CA1122590A - Steroides, leur procede de preparation et leur application dans la synthese de steroides marques au tritium - Google Patents
Steroides, leur procede de preparation et leur application dans la synthese de steroides marques au tritiumInfo
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Abstract
L'invention a pour objet les stéroïdes de formule I: dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, un radical tétrahydropyrannyle, trityle ou triméthylsilyle et R1 est un atome d'hydrogène, un radical acyle ou tétrahydropyrannyle, leur préparation ainsi que leur application dans la synthèse de stéroïdes marques au tritium.
Description
~12Z~9~) La présente invention a pour objet les nouveaux stéroides de formule générale I :
~ORl I r ~ ,J ~ 1 C~3 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical tétra-hydropyrannyle, trityle ou triméthylsilyle,et Rl représente de l'hydrogène, un radical acyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou le radical tétrahydropyrannyle.
Lorsque R représente un groupement alcoyle, il peut être, par exemple, un méthyle, un éthyle, un propyle, un iso-propyle, un butyle, un sec-butyle ou un tert-butyle.
Lorsque Rl représente un radical acyle, il peut être dérivé de l'acide formique, acetique, propionique, butyrique ou valérique.
Parmi les produits de formule I, on citera notamment :
- le dimethyl-17~, 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 diol-3,20 ~, - le diméthyl-17~, 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 méthoxy-3 ol-20~ , - le diméthyl-17~ , 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 méthoxy-3 acétoxy-20 ~, - le dimethyl-17~, 21 19-nor-pregnatetraen-1,3,5 (10), 6 ol-3 acétoxy-20 ~, Les produits de formule générale I sont utiles en tant que produits de départ pour la synthèse de dérivés stéroi-des substitués marqués au tritium.
L'invention a egalement pour objet un procédé de . ..
~2ZS~O
préparation des produits répondant à la formule générale I
ci-dessus.
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on :
- soumet à la méthylation en position 21, au moyen d'un halogénure de méthyle, le méthyl-17a l9-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20, - fait agir, sur le diméthyl-17a, 21 l9-nor-pregna-trien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20 résultant, un agent réducteur pour obtenir le dimethyl-17a, 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ol-20 - soumet ce dernier à l'action du lithium dans l'ammo-niac selon la réaction de Birch , - isomérise le diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnen-5 (10) ol-20 ~- one-3 obtenu, au moyen d'un acide fort, en diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnen-4 ol-20~, one-3;
- soumet ce dernier à l'action d'un agent d'estérifi-cation ou d'éthérification ;
- fait agir sur le diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnen-4 R10-20~, one-3 résultant, Rl ayant les significations précitées, un agent d'halogénation, obtient le 2,6-dihalogéno diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnen-4 R10-20~ one-3, - déshalohydrate ce dernier de préférence au moyen d'un halogenure de métal alcalin dans le diméthyl formamide, - bloque la fonction hydroxyle en 3 du diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 ol-3 R10-20~, de formule I obtenu, au moyen d'un composé choisi dans le groupe constitué
par les agents d'alcoylation, le dihydropyranne, le chlorure de trityle et le chlorure de triméthylsilyle, - obtient le produit de formule genérale I dans laquelle R représente un groupement alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un des radicaux tétrahydropyrannyle, trityle ou trimethylsilyle, et Rl représente un reste acyle ~12~5~
ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou le radical tétrahydropy-rannyle, produit de formule I dont on libère, le cas échéant, la fonction hydroxyle en position 20~ , par action d'une base ou d'un acide, pour obtenir le produit de formule générale I
dans laquelle R a les significations précitées, et Rl représente de l'hydrogène, dont on libère, le cas échéant, la fonction hydroxyle en 3 par action d'un acide pour obtenir le produit de formule générale I dans laquelle R et R1 représentent de l'hydrogène.
Dans les conditions préférentielles de mise en oeuvre, le procédé de l'invention est caractérisé par les points suivants :
- la méthylation en position 21 est effectuée au moyen d'iodure de méthyle en présence d'une base tertiaire telle que le t-butylate de potassium et l'on opère dans le toluène, - l'agent réducteur utilisé pour réduire la fonction cétone en 20est un borohydrure alcalin, tel que celui de sodium, - la reaction de Birch s'effectue en présence d'étha-~ol, - l'acide fort utilisé lors de l'isomérisation de la double liaison 5 (lO) en 4 est l'acide chlorhydrique et l'on opère dans le méthanol, - l'agent d'estérification de la fonction hydroxyle en 20 ~ est un dérivé fonctionnel d'acide acétique, tel que l'anhydride acétique, dans la pyridine, et l'agent d'éthérifi-cation de la fonction hydroxyle en 20 ~, est le dihydropyranne;
- l'agent d'halogénation est le brome dans l'acide acétique et l'on opère dans l'éther, - l'halogénure de métal alcalin au moyen duquel on effectue la déshalogénation est le chlorure de lithium, - l'agent au moyen duquel on bloque la fonction 259~
hydroxyle en 3 est le diméthyl sulfate en présence de la soude, le dihydropyranne, le chlorure de trityle ou le chlorure de triméthylsilyle;
- la base au moyen de laquelle on libère la fonction hydroxyle en position 20 (est la potasse alcoolique ou la soude;
- l'acide au moyen duquel on libère la fonction hydroxyle en position 20`)est l~acide acétique aqueux;
- l'acide au moyen duquel on libère la fonction hydroxyle en 3 est l'acide acétique aqueux ou un hydracide, tel que l'acide chlorhydrique.
L'invention a encore pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, les produits suivants:
- la diméthyl-17 ~ , 21 19-nor-pregnatrien-13,5, (10) méthoxy-3 one-20, - le diméthyl-17 ~, 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ol-20 ~, et - le diméthyl-17 ~, 21 19-nor-pregnen-5 (10) ol-20 one-3.
Comme déjà indiqué, les produits de formule générale I sont les produits de depart pour la synthèse de dérivés stéroides marques au tritium.
Leur application en tant que tels est également un objet de la présente invention, et est caractérisée en ce que l'on réduit un produit de formule générale I dans laquelle R
et Rl ont les significations citées ci-dessus, par action d'hydrogène tritié en présence d'un catalyseur, et soumet le }3 ~12Z~;~O
(6,7- H) diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) R0-3 R10-20 ~ obtenu, - soit quand R représente le radical méthyle et R
représente un radical acyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, le radical tétrahydropyrannyle, ou de l'hydrogène, directement à l'action du lithium dans l'ammoniac en présence d'éthanol, selon la réaction de Birch, pour obtenir, quand Rl représente de l'hydrogène ou un radical acyle, le (6,7-3H) diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 ol-20 ~ , ou quand Rl est le radical tétrahydropyrannyle, le (6,7-3H) diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 tétrahydropyrannyloxy-20 ~ , - soit quand R représente un radical précité autre que le méthyle ou de l'hydrogène, et Rl a les significations autres que l'hydrogène, à l'action d'un acide, tel que l'acide acétique, ou un hydracide, tel que l'acide chlorhydrique, obtient le (6,7-3H) diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 -(10) ol-3 R10-20 ~ , produit que l'on traite par un agent de méthylation, tel que le diméthyl sulfate, soumet le (6,7-3H) diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ; R10-20 ~ obtenu à l'action du lithium dans l'ammoniac selon la réaction de Birch en présence d'éthanol, pour obtenir, quand R
représente de l'hydrogène ou un radical acyle, également le :
(6,7-3H) diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 ol-20 ~ , ou quand Rl est le radical tétrahydropyrannyle, le (6,7-3H) diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 tétrahydropyrannyloxy-20 ~ .
L'invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule générale:
.
zzs~o O
T
dans laquelle R et Rl sont définis comme ci-dessus et parmi lesquels notamment le (6,7- H) diméthyl-17~ , 21 l9-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ol-20~ .
De fa~on plus générale, l'invention a enfin pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale A:
(A) ~ ~ CH3 X ~ Z
z dans laquelle X représente un atome d'oxygène formant une double liaison cétone avec l'atome de carbone auquel il est rattaché ou un radical OR dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical tétrahydropyrannyle, trityle ou triméthylsilyle, Y repr~sente un atome d'oxygène formant une liaison cétone avec l'atome de carbone auquel il est rattache ou un radical ORl en position ~, dans lequel Rl représente de l'hydrogène, un radical acyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou le radical tétrahydropyrannyle, Z représente un atome d~hydrogène ou un atome de tritium, et les traits pointillés indiquent la présence de une, deux ou trois doubles liaisons possibles simultanément en - ~12ZS~O
positions 1, 2, 3 ou 6~lequel procédé inclut toutes les étapes procédurales précédemment mentionnées.
Les produits tritiés de formule I' précédemment défi-nis conduisent notamment au (6,7- H) diméthyl-17 ~, 21 l9-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 ol~20~ , décrit dans le brevet français n 2.374.335, au nom de la Société ROUSSEL UCLAF.
Ce produit est intermédiaire important lors de la synthese du (6,7-3H) diméthyl-17 ~, 21 19=nor-pregnadien-4,9 dione-3,20.
Selon la synthese décrite dans ce brevet français
~ORl I r ~ ,J ~ 1 C~3 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical tétra-hydropyrannyle, trityle ou triméthylsilyle,et Rl représente de l'hydrogène, un radical acyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou le radical tétrahydropyrannyle.
Lorsque R représente un groupement alcoyle, il peut être, par exemple, un méthyle, un éthyle, un propyle, un iso-propyle, un butyle, un sec-butyle ou un tert-butyle.
Lorsque Rl représente un radical acyle, il peut être dérivé de l'acide formique, acetique, propionique, butyrique ou valérique.
Parmi les produits de formule I, on citera notamment :
- le dimethyl-17~, 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 diol-3,20 ~, - le diméthyl-17~, 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 méthoxy-3 ol-20~ , - le diméthyl-17~ , 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 méthoxy-3 acétoxy-20 ~, - le dimethyl-17~, 21 19-nor-pregnatetraen-1,3,5 (10), 6 ol-3 acétoxy-20 ~, Les produits de formule générale I sont utiles en tant que produits de départ pour la synthèse de dérivés stéroi-des substitués marqués au tritium.
L'invention a egalement pour objet un procédé de . ..
~2ZS~O
préparation des produits répondant à la formule générale I
ci-dessus.
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on :
- soumet à la méthylation en position 21, au moyen d'un halogénure de méthyle, le méthyl-17a l9-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20, - fait agir, sur le diméthyl-17a, 21 l9-nor-pregna-trien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20 résultant, un agent réducteur pour obtenir le dimethyl-17a, 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ol-20 - soumet ce dernier à l'action du lithium dans l'ammo-niac selon la réaction de Birch , - isomérise le diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnen-5 (10) ol-20 ~- one-3 obtenu, au moyen d'un acide fort, en diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnen-4 ol-20~, one-3;
- soumet ce dernier à l'action d'un agent d'estérifi-cation ou d'éthérification ;
- fait agir sur le diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnen-4 R10-20~, one-3 résultant, Rl ayant les significations précitées, un agent d'halogénation, obtient le 2,6-dihalogéno diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnen-4 R10-20~ one-3, - déshalohydrate ce dernier de préférence au moyen d'un halogenure de métal alcalin dans le diméthyl formamide, - bloque la fonction hydroxyle en 3 du diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 ol-3 R10-20~, de formule I obtenu, au moyen d'un composé choisi dans le groupe constitué
par les agents d'alcoylation, le dihydropyranne, le chlorure de trityle et le chlorure de triméthylsilyle, - obtient le produit de formule genérale I dans laquelle R représente un groupement alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un des radicaux tétrahydropyrannyle, trityle ou trimethylsilyle, et Rl représente un reste acyle ~12~5~
ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou le radical tétrahydropy-rannyle, produit de formule I dont on libère, le cas échéant, la fonction hydroxyle en position 20~ , par action d'une base ou d'un acide, pour obtenir le produit de formule générale I
dans laquelle R a les significations précitées, et Rl représente de l'hydrogène, dont on libère, le cas échéant, la fonction hydroxyle en 3 par action d'un acide pour obtenir le produit de formule générale I dans laquelle R et R1 représentent de l'hydrogène.
Dans les conditions préférentielles de mise en oeuvre, le procédé de l'invention est caractérisé par les points suivants :
- la méthylation en position 21 est effectuée au moyen d'iodure de méthyle en présence d'une base tertiaire telle que le t-butylate de potassium et l'on opère dans le toluène, - l'agent réducteur utilisé pour réduire la fonction cétone en 20est un borohydrure alcalin, tel que celui de sodium, - la reaction de Birch s'effectue en présence d'étha-~ol, - l'acide fort utilisé lors de l'isomérisation de la double liaison 5 (lO) en 4 est l'acide chlorhydrique et l'on opère dans le méthanol, - l'agent d'estérification de la fonction hydroxyle en 20 ~ est un dérivé fonctionnel d'acide acétique, tel que l'anhydride acétique, dans la pyridine, et l'agent d'éthérifi-cation de la fonction hydroxyle en 20 ~, est le dihydropyranne;
- l'agent d'halogénation est le brome dans l'acide acétique et l'on opère dans l'éther, - l'halogénure de métal alcalin au moyen duquel on effectue la déshalogénation est le chlorure de lithium, - l'agent au moyen duquel on bloque la fonction 259~
hydroxyle en 3 est le diméthyl sulfate en présence de la soude, le dihydropyranne, le chlorure de trityle ou le chlorure de triméthylsilyle;
- la base au moyen de laquelle on libère la fonction hydroxyle en position 20 (est la potasse alcoolique ou la soude;
- l'acide au moyen duquel on libère la fonction hydroxyle en position 20`)est l~acide acétique aqueux;
- l'acide au moyen duquel on libère la fonction hydroxyle en 3 est l'acide acétique aqueux ou un hydracide, tel que l'acide chlorhydrique.
L'invention a encore pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, les produits suivants:
- la diméthyl-17 ~ , 21 19-nor-pregnatrien-13,5, (10) méthoxy-3 one-20, - le diméthyl-17 ~, 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ol-20 ~, et - le diméthyl-17 ~, 21 19-nor-pregnen-5 (10) ol-20 one-3.
Comme déjà indiqué, les produits de formule générale I sont les produits de depart pour la synthèse de dérivés stéroides marques au tritium.
Leur application en tant que tels est également un objet de la présente invention, et est caractérisée en ce que l'on réduit un produit de formule générale I dans laquelle R
et Rl ont les significations citées ci-dessus, par action d'hydrogène tritié en présence d'un catalyseur, et soumet le }3 ~12Z~;~O
(6,7- H) diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) R0-3 R10-20 ~ obtenu, - soit quand R représente le radical méthyle et R
représente un radical acyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, le radical tétrahydropyrannyle, ou de l'hydrogène, directement à l'action du lithium dans l'ammoniac en présence d'éthanol, selon la réaction de Birch, pour obtenir, quand Rl représente de l'hydrogène ou un radical acyle, le (6,7-3H) diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 ol-20 ~ , ou quand Rl est le radical tétrahydropyrannyle, le (6,7-3H) diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 tétrahydropyrannyloxy-20 ~ , - soit quand R représente un radical précité autre que le méthyle ou de l'hydrogène, et Rl a les significations autres que l'hydrogène, à l'action d'un acide, tel que l'acide acétique, ou un hydracide, tel que l'acide chlorhydrique, obtient le (6,7-3H) diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 -(10) ol-3 R10-20 ~ , produit que l'on traite par un agent de méthylation, tel que le diméthyl sulfate, soumet le (6,7-3H) diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ; R10-20 ~ obtenu à l'action du lithium dans l'ammoniac selon la réaction de Birch en présence d'éthanol, pour obtenir, quand R
représente de l'hydrogène ou un radical acyle, également le :
(6,7-3H) diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 ol-20 ~ , ou quand Rl est le radical tétrahydropyrannyle, le (6,7-3H) diméthyl-17a, 21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 tétrahydropyrannyloxy-20 ~ .
L'invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule générale:
.
zzs~o O
T
dans laquelle R et Rl sont définis comme ci-dessus et parmi lesquels notamment le (6,7- H) diméthyl-17~ , 21 l9-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ol-20~ .
De fa~on plus générale, l'invention a enfin pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale A:
(A) ~ ~ CH3 X ~ Z
z dans laquelle X représente un atome d'oxygène formant une double liaison cétone avec l'atome de carbone auquel il est rattaché ou un radical OR dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical tétrahydropyrannyle, trityle ou triméthylsilyle, Y repr~sente un atome d'oxygène formant une liaison cétone avec l'atome de carbone auquel il est rattache ou un radical ORl en position ~, dans lequel Rl représente de l'hydrogène, un radical acyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou le radical tétrahydropyrannyle, Z représente un atome d~hydrogène ou un atome de tritium, et les traits pointillés indiquent la présence de une, deux ou trois doubles liaisons possibles simultanément en - ~12ZS~O
positions 1, 2, 3 ou 6~lequel procédé inclut toutes les étapes procédurales précédemment mentionnées.
Les produits tritiés de formule I' précédemment défi-nis conduisent notamment au (6,7- H) diméthyl-17 ~, 21 l9-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 ol~20~ , décrit dans le brevet français n 2.374.335, au nom de la Société ROUSSEL UCLAF.
Ce produit est intermédiaire important lors de la synthese du (6,7-3H) diméthyl-17 ~, 21 19=nor-pregnadien-4,9 dione-3,20.
Selon la synthese décrite dans ce brevet français
2.374.335, on fait agir sur le (6,7~ H) dimethyl-17 ~, 21 l9-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 ol-20 ~, un acide faible aqueux tel que l'acide acétique, obtient le (6,7-3H) diméthyl-17~ , 21 l9-nor-pregnen-5 (10) ol-20 one-3, soumet ce dernier a l'action de perbromure de pyridinium, fait agir sur le (6,7-3H) diméthyl-17 Y, 21 19-nor-pregnadien-4,9 ol-20 one-3 résultant, une solution sulfochromique aqueuse, pour former le (6,7-3H) diméthyl-17~ , 21 19-nor-pregnadien-4,9 dione-3-20 cherché.
Le (6,7-3H) diméthyl-17 ~, 21 19-nor-pregnadien-4,9 dione-3,20 permet le dosage aisé du récepteur spécifique de la progestérone dans le cytosol utérin ou dans le cytoplasme de cellules tumorales (cancer du sein), et dans les tumeurs induites par le DMBA (la 9,10-diméthyl-1,2-benzanthracene) chez le rat.
Ce produit présente l'avantage, par rapport a la progestérone, de ne pas se fixer sur la transcortine et d'avoir ~ 6 a ~
l~Z;~S~O
une affinité pour ledit récepteur de la progestérone 6 à 8 fois supérieure à l'affinité de cette dernière.
L'utilisation du (6,7-3H) diméthyl-17a, 21 l9-nor-pregnadien-4,9 dione-3,20 pour la caracterisation du récepteur progestogène a été décrite dans de nombreuses publications, comme par exemple : J.P. RAYNAUD and D. PHILIBERT, STEROIDS, July 1973, pp 89-97.
Le produit de départ du procédé de préparation des produits de formule générale I a été décrit dans le brevet franc~ais 1.480.247.
Les exemples suivants illustrent, à titre non limita-tif, la mise en oeuvre de l'invention.
Exemple 1 : le diméthyl-17a,21 19-nor-preqnatétraen-1,3,5 (10), 6 méthoxy-3 ol-20 ~, .
Stade A : Le diméthyl-17a 21 19-nor-preqnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20.
On introduit dans 1840 ml de toluène, 126 g de ter-butylate de potassium, soumet à l'agitation pendant 15 minutes à température ambiante sous atmosphère inerte, puis on introduit en 15 minutes, 306 g de 17a-méthyl 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) one-20 dans 900 ml de toluène, rince par 300 ml de toluène, laisse le mélange réactionnel une heure sous agitation à
température ambiante, puis refroidit vers 0C. On introduit 600 ml d'iodure de méthyle, et laisse le mélange réactionnel 20 heures sous agitation à une température voisine de 0C. On ajoute ensuite 6000 ml d'eau, sépare la phase aqueuse, et l'extrait à plusieurs reprises avec du chloroforme. Les extraits réunis sont lavés à l'eau, puis séchés sur le sulfate de sodium et évaporés à sec sous pression réduite. On obtient 312 g de dimethyl-17a,21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20. Ce produit peut être purifié par chromatographie sur gel de silice avec élution au mélange cyclohexane-benzène-- l~Z%~
acétate d'éthyle (5,3,5-1,5), F ~ 97C.
Le produit a été utilisé tel quel pour le stade suivant de la synthèse.
Stade B : Le diméthyl-17~,21 19-nor-preqnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ol-20 ~ .
On introduit sous agitation à température ambiante, dans dans 300 ml d'éthanol et 90 ml d'eau, 60 g du produit obtenu au stade precédent et 17.5 g de borohydrure de sodium. On porte le mélange réactionnel au reflux sous agitation pendant 5 heures environ, puis le refroidit vers 50C, et le verse sous agitation dans 900 ml d'eau. Le produit cristallisé est essoré, lavé à l'eau et séché.
On obtient 59.6 g de diméthyl-17~,21 l9-nor-pregna-trien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ol-20 ~ , que l'on purifie, par chromatographie sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3), F ~70C. Le produit est utilisé tel quel pour le stade suivant de la synthèse.
Stade C : Le diméthyl-17~ 21 19-nor-preqnen-5 (10) ol-20 one-3.
On introduit en 40 minutes à -40C, dans 1400 ml d'ammoniac, la solution de 85 g de produit obtenu au stade B, dans 850 ml de tétrahydrofuran, ajoute sous agitation à -40C, sous atmosphère inerte, 42 ml d'éthanol, puis en 40 minutes environ, 8.940 g de lithium, et laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant 15 minutes à environ -40C.
Cette opération d'addition d'éthanol et du lithium est répétée encore deux fois. On ajoute ensuite 127.5 ml d'éthanol, distille l'ammoniac sous atmosphère inerte jusqu'à
ce que la température intérieure atteigne 15C. On ajoute alors 850 ml d'eau, laisse sous agitation environ 1 heure, puis 20 heures environ au repos, sous atmosphère inerte, à
20C. On essore, rince le précipité à l'éther, recueille les llZ25~0 phases organiques, les distille sous vide, reprend le résidu par 85 ml de tétrahydrofuran, ajoute à la solution obtenue 255 ml d'acide acétique, et la laisse sous agitation pendant 1 heure à 20C sous atmosphère inerte.
On verse la solution dans un mélange eau-glace-ammoniaque, essore le précipité formé, le lave à l'eau, le reprend par 850 ml d'éther, sèche sur sulfate de sodium, puis évapore à sec sous vide.
Le résidu est empâté sous agitation par 170 ml d'éther de pétrole (Eb. 64-75C) , puis essoré et séché. On obtient 70.7 g de diméthyl-17~,21 19-nor-pregnen-5 (10) ol-20 ~; one-3, F~ 129C.
Ce produit est utilisé tel quel pour le stade suivant de la synthèse.
Stade D : Le diméthyl-17~,21 19-nor-preqnen-4 ol-20 ~ one-3.
On introduit 7.85 g de produit préparé au stade C
dans 78.5 ml de méthanol, ajoute à la solution résultante, 7.9 ml d'acide chlorhydrique 1 N et porte le mélange réactionnel environ 1 heure au reflux.
On refroidit, essore le précipité, le lave au méthanol et à l'éther de pétrole (Eb. 40-70C), sèche sous vide et obtient 6.68 g de diméthyl-17~, 21 19-nor-pregnen-4 ol-20 c, one-3.
Le produit peut être purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthyle-acétate d'éthyle (9-1), F = 221C.
Stade ~ : Le dimethvl-17~,21 19-nor-preqnen-4 acctoxy-20 ~ one-3.
On introduit 6.68 g du produit préparé au stade D
dans 33.5 ml de pyridine et 16.5 ml d'anhydride acétique, agite le mélange réactionnel pendant 24 heures environ à 70C, puis le verse dans le mélange de 200 ml d'acide chlorhydrlque 1 N
et de glace, extrait à plusieurs reprises par le chlorure de ~1~25~0 méthylène, lave les extraits à l'acide chlorhydrique 1 N à
l'eau et par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, traite au charbon actif +
alumine, filtre et concentre à sec sous vide.
On reprend le résidu à l'éther isopropylique, essore et sèche sous vide, et obtient 6.3 g de diméthyl-17a, 21 l9-nor-pregnen-4 acétoxy-20 ~ one-3, que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (95-5) et recristallisa-tion dans un mélange de chlorure de méthylène-éther isopropyli-que, F = 222C.
Analyse : (C24H3803) Calculé : % C : 77.37 % H : 9.74 Trouvé : 76.9 9.7 Stade F : Le dibrcmo-2,6 diméthyl-17~, 21 19-nor-preqnen-4 acétoxy-20 ~ one-3 On met en suspension 4~88 g de produit préparé au stade E dans 50 ml d'éther, puis introduit lentement vers 15C
27 ml de brome en solution à 15.6 % dans l'acide acétique.
On agite le mélange réactionnel à environ 15C pendant 15 minutes.
On ajoute ensuite 100 ml de chlorure de méthylène, verse dans l'eau, lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et obtient une solution du dibromo-2,6 diméthyl-17~, 21 19-nor-pregnen-4 acétoxy-20 ~ one-3 que l'on utilise telle quelle pour le stade suivant de la synthèse sans isolement du produit cherché.
Stade G : Le diméthyl-17~, 21 19-nor-preqnat~traen-1,3,5 (10), 6 ol-3 acétoxy-20~"
On introduit 4.88 g de chlorure de lithium dans 50 ml de diméthyl formamide, chauffe au moyen d'un bain d'huile à
120C, puis ajoute en 35 minutes environ, tout en distillant, la solution du produit dibromé obtenu au stade F. Une fois ~l~2~a le chlorure de méthylène élimine, on maintient le mélange réactionnel environ 15 minutes à 100C, puis laisse refroidir à température ambiante, ajoute du chlorure de méthylène, verse dans l'eau, lave par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et à l'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, et concentre sous vide. Le résidu est repris par le méthanol et purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique (95-5).
On obtient ainsi 2.65 g de diméthyl-17~, 21 l9-nor-pregna-tétraen-1,3,5 (10),6 ol-3 acétoxy-20 ~, F = 246C.
Stade H : Le diméthyl-17~, 21 19-nor-preqnatétraen-1,3,5 (10), 6 méthoxy-3 acétoxy-20~
On introduit 1.92 g de produit préparé au stade F
dans 29 ml de chlorure de méthylène et 19 ml d'eau, puis ajoute à 20C, 13 ml de soude 1 N 1.45 ml de sulfate de méthyle et 190 mg d'iodure de tétrabutyl ammonium.
On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à
20C, puis le verse dans 100 ml de soude 0.1N, extrait par le chlorure de méthylène à plusieurs reprises, sépare les phases organiques, les lave à l'acide chlorhydrique et à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, concentre, ajoute de l'ether isopropyli- ~ ;
que, concentre, puis refroidit, essore, lave à l'éther isopropy-lique, sèche sous vide et obtient 1.87 g de diméthyl-17~, 21 l9-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 méthoxy-3 acétoxy-20 ~ , F = 162C. Le produit peut être purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (85-15).
Stade I : Le diméthyl-17~,21 19-nor-preqnatétraen-1 3,5 (10) 6 méthoxy-3 ol-20 ~.
On porte au reflux sous agitation pendant 6 heures, 1.87 g de produit préparé au stade H, et 7.5 ml de potasse ~lZZ~O
éthanolique 3N, puis verse dans 30 ml d'eau, extrait à plusieurs reprises par le chlorure de mé-thylène, lave les extraits réunis à l'acide chlorhydrique puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, traite avec de l'alumine, concentre à sec sous vide, reprend le résidu par l'éther isopropylique, refroidit, essore le produit cristallisé, le lave à l'éther isopropylique et le sèche sous vide. On obtient 1.13 g de diméthyl-17a, 21 l9-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 méthoxy-3 ol-20 ~ brut, que l'on peut purifier par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10).
Le produit purifié à un point de fusion de 141C.
Exemple 2 :
Stade A : Le (6,7-3H) diméthyl-17a, 21 19-nor-preanatrien-1,3,5 (10) m~thoxy-3 ol-20 .
On refroidit par l'azote liquide le mélange réaction-nel constitué par 65 mg de diméthyl-17a, 21 l9-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10),6 méthoxy-3 ol-20 ~ , 20 mg de noir palladié et 2.5 ml d'acétate d'éthyle, puis introduit sous vide, 7.95 ml de tritium d'une activité de 20 Ci puis on laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante, agite pendant 3 heures, refroidit de nouveau par l'azote liquide et récupère l'excès de tritium, puis laisse revenir le mélange réactionnel à
température ambiante, filtre le catalyseur, le lave à l'acétate :
d'éthyle, évapore sous vide le filtrat et obtient 65 mg du produit brut sous forme d'une résine.
Le produit brut est purifié par chromatographie sur couches minces sur gel de silice en éluant par le mélange chlorure de méthylène-acétone (1-1). On filtre ensuite l'éluat, évapore à sec, reprend le résidu par le mélange benzène-acétate d'éthyle (10-1) et après l'évaporation du solvant, on obtient 55 mg de produit, Rf = 0.38, dont l'activité spécifique est de 56.5 Ci/m mol.
1~2~ 0 . .
Stade B : (6.7-3H) diméthyl-17~, 21 19-nor-preqnadien-2,5 (10) méthoxy-3 ol-20~
- On ajoute à 25 ml d'ammoniac (refroidi entre -35C et -40C) liquide, 55 mg de (6~7-3H) diméthyl-17~, 21 l9-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ol-20 ~ , en solution dans 5 ml de tétrahydrofuran et 0.5 ml d'éthanol, puis introduit par petites fractions 200 mg de lithium. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à environ-35C, puis ajoute lente-ment 10 ml d'éthanol. On élimine ensuite l'ammoniac en ramenant le mélange réactionnel à température ambiante, ajoute 50 ml d'eau et extrait à plusieurs reprises par le benzène, sèche la phase organique sur sulfate de sodium, évapore à sec sous vide et obtient 55 mg de (6~7-3H) diméthyl-17a, 21 l9-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 ol-20 ~ sous forme d'une résine que l'on utilise telle quelle pour le stade suivant de la synthèse du (6,7-3H) diméthyl-17~, 21 19-nor-pregnadien-4,9 (10) dione-3,20.
Le produit obtenu peut être purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange benzène-acétate d'éthyle (10-1). Rf : 0.38.
Ce produit est identique à celui décrit dans le brevet français 2.374.335 déja mentionné précédemment.
Le (6,7-3H) diméthyl-17 ~, 21 19-nor-pregnadien-4,9 dione-3,20 permet le dosage aisé du récepteur spécifique de la progestérone dans le cytosol utérin ou dans le cytoplasme de cellules tumorales (cancer du sein), et dans les tumeurs induites par le DMBA (la 9,10-diméthyl-1,2-benzanthracene) chez le rat.
Ce produit présente l'avantage, par rapport a la progestérone, de ne pas se fixer sur la transcortine et d'avoir ~ 6 a ~
l~Z;~S~O
une affinité pour ledit récepteur de la progestérone 6 à 8 fois supérieure à l'affinité de cette dernière.
L'utilisation du (6,7-3H) diméthyl-17a, 21 l9-nor-pregnadien-4,9 dione-3,20 pour la caracterisation du récepteur progestogène a été décrite dans de nombreuses publications, comme par exemple : J.P. RAYNAUD and D. PHILIBERT, STEROIDS, July 1973, pp 89-97.
Le produit de départ du procédé de préparation des produits de formule générale I a été décrit dans le brevet franc~ais 1.480.247.
Les exemples suivants illustrent, à titre non limita-tif, la mise en oeuvre de l'invention.
Exemple 1 : le diméthyl-17a,21 19-nor-preqnatétraen-1,3,5 (10), 6 méthoxy-3 ol-20 ~, .
Stade A : Le diméthyl-17a 21 19-nor-preqnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20.
On introduit dans 1840 ml de toluène, 126 g de ter-butylate de potassium, soumet à l'agitation pendant 15 minutes à température ambiante sous atmosphère inerte, puis on introduit en 15 minutes, 306 g de 17a-méthyl 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) one-20 dans 900 ml de toluène, rince par 300 ml de toluène, laisse le mélange réactionnel une heure sous agitation à
température ambiante, puis refroidit vers 0C. On introduit 600 ml d'iodure de méthyle, et laisse le mélange réactionnel 20 heures sous agitation à une température voisine de 0C. On ajoute ensuite 6000 ml d'eau, sépare la phase aqueuse, et l'extrait à plusieurs reprises avec du chloroforme. Les extraits réunis sont lavés à l'eau, puis séchés sur le sulfate de sodium et évaporés à sec sous pression réduite. On obtient 312 g de dimethyl-17a,21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20. Ce produit peut être purifié par chromatographie sur gel de silice avec élution au mélange cyclohexane-benzène-- l~Z%~
acétate d'éthyle (5,3,5-1,5), F ~ 97C.
Le produit a été utilisé tel quel pour le stade suivant de la synthèse.
Stade B : Le diméthyl-17~,21 19-nor-preqnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ol-20 ~ .
On introduit sous agitation à température ambiante, dans dans 300 ml d'éthanol et 90 ml d'eau, 60 g du produit obtenu au stade precédent et 17.5 g de borohydrure de sodium. On porte le mélange réactionnel au reflux sous agitation pendant 5 heures environ, puis le refroidit vers 50C, et le verse sous agitation dans 900 ml d'eau. Le produit cristallisé est essoré, lavé à l'eau et séché.
On obtient 59.6 g de diméthyl-17~,21 l9-nor-pregna-trien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ol-20 ~ , que l'on purifie, par chromatographie sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3), F ~70C. Le produit est utilisé tel quel pour le stade suivant de la synthèse.
Stade C : Le diméthyl-17~ 21 19-nor-preqnen-5 (10) ol-20 one-3.
On introduit en 40 minutes à -40C, dans 1400 ml d'ammoniac, la solution de 85 g de produit obtenu au stade B, dans 850 ml de tétrahydrofuran, ajoute sous agitation à -40C, sous atmosphère inerte, 42 ml d'éthanol, puis en 40 minutes environ, 8.940 g de lithium, et laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant 15 minutes à environ -40C.
Cette opération d'addition d'éthanol et du lithium est répétée encore deux fois. On ajoute ensuite 127.5 ml d'éthanol, distille l'ammoniac sous atmosphère inerte jusqu'à
ce que la température intérieure atteigne 15C. On ajoute alors 850 ml d'eau, laisse sous agitation environ 1 heure, puis 20 heures environ au repos, sous atmosphère inerte, à
20C. On essore, rince le précipité à l'éther, recueille les llZ25~0 phases organiques, les distille sous vide, reprend le résidu par 85 ml de tétrahydrofuran, ajoute à la solution obtenue 255 ml d'acide acétique, et la laisse sous agitation pendant 1 heure à 20C sous atmosphère inerte.
On verse la solution dans un mélange eau-glace-ammoniaque, essore le précipité formé, le lave à l'eau, le reprend par 850 ml d'éther, sèche sur sulfate de sodium, puis évapore à sec sous vide.
Le résidu est empâté sous agitation par 170 ml d'éther de pétrole (Eb. 64-75C) , puis essoré et séché. On obtient 70.7 g de diméthyl-17~,21 19-nor-pregnen-5 (10) ol-20 ~; one-3, F~ 129C.
Ce produit est utilisé tel quel pour le stade suivant de la synthèse.
Stade D : Le diméthyl-17~,21 19-nor-preqnen-4 ol-20 ~ one-3.
On introduit 7.85 g de produit préparé au stade C
dans 78.5 ml de méthanol, ajoute à la solution résultante, 7.9 ml d'acide chlorhydrique 1 N et porte le mélange réactionnel environ 1 heure au reflux.
On refroidit, essore le précipité, le lave au méthanol et à l'éther de pétrole (Eb. 40-70C), sèche sous vide et obtient 6.68 g de diméthyl-17~, 21 19-nor-pregnen-4 ol-20 c, one-3.
Le produit peut être purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthyle-acétate d'éthyle (9-1), F = 221C.
Stade ~ : Le dimethvl-17~,21 19-nor-preqnen-4 acctoxy-20 ~ one-3.
On introduit 6.68 g du produit préparé au stade D
dans 33.5 ml de pyridine et 16.5 ml d'anhydride acétique, agite le mélange réactionnel pendant 24 heures environ à 70C, puis le verse dans le mélange de 200 ml d'acide chlorhydrlque 1 N
et de glace, extrait à plusieurs reprises par le chlorure de ~1~25~0 méthylène, lave les extraits à l'acide chlorhydrique 1 N à
l'eau et par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, traite au charbon actif +
alumine, filtre et concentre à sec sous vide.
On reprend le résidu à l'éther isopropylique, essore et sèche sous vide, et obtient 6.3 g de diméthyl-17a, 21 l9-nor-pregnen-4 acétoxy-20 ~ one-3, que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (95-5) et recristallisa-tion dans un mélange de chlorure de méthylène-éther isopropyli-que, F = 222C.
Analyse : (C24H3803) Calculé : % C : 77.37 % H : 9.74 Trouvé : 76.9 9.7 Stade F : Le dibrcmo-2,6 diméthyl-17~, 21 19-nor-preqnen-4 acétoxy-20 ~ one-3 On met en suspension 4~88 g de produit préparé au stade E dans 50 ml d'éther, puis introduit lentement vers 15C
27 ml de brome en solution à 15.6 % dans l'acide acétique.
On agite le mélange réactionnel à environ 15C pendant 15 minutes.
On ajoute ensuite 100 ml de chlorure de méthylène, verse dans l'eau, lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et obtient une solution du dibromo-2,6 diméthyl-17~, 21 19-nor-pregnen-4 acétoxy-20 ~ one-3 que l'on utilise telle quelle pour le stade suivant de la synthèse sans isolement du produit cherché.
Stade G : Le diméthyl-17~, 21 19-nor-preqnat~traen-1,3,5 (10), 6 ol-3 acétoxy-20~"
On introduit 4.88 g de chlorure de lithium dans 50 ml de diméthyl formamide, chauffe au moyen d'un bain d'huile à
120C, puis ajoute en 35 minutes environ, tout en distillant, la solution du produit dibromé obtenu au stade F. Une fois ~l~2~a le chlorure de méthylène élimine, on maintient le mélange réactionnel environ 15 minutes à 100C, puis laisse refroidir à température ambiante, ajoute du chlorure de méthylène, verse dans l'eau, lave par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et à l'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, et concentre sous vide. Le résidu est repris par le méthanol et purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique (95-5).
On obtient ainsi 2.65 g de diméthyl-17~, 21 l9-nor-pregna-tétraen-1,3,5 (10),6 ol-3 acétoxy-20 ~, F = 246C.
Stade H : Le diméthyl-17~, 21 19-nor-preqnatétraen-1,3,5 (10), 6 méthoxy-3 acétoxy-20~
On introduit 1.92 g de produit préparé au stade F
dans 29 ml de chlorure de méthylène et 19 ml d'eau, puis ajoute à 20C, 13 ml de soude 1 N 1.45 ml de sulfate de méthyle et 190 mg d'iodure de tétrabutyl ammonium.
On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à
20C, puis le verse dans 100 ml de soude 0.1N, extrait par le chlorure de méthylène à plusieurs reprises, sépare les phases organiques, les lave à l'acide chlorhydrique et à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, concentre, ajoute de l'ether isopropyli- ~ ;
que, concentre, puis refroidit, essore, lave à l'éther isopropy-lique, sèche sous vide et obtient 1.87 g de diméthyl-17~, 21 l9-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 méthoxy-3 acétoxy-20 ~ , F = 162C. Le produit peut être purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (85-15).
Stade I : Le diméthyl-17~,21 19-nor-preqnatétraen-1 3,5 (10) 6 méthoxy-3 ol-20 ~.
On porte au reflux sous agitation pendant 6 heures, 1.87 g de produit préparé au stade H, et 7.5 ml de potasse ~lZZ~O
éthanolique 3N, puis verse dans 30 ml d'eau, extrait à plusieurs reprises par le chlorure de mé-thylène, lave les extraits réunis à l'acide chlorhydrique puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, traite avec de l'alumine, concentre à sec sous vide, reprend le résidu par l'éther isopropylique, refroidit, essore le produit cristallisé, le lave à l'éther isopropylique et le sèche sous vide. On obtient 1.13 g de diméthyl-17a, 21 l9-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 méthoxy-3 ol-20 ~ brut, que l'on peut purifier par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10).
Le produit purifié à un point de fusion de 141C.
Exemple 2 :
Stade A : Le (6,7-3H) diméthyl-17a, 21 19-nor-preanatrien-1,3,5 (10) m~thoxy-3 ol-20 .
On refroidit par l'azote liquide le mélange réaction-nel constitué par 65 mg de diméthyl-17a, 21 l9-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10),6 méthoxy-3 ol-20 ~ , 20 mg de noir palladié et 2.5 ml d'acétate d'éthyle, puis introduit sous vide, 7.95 ml de tritium d'une activité de 20 Ci puis on laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante, agite pendant 3 heures, refroidit de nouveau par l'azote liquide et récupère l'excès de tritium, puis laisse revenir le mélange réactionnel à
température ambiante, filtre le catalyseur, le lave à l'acétate :
d'éthyle, évapore sous vide le filtrat et obtient 65 mg du produit brut sous forme d'une résine.
Le produit brut est purifié par chromatographie sur couches minces sur gel de silice en éluant par le mélange chlorure de méthylène-acétone (1-1). On filtre ensuite l'éluat, évapore à sec, reprend le résidu par le mélange benzène-acétate d'éthyle (10-1) et après l'évaporation du solvant, on obtient 55 mg de produit, Rf = 0.38, dont l'activité spécifique est de 56.5 Ci/m mol.
1~2~ 0 . .
Stade B : (6.7-3H) diméthyl-17~, 21 19-nor-preqnadien-2,5 (10) méthoxy-3 ol-20~
- On ajoute à 25 ml d'ammoniac (refroidi entre -35C et -40C) liquide, 55 mg de (6~7-3H) diméthyl-17~, 21 l9-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ol-20 ~ , en solution dans 5 ml de tétrahydrofuran et 0.5 ml d'éthanol, puis introduit par petites fractions 200 mg de lithium. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à environ-35C, puis ajoute lente-ment 10 ml d'éthanol. On élimine ensuite l'ammoniac en ramenant le mélange réactionnel à température ambiante, ajoute 50 ml d'eau et extrait à plusieurs reprises par le benzène, sèche la phase organique sur sulfate de sodium, évapore à sec sous vide et obtient 55 mg de (6~7-3H) diméthyl-17a, 21 l9-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 ol-20 ~ sous forme d'une résine que l'on utilise telle quelle pour le stade suivant de la synthèse du (6,7-3H) diméthyl-17~, 21 19-nor-pregnadien-4,9 (10) dione-3,20.
Le produit obtenu peut être purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange benzène-acétate d'éthyle (10-1). Rf : 0.38.
Ce produit est identique à celui décrit dans le brevet français 2.374.335 déja mentionné précédemment.
Claims (23)
sont définies comme il suit:
1. Procédé de préparation des produits de formule générale A:
(A) dans laquelle X représente un atome d'oxygène formant une dou-ble liaison cétone avec l'atome de carbone auquel il est rattaché ou un radical OR dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical tétrahydropyrannyle, trityle ou triméthylsilyle, Y représente un atome d'oxygène formant une liaison cétone avec l'atome de carbone auquel il est rattaché ou un radical OR1 en position ?, dans lequel R1 représente de l'hydrogène, un radical acyle ayant de 1 à
5 atomes de carbone ou le radical tétrahydropyrannyle, Z représente un atome d'hydrogène ou un atome de tritium, et les traits pointillés indiquent la présence de une, deux ou trois doubles liaisons possibles simultanément en positions 1, 2, 3 ou 6, caractérisé en ce que:
a) l'on soumet à la méthylation en position 21, le méthyl-17.alpha. 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20 pour obtenir la diméthyl-17 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20 correspondant au produit de formule A
pourvu de doubles liaisons en 1 et 3 et dans lequel X est un groupement méthoxy, Y une liaison cétone, Z des atomes d'hy-drogène, b) l'on fait agir le cas échéant sur cette diméthyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20, un agent réducteur pour obtenir le diméthyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ol-20.epsilon. correspondant au pro-duit de formula A pourvu de doubles liaisons en 1 et 3 et dans lequel X est un groupement méthoxy, Y est un radical hydroxyle en.epsilon. et Z des atomes d'hydrogène;
c) l'on soumet le cas échéant le produit obtenu en b) à l'action du lithim dans l'ammoniac selon la réaction de Birch, pour obtenir le diméthyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnen-5 (10) ol-20.epsilon. one-3 correspondant au produit de formule A sans double liaison en 1, 3 ou 6 et dans lequel X est un groupement métho-xy, Y est un radical hydroxyle en.epsilon. et Z des atomes d'hydro-gène;
d) l'on isomérise le cas échéant le produit obtenu en c) au moyen d'un acide fort pour obtenir la diméthyl-17.alpha.
21 19-nor-pregnen-4 ol-20 one-3 que l'on soumet à l'action d'un agent d'estérification ou d'éthérification pour obtenir la diméthyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnen-4 R1O-20.epsilon. one-3 dans la-quelle R1 a la signification précitée et sur laquelle on fait agir un agent d'halogénation pour obtenir la dihalogéno-2,6 diméthyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnen-4 R1O-20.epsilon. one-3 que l'on déshalohydrate au moyen d'un métal alcalin dans le diméthyl formamide pour obtenir le diméthyl-17.alpha., 21 l9-nor-pregnaté-traen-1,3,5 (10), 6 ol-3 R1O-20.epsilon. correspondant au produit de formule A pourvu de doubles liaisons en 1, 3 et 6 et dans lequel X est un groupement hydroxyle, Y est un radical OR1 en position ? dans lequel R1 est défini comme précédemment, et Z des atomes d'hydrogène, e) l'on bloque le cas échéant la fonction hydroxyle en 3 du produit obtenu en d) au moyen d'un composé choisi dans le groupe constitué par les agents d'alcoylation le dihydropyranne, le chlorure de trityle et le chlorure de diméthylsilyle, pour obtenir le produit de formule A pourvu de doubles liaisons en 1, 3 et 6 et dans lequel X représente un ra-dical OR dans lequel R est un groupement alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un des radicaux tétrahydropyrannyle, trityle ou triméthylsilyle, Y représente un radical OR en position ? dans lequel R1 représente un reste acyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone et Z représente des atomes d'hydrogène, f) l'on libère le cas échéant la fonction hydroxyle en position 20 du produit obtenu en e) par action d'une base ou d'un acide pour obtenir le produit de formule A pourvu de double liaison en 1, 3 et 6 et dans lequel X représente un radical OR dans lequel R est un groupement alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un des radicaux tétrahydro-pyrannyle, trityle ou méthylsilyle, Y représente un radical hydroxyle et Z représente des atomes d'hydrogènes, g) l'on libère le cas échéant la fonction hydroxyle en 3 du produit obtenu en f) par action d'un acide pour obtenir le produit de formule générale A pourvu de doubles liaisons en 1,3 et 6 et dans lequel X et Y représentent des groupements hydroxyle et Z représente des atomes d'hydrogène, h) l'on réduit le cas échéant le produit obtenu en e), f) ou g) par action d'hydrogène tritié en présence d'un catalyseur pour obtenir le (6,7-3H) diméthyl-17 .gamma. 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5(10) RO-3 R1O-20 ?.
correspondant aux produits de formule A pourvu de double liaison en 1 et 3 et dans lequel X est un radical OR, R étant défini comme précédemment, Y est un radical OR1, R1 étant défini comme précédemment et Z représente des atomes de tritium, et i) l'on soumet le cas échéant le produit obtenu en h):
- soit , quand R représente un radical méthyle et R1 représente un radical acyle ayant de 1 à 5 atomes de car-bone, le radical tétrahydropyrannyle ou de l'hydrogène, directement à l'action du lithium dans l'ammoniac en présence d'éthanol, pour obtenir, quand R1 représente de l'hydrogène ou un radical acyle, le (6,7-3H) diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 ol-20 ou, quand R1 est le radical tétrahydropyrannule, le (6,7-3H) diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 tétrahydropyrannyloxy-20 ? ;
- soit, quand R représente un radical précité
autre que le méthyle ou de l'hydrogène, et R1 a les significa-tions autres que l'hydrogène, à l'action d'un acide organique ou d'un hydracide, obtient le (6,7-3H) diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) ol-3 R1O-20 ? , produit que l'on traite par un agent de méthylation, soumet le (6,7-3H) diméthyl-17 .alpha., 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 R1O-20 ?
obtenu à l'action du lithium dans l'ammoniac en présence d'éthanol, pour obtenir, quand R1 représente de l'hydrogène ou un radical acyle, également le (6,7-3H) diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 ol-20 ? ou, quand R1 est le radical tétrahydropyrannyle, le (6,7-3H) diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 tétrahydropyrannyloxy-20 ?
lesdits produits ainsi obtenus correspondant tous aux produits de formule A pourvu d'une double liaison en 2 et dans lesquels X est un radical OR, R étant défini comme précédemment, Y est un radical OR1, R1 étant défini comme précédemment et Z représente des atomes de tritium.
(A) dans laquelle X représente un atome d'oxygène formant une dou-ble liaison cétone avec l'atome de carbone auquel il est rattaché ou un radical OR dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical tétrahydropyrannyle, trityle ou triméthylsilyle, Y représente un atome d'oxygène formant une liaison cétone avec l'atome de carbone auquel il est rattaché ou un radical OR1 en position ?, dans lequel R1 représente de l'hydrogène, un radical acyle ayant de 1 à
5 atomes de carbone ou le radical tétrahydropyrannyle, Z représente un atome d'hydrogène ou un atome de tritium, et les traits pointillés indiquent la présence de une, deux ou trois doubles liaisons possibles simultanément en positions 1, 2, 3 ou 6, caractérisé en ce que:
a) l'on soumet à la méthylation en position 21, le méthyl-17.alpha. 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20 pour obtenir la diméthyl-17 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20 correspondant au produit de formule A
pourvu de doubles liaisons en 1 et 3 et dans lequel X est un groupement méthoxy, Y une liaison cétone, Z des atomes d'hy-drogène, b) l'on fait agir le cas échéant sur cette diméthyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20, un agent réducteur pour obtenir le diméthyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ol-20.epsilon. correspondant au pro-duit de formula A pourvu de doubles liaisons en 1 et 3 et dans lequel X est un groupement méthoxy, Y est un radical hydroxyle en.epsilon. et Z des atomes d'hydrogène;
c) l'on soumet le cas échéant le produit obtenu en b) à l'action du lithim dans l'ammoniac selon la réaction de Birch, pour obtenir le diméthyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnen-5 (10) ol-20.epsilon. one-3 correspondant au produit de formule A sans double liaison en 1, 3 ou 6 et dans lequel X est un groupement métho-xy, Y est un radical hydroxyle en.epsilon. et Z des atomes d'hydro-gène;
d) l'on isomérise le cas échéant le produit obtenu en c) au moyen d'un acide fort pour obtenir la diméthyl-17.alpha.
21 19-nor-pregnen-4 ol-20 one-3 que l'on soumet à l'action d'un agent d'estérification ou d'éthérification pour obtenir la diméthyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnen-4 R1O-20.epsilon. one-3 dans la-quelle R1 a la signification précitée et sur laquelle on fait agir un agent d'halogénation pour obtenir la dihalogéno-2,6 diméthyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnen-4 R1O-20.epsilon. one-3 que l'on déshalohydrate au moyen d'un métal alcalin dans le diméthyl formamide pour obtenir le diméthyl-17.alpha., 21 l9-nor-pregnaté-traen-1,3,5 (10), 6 ol-3 R1O-20.epsilon. correspondant au produit de formule A pourvu de doubles liaisons en 1, 3 et 6 et dans lequel X est un groupement hydroxyle, Y est un radical OR1 en position ? dans lequel R1 est défini comme précédemment, et Z des atomes d'hydrogène, e) l'on bloque le cas échéant la fonction hydroxyle en 3 du produit obtenu en d) au moyen d'un composé choisi dans le groupe constitué par les agents d'alcoylation le dihydropyranne, le chlorure de trityle et le chlorure de diméthylsilyle, pour obtenir le produit de formule A pourvu de doubles liaisons en 1, 3 et 6 et dans lequel X représente un ra-dical OR dans lequel R est un groupement alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un des radicaux tétrahydropyrannyle, trityle ou triméthylsilyle, Y représente un radical OR en position ? dans lequel R1 représente un reste acyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone et Z représente des atomes d'hydrogène, f) l'on libère le cas échéant la fonction hydroxyle en position 20 du produit obtenu en e) par action d'une base ou d'un acide pour obtenir le produit de formule A pourvu de double liaison en 1, 3 et 6 et dans lequel X représente un radical OR dans lequel R est un groupement alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un des radicaux tétrahydro-pyrannyle, trityle ou méthylsilyle, Y représente un radical hydroxyle et Z représente des atomes d'hydrogènes, g) l'on libère le cas échéant la fonction hydroxyle en 3 du produit obtenu en f) par action d'un acide pour obtenir le produit de formule générale A pourvu de doubles liaisons en 1,3 et 6 et dans lequel X et Y représentent des groupements hydroxyle et Z représente des atomes d'hydrogène, h) l'on réduit le cas échéant le produit obtenu en e), f) ou g) par action d'hydrogène tritié en présence d'un catalyseur pour obtenir le (6,7-3H) diméthyl-17 .gamma. 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5(10) RO-3 R1O-20 ?.
correspondant aux produits de formule A pourvu de double liaison en 1 et 3 et dans lequel X est un radical OR, R étant défini comme précédemment, Y est un radical OR1, R1 étant défini comme précédemment et Z représente des atomes de tritium, et i) l'on soumet le cas échéant le produit obtenu en h):
- soit , quand R représente un radical méthyle et R1 représente un radical acyle ayant de 1 à 5 atomes de car-bone, le radical tétrahydropyrannyle ou de l'hydrogène, directement à l'action du lithium dans l'ammoniac en présence d'éthanol, pour obtenir, quand R1 représente de l'hydrogène ou un radical acyle, le (6,7-3H) diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 ol-20 ou, quand R1 est le radical tétrahydropyrannule, le (6,7-3H) diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 tétrahydropyrannyloxy-20 ? ;
- soit, quand R représente un radical précité
autre que le méthyle ou de l'hydrogène, et R1 a les significa-tions autres que l'hydrogène, à l'action d'un acide organique ou d'un hydracide, obtient le (6,7-3H) diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) ol-3 R1O-20 ? , produit que l'on traite par un agent de méthylation, soumet le (6,7-3H) diméthyl-17 .alpha., 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 R1O-20 ?
obtenu à l'action du lithium dans l'ammoniac en présence d'éthanol, pour obtenir, quand R1 représente de l'hydrogène ou un radical acyle, également le (6,7-3H) diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 ol-20 ? ou, quand R1 est le radical tétrahydropyrannyle, le (6,7-3H) diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 tétrahydropyrannyloxy-20 ?
lesdits produits ainsi obtenus correspondant tous aux produits de formule A pourvu d'une double liaison en 2 et dans lesquels X est un radical OR, R étant défini comme précédemment, Y est un radical OR1, R1 étant défini comme précédemment et Z représente des atomes de tritium.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que - dans l'étape a), la méthylation en position 21 est effectuée au moyen d'iodure de méthyle en présence d'une base tertiaire en opérant dans le toluène;
- dans l'étape d), l'agent d'halogénation est le brome dans l'acide acétique, la réaction s'effectuant dans l'éther,et l'halogénure de métal alcalin au moyen duquel on effectue la déshalogénation est le chlorure de lithium.
en ce que - dans l'étape a), la méthylation en position 21 est effectuée au moyen d'iodure de méthyle en présence d'une base tertiaire en opérant dans le toluène;
- dans l'étape d), l'agent d'halogénation est le brome dans l'acide acétique, la réaction s'effectuant dans l'éther,et l'halogénure de métal alcalin au moyen duquel on effectue la déshalogénation est le chlorure de lithium.
3. Les produits de formule générale A tels que définis dans la revendication 1, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1, paragraphes a) à h) exclusivement, ou ses équivalents chimiques manifestes.
4. Procédé selon la revendication 1 de préparation des produits de formule générale I' (I') dans laquelle R et R1 sont définis comme dans la formule A
donnée dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on:
- soumet à la méthylation en position 21, au moyen d'un halogénure de méthyle, le méthyl-17.alpha. 19-nor-pregnatrien-1,3 5 (10) méthoxy-3 one-20, - fait agir, sur le diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20 résultant, un agent réducteur pour obtenir le diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ol 20 ?, - soumet ce dernier à l'action du lithium dans l'ammoniac selon la réaction de Brich, - isomérise le diméthyl-17? , 21 19-nor-pregnen-5 (10) ol-20 ? one-3 obtenu, au moyen d'un acide fort, en diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnent-4 ol-20 ? one-3, - soumet ce dernier à l'action d'un agent d'estérifi-cation ou d'éthérification, - fait agir sur le diméhyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnen 4 R1O-20 ? one-3 résultant, R1 ayant les significations préci-tées, un agent d'halogénation, obtient le 2,6-dihalogéno diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnen-4 R1O-20 ? one-3, - déhalohydrate ce dernier au moyen d'un halogénure de métal alcalin dans le diméthyl formamide, - bloque la fonction hydroxyle en 3 du diméhyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 ol-3 R1O-20 ? obtenu au moyen d'un composé choisi dans le groupe consitué
par les agents d'alcoylation, le dihydropyranne, le chlorure de trityle et le chlorure de triméthylsilyle, - obtient le produit de formule générale I
dans laquelle R représente un groupement alcoyle ayant de 1 à
4 atomes de carbone ou un des radicaux tétrahydropyrannyle, trityle ou triméthylsilyle, et R1 représente un reste acyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou le radical tétrahydropy-rannyle, produit de formule I dont on libère, le cas échéant, la fonction hydroxyle en position 20 ?, par action d'une base ou d'un acide, pour obtenir le produit de formule générale I
dans laquelle R a les significations précités, et R1 représente de l'hydrogène, dont on libère, le cas échéant, la fonction hydroxyle en 3 par action d'un acide pour obtenir le produit de formule générale I dans laquelle R et R1 représentent de l'hydrogène, et - réduit le produit de formule générale I
précédemment obtenu par action d'hydrogène tritié en présence d'un catalyseur.
donnée dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on:
- soumet à la méthylation en position 21, au moyen d'un halogénure de méthyle, le méthyl-17.alpha. 19-nor-pregnatrien-1,3 5 (10) méthoxy-3 one-20, - fait agir, sur le diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20 résultant, un agent réducteur pour obtenir le diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ol 20 ?, - soumet ce dernier à l'action du lithium dans l'ammoniac selon la réaction de Brich, - isomérise le diméthyl-17? , 21 19-nor-pregnen-5 (10) ol-20 ? one-3 obtenu, au moyen d'un acide fort, en diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnent-4 ol-20 ? one-3, - soumet ce dernier à l'action d'un agent d'estérifi-cation ou d'éthérification, - fait agir sur le diméhyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnen 4 R1O-20 ? one-3 résultant, R1 ayant les significations préci-tées, un agent d'halogénation, obtient le 2,6-dihalogéno diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnen-4 R1O-20 ? one-3, - déhalohydrate ce dernier au moyen d'un halogénure de métal alcalin dans le diméthyl formamide, - bloque la fonction hydroxyle en 3 du diméhyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 ol-3 R1O-20 ? obtenu au moyen d'un composé choisi dans le groupe consitué
par les agents d'alcoylation, le dihydropyranne, le chlorure de trityle et le chlorure de triméthylsilyle, - obtient le produit de formule générale I
dans laquelle R représente un groupement alcoyle ayant de 1 à
4 atomes de carbone ou un des radicaux tétrahydropyrannyle, trityle ou triméthylsilyle, et R1 représente un reste acyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou le radical tétrahydropy-rannyle, produit de formule I dont on libère, le cas échéant, la fonction hydroxyle en position 20 ?, par action d'une base ou d'un acide, pour obtenir le produit de formule générale I
dans laquelle R a les significations précités, et R1 représente de l'hydrogène, dont on libère, le cas échéant, la fonction hydroxyle en 3 par action d'un acide pour obtenir le produit de formule générale I dans laquelle R et R1 représentent de l'hydrogène, et - réduit le produit de formule générale I
précédemment obtenu par action d'hydrogène tritié en présence d'un catalyseur.
5. Les produits de formule générale (I') telle que définie dans la revendication 4, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.
6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé
en ce que la fonction hydroxyle en 3 du diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 ol-3 R1O-20 ? obtenu par déshalohydration est bloqué au moyen d'un agent de méthylation et en ce que le produit de formule I ainsi obtenu où R représente un radical méthyle est soumis à l'action d'une base ou d'un acide pour libérer la fonction hydroxyle en position 20 avant d'être réduit par action d'hydrogène tritié en présence d'un catalyseur, le produit final étant alors le (6,7-3H) diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnatrien 1,3,5(10) méthoxy-3 ol-20.
en ce que la fonction hydroxyle en 3 du diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 ol-3 R1O-20 ? obtenu par déshalohydration est bloqué au moyen d'un agent de méthylation et en ce que le produit de formule I ainsi obtenu où R représente un radical méthyle est soumis à l'action d'une base ou d'un acide pour libérer la fonction hydroxyle en position 20 avant d'être réduit par action d'hydrogène tritié en présence d'un catalyseur, le produit final étant alors le (6,7-3H) diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnatrien 1,3,5(10) méthoxy-3 ol-20.
7. Le (6,7-3H) diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnatrien 1,3,5(10) méthoxy-3 ol-20, chaque fois qu'il est obtenu par le procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.
8. Procédé selon la revendication 1 de préparation des produits de formule générale I;
dans laquelle R et R1 sont définis comme dans la formule A
donnée dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on:
- soumet à la méthylation en position 21, au moyen d'un halogénure de méthyle, le méthyl-17.alpha. 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20, - fait agir, sur le diméthyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20 résultant, un agent réducteur pour obtenir le diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ol-20 ? .
- soumet ce dernier à l'action du lithium dans l'ammoniac selon la réaction de Birch, - isomérise le diméthyl-l7.alpha., 21 19-nor-pregnen-5 (10) ol-20 ? one-3 obtenu, au moyen d'un acide fort, en diméthyl-. 21 17.alpha. , 21 19-nor-pregnen-4 ol-20 ? one-3, - soumet ce dernier à l'action d'un agent d'estérification ou d'éthérification, - fait agir sur le diméthyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnen 4 R1O-20 ? one-3 résultant, R1 ayant les significations précitées, un agent d'halogénation, obtient le 2,6-dihalogéno diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnen-4 R1O-20 ? one-3, - déshalohydrate ce dernier au moyen d'un halogénure de métal alcalin dans le diméthyl formamide, - bloque la fonction hydroxyle en 3 du diméthyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 ol-3 R1O-20 obtenu de formule I, au moyen d'un composé choisi dans le groupe constitué par les agents d'alcoylation, le dihydropy-ranne, le chlorure de trityle et le chlorure de triméthylsi-lyle, - obtient le produit de formule générale I
dans laquelle R représente un groupemenet alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un des radicaux tétrahydropyrannyle, trityle ou triméthylsilyle, et R1 représente un reste acyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou le radical tétrahydropy-rannyle, produit de formule I dont on libère, le cas échéant, la fonction hydroxyle en position 20 ? , par action d'une base ou d'un acide, pour obtenir le produit de formule générale I dans laquelle R a les significations précitées, et R1 représente de l'hydrogène, dont on libère, le cas échéant, la fonction hydroxyle en 3 par action d'un acide pour obtenir le produit de formule generale I dans laquelle R et R1 repré-sentent de l'hydrogène.
dans laquelle R et R1 sont définis comme dans la formule A
donnée dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on:
- soumet à la méthylation en position 21, au moyen d'un halogénure de méthyle, le méthyl-17.alpha. 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20, - fait agir, sur le diméthyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20 résultant, un agent réducteur pour obtenir le diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ol-20 ? .
- soumet ce dernier à l'action du lithium dans l'ammoniac selon la réaction de Birch, - isomérise le diméthyl-l7.alpha., 21 19-nor-pregnen-5 (10) ol-20 ? one-3 obtenu, au moyen d'un acide fort, en diméthyl-. 21 17.alpha. , 21 19-nor-pregnen-4 ol-20 ? one-3, - soumet ce dernier à l'action d'un agent d'estérification ou d'éthérification, - fait agir sur le diméthyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnen 4 R1O-20 ? one-3 résultant, R1 ayant les significations précitées, un agent d'halogénation, obtient le 2,6-dihalogéno diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnen-4 R1O-20 ? one-3, - déshalohydrate ce dernier au moyen d'un halogénure de métal alcalin dans le diméthyl formamide, - bloque la fonction hydroxyle en 3 du diméthyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 ol-3 R1O-20 obtenu de formule I, au moyen d'un composé choisi dans le groupe constitué par les agents d'alcoylation, le dihydropy-ranne, le chlorure de trityle et le chlorure de triméthylsi-lyle, - obtient le produit de formule générale I
dans laquelle R représente un groupemenet alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un des radicaux tétrahydropyrannyle, trityle ou triméthylsilyle, et R1 représente un reste acyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou le radical tétrahydropy-rannyle, produit de formule I dont on libère, le cas échéant, la fonction hydroxyle en position 20 ? , par action d'une base ou d'un acide, pour obtenir le produit de formule générale I dans laquelle R a les significations précitées, et R1 représente de l'hydrogène, dont on libère, le cas échéant, la fonction hydroxyle en 3 par action d'un acide pour obtenir le produit de formule generale I dans laquelle R et R1 repré-sentent de l'hydrogène.
9. Procéde selon la revendication 8, caractérisé
en ce que:
- la méthylation en position 21 est effectuée au moyen d'iodure de méthyle en presence d'une base tertiaire et l'on opère dans le toluène;
- l'agent d'halogénure est le brome dans l'acide acétique, et l'on opère dans l'éther;
- l'halogénure de métal alcalin au moyen duquel on effectue la deshalogénation est le chlorure de lithium.
en ce que:
- la méthylation en position 21 est effectuée au moyen d'iodure de méthyle en presence d'une base tertiaire et l'on opère dans le toluène;
- l'agent d'halogénure est le brome dans l'acide acétique, et l'on opère dans l'éther;
- l'halogénure de métal alcalin au moyen duquel on effectue la deshalogénation est le chlorure de lithium.
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la base tertiaire est le t-butylate de potassium.
11. Les produits de formule générale I telle que définie dans la revendication 8, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 8, 9 ou 10 ou leurs équivalents chimiques manifestes.
12. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregn-4 ol-20 ? one-3 obtenue par isomérisation est soumise à un agent d'acétylation pour obtenir la diméthyl-17.alpha., 21 19-nor-pregn-4 acétoxy-20 puis à une déshalydratation pour obtenir le diméthyl-17 .alpha., 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10), 6 ol-3 acétoxy-20 ? .
13. Le diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10),6 ol-3 acétoxy-20 ? , chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 12 ou ses équivalents chimiques manifestes.
14. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'on bloque la fonction hydroxyle en 3 du diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5(10),6 ol-3 acétoxy-20 ? avec un agent de méthylation pour obtenir le diméthyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5(10),6 méthoxy-3 acétoxy-20 ? .
15. Le diméthyl-17 .alpha. , 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10),6 méthoxy-3 acétoxy-20 ? , chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 14 ou ses équivalents chimiques manifestes.
16. Procédé selon la revendication 8, caractérisé
en ce que l'on bloque la fonction hydroxyle en 3 du diméthyl-17 .alpha., 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5(10),6 ol-3 R1O-20 avec un agent de méthylation pour obtenir le diméthyl-17 .alpha., 21 19-nor pregnatétraen-1,3,5(10),6 méthoxy-3 R1O-20 dont on libère la fonction hydroxy en 20 par action d'une base ou d'un acide pour obtenir le diméthyl-17 .alpha., 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10),6 méthoxy-3 ol-20 ? .
en ce que l'on bloque la fonction hydroxyle en 3 du diméthyl-17 .alpha., 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5(10),6 ol-3 R1O-20 avec un agent de méthylation pour obtenir le diméthyl-17 .alpha., 21 19-nor pregnatétraen-1,3,5(10),6 méthoxy-3 R1O-20 dont on libère la fonction hydroxy en 20 par action d'une base ou d'un acide pour obtenir le diméthyl-17 .alpha., 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10),6 méthoxy-3 ol-20 ? .
17. Le diméthyl-17 .alpha., 21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5(10),6 méthoxy-3 ol-20 ?, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 16 ou ses équivalents chimiques manifestes.
18. Procédé selon la revendication 1 de préparation de la diméthyl-17 .alpha., 21 19-nor-pregnen-5(10) ol-20 ? one-3, caractérisé en ce que l'on:
- soumet à la méthylation en position 21, au moyen d'un halogénure de méthyle, le méthyl-l7.alpha. l9-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20, - fait agir, sur le diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregna-trien-1,3,5(10) méthoxy-3 one-20 resultant, un agent réducteur pour obtenir le diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5(10) méthoxy-3 ol-20? , et - soumet ce dernier à l'action du lithium dans l'ammoniac selon la réaction de Birch.
- soumet à la méthylation en position 21, au moyen d'un halogénure de méthyle, le méthyl-l7.alpha. l9-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20, - fait agir, sur le diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregna-trien-1,3,5(10) méthoxy-3 one-20 resultant, un agent réducteur pour obtenir le diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5(10) méthoxy-3 ol-20? , et - soumet ce dernier à l'action du lithium dans l'ammoniac selon la réaction de Birch.
19. La diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnen-5(10) ol-20 one-3, chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendication 18 ou ses équivalents chimiques manifestes.
20. Procédé selon la revendication 1 de préparation de la diméthyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5(10) méthoxy-3 one-20, caractérisé en ce que l'on:
- soumet la méthyl-17.alpha. 19-nor-pregnatrien-1,3,5(10) méthoxy-3 one-20 à la méthylation en position 21 au moyen d'un halogénure de méthyle.
- soumet la méthyl-17.alpha. 19-nor-pregnatrien-1,3,5(10) méthoxy-3 one-20 à la méthylation en position 21 au moyen d'un halogénure de méthyle.
21. La diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20, chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendication 20 ou ses équivalents chimiques manifestes.
22. Procédé selon la revendication 1 de préparation de la dimethyl-17.alpha., 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5(10) méthoxy-3 ol-20 ?, caractérisé en ce que l'on soumet la méthyl 17.alpha. 19-nor-pregnatrien-1,3,5(10) méthoxy-3 one-20 à la méthyla-tion en position 21 au moyen d'un halogénure de méthyle et fait agir sur le produit obtenu un agent réducteur.
23. Le diméthyl-17.alpha. , 21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ol-20? , chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 22 ou ses équivalents chimiques manifestes.
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