CN112375117A - 石胆酸及其中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本申请公开了一种石胆酸及其中间体的合成方法。本申请包括石胆酸中间体的制备方法，使化合物Ⅰ在混合溶剂中，以钯碳为催化剂，加特定碱，与氢气反应生成化合物Ⅱ。本申请该包括以价格低廉的植物源大宗发酵产品BA为原料，通过构建侧链、加氢、还原和水解等反应合成石胆酸。通过本申请的方法，提高了加氢反应中5β氢的选择性，避免因为使用动物源其他胆酸脱去而羟基使用水合肼等高毒性试剂，环境友好、安全性高、路线简单、反应条件温和、适合工业化大生产。

Description

石胆酸及其中间体的制备方法

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及石胆酸及其中间体的合成工艺及其应用。

背景技术

石胆酸，又名3a-羟基-5β-胆烷酸，属于胆酸汁之一，是一种次级胆酸，结构式如下所示，存在于人、牛兔的胆汁以及牛、猪的胆石中，在肝中发生结合反应，以牛磺石胆酸或甘氨石胆酸形态出现于胆汁中，其含量变化在肝脏病变诊断中具有重要参考价值。已有研究表明，石胆酸及其衍生物具有多种生理活性，可以选择性杀死数种类型的癌细胞，而对正常细胞没有毒害作用；其他如抗菌、抗真菌活性α-2,3-唾液酸转移酶抑制活性、蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制活性、TGR5受体激活剂等。这些研究表明石胆酸作为化疗类药物具有广阔的应用前景。

石胆酸是一种重要的医学原料，目前其主要来源是提取动物胆汁，但胆汁来源有限，含量较低且提取难度较大；通过化学合成得到的相关报道很少，目前通过化学合成主要有以下几种方法。

1946年有报道以脱氧胆酸为起始原料，经24-甲酯化、选择性保护3α-OH、再保护12α-OH、然后选择性脱除3α-OH保护基、水解、氢化，一共7步合成石胆酸(JournalofBiological Chemistry,1946,162,555-563)。此合成路线总收率只有23％，且合成路线较长，而且脱氧胆酸同样来源不多，不适合用于工业化生产。反应路线如下：

CN107200763B等专利报道了以鹅去氧胆酸、胆酸或猪去氧胆酸为起始原料，通过OH选择性氧化、黄鸣龙反应等步骤合成石胆酸。这类合成方法的起始原料来源主要以动物内脏提取为主，其工艺面临安全风险，如疯牛病、猪链球菌病感染等，且动物源提取胆酸、脱氧胆酸、鹅去氧胆酸等来源有限，成本价格较高；另外这类合成方法需要使用水合肼等高毒性原料和高温反应，不利于工业化生产。以猪去氧胆酸为例，反应路线如下：

CN109021052A报道了一种以雄烯二酮为原料合成石胆酸的方法，以雄烯二酮为起始原料，经过3位烯醇醚保护，wittig反应，3位烯醇醚脱保护，17位侧链加成，3位羰基还原，皂化反应，催化加氢共七步反应得到目标物质。该发明方法采用植物源的雄烯二酮为原料，避免使用了以动物内脏提取的各种胆酸来合成石胆酸，但是该方法涉及3位、5位、17位、20位等多个手性需要控制，难度大，精制过程必然损失大量物料，造成成本升高。

因此，提供一种环境友好、反应条件温和、成本低廉、适合工业化大生产的石胆酸合成工艺很有必要。

发明内容

本发明的主要目的是提供一种石胆酸及其中间体的合成方法。

本发明提供了一种新的合成石胆酸的合成方法，以市场价格低廉的21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(俗称“BA”)为起始原料，通过构建侧链、加氢、还原和水解等反应合成石胆酸。

在本发明石胆酸合成过程当中，研究人员通过大量的实验发现，在母核4,5位烯键加氢的反应中，在混合物溶剂中，添加一些特定的含杂原子的碱能够极大的提高5β氢的选择性，降低精制难度，提高收率，降低成本。其原理尚不清楚，可能是特定的碱的杂原子与钯的空轨道的络合对加氢反应的空间选择性有一定影响。

本发明采用的技术方案是：

一种石胆酸中间体的合成方法，它包括使化合物Ⅰ在溶剂中，以钯碳为催化剂，任选加碱或不加碱，与氢气反应生成化合物Ⅱ，反应式如下所示：

其中，R为-CH₂OH、-CHO、-CH₂CH₂COOH、-CH＝CHC(O)OR₂；当R为-CH₂OH、-CHO或-CH₂CH₂COOH时，R₁＝R；当R为CH＝CHC(O)OR₂时，R₁为-CH₂CH₂C(O)OR₂；当R为CH＝CHCOOH时，R₁为-CH₂CH₂COOH；

R₂为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或异丁基；

所述混合溶剂体系为醇溶剂与四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或吡啶的混合溶剂；

所述的碱为哌啶、哌嗪、乙酸铵、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、乙醇胺中的一种或几种，优选哌嗪；

其中吡啶为混合溶剂中的一种时，可加或不加碱。

进一步，醇溶剂为异丙醇、甲醇或无水乙醇，优选无水乙醇。

进一步，混合溶剂的体积比为4～1:1～4，优选1:1。

进一步，所述化合物Ⅰ与碱的重量比为1：0.002～0.5，优选0.5。

本发明还包括以BA为起始原料，经构建侧链、加氢、还原和水解反应合成石胆酸，根据这4种反应的先后顺序不同，石胆酸合成有不同路线。本发明主要包括以下3条合成路线，具体合成技术方案如下：

合成路线一：以BA为起始原料，经过加氢、构建侧链、还原和水解反应生成石胆酸，反应步骤如下：

a)化合物Ⅰ在溶剂中，以钯碳为催化剂，加碱，与氢气反应生成化合物Ⅱ；

b)化合物Ⅱ溶于甲醇中，对甲苯磺酸为催化剂，与原乙酸三甲酯发生脱水反应生成化合物A；

c)化合物A溶于二氯甲烷，加入四甲基哌啶氮氧化物、碳酸氢钠、溴化钠，降温至-5～5℃，加入次氯酸钠反应生成化合物B；

d)化合物B与witting试剂溶于四氢呋喃，升温至50～100℃反应2～10小时生成化合物C；

e)化合物C溶于溶剂中，以钯碳为催化剂，在0～50℃条件下与氢气反应生成化合物D，所述溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、吡啶中的一种或几种；

f)化合物D溶于四氢呋喃和水中，分批加入硼氢化钠反应生成化合物E；

g)化合物E中加入甲醇和氢氧化钠溶液反应生成石胆酸；

其具体反应路线如下所示：

其中R和R1为-CH₂OH；R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或异丁基。

进一步，步骤a)中化合物I:四氢呋喃：无水乙醇：10％钯碳：哌嗪投料比为1：5V：5V:0.1W:0.1W。

进一步，步骤b)中化合物Ⅱ：甲醇：对甲苯磺酸：原乙酸三甲酯投料比为1:0.11W:0.05W:1W。

进一步，步骤c)中化合物A：二氯甲烷：四甲基哌啶氮氧化物：碳酸氢钠：溴化钠：次氯酸钠投料比为1:5V：0.01W：0.05W:0.04W：2.2W。

进一步，步骤d)中化合物B：witting试剂：四氢呋喃投料比为1：1.75W:9V。

进一步，步骤e)中化合物C：四氢呋喃：无水乙醇:10％钯碳投料比为1:5V:1.11V:0.05W。

进一步，步骤f)中化合物D(实际按化合物C折算)：硼氢化钠：四氢呋喃：水投料比为1:0.22W:10V:1V。

进一步，步骤g)中化合物E：甲醇：16.7％氢氧化钠溶液投料比为1:3V:2.4V。

合成路线二：以BA为起始原料，经过构建侧链、水解、加氢和还原反应生成石胆酸，反应步骤如下：

a)21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮溶于二氯甲烷，加入四甲基哌啶氮氧化物、碳酸氢钠、溴化钠，降温至-5～5℃，加入10％次氯酸钠反应生成化合物F；

b)化合物F与witting试剂溶于四氢呋喃，升温至50～100℃反应2～10小时生成化合物G；

c)化合物G加入甲醇和氢氧化钠溶液反应生成化合物Ⅰ；

d)化合物Ⅰ在溶剂中，以钯碳为催化剂，加碱，与氢气反应生成化合物Ⅱ；

e)化合物Ⅱ溶于四氢呋喃和水中，分批加入硼氢化钠反应生成石胆酸；其具体反应路线如下所示：

其中R为-CH＝CHCOOH，R₁为-CH₂CH₂COOH；R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或异丁基。

进一步，步骤a)中化合物BA：二氯甲烷：四甲基哌啶氮氧化物：碳酸氢钠：溴化钠：次氯酸钠投料比为1:5V:0.01W:0.05W:0.04W:2.5V。

进一步，步骤b)中化合物F：witting试剂：四氢呋喃投料比为1:2W:9V。

进一步，步骤c)中化合物G：甲醇：16.7％氢氧化钠溶液投料比为1:3V:2.4V。

进一步，步骤d)中化合物I:四氢呋喃：无水乙醇：10％钯碳：哌嗪投料比为1：5V：5V:0.1W:0.1W。

进一步，步骤e)中化合物Ⅱ：硼氢化钠：四氢呋喃：水投料比为1:0.28W:10V:1V。

合成路线三：以BA为起始原料，经过构建侧链、加氢、还原和水解反应生成石胆酸，反应步骤如下：

a)21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮溶于二氯甲烷，加入四甲基哌啶氮氧化物、碳酸氢钠、溴化钠，降温至-5～5℃，加入10％次氯酸钠反应生成化合物F；

b)化合物F与witting试剂溶于四氢呋喃，升温至50～100℃反应2～10小时生成化合物Ⅰ；

c)化合物Ⅰ在溶剂中，以钯碳为催化剂，加碱，与氢气反应生成化合物Ⅱ；

d)化合物Ⅱ溶于四氢呋喃和水中，分批加入硼氢化钠反应生成化合物H；

e)化合物H中加入甲醇和氢氧化钠溶液反应生成石胆酸；

其具体反应路线如下所示：

其中R为-CH＝CHC(O)OR²，R₁为-CH₂CH₂C(O)OR₂，R₂为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或异丁基。

进一步，步骤a)中化合物BA：二氯甲烷：四甲基哌啶氮氧化物：碳酸氢钠：溴化钠：次氯酸钠投料比为1:5V:0.01W:0.05W:0.04W:2.5V。

进一步，步骤b)中化合物F：witting试剂：四氢呋喃投料比为1:2W:9V。

进一步，步骤c)中化合物I:四氢呋喃：无水乙醇：10％钯碳：哌嗪投料比为1：5V：5V:0.1W:0.1W。

进一步，步骤d)中化合物Ⅱ：硼氢化钠：四氢呋喃：水投料比为1：0.22W:10V:1V。

进一步，步骤e)中化合物H：16.7％氢氧化钠溶液投料比为1:3V:2.4V。

进一步，合成路线一、二和三中所述witting试剂的合成方法为，三苯基膦与卤代乙酸酯反应生成，反应式如下：

其中R₂为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或异丁基；X为氯、溴或碘。

由于采用以上技术方案，本发明的有益效果在于：

1)本发明提供了一种新的石胆酸合成方法，以价格低廉的BA为原料，通过构建侧链、加氢、还原和水解等反应合成石胆酸，该方法避免因为脱去而羟基使用水合肼等高毒性试剂而环境友好、未使用动物源提取的鹅去氧胆酸等原料而安全性较高、路线简单、反应条件温和、适合工业化大生产。

2)在本发明母核4,5位烯键加氢的反应中，通过添加一些特定的含杂原子的碱极大的提高5β氢的选择性，降低精制难度，提高收率，纯度达到99％以上，大大降低了生产成本。

附图说明

图1是实施例1检测出来的色谱图；

图2是实施例2检测出来的色谱图；

图3是实施例3检测出来的色谱图；

图4是实施例4序号3实验检测出来的色谱图；

图5是实施例4序号6实验检测出来的色谱图。

具体实施方式

下面通过具体实施例和附图对本申请作进一步详细说明。以下实施例仅对本申请进行进一步说明，不应理解为对本申请的限制。

实施例1石胆酸合成方法(合成路线一)

在反应瓶中加入20g化合物Ⅰ，100ml四氢呋喃和100ml无水乙醇，0.2g哌嗪，搅拌下溶清，然后加入2g 10％Pd/C。将体系先用氮气置换，然后用氢气置换，最后氢化常压反应至完全。反应完成后将体系用氮气将氢气置换干净，过滤掉钯炭。滤液转移至反应釜浓缩至粘稠状态，硅胶柱层析，梯度洗脱，石油醚：乙酸乙酯＝20:1～5:1，合并纯品，烘干，得17.2g化合物II，收率85.5％.

在反应瓶加入45g化合物II，45g原乙酸三甲酯，5g无水甲醇,2.2g对甲苯磺酸，于20-30度搅拌反应，反应完毕，用三乙胺调pH至7-8，加入水水析，过滤，烘干，得化合物A46.8g，收率94.4％。

于反应瓶加入30g化合物A，150ml二氯甲烷，加入0.3g TEMPO，1.5g碳酸氢钠，1.2g溴化钠，降温至-5～5度，滴加66ml 9-10％次氯酸钠，滴毕，于0～10度反应1～2小时。取样TLC，至反应完毕。控制温度在0～10度滴加硫代硫酸钠的水溶液直到没有氧化性，搅拌，分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层用硫代硫酸钠洗涤，水洗涤，饱和食盐水洗涤，减压浓缩至大量黄色固体析出，分两次加入乙腈，继续减压浓缩，加入乙腈，于室温搅拌，过滤，滤饼烘干得28.1g化合物B，收率93.4％。

在惰性气体保护下，于反应瓶加入25g化合物B，43.6g witting试剂，225ml四氢呋喃，搅拌，升温至70-75度反应4-5小时，反应完成，加入25ml乙醇和5ml 10％浓盐酸淬灭，浓缩至无馏分，加入125ml丙酮，升温至50-55度溶清，滴加125ml水析晶，降温过滤，水洗，烘干得24.3g化合物C，收率95.3％.

于反应瓶加入18g化合物C，加入90ml四氢呋喃和20ml无水乙醇搅拌溶解，加入0.9g10％钯碳，氮气置换，氢气置换，氢气常压反应，反应完全，过滤除去钯碳，浓缩溶剂，得到化合物D18.9g，直接用于下一步还原，本步不计算收率。

于反应瓶加入18.9g化合物D，180ml四氢呋喃，18ml水，分批加入4.0g硼氢化钠，反应完成。滴加10％盐酸溶清，加入乙酸乙酯分层，再用乙酸乙酯萃取有机层，合并有机层浓缩干，异丙醚结晶，过滤，烘干得16.5g化合物E，收率90.4％。

惰性气体保护下，于反应瓶加入10g化合物E，30ml甲醇和24ml 16.7％氢氧化钠，搅拌反应完全，再10％盐酸调pH至4-5，浓缩甲醇，降温过滤，滤饼烘干，得9.25g石胆酸，收率95.9％，纯度99.01％，结果见图1。

实施例2石胆酸合成方法(合成路线二)

于反应瓶加入100g BA溶于500ml二氯甲烷，加入1g TEMPO，5g碳酸氢钠，4g溴化钠，降温至-5～5度，滴加250ml 9-10％次氯酸钠，滴毕，于0～10度反应1～2小时。取样TLC，至反应完毕。控制温度在0～10度滴加硫代硫酸钠的水溶液直到没有氧化性，搅拌，分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层用硫代硫酸钠洗涤，水洗涤，饱和食盐水洗涤，减压浓缩至大量黄色固体析出，分两次加入乙腈，继续减压浓缩，加入乙腈，于室温搅拌，过滤，滤饼烘干得96g化合物F，收率96.6％。

在惰性气体保护下，于反应瓶加入40g化合物F，80g witting试剂，360ml四氢呋喃，搅拌，升温至70-75度反应4-5小时，反应完成，加入40ml乙醇淬灭，浓缩至无馏分，加入200丙酮，升温至50-55度溶清，滴加200ml水析晶，降温过滤，水洗，烘干得46.8g化合物G，收率96.4％。惰性气体保护下，于反应瓶加入40g化合物G，120ml甲醇和96ml 16.7％氢氧化钠，搅拌反应完全，再10％盐酸调pH至4-5，浓缩甲醇，降温过滤，滤饼烘干，得34.0g化合物Ⅰ，收率88.5％。

在反应瓶中加入10g化合物Ⅰ，50ml四氢呋喃和50ml无水乙醇，1g哌嗪。搅拌下溶清，然后加入1g 10％Pd/C。将体系先用氮气置换，然后用氢气置换，最后氢化常压反应至完全。反应完成后将体系用氮气将氢气置换干净，过滤掉钯炭。滤液转移至反应釜浓缩至粘稠状态，硅胶柱层析，梯度洗脱，二氯甲烷：甲醇＝40:1～20:1，合并纯品，烘干，得8.9g化合物II，收率88.1％

于反应瓶加入5g化合物II，50ml四氢呋喃，5ml水，分批加入1.4g硼氢化钠，反应完成。滴加10％盐酸溶清，浓缩四氢呋喃，降温过滤，滤饼烘干，加入二氯甲烷和乙酸乙酯混合溶剂溶解，浓缩蒸去二氯甲烷，降温过滤，烘干得4.27g石胆酸，收率85％，纯度99.06％，结果见图2。

实施例3石胆酸合成方法(合成路线三)

于反应瓶加入100g BA溶于500ml二氯甲烷，加入1g TEMPO，5g碳酸氢钠，4g溴化钠，降温至-5～5度，滴加250ml 9-10％次氯酸钠，滴毕，于0～10度反应1～2小时。取样TLC，至反应完毕。控制温度在0～10度滴加硫代硫酸钠的水溶液直到没有氧化性，搅拌，分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层用硫代硫酸钠洗涤，水洗涤，饱和食盐水洗涤，减压浓缩至大量黄色固体析出，分两次加入乙腈，继续减压浓缩，加入乙腈，于室温搅拌，过滤，滤饼烘干得96g化合物F，收率96.6％。

在惰性气体保护下，于反应瓶加入50g化合物F，100gwitting试剂，450ml四氢呋喃，搅拌，升温至70-75度反应4-5小时，反应完成，加入50ml乙醇淬灭，浓缩至无馏分，加入250丙酮，升温至50-55度溶清，滴加250ml水析晶，降温过滤，水洗，烘干得58.5g化合物Ⅰ，收率96.4％.

在反应瓶中加入10g化合物2，0.1g哌嗪，50ml四氢呋喃和50ml无水乙醇，搅拌下溶清，然后加入1g 10％Pd/C。将体系先用氮气置换，然后用氢气置换，最后氢化常压反应至完全。反应完成后将体系用氮气将氢气置换干净，过滤掉钯炭。滤液转移至反应釜浓缩至粘稠状态，硅胶柱层析，梯度洗脱，石油醚：乙酸乙酯＝20:1～10:1，合并纯品，烘干，得9.15g化合物II，收率91.0％。

于反应瓶加入5g化合物II，50ml四氢呋喃，5ml水，分批加入1.1g硼氢化钠，反应完成。滴加10％盐酸溶清，加入乙酸乙酯分层，再用乙酸乙酯萃取有机层，合并有机层浓缩干，异丙醚结晶，过滤，烘干得4.27g化合物H，收率85％。

惰性气体保护下，于反应瓶加入4g化合物4，12ml甲醇和9.6ml 16.7％氢氧化钠，搅拌反应完全，再10％盐酸调pH至4-5，浓缩甲醇，降温过滤，滤饼烘干，得3.57g石胆酸，收率96％，，纯度99.06％，结果见图3。

实施例4石胆酸反应中加氢反应实验条件筛选

在反应瓶中加入如下表所示剂量的底物化合物、添加剂，加入溶剂，搅拌下溶清，然后加入催化剂。将体系先用氮气置换，然后用氢气置换，最后氢化常压反应至完全。反应完成后将体系用氮气将氢气置换干净，过滤掉催化剂。送样分析5位β和α氢的含量比。加氢反应液分析方法，HPLC分析条件：柱温，40℃；示差检测器内温：35℃；流动相：乙腈：水：三氟乙酸＝80:20:0.1；流速：1.0ml/min检测5位β和α氢的含量比。反应条件如下表：

通过研究可知，石胆酸中间体加氢反应条件中，混合溶剂中加入特定结构的碱能显著提高5β氢的选择性，特定结构的碱有哌啶、哌嗪、乙酸铵、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯和乙醇胺；另当碱性吡啶作为溶剂的一种时时，加或不加特定的碱均能显著提高5β氢的选择性。序号3实验结果中，保留时间23.585min为5β-H底物化合物2，保留时间26.103min处为5α-H底物化合物2，5β/5αH的含量比为97.40％：2.60％。序号6实验结果中，保留时间32.140min为5β-H底物化合物5，保留时间35.773min处为5α-H底物化合物5，5β/5αH的含量比为95.76％：4.24％。结果分别见图4和图5。

以上内容是结合具体的实施方式对本申请所作的进一步详细说明，不能认定本申请的具体实施只局限于这些说明。对于本申请所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本申请的保护范围。

Claims (8)

1.一种石胆酸中间体的合成方法，它包括使化合物Ⅰ在混合溶剂中，以钯碳为催化剂，任选加碱或不加碱，与氢气反应生成化合物Ⅱ，反应式如下所示：

其中，R为-CH₂OH、-CHO、-CH₂CH₂COOH、-CH＝CHCOOH、-CH＝CHC(O)OR₂；当R为-CH₂OH、-CHO或-CH₂CH₂COOH时，R₁＝R；当R为-CH＝CHC(O)OR₂时，R₁为-CH₂CH₂C(O)OR₂；当R为-CH＝CHCOOH时，R₁为-CH₂CH₂COOH；

R₂为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或异丁基；

所述混合溶剂为醇溶剂与四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或吡啶的混合溶剂；

所述的碱为哌啶、哌嗪、乙酸铵、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、乙醇胺中的一种或几种；

其中吡啶为混合溶剂中的一种时，可加或不加碱。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，醇溶剂为异丙醇、甲醇或无水乙醇。

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述混合溶剂的体积比为4～1:1～4。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述化合物Ⅰ与碱的重量比为1：0.002～0.5。

5.一种石胆酸的合成方法，包括如下反应：

a)化合物Ⅰ在混合溶剂中，以钯碳为催化剂，加碱，与氢气反应生成化合物Ⅱ；

b)所述化合物Ⅱ溶于甲醇中，对甲苯磺酸为催化剂，与原乙酸三甲酯发生脱水反应生成化合物A；

c)所述化合物A溶于二氯甲烷，加入四甲基哌啶氮氧化物、碳酸氢钠、溴化钠，降温至-5～5℃，加入10％次氯酸钠反应生成化合物B；

d)所述化合物B与witting试剂溶于四氢呋喃，升温至50～100℃反应2～10小时生成化合物C；

e)所述化合物C溶于溶剂中，以钯碳为催化剂，在0～50℃条件下与氢气反应生成化合物D，所述溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、吡啶中的一种或几种；

f)所述化合物D溶于四氢呋喃和水中，分批加入硼氢化钠反应生成化合物E；

g)所述化合物E中加入甲醇和氢氧化钠溶液反应生成石胆酸；

其具体反应路线如下所示：

其中R和R1为-CH₂OH；R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或异丁基。

6.一种石胆酸的合成方法，包括如下反应：

a)21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(BA)溶于二氯甲烷，加入四甲基哌啶氮氧化物、碳酸氢钠、溴化钠，降温至-5～5℃，加入次氯酸钠反应生成化合物F；

b)所述化合物F与witting试剂溶于四氢呋喃，升温至50～100℃反应2～10小时生成化合物G；

c)所述化合物G加入甲醇和氢氧化钠溶液反应生成化合物Ⅰ；

d)所述化合物Ⅰ在混合溶剂中，以钯碳为催化剂，加碱，与氢气反应生成化合物Ⅱ；

e)所述化合物Ⅱ溶于四氢呋喃和水中，分批加入硼氢化钠反应生成石胆酸；其具体反应路线如下所示：

其中R为-CH＝CH₂COOH，R₁为-CH₂CH₂COOH；R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或异丁基。

7.一种石胆酸的合成方法，包括如下反应：

a)21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(BA)溶于二氯甲烷，加入四甲基哌啶氮氧化物、碳酸氢钠、溴化钠，降温至-5～5℃，加入次氯酸钠反应生成化合物F；

b)所述化合物F与witting试剂溶于四氢呋喃，升温至50～100℃反应2～10小时生成化合物Ⅰ；

c)所述化合物Ⅰ在混合溶剂中，以钯碳为催化剂，加碱，与氢气反应生成化合物Ⅱ；

d)所述化合物Ⅱ溶于四氢呋喃和水中，分批加入硼氢化钠反应生成化合物H；

e)所述化合物H中加入甲醇和氢氧化钠溶液反应生成石胆酸；

其具体反应路线如下所示：

其中R为-CH＝CHC(O)OR²，R₁为-CH₂CH₂C(O)OR₂，R₂为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或异丁基。

8.权利要求7-9中任一所述witting试剂合成方法，其特征在于，所述witting试剂的合成过程包括：三苯基膦与卤代乙酸酯反应生成，反应式如下：

其中R₂为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或异丁基；X为氯、溴或碘。

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