CN115594728B - 一种3-酮-4,22-二烯石胆酸酯及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种3‑酮‑4,22‑二烯石胆酸酯的制备方法及3‑酮‑4,22‑二烯石胆酸酯产品的制备，该方法通过将化合物A、化合物B、化合物C和有机碱溶于第一溶剂中混合，升温至60～70℃进行缩合反应，缩合反应完成后，在有机碱催化下，升温至85～90℃进行脱羧反应，得到3‑酮‑4，22‑二烯石胆酸酯，其中，化合物A的结构式如式II所示：(式II)；化合物B的结构式如式III所示：(式III)；化合物C的结构式如式IV所示：(式IV)；其中，R为甲基、乙基或丙基；R1、R2、R3分别各自独立为烷基；有机碱与化合物A的体积质量比≥0.7mL：1g。本发明的制备方法工艺简单且收率高，所得产品纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，更具体地，涉及一种3-酮-4,22-二烯石胆酸酯及其制备方法。
背景技术
3-酮-4，22-二烯石胆酸酯(3-酮-4，22-二烯-胆甾烷-24-酸酯)是一种重要的药物中间体，是制备石胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸等多种胆酸的重要中间体，其结构式为：
目前，3-酮-4，22-二烯石胆酸酯主要制备方法有两种，一种以3-酮-4-烯-20甲酰孕酮为原料，通过witting试剂发生反应进行制备(如专利CN202011274005.5)；另一种是3-酮-4-烯-20甲酰孕酮为原料，与三甲基磷酰基乙酸酯反应，通过witting-Horner反应制备(如专利CN201911222943.8)；二者的制备路线分别如下：
现有的制备方法中，得到的产品分别含有大量的三苯基氧膦和膦酸二甲酯，过量的witting试剂及witting-Horner试剂很难去除干净，且后处理比较困难，而且废液污染大，成本较大。
发明内容
基于现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供了一种3-酮-4，22-二烯石胆酸酯的制备方法，该3-酮-4，22-二烯石胆酸酯的结构式如式I所示：
其制备方法包括以下步骤：
将化合物A、化合物B、化合物C和有机碱溶于第一溶剂中混合，升温至60～70℃进行缩合反应，缩合反应完成后，补加所述有机碱，升温至85～90℃进行脱羧反应，得到所述3-酮-4，22-二烯石胆酸酯，其中，所述化合物A的结构式如式II所示：
所述化合物B的结构式如式III所示：
所述化合物C的结构式如式IV所示：
其中，R为甲基、乙基或丙基；R1、R2、R3分别各自独立为烷基；
所述有机碱与所述化合物A的体积质量比≥0.7mL：1g。
本申请的上述技术方案中，所述有机碱可以在缩合反应阶段一次性加入，加入量与所述化合物A的体积质量比至少为0.7mL：1g；也可以在缩合反应阶段和脱羧反应阶段分别加入，若在不同的反应阶段加入所述有机碱，缩合反应阶段所述有机碱的加入量与所述化合物A的体积质量比≥0.4mL：1g；也即，缩合反应阶段和脱羧反应阶段均须在有机碱条件下进行，且缩合反应阶段有机碱与化合物A的体积质量比至少为0.4mL：1g；即当缩合反应阶段中加入的有机碱与化合物A的体积质量比0.4～0.7mL：1g，在脱羧反应阶段补加所述有机碱，且两个反应阶段加入的有机碱的总体积与化合物A的质量比≥0.7mL：1g。
在一些实施方式中，所述化合物C为原甲酸三甲酯和/或原甲酸三乙酯。
在一些实施方式中，所述第一溶剂为甲苯、己烷、异己烷、环己烷中的至少一种。
在一些实施方式中，所述有机碱为吡啶和/或哌啶。
在一些实施方式中，所述惰性气体为氮气、氩气、氦气中的一种。
在一些实施方式中，所述制备方法还包括以下步骤：
反应完毕后，去除有机溶剂，得到浓缩液，调节所述浓缩液pH至5～6，加入萃取剂进行萃取，有机相用水洗涤至中性，用碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，再用水将有机相洗涤至中性后，然后去除所述萃取剂，再加入第二溶剂打浆，最后在4℃以下静置析出固体，固液分离，得到所述3-酮-4，22-二烯石胆酸酯产品。
在一些实施方式中，所述萃取剂为DCM和/或乙酸乙酯。
在一些实施方式中，所述第二溶剂为无水乙醇、甲醇、丙酮中的至少一种。
在一些实施方式中，所述制备方法包括以下步骤：
反应完毕后，旋除第一溶剂，得到浓缩液，浓缩液用盐酸调节pH至5～6，加入DCM进行萃取，有机相用水反复洗涤至中性，然后用碳酸氢钠溶液进行洗涤，再用水洗涤至中性，真空将DCM旋干，加入无水乙醇搅拌打浆，在4℃以下静置析出固体，固液分离，得到所述3-酮-4，22-二烯石胆酸酯。
本发明还提供了上述任一实施方式所述的制备方法得到的3-酮-4,22-二烯石胆酸酯产品，该产品纯度达95％以上。
相较于现有技术，本发明的有益效果如下：
本发明以3-酮-4-烯-20甲酰孕酮为原料，先在60～65℃下，有机碱催化作用下，与具有活性亚甲基的酯类化合物进行Knoevenagel缩合反应，反应体系中，通过加入特定的碱与水共沸化合物，可使反应在较低温度下进行的同时有效去除反应过程中生成的水，减少杂质的生成，缩合反应完全后，补加所述有机碱，再在有机碱的作用下于85～90℃条件下进行脱羧反应即可得到目标产物。本发明通过严格控制反应条件，在保证原料反应转化率高的同时减少了杂质的生成，使得到的产品杂质少，纯度高。
通过本发明的制备方法制备3-酮-4，22-二烯石胆酸酯，收率高(达93％以上)，所得产品纯度高(≥95％)。
附图说明
图1为实施例4得到的产品以氘代氯仿为检测溶剂时产品的氢谱图；
图2为实施例4得到的产品以氘代氯仿为检测溶剂时产品的碳谱图；
图3为实施例4得到的产品的液相色谱图；
图4为实施例6得到的产品的液相色谱图。
具体实施方式
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
下述实施例中，所使用的原料化合物1和化合物2以及产物化合物3的结构均为相同的结构。
实施例1
一种3-酮-4,22-二烯石胆酸酯的制备方法，该3-酮-4，22-二烯石胆酸酯的结构式如下所示：
其制备方法的反应方程式如下：
具体包括以下步骤：
取三口瓶，加入10g化合物1，然后加入50mL甲苯、4mL哌啶、8g丙二酸单乙酯(化合物2)和9g原甲酸三乙酯，温度升至57℃进行反应8h；取样进行TLC点板，化合物1约30％未反应完。
实施例2
一种3-酮-4,22-二烯石胆酸酯的制备方法，包括以下步骤：
取三口瓶，加入10g化合物1，然后加入50mL甲苯、4mL哌啶、8g丙二酸单乙酯(化合物2)和9g原甲酸三乙酯，温度升至60℃进行反应8h；取样进行TLC点板，确认化合物1是否反应完，确认化合物1反应完后，补加3mL的哌啶，再升温至90℃，取样进行TLC点板，确认中间体脱羧反应完毕，旋除有机溶剂，浓缩物用稀盐酸将pH值调至6，加入DCM萃取产品，有机相用水反复洗涤直至中性，再用稀NaHCO3水溶液洗涤有机相一遍，有机相同样用水反复洗涤直至中性，干燥后，真空将DCM旋干，加入无水乙醇搅拌打浆30min，在冰箱中冷冻过夜析出固体。抽滤，烘干，得固体9.3g，收率93％，纯度95％。
实施例3
一种3-酮-4,22-二烯石胆酸酯的制备方法，包括以下步骤：
取三口瓶，加入10g化合物1，然后加入50mL甲苯、4mL哌啶、8g丙二酸单乙酯(化合物2)和9g原甲酸三乙酯，温度升至63℃进行反应8h；取样进行TLC点板，确认化合物1是否反应完，确认化合物1反应完后，补加3mL的哌啶，再升温至90℃，取样进行TLC点板，确认中间体脱羧反应完毕，旋除有机溶剂，浓缩物用稀盐酸将pH值调至6，加入DCM萃取产品，有机相用水反复洗涤直至中性，再用稀NaHCO3水溶液洗涤有机相一遍，有机相同样用水反复洗涤直至中性，干燥后，真空将DCM旋干，加入无水乙醇搅拌打浆30min，在冰箱中冷冻过夜析出固体。抽滤，烘干，得固体9.4g，收率94％，纯度96％。
实施例4
一种3-酮-4,22-二烯石胆酸酯的制备方法，包括以下步骤：
取三口瓶，加入10g化合物1，然后加入50mL甲苯、4mL哌啶、8g丙二酸单乙酯(化合物2)和9g原甲酸三乙酯，温度升至67℃进行反应8h；取样进行TLC点板，确认化合物1是否反应完，确认化合物1反应完后，补加3mL的哌啶，再升温至90℃，取样进行TLC点板，确认中间体脱羧反应完毕，旋除有机溶剂，浓缩物用稀盐酸将pH值调至6，加入DCM萃取产品，有机相用水反复洗涤直至中性，再用稀NaHCO3水溶液洗涤有机相一遍，有机相同样用水反复洗涤直至中性，干燥后，真空将DCM旋干，加入无水乙醇搅拌打浆30min，在冰箱中冷冻过夜析出固体。抽滤，烘干，得固体9.6g，收率96％，其氢谱图、碳谱图分别如图1和图2所示；经检测(如图3)，纯度95.8％。
实施例5
一种3-酮-4,22-二烯石胆酸酯的制备方法，包括以下步骤：
取三口瓶，加入10g化合物1，然后加入50mL甲苯、4mL哌啶、8g丙二酸单乙酯(化合物2)和9g原甲酸三乙酯，温度升至70℃进行反应8h；取样进行TLC点板，确认化合物1是否反应完，确认化合物1反应完后，补加3mL的哌啶，再升温至90℃，取样进行TLC点板，确认中间体脱羧反应完毕，旋除有机溶剂，浓缩物用稀盐酸将pH值调至6，加入DCM萃取产品，有机相用水反复洗涤直至中性，再用稀NaHCO3水溶液洗涤有机相一遍，有机相同样用水反复洗涤直至中性，干燥后，真空将DCM旋干，加入无水乙醇搅拌打浆30min，在冰箱中冷冻过夜析出固体。抽滤，烘干，得固体9.3g，收率93％，纯度95％。
实施例6
一种3-酮-4,22-二烯石胆酸酯的制备方法，包括以下步骤：
取三口瓶，加入10g化合物1，然后加入50mL甲苯、4mL哌啶、8g丙二酸单乙酯(化合物2)和9g原甲酸三乙酯，温度升至73℃进行反应8h；取样进行TLC点板，确认化合物1是否反应完，确认化合物1反应完后，补加3mL的哌啶，再升温至90℃，取样进行TLC点板，确认中间体脱羧反应完毕，旋除有机溶剂，浓缩物用稀盐酸将pH值调至6，加入DCM萃取产品，有机相用水反复洗涤直至中性，再用稀NaHCO3水溶液洗涤有机相一遍，有机相同样用水反复洗涤直至中性，干燥后，真空将DCM旋干，加入无水乙醇搅拌打浆30min，在冰箱中冷冻过夜析出固体。抽滤，烘干，得固体9.2g，收率92％，经检测(如图4)，纯度89％。
实施例7
一种3-酮-4,22-二烯石胆酸酯的制备方法，包括以下步骤：
取三口瓶，加入10g化合物1，然后加入50mL甲苯、4mL哌啶、8g丙二酸单乙酯(化合物2)和9g原甲酸三乙酯，温度升至67℃进行反应8h；取样进行TLC点板，确认化合物1是否反应完，确认化合物1反应完后，补加3mL的哌啶，再升温至80℃，搅拌8h后，旋除有机溶剂，浓缩物用稀盐酸将pH值调至6，加入DCM萃取产品，有机相用水反复洗涤直至中性，再用稀NaOH水溶液洗涤有机相，确认中间体和化合物2去除干净后，有机相同样用水反复洗涤直至中性，干燥后，真空将DCM旋干，加入无水乙醇搅拌打浆30min，在冰箱中冷冻过夜析出固体。抽滤，烘干，得固体6.8g，收率68％，纯度94.5％。
实施例8
一种3-酮-4,22-二烯石胆酸酯的制备方法，包括以下步骤：
取三口瓶，加入10g化合物1，然后加入50mL甲苯、4mL哌啶、8g丙二酸单乙酯(化合物2)和9g原甲酸三乙酯，温度升至67℃进行反应8h；取样进行TLC点板，确认化合物1是否反应完，确认化合物1反应完后，补加3mL的哌啶，再升温至85℃，搅拌8h后，旋除有机溶剂，浓缩物用稀盐酸将pH值调至6，加入DCM萃取产品，有机相用水反复洗涤直至中性，再用稀NaHCO3水溶液洗涤有机相一遍，有机相同样用水反复洗涤直至中性，干燥后，真空将DCM旋干，加入无水乙醇搅拌打浆30min，在冰箱中冷冻过夜析出固体。抽滤，烘干，得固体9.3g，收率93％，纯度95.5％。
实施例9
一种3-酮-4,22-二烯石胆酸酯的制备方法，包括以下步骤：
取三口瓶，加入10g化合物1，然后加入50mL甲苯、4mL哌啶、8g丙二酸单乙酯(化合物2)和9g原甲酸三乙酯，温度升至67℃进行反应8h；取样进行TLC点板，确认化合物1是否反应完，确认化合物1反应完后，补加3mL的哌啶，再升温至95℃，取样进行TLC点板，确认中间体脱羧反应完毕，旋除有机溶剂，浓缩物用稀盐酸将pH值调至6，加入DCM萃取产品，有机相用水反复洗涤直至中性，再用稀NaHCO3水溶液洗涤有机相一遍，有机相同样用水反复洗涤直至中性，干燥后，真空将DCM旋干，加入无水乙醇搅拌打浆30min，在冰箱中冷冻过夜析出固体。抽滤，烘干，得固体8.2g，收率82％，纯度94％。
实施例10
一种3-酮-4,22-二烯石胆酸酯的制备方法，包括以下步骤：
取三口瓶，加入10g化合物1，然后加入50mL甲苯、4mL哌啶、8g丙二酸单乙酯(化合物2)和9g原甲酸三乙酯，温度升至67℃进行反应8h；取样进行TLC点板，确认化合物1是否反应完，确认化合物1反应完后，再升温至90℃，取样进行TLC点板，确认中间体脱羧反应完毕，旋除有机溶剂，浓缩物用稀盐酸将pH值调至6，加入DCM萃取产品，有机相用水反复洗涤直至中性，再用稀NaOH水溶液洗涤有机相，确认中间体和化合物2去除干净后，有机相同样用水反复洗涤直至中性，干燥后，真空将DCM旋干，加入无水乙醇搅拌打浆30min，在冰箱中冷冻过夜析出固体。抽滤，烘干，得固体6.3g，收率63％，纯度94％。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (8)
1.一种3-酮-4,22-二烯石胆酸酯的制备方法，其特征在于，所述3-酮-4,22-二烯石胆酸酯的结构式如式I所示：
（式I）；
其制备方法包括以下步骤：
将化合物A、化合物B、化合物C和有机碱溶于第一溶剂中混合，升温至60~70℃进行缩合反应，缩合反应完成后，升温至85~90℃进行脱羧反应，得到所述3-酮-4,22-二烯石胆酸酯；其中，所述化合物A的结构式如式II所示：
（式II）；
所述化合物B的结构式如式III所示：
（式III）；
所述化合物C为原甲酸三甲酯和/或原甲酸三乙酯；
其中，R为甲基、乙基或丙基；所述有机碱与所述化合物A的体积质量比≥0.7mL：1g。
2.根据权利要求1所述的3-酮-4,22-二烯石胆酸酯的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为甲苯、己烷、异己烷、环己烷中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的3-酮-4,22-二烯石胆酸酯的制备方法，其特征在于，所述有机碱为吡啶和/或哌啶。
4.根据权利要求1所述的3-酮-4,22-二烯石胆酸酯的制备方法，其特征在于，所述有机碱可以在缩合反应阶段和脱羧反应阶段分别加入，且缩合反应阶段所述有机碱的体积与所述化合物A的质量之比≥0.4mL:1g。
5.根据权利要求1-4任一项所述的3-酮-4，22-二烯石胆酸酯的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：
反应完毕后，去除有机溶剂，得到浓缩液，调节所述浓缩液pH至5~6，加入萃取剂进行萃取，有机相用水洗涤至中性，再用NaHCO3水溶液将有机相洗涤一次，用水将有机相洗涤成中性后，然后去除所述萃取剂，再加入第二溶剂打浆，最后在4℃以下静置析出固体，固液分离，得到所述3-酮-4，22-二烯石胆酸酯。
6.根据权利要求5所述的3-酮-4,22-二烯石胆酸酯的制备方法，其特征在于，所述萃取剂为DCM和/或乙酸乙酯。
7.根据权利要求5所述的3-酮-4,22-二烯石胆酸酯的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂为无水乙醇、甲醇、丙酮中的至少一种。
8.根据权利要求5所述的3-酮-4,22-二烯石胆酸酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
反应完毕后，旋除第一溶剂，得到浓缩液，浓缩液用盐酸调节pH至5~6，加入DCM进行萃取，有机相用水反复洗涤至中性，然后用碳酸氢钠溶液进行洗涤，再用水洗涤至中性，真空将DCM旋干，加入无水乙醇搅拌打浆，在4℃以下静置析出固体，固液分离，得到所述3-酮-4,22-二烯石胆酸酯产品。
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