔丁醇对化合物2的17位氰基进行加成反应得到化合物3;
4)在酸性催化剂作用下,使用二元醇对化合物3的3位酮基进行缩酮保护得到化合物4;
5)在金属催化剂作用下,对化合物4的16,17位双键氢化,之后加入酸性溶液进行水解,即得到最终产品非那雄胺中间体化合物5。
按上述方案,步骤1)中反应温度为30~50℃,反应时间为16~24小时;所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠,优选碳酸钾;反应所用溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃,优选甲醇。
按上述方案,步骤1)中所述4-雄烯二酮(4AD)与丙酮氰醇的质量比为1:0.8~1.5,4-雄烯二酮(4AD)与碱的重量比为l:0.06~0.12。
按上述方案,步骤1)中所述碱以碱溶液形式使用,所述碱溶液浓度为3%~6wt%,优选5wt%碳酸钾水溶液。
按上述方案,步骤1)中反应完毕后,反应液降温至0~10℃,加稀盐酸调pH4~5,冲入冷水中充分析晶,过滤并水洗滤饼至中性,得粗品,丙酮水精制,干燥得17-羟氰-4-雄烯-3-酮(化合物1),重量收率103%~106%。
按上述方案,步骤2)中反应温度为90~110℃,反应时间为0.5~1小时;所述脱水剂为三氯氧磷;反应所用碱和溶剂均为吡啶。
按上述方案,步骤2)中化合物1和三氯氧磷的质量比为1:0.8~1.5;化合物1和吡啶的质量比为1:4.0~7.0。
按上述方案,步骤2)反应完毕后,降温至40℃以下,迅速冲入至冰水中析晶,过滤并水洗滤饼至中性,滤饼用二氯甲烷溶清,分去水层,加入甲醇浓缩至小体积,冷冻析晶,过滤,少量甲醇洗滤饼,干燥,得17-氰基-4,16-雄甾二烯-3-酮(化合物2),重量收率70~75%。
按上述方案,步骤3)中反应温度为40~50℃,反应时间为2~3小时;所述加成反应试剂为叔丁醇,反应用酸和溶剂分别为浓硫酸和冰乙酸。
按上述方案,步骤3)中化合物2和叔丁醇的质量比为1:1.0~1.5;化合物2和浓硫酸的质量比为1:1.5~2.5;化合物2和冰乙酸的质量比为1:5~8。
按上述方案,步骤3)中反应具体为:将化合物2、叔丁醇和冰乙酸加入反应容器,室温下滴入浓硫酸,保温40~50℃反应2~3小时。
按上述方案,步骤3)反应完毕后,将反应液冲入大量冰水中析晶,过滤并水洗滤饼至中性,滤饼烘干后丙酮精制,干燥得17-N-叔丁基氨基甲酰-4,16-雄甾二烯-3-酮(化合物3),重量收率95~103%。
按上述方案,步骤4)中反应温度为35~45℃,反应时间为5~8小时;所述二元醇为乙二醇或2,2-二甲基-1,3丙二醇,优选乙二醇;所用的酸性催化剂为对甲苯磺酸;反应所用溶剂为原甲酸三烷基酯和二氯甲烷中的一种或两种的混合溶剂。
按上述方案,步骤4)中化合物3和二元醇的质量比为1:0.9~1.8;化合物3和对甲苯磺酸的质量比为1:0.02~0.05。
按上述方案,步骤4)反应完毕后,加入碱液进行中和,浓缩后冲入冷水析晶,过滤并水洗滤饼至中性,干燥得3,3-乙撑二氧-17-N-叔丁基氨基甲酰-5,16-雄甾二烯(化合物4),重量收率102~105%。
按上述方案,步骤5)中氢化反应温度为35~45℃,反应时间为3~7小时;氢化反应用金属催化剂为活性镍、5wr%Pd/C或10%Pd/C,优选活性镍;氢化反应所用溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇或四氢呋喃,优选乙醇;氢化反应后进行水解,水解反应温度为40~50℃,反应时间为4~7小时,水解所用的酸为浓盐酸或浓硫酸,优选浓盐酸。
按上述方案,步骤5)中化合物4和金属催化剂的质量比为1:0.1~0.5;水解步骤中化合物4和酸的质量比为1:0.1~0.2。
按上述方案,所述步骤5)中氢化反应具体为:将化合物4、反应溶剂投入氢化反应罐,搅拌使充分溶解,抽真空,通氮气在氮气保护下投入金属催化剂,通入氢气置换氮气,保持罐内正压状态下,35~45℃氢化反应3~7小时,反应结束后通氮气置换掉氢气,滤去催化剂,滤液浓缩至小体积后加入酸液,40~50℃反应4~7小时。
按上述方案,所述步骤5)水解反应完成后,冲入大量冷水析晶,过滤并将滤饼水洗至中性,烘干后丙酮精制,得非那雄胺中间体17-N-叔丁基氨基甲酰-雄甾-4-烯-3-酮(化合物5),收率75~82%。
本发明通过采用更加环保、更加便宜的起始原料4-雄烯二酮(4AD)经过大量创造性劳动设计了一种全新的制备非那雄胺中间体的工艺路线,该工艺路线整体设计合理优化,如本发明将酰胺化反应放在氢化反应之前先进行,主要是因为酰胺化之后有助于增加物料在后续反应中的溶解度及反应活性,使得氢化反应更便于操作,且容易控制,保证氢化反应的良好进行,由此可最终保证合成的产品质量好,收率高,总重量收率可达70%左右,采用的方式则更方便、更经济,反应条件更温和。且各步反应操作简便,容易控制,适合工业化生产。在目前传统原料双烯醇酮醋酸酯呈现价格飞涨的局面下,该工艺路线的成功,将具有极高的生产应用及经济价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步阐述。实施例仅限于对本发明作进一步说明,并不用于限制本发明,不代表本发明的保护范围,依据本发明做出的非本质的调整和修改均属于本发明的保护范围。
实施例1:
向反应容器中投入30g甲醇、10g丙酮氰醇以及10g原料4AD,再加入碳酸钾水溶液(1.0g碳酸钾+20g水),40~45℃保温反应约20小时。反应结束后降温至0~10℃,用10%的稀盐酸调pH4~5,冲入冷水析晶,过滤并水洗滤饼至中性,得粗品,经丙酮水精制得17-羟氰-4-雄烯-3-酮(化合物1),烘干得10.4g。HPLC含量96.4%,含3.2%的异构体。
将10g化合物1、70g吡啶、15g三氯氧磷加入反应容器,升温至100~110℃反应0.5小时。反应完毕后,降温至40℃以下,迅速冲入至冰水中析晶,过滤并水洗滤饼至中性,滤饼用二氯甲烷溶清,分去水层,加入甲醇浓缩至小体积,冷冻析晶,过滤,少量甲醇洗滤饼,干燥,得17-氰基-4,16-雄甾二烯-3-酮(化合物2)7.5g。HPLC含量98.3%。
将7.5g化合物2、8g叔丁醇和60g冰乙酸加入反应容器,室温下滴入15g浓硫酸,保温40~50℃反应3小时,反应完毕后,将反应液冲入大量冰水中析晶,过滤并水洗滤饼至中性,滤饼烘干后丙酮精制,干燥得17-N-叔丁基氨基甲酰-4,16-雄甾二烯-3-酮(化合物3),重7.7g。HPLC含量99.2%。
将7.7g化合物3和11.5g乙二醇及18g原甲酸三乙酯加入到反应容器中,再加入0.3g对甲苯磺酸,35~45℃下反应6小时,反应完毕后,加入0.4g三乙胺进行中和,负压浓缩至稠状后冲入冷水析晶,过滤并水洗滤饼至中性,干燥得3,3-乙撑二氧-17-N-叔丁基氨基甲酰-5,16-雄甾二烯(化合物4),重8.1g。HPLC含量96.5%,含2.8%的异构体。异构体不影响后续反应。
将8g化合物4、120g乙醇投入氢化反应罐,搅拌使充分溶解,抽真空,通入氮气置换3遍,然后在氮气保护下投入4g活性镍,通入氢气置换氮气,保持罐内微带正压,35~45℃反应6小时。反应结束后通氮气置换掉氢气,滤去催化剂,滤液浓缩至剩余约25g后加入1.6g浓盐酸,40~50℃反应4小时,水解反应完成后,冲入大量冷水析晶,过滤并将滤饼水洗至中性,烘干后丙酮精制,得非那雄胺中间体17-N-叔丁基氨基甲酰-雄甾-4-烯-3-酮(化合物5),重6.5g,HPLC含量99.4%。
实施例2:
向反应容器中投入120g甲醇、32g丙酮氰醇以及40g原料4AD,再加入碳酸钾水溶液(4.8g碳酸钾+80g水),40~45℃保温反应约24小时。反应结束后降温至0~10℃,用10%的稀盐酸调pH4~5,冲入冷水析晶,过滤并水洗滤饼至中性,得粗品,经丙酮水精制得17-羟氰-4-雄烯-3-酮(化合物1),烘干得41.5g。HPLC含量96.8%,含2.9%的异构体。
将40g化合物1、160g吡啶、32g三氯氧磷加入反应容器,升温至100~110℃反应1小时。反应完毕后,降温至40℃以下,迅速冲入至冰水中析晶,过滤并水洗滤饼至中性,滤饼用二氯甲烷溶清,分去水层,加入甲醇浓缩至小体积,冷冻析晶,过滤,少量甲醇洗滤饼,干燥,得17-氰基-4,16-雄甾二烯-3-酮(化合物2)29.6g。HPLC含量98.7%。
将25g化合物2、25g叔丁醇和125g冰乙酸加入反应容器,室温下滴入37.5g浓硫酸,保温40~50℃反应3小时,反应完毕后,将反应液冲入大量冰水中析晶,过滤并水洗滤饼至中性,滤饼烘干后丙酮精制,干燥得17-N-叔丁基氨基甲酰-4,16-雄甾二烯-3-酮(化合物3),重25.4g。HPLC含量98.6%。
将25g化合物3和22.5g乙二醇及50g原甲酸三乙酯加入到反应容器中,再加入1.25g对甲苯磺酸,35~45℃下反应8小时,反应完毕后,加入1.7g三乙胺进行中和,负压浓缩至稠状后冲入冷水析晶,过滤并水洗滤饼至中性,干燥得3,3-乙撑二氧-17-N-叔丁基氨基甲酰-5,16-雄甾二烯(化合物4),重25.9g。HPLC含量96.9%,含2.5%的异构体。异构体不影响后续反应。
将25g化合物4、375g乙醇投入氢化反应罐,搅拌使充分溶解,抽真空,通入氮气置换3遍,然后在氮气保护下投入10g活性镍,通入氢气置换氮气,保持罐内微带正压,35~45℃反应7小时。反应结束后通氮气置换掉氢气,滤去催化剂,滤液浓缩至剩余约70g后加入2.5g浓盐酸,40~50℃反应7小时,水解反应完成后,冲入大量冷水析晶,过滤并将滤饼水洗至中性,烘干后丙酮精制,得非那雄胺中间体17-N-叔丁基氨基甲酰-雄甾-4-烯-3-酮(化合物5),重20.2g,HPLC含量99.1%。
实施例3:
向反应容器中投入500g甲醇、225g丙酮氰醇以及150g原料4AD,再加入碳酸钾水溶液(9g碳酸钾+300g水),40~45℃保温反应约16小时。反应结束后降温至0~10℃,用10%的稀盐酸调pH4~5,冲入冷水析晶,过滤并水洗滤饼至中性,得粗品,经丙酮水精制得17-羟氰-4-雄烯-3-酮(化合物1),烘干得159g。HPLC含量96.1%,含3.7%的异构体。
将150g化合物1、750g吡啶、150g三氯氧磷加入反应容器,升温至100~110℃反应0.75小时。反应完毕后,降温至40℃以下,迅速冲入至冰水中析晶,过滤并水洗滤饼至中性,滤饼用二氯甲烷溶清,分去水层,加入甲醇浓缩至小体积,冷冻析晶,过滤,少量甲醇洗滤饼,干燥,得17-氰基-4,16-雄甾二烯-3-酮(化合物2)109.5g。HPLC含量98.2%。
将100g化合物2、150g叔丁醇和600g冰乙酸加入反应容器,室温下滴入250g浓硫酸,保温40~50℃反应2小时,反应完毕后,将反应液冲入大量冰水中析晶,过滤并水洗滤饼至中性,滤饼烘干后丙酮精制,干燥得17-N-叔丁基氨基甲酰-4,16-雄甾二烯-3-酮(化合物3),重101.8g。HPLC含量99.4%。
将100g化合物3和180g乙二醇及220g原甲酸三乙酯加入到反应容器中,再加入2g对甲苯磺酸,35~45℃下反应5小时,反应完毕后,加入2.7g三乙胺进行中和,负压浓缩至稠状后冲入冷水析晶,过滤并水洗滤饼至中性,干燥得3,3-乙撑二氧-17-N-叔丁基氨基甲酰-5,16-雄甾二烯(化合物4),重104.3g。HPLC含量96.2%,含3.1%的异构体。异构体不影响后续反应。
将100g化合物4、1500g乙醇投入氢化反应罐,搅拌使充分溶解,抽真空,通入氮气置换3遍,然后在氮气保护下投入20g活性镍,通入氢气置换氮气,保持罐内微带正压,35~45℃反应7小时。反应结束后通氮气置换掉氢气,滤去催化剂,滤液浓缩至剩余约300g后加入20g浓盐酸,40~50℃反应4小时,水解反应完成后,冲入大量冷水析晶,过滤并将滤饼水洗至中性,烘干后丙酮精制,得非那雄胺中间体17-N-叔丁基氨基甲酰-雄甾-4-烯-3-酮(化合物5),重81.2g,HPLC含量99.5%。
另外,为说明酰胺化反应有利于之后的氢化反应,特给出以下对比实施例。
实施例:
将化合物4、反应溶剂投入氢化反应罐,搅拌使充分溶解,抽真空,通氮气在氮气保护下投入金属催化剂,通入氢气置换氮气,保持罐内正压状态下,35~45℃氢化反应3~7小时,反应结束后通氮气置换掉氢气,滤去催化剂,滤液浓缩至小体积后加入酸液,40~50℃反应4~7小时。
对比例
将5g化合物4、75g乙醇投入氢化反应罐,搅拌使充分溶解,抽真空,通入氮气置换3遍,然后在氮气保护下投入2.5g活性镍,通入氢气置换氮气,保持罐内微带正压,35~45℃反应7小时。反应结束后通氮气置换掉氢气,滤去催化剂,滤液浓缩至剩余约15g后加入1g浓盐酸,40~50℃反应7小时,水解反应完成后,冲入大量冷水析晶,过滤并将滤饼水洗至中性,烘干后丙酮精制,得非那雄胺中间体17-N-叔丁基氨基甲酰-雄甾-4-烯-3-酮(化合物5),重4.0g,HPLC含量99.6%。
将化合物2依据本发明的步骤4,进行3位缩酮反应之后的得到的产物(化合物6)5g(HPLC含量96.5%)、200g乙醇投入氢化反应罐,搅拌使充分溶解,抽真空,通入氮气置换3遍,然后在氮气保护下投入2.5g活性镍,通入氢气置换氮气,保持罐内微带正压,35~45℃反应7小时。反应结束后通氮气置换掉氢气,滤去催化剂,滤液浓缩至剩余约50g后加入1g浓盐酸,40~50℃反应7小时,水解反应完成后,冲入大量冷水析晶,过滤并将滤饼水洗至中性,烘干后丙酮精制,得4g固体物,检测为原料化合物2,没有得到氢化产物(化合物7)。
上述结果分析表明,本发明经酰胺化后进行加氢反应,一方面可大大提高化合物的溶解性,大大降低溶剂用量,另外更重要的一方面是可很好地提高氢化反应的活性,有利加氢反应的进行。而与之相比,在酰胺化之前进行氢化反应,一方面是所需溶剂多(对比例用量接近为本发明用量的3倍),另一方面是氢化难度大,活性低,事实证明:在同样的金属催化剂用量,同样的反应条件下,本发明化合物4可以很好的反应得到氢化产物,而化合物6基本没有得到氢化产物,这充分说明酰胺化之后再进行氢化反应可大大提高氢化反应的活性。
本发明所列举的各具体原料,以及各原料的上下限、区间取值,以及工艺参数(如温度、时间等)的上下限、区间取值都能实现本发明,在此不一一列举实施例。
Claims (9)
1.一种制备非那雄胺中间体的方法,其特征在于:以4-雄烯二酮(4-AD)为原料,依次经过氰化、脱水、酰胺化、缩酮、氢化水解反应制成非那雄胺中间体,具体合成路线如下:
1)在碱性条件下,使用丙酮氰醇对4-雄烯二酮的17位酮基进行加成反应得到化合物1;
2)在碱性条件下,对化合物1的17位羟基进行脱水反应得到化合物2;
3)在酸性条件下,使用叔丁醇对化合物2的17位氰基进行加成反应得到化合物3;
4)在酸性催化剂作用下,使用二元醇对化合物3的3位酮基进行缩酮保护得到化合物4;
5)在金属催化剂作用下,对化合物4的16,17位双键氢化,之后加入酸性溶液进行水解,即得到最终产品非那雄胺中间体化合物5。
2.根据权利要求1中所述的方法,其特征在于:
步骤1)中反应温度为30~50℃,反应时间为16~24小时;所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠;反应所用溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃;
步骤2)中反应温度为90~110℃,反应时间为0.5~1小时;脱水反应用的脱水剂为三氯氧磷;反应所用碱和溶剂均为吡啶;
步骤3)中反应温度为40~50℃,反应时间为2~3小时;所述加成反应试剂为叔丁醇,反应用酸和溶剂分别为浓硫酸和冰乙酸;
步骤4)中反应温度为35~45℃,反应时间为5~8小时;所述二元醇为乙二醇或2,2-二甲基-1,3丙二醇;所用的酸性催化剂为对甲苯磺酸;反应所用溶剂为原甲酸三烷基酯和二氯甲烷中的一种或两种的混合溶剂;
步骤5)中氢化反应温度为35~45℃,反应时间为3~7小时;氢化反应用金属催化剂为活性镍、5wt%Pd/C或10wt%Pd/C;氢化反应所用溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇或四氢呋喃;氢化反应后进行水解,水解反应温度为40~50℃,反应时间为4~7小时,水解所用的酸为浓盐酸或浓硫酸。
3.根据权利要求2中所述的方法,其特征在于:步骤1)中所述4-雄烯二酮与丙酮氰醇的质量比为1:0.8~1.5,4-雄烯二酮与碱的重量比为l:0.06~0.12。
4.根据权利要求2中所述的方法,其特征在于:步骤2)中化合物1和三氯氧磷的质量比为1:0.8~1.5;化合物1和吡啶的质量比为1:4.0~7.0。
5.根据权利要求2中所述的方法,其特征在于:步骤3)中化合物2和叔丁醇的质量比为1:1.0~1.5;化合物2和浓硫酸的质量比为1:1.5~2.5;化合物2和冰乙酸的质量比为1:5~8。
6.根据权利要求1或5所述的方法,其特征在于:步骤3)中反应具体为:将化合物2、叔丁醇和冰乙酸加入反应容器,室温下滴入浓硫酸,保温40~50℃反应2~3小时。
7.根据权利要求2中所述的方法,其特征在于:步骤4)中化合物3和二元醇的质量比为1:0.9~1.8;化合物3和对甲苯磺酸的质量比为1:0.02~0.05。
8.根据权利要求2中所述的方法,其特征在于:步骤5)中化合物4和金属催化剂的质量比为1:0.1~0.5;水解步骤中化合物4和酸的质量比为1:0.1~0.2。
9.根据权利要求2中所述的方法,其特征在于:所述步骤5)中反应具体为:将化合物4、反应溶剂投入氢化反应罐,搅拌使充分溶解,抽真空,通氮气在氮气保护下投入金属催化剂,通入氢气置换氮气,保持罐内正压状态下,35~45℃氢化反应3~7小时,反应结束后通氮气置换掉氢气,滤去催化剂,滤液浓缩至小体积后加入酸液,40~50℃反应4~7小时。
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New steroidal 17β-carboxy derivatives present anti-5α-reductase activity and anti-proliferative effects in a human androgen-responsive prostate cancer cell line;Cristina Amaral,et al.;《Biochimie》;20130809;第95卷;2097-2106 * |
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非那雄胺合成工艺改进;聂雪等;《广州化学》;20060630;第31卷(第2期);18-22 * |
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