CH627193A5

CH627193A5 -

Info

Publication number: CH627193A5
Application number: CH1307777A
Authority: CH
Inventors: Vesperto Torelli; Daniel Philibert
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1976-10-27
Filing date: 1977-10-27
Publication date: 1981-12-31
Also published as: BE860132A; DE2748250C2; NL7711787A; DK142058C; IE45898L; SE429972B; SE7711105L; FR2374037B1; IE45898B1; GB1544895A; FR2374037A1; JPS6210238B2; CA1121341A; LU78387A1; DK474377A; DK142058B; US4154730A; ZA776030B; JPS5356651A; DE2748250A1

Description

La présente invention a pour objet des procédés de préparation de nouveaux dérivés stéroïdes 17-spirosultines et des y-hydroxy acides correspondants, de formule générale:

(1)60

65

à 4 atomes de carbone, A représente un atome d'hydrogène et B représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle de configuration ß, ou bien A et B forment ensemble une double liaison, X et Y représentent un groupement:

45

,0-

.X

O

I

.ch.

55

dans laquelle Ri représente un radical alcoyle renfermant de 1

ou bien X représente un groupement OH et Y un groupement:

O

II

-CH2-CH2-S-OM

dans lequel M représente un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou bien un groupement NH4.

Ri représente, de préférence, un radical méthyle ou éthyle.

Lorsque M représente un atome de métal alcalin, il s'agit, de préférence, d'un atome de lithium, de sodium ou de potassium.

Ces composés existent sous forme de deux diastéréoisomères au niveau de l'atome de soufre, éventuellement sépara-bles l'un de l'autre et dénommés isomère A et isomère B; par convention, l'isomère A étant l'isomère dont le point de fusion est le plus élevé.

L'invention a bien entendu pour objet des procédés de préparation des composés de formule I sous leurs différentes formes diastéréoisomères.

9

627193

L'invention a notamment pour objet un procédé de prépara- laquelle X et Y représentent un groupement: tion des composés de formule I, pour lesquels Ri représente o, .q un radical méthyle, ceux pour lesquels X et Y forment ensemble un groupement:

-•O-

,0-

A)

Cli,

'ch,

v en.

-en.

ceux pour lesquels X représente un groupement OH et Y un groupement:

O

est caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule: w R,

(II)

-CH2-CH2-S-OM

dans lequel M représente un atome d'hydrogène, un atome de 'métal alcalin ou un groupement NH4, ceux pour lesquels A et B représentent un atome d'hydrogène, ceux pour lesquels A représente un atome d'hydrogène et B représente un groupement OH de configuration ß, ceux pour lesquels A et B représentent une double liaison.

Parmi les composés obtenus par les procédés de l'invention, on peut citer tout particulièrement:

- Les (17R) 2'-oxydo spiro [estra 3,9-diène-17,5'-(1',2') oxathiolane] 3-ones;

- Les (17R) 2'-oxydo spiro [estra 4,9,11-triène-17,5'-(1',2') oxathiolane] 3-ones;

- Les (17R) llß-hydroxy 2'-oxydo spiro [estra 4,9,diène-17,5/-(l/,2/) oxathiolane] 3-ones.

Le procédé de préparation des composés de formule I dans

R.

25

dans laquelle K représente un groupement cétal et Ri un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'action d'un halogénure de triméthylsulfonium de formule:

(CH3)3S+Hal_

dans laquelle Hai représente un atome d'halogène, en présence d'un agent alcalin, pour obtenir un produit de formule:

R.

30

35

.0

CH.

(III)

40 que l'on soumet à l'action du méthylterbutylsulfoxyde, en présence de butyllithium, pour obtenir le composé de formule:.

on

0

ch2-ch2-s-c-(ch3)3

(iv)

sous forme d'un mélange de diastéréoisomères au niveau de l'atome de soufre, sépare, le cas échéant, les diastéréoisomères, puis soumet soit le mélange de diastéréoisomères, soit chacun des diastéréoisomères,

R,

ou bien à l'action d'un agent d'hydrolyse acide capable d'hy-55 drolyser le groupement cétal et d'isomériser le système de double liaison A5(10),9(ll) en un système A4,9 pour obtenir le composé de formule:

oh

VH2-CH2-S-C-(CH3)3 (V)

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10

sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoisomères, puis soumet soit chacun des diastéréoisomères,

1%

soit leur mélange à l'action du N-chlorosuccinimide ou du N-bromosuccinimide, pour obtenir le composé de formule Ia:

,.0

.(') S'

A

sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoisomères et sépare, le cas échéant, chacun des diastéréoisomères, ou bien, à l'action d'un agent d'hydrolyse acide capable

R

1

d'hydrolyser le groupement cétal sans isomériser le système de double liaison À5(10),9(ll), pour obtenir le composé de formule:

'0:1

O

Cl

L-CJ^-S-C-CCl^)

z z u .j

(VI]

sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoisomères, puis soumet chacun des diastéréoisomères de formule VI, soit leur mélange,

ou bien à l'action d'une parabenzoquinone substituée, pour obtenir le composé de formule:

'CH9-C1Ïq-S-C (CH,-) 3

O

,4-

(VII)

sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diasté- mélange à l'action du N-chlorosuccinimide ou du N-bromosuc-réoisomères, sépare, le cas échéant, chacun des diastéréoiso- cinimide, pour obtenir le composé de formule Ib:

mères, puis soumet soit chacun des diastéréoisomères, soit leur so

R,

r>-

:0

(y sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoisomères et sépare, le cas échéant, chacun des diastéréoisomères obtenus,

ou bien à l'action d'un agent d'hydroperoxydation, puis soumet le peroxyde obtenu à l'action d'un agent de réduction, pour obtenir.le composé de formule:

11

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0

vCH2-CH2-S-C-(CH3 )

(VIII)

sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoisomères, sépare, le cas échéant, chacun des diastéréoisomères obtenus, puis soumet soit chacun des diastéréoisomères,

R,

soit leur mélange à l'action du N-chlorosuccinimide ou du N-bromo-succinimide, pour obtenir le composé de formule le:

15

o-

0

V

sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoisomères et sépare, le cas échéant, chacun des diastéréoisomères. .

K représente, de préférence, un groupement alcoylcétal cyclique ayant de 2 à 4 atomes de carbone et notamment l'.éthylène cétal ou le propylène cétal ou bien encore un dialkyl cétal, par exemple, le diméthyle ou le diéthylcétal.

L'halogénure de triméthylsulfonium utilisé est, de préférence, le bromure ou l'iodure de triméthylsulfonium.

L'agent alcalin est, de préférence, l'éthylate de sodium.

L'agent d'hydrolyse acide, capable d'hydrolyser le groupement cétal et d'isomériser le système de double liaison À5(10),9(ll) en un système A4,9 est, de préférence un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique dans un alcanol inférieur ou l'acide perchlorique dans l'acide acétique ou un acide sulfonique comme l'açide paratoluène sulfonique.

L'agent de formation de la sultine est, de préférence, le N-chloro succinimide.

L'agent d'hydrolyse acide, capable d'hydrolyser le groupement cétal sans isomériser le système de double liaison À5(10),9(ll), est, de préférence, l'acide acétique en milieu aqueux.

La parabenzoquinone substituée est, de préférence, la 2,3-dichloro 5,6-dicyano p-benzoquinone, la 2,3-dibromo 5,6-dicyano p-benzoquinone, la 2,3,5,6-tétrachloro p-benzoquinone, la 2,3-dicyano 5-chloro p-benzoquinone ou la 2,3-dicyano p-benzoquinone.

La réaction avec la p-benzoquinone substituée peut être effectuée dans de nombreux solvants et, en particulier, dans le dioxanne, le chlorure de méthylène, le dichloréthane, le benzène, le toluène et l'acétate d'éthylë ou de propyle.

L'agent d'hydroperoxydation utilisé est, de préférence, l'oxygène en présence d'une amine comme la triéthylamine ou la pyridine.

L'agent de réduction utilisé pour réduire l'hydroperoxyde est, de préférence, un phôsphite de trialcoyle comme, par exemple, le phosphite de triétfryle.

Pour séparer les différents isomères obtenus lors de la mise en œuvre du procédé, on utilise les méthodes classiques de séparation, par exemple, la Chromatographie comme il est 30 indiqué plus loin dans la partie expérimentale.

Dans un mode de réalisation préféré:

- K représente un groupement éthylène cétal;

- L'halogénure de triméthylsulfonium utilisé est l'iodure de

35 triméthylsulfonium et l'agent alcalin est l'éthylate de sodium;

- L'agent d'hydrolyse acide, capable d'hydrolyser le groupement cétal et d'isomériser le système de double liaison, est l'acide perchlorique dans l'acide acétique;

- L'agent de cyclisation en spiro sultine est le N-chloro succi-40 nimide;

- La p-benzoquinone substituée est la 2,3-dichloro 5,6-dicyano p-benzoquinone;

- L'agent d'hydroperoxydation est l'oxygène en présence de triéthylamine;

45 - L'agent de réduction est le phosphite de triéthyle.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I, pour lesquels X représente un groupement ÖH et Y un groupement: 50 o

-CH2-CH2-S-OM

dans lequel M représente un atome d'hydrogène, un atome de ss métal alcalin ou un groupement NH4, caractérisé en ce que l'on soumet l'un quelconque des composés de formules Ia, Ib et le obtenus précédemment, à l'action d'un hydroxyde alcalin ou de l'ammoniaque, pour obtenir le composé de formule I, dans laquelle M représente un atome de métal alcalin ou un 60 groupement NÜ4, soumet, lé cas échéant, le composé ainsi obtenu à l'action d'un agent d'acidification, pour obtenir le composé dans lequel M représente un atome d'hydrogène et enfin soumet, le cas échéant, le composé ainsi obtenu a l'action d'une base alcaline, pour obtenir un composé de formule I 65 dans lequel M représente un atome de métal alcalin.

L'invention a également pour objet une variante du procédé décrit ci-dessus, caractérisée en ce que l'on soumet le composé de formule:

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12

0

ch2-ch2"S-c-(ch3)

(Vili)

sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoisomères, à l'action d'un acide fort, pour obtenir le composé de formule:

• r,

0

CII2~CII2~S-C~ (CIV

3/ 3

(vii)

sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoisomères que l'on sépare, le cas échéant.

Dans un mode de réalisation préféré, l'aride fort utilisé est l'acide perchlorique.

La réaction a lieu au sein d'un solvant aprotique, comme le chlorure de méthylène, l'éther, le chloroforme ou le tétrahy-drofuranne ou un mélange de l'un de ces solvants avec l'acéto-nitrile.

Au cours des procédés définis ci-dessus, on obtient les produits intermédiaires nouveaux de formules III, IV, V, VI, VII et Vm, tels qu'ils sont définis précédemment.

Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, sont, en général, connus et peuvent être préparés selon le procédé indiqué dans le brevet français n° 1 336 083 qui consiste à soumettre un composé de formule:

dans laquelle Z représente un groupement cétal à l'action d'un agent oxydant, pour obtenir le composé désiré.

Les composés de formule I présentent d'intéressantes pro- : priétés pharmacologiques et notamment une remarquable activité progestomimétique, ainsi qu'une activité anti-aldosté-ronique.

Us peuvent donc être utilisés notamment pour le traitement des troubles menstruels par insuffisance lutéale, comme les aménorrhées ou les métrorragies, des stérilités primaires ou secondaires par insuffisance lutéale, sans qu'on ait à redouter certains troubles éventuels dus à l'hypersécrétion d'aldosté-rone.

Ainsi les composés de formulé I, et notamment:

— Les (17R) 2'-oxydospiro [estra 4,9-diène 17,5'-(l/,2') oxathiolane] 3-ones,

— et les (17R) 2'-oxydospiro [estra4,9,ll-triène 17,5'-(1',2') oxathiolane] 3-ones trouvent leur emploi comme médicaments.

30 Les composés de formule I peuvent être employés pour la préparation des compositions pharmaceutiques, renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits composés.

Le ou les principes actifs peuvent être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions 35 pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conserva-40 teurs.

Ces compositions sont utilisées par voie buccale, rectale, transcutanée ou intraveineuse. Elles peuvent se présenter sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de cachets, de capsules, de granulés, d'émulsions, de sirops, de suppositoires, 4s de solutés et de suspensions injectables.

La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration; elle peut aller, par exemple, de 0,1 à 100 mg de principe actif par jour chez l'adulte, par voie orale.

so Les exemples suivants illustrent l'invention.

Exemple 1

(17R) 2/-oxydospiro [estra-4,9-diène-17,5'-(l',2/)-oxa-55 thiolane] 3-one (Isomère B)

Stade A: 3-[(l,2-éthanediyl) aeétal] de (17R) spiro estra 5(10),9(ll)-dien 17,2'-oxiran 3-one:

On ajoute 4,6 g de 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] d'estra 5(10),9(ll)-diène 3,17-dione préparé selon le procédé indiqué 60 dans le brevet français n°1336083 etl5 cm3 de tétrahydrofu-ranne à une solution de 5,25 g d'iodure de triméthyl sulfonium dans 50 cm3 de diméthylsulfoxyde. On refroidit la solution ainsi obtenue à 10°C et ajoute sous agitation 2 g d'éthylate de sodium. On maintient le mélange réactionnel sous agitation 65 pendant une heure et ajoute 200 cm3 d'eau.

On extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche et distille à sec. On obtient ainsi 4,4 g du produit recherché. F = 100°C après recristallisation dans l'éther de pétrole (Eb. = 60-80°C).

13

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Stade B: 3-[(l,2-éthanëdiyl) acétal] de 17ß-hydroxy 21-(l,l-diméthyl éthylsulfinyl) 19-nor 17«-pregna-5(10),9(ll)-dien-3-ones (Isomère A et Isomère B):

On refroidit entre 0 ° et + 5 ° C un mélange de 4,7 g de terbutyl méthyl sulfoxyde et de 40 cm3 de tétrahydrofuranne et ajoute, en 30 minutes, 20 em3 d'une solution-2M de n-butylli-thium dans l'héxane. On ajoute à la solution ainsi obtenue 5,15 g du produit préparé au stade A dissous dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne, laisse revenir à la température ambiante et laisse au repos pendant 22 heures. On dilue à l'eau, extrait au chloroforme et concentre à see. L'extrait sec est purifié par Chromatographie sur silice (éluant: benzène-acétone 7-3). On isole successivement2,82gde l'isomère Adu produit recherché, fondant à 204°C après recristallisation dans la méthyl éthyl cétone; Rf = 0,2 (benzène-acétone 7-3), puis 2,99 g de l'isomère B du produit recherché, fondant à 116°C après recristallisation dans l'éthanol aqueux à 50%; Rf = 0,13 (Benzène-acétone 7-3).

Stade C: 21-(l,l-diméthyl éthylsulfinyl) 17ß-hydroxy 19-nor 17«-pregna 5(10),9(ll)-dien 3-one (Isomère A):

On dissout 3 g de l'isomère A du produit préparé au stade précédent dans une solution renfermant 30 cm3 d'acide acétique et 3 cm3 d'acide perchlorique. On maintien la solution ainsi obtenue pendant une heure à la température ambiante, puis dilue à l'eau et extrait au chloroforme. L'extrait sec est chromatographié sur silice (éluant: benzène-acétone 7-3). On isole 2,38 g du produit recherché que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. Le produit purifié par recristallisation dans l'éthanol a un point de fusion de 256°C.

[a]*> = -317±4° (e= 1% chloroforme).

Stade D: (17R) 2'-oxydospiro [estra-4,9-diène-17,5'-(l'^-oxathiolane] 3-one (Isomère B):

On introduit 2,1 g du produit préparé au stade C (isomère A) dans une solution renfermant 40 cm3 de tétrahydrofuranne et 20 cm3 d'eau distillée. On ajoute à la solution ainsi obtenue 764 mg de N-chlorosuceinimide et maintient le mélange réac-tionnel ainsi obtenu sous agitation à la température ambiante pendant 45 minutes. On élimine ensuite le tétrahydrofuranne par distillation sous pression réduite, dilue à l'eau, agite pendant 30 minutes, essore, lave et sèche. On obtient 1,65 g du produit recherché fondant à 165°C. L'échantillon fond à 174°C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.

[oc]*0 = —353 ±4° (c = 1% chloroforme).

Exemple 2

(I7R) 2'-oxydospiro [estra 4,9-diène 17,5'-(l,2')-oxa-

thiolane] 3-one (Isomère A)

Stade A: 21-(l,l-diméthyl éthyl sulfinyl) I7ß-hydroxy 19-nor 17«-pregna4,9-dien-3-one (Isomère B):

En opérant comme il est indiqué au stade C de l'exemple 1 à partir de 3,7 g de 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 17ß-hydroxy 21-(l,l-diméthyl éthyl sulfinyl) 19-nor 17a-pregna 5(10),9(1 l)-dien 3-one (isomère B), on obtient 2,56 g du produit recherché fondant à 174°C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.

[a]g)= —172+2,5° (c = 1%chloroforme).

Stade B: (17R) 2'-oxydospiro [estra4,9-diène-17,5'-(l',2')-oxathiolane] 3-one (Isomère A):

En opérant comme il est indiqué au stade D de l'exemple 1 à partir de 2,3 g du produit préparé au stade A du présent exemple, on obtient 1,13 g du produit recherché, isomère A fondant à 217°C.

Md = — 281±4,5° (c = 1% chloroforme).

Exemple 3

(17R) 2'-oxydospiro[estra4,9,ll-triène-17,5'-(l',2') oxathiolane] 3-one (Isomère B)

Stade A: 17ß-hydroxy 21-(l,l-diméthyl éthyl sulfinyl) 19-nor 17a-pregna 5(10),9(ll)-dien 3-one (Isomère A): On introduit 8 g de 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 17ß-hydroxy 21-(l,l-diméthyl éthyl sulfinyl) 19-nor 17a-pregna 5(10),9(ll)-dien 3-one (isomère A) fondant à 204°C dans 80 cm3 d'acide acétique à 25 % d'eau. On agite une nuit à la température ambiante sous gaz inerte, dilue à l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave, sèche et amène à sec. On obtient ainsi le produit recherché que l'on Chromatographie sur silice (éluant: benzène-acétone 70-30). Rf = 0,20.

Stade B: 17ß-hydroxy 21-(l,l-diméthyl éthyl sulfinyl) 19-nor 17cx-pregna 4,9,11-trien 3-one (Isomère A):

On dissout la moitié de la quantité de produit préparé au stade A dans 120 cm3 de benzène. On ajoute 4,1 g de 2,3-dichîoro 5,6-dicyano benzoquinone et agite le mélange à la température ambiante pendant 15 minutes. On filtre le préci-pité'de 2,3-dichloro 5,6-dicyano parahydroquinone. Le filtrat est lavé à l'eau, avec une solution 0,1 N de thiosulfate de sodium, avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau. L'extrait see est purifié par Chromatographie sur silice (éluant: chloroforme-acétone 60-40). On obtient ainsi 2,75 g du produit recherché. Rf = 0,30.

Stade C: (17R)^'-oxydospiro [estra 4,9,ll-triene-17,5/-(l',2') oxathiolane] 3-one (Isomère B):

On dissout 2,7 g du produit préparé au stade B dans une solution renfermant 50 cm3 de tétrahydrofuranne et 30 cm3 d'eau. La solution obtenue est agitée pendant 15 minutes avec 910 mg de N-chloro suecinimide, puis on amène à pH 6-7 avec une solution de biearbonate de sodium, dilue à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait see purifie par chromato-graghie sur silice en éluant au mélange benzène-acétate d'éthyle (1-1) fournit 1,5 g du produit recherché fondant à 197"é après reeristallisation dans l'isopropanol. [a]|® = —215°±4° (c = 0,5% chloroforme).

Exemple 4

(17R) 2'-oxydospiro [estra4,9,ll-triène 17,5'-(l/,2/) oxathiolane] 3-one (Isomère A)

Stade A: 17ß-hydroxy 21-(l,l-diméthyl éthyl sulfinyl) 19-nor 17u-pregna 5(10),9(ll)-dien 3-one (Isomère B):

En opérant comme il est indiqué au stade A de l'exemple précédent, à partir de 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 17ß-hydrexy 21-(l,l-diméthyl éthyl sulfinyl) 19-nor 17a-pregna 5(ï0),9(ïl)-dien 3-one (Isomère B) fondant à 11.6°C, on obtient le produit recherché que l'on Chromatographie sur silice (éluant: chloroforme-acétone 50-50). Rf = 0,35.

Stade B: 17ß-hydroxy 21-(l,l-diméthyl éthyl sulfinyl) 19-nor 17cx-pregna 4,9,11-trien 3-one (Isomère B):

En opérant comme il est indiqué au stade B de l'exemple précédent, à partir du produit préparé au stade A du présent exemple, on obtient le produit recherché. Rf = 0,25. (Ben-zène-acétone 50-50).

Stade C: (17R) 2'-oxydospiro [estra4,9,ll-triène 17,5'-(F,2')"oxathiolane] 3-one (Isomère A):

En opérant comme il est indiqué au stade C de l'exemple précédent, à partir du produit préparé au stade B du présent exemple, on obtient le produit recherché fondant à 200°C, puis 212°€ après purification sur silice en éluant au mélange benzène-acétate d'éthyle (50-50) et recristallisation dans l'acétate d'éthyle.

[a]g>= —140,5 °±2,5° (e= 1% chloroforme).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

627193

14

Exemple 5

(17R) 1 lß-hydroxy-2'-oxydospiro [estra 4,9-diène 17,5'-(l',2') oxathiolane] 3-one (Isomère B)

Stade A: llß,17ß-dihydroxy 21-(l/,l/-diméthyl éthyl sulfinyl) 19-nor 17a-pregna 4,9-dien 3-one (Isomère A):

On dissout 3,6 g de 17ß-hydroxy 21-(l,l-diméthyl éthyl sulfinyl) 19-nor 17«-pregna 5(10),9(11) dien 3-one (Isomère A) préparé au stade A de l'exemple 3, dans 120 cm3 d'éthanol àia température ordinaire. On ajoute 10 cm3 de triéthylamine et fait barboter de l'oxygène pendant une heure, puis la solution est évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 50 cm3 d'éthanol. On ajoute à la solution obtenue 1,65 cm3 de phosphite de triéthyle et chauffe au reflux pendant une heure. On distille à sec et purifie le résidu par Chromatographie sur silice (éluant: chloroforme-acétone 1—1). On obtient ainsi 2 g du produit recherché fondant à 256°C après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle.

Stade B: (17R) llß-hydroxy 2'-oxydospiro [estra 4,9,-dien 17,5'-(1',20 oxathiolane] 3-one (Isomère B):

On dissout 2 g du produit préparé au stade A du présent exemple dans une solution renfermant 40 cm3 de tétrahydrofuranne et 20 cm3 d'eau. La solution obtenue est agitée avec 760 mg de N-chloro succinimide pendant 10 minutes à la température ambiante. On ajoute ensuite 5 cm3 de solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis 60 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait sec est purifié par Chromatographie sur silice (éluant: benzène-acétone 1-1). On obtient ainsi 800 mg du produit recherché fondant à 221°C après recristallisation dans l'acétate s d'éthyle.

[a]£°= —92,5° ±2,5° (c= 0,5 % chloroforme).

Exemple 6

10 (17R) 1 lß-hydroxy 2'-oxydospiro [estra 4,9-diène 17,5 ' (l',2') oxathiolane] 3-one (Isomère A)

Stade A: llß,17ß-dihydroxy 21-(l/,l'-diméthyl éthyl sulfinyl) 19-nor 17u-pregna 4,9-dien 3-one (Isomère B): En opérant comme au stade A de l'exemple précédent, à ls partir de 3,2 g de 17ß-hydroxy 21-(l,l-diméthyl éthyl sulfinyl) 19-nor 17«-pregna 5(10),9(11) dien 3-one (Isomère B) préparé au stade A de l'exemple 4, on obtient 2,2 g du produit recherché fondant à 236°C.

20 Stade B: (17R) llß-hydroxy 2'-oxydospiro [estra 4,9-diène 17,5' (y,2') oxathiolane] 3-one (Isomère A):

En opérant comme il est indiqué au stade B de l'exemple précédent, à partir de 2,1 g du produit préparé au stade A du présent exemple, on obtient 1,5 g du produit recherché fon-25 dant à 163-164°C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.

[a]^° = — 47°±1,5° (c = 0,8%chloroforme).

B

Claims

627193

2

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation des nouveaux dérivés 17-spirosultines de formule:

(ia)

dans laquelle Ri représente un radical alcoyle renfermant de 1 à d'un mélange de diastéréoisomères, caractérisé en ce que l'on 4 atomes de carbone, sous forme d'un diastéréoisomère ou soumet un composé de formule:

(II)

dans laquelle K représente un groupement cétal et Ri a la signification ci-dessus, à l'action d'un halogénure de triméthyl sulfonium de formule:

(CH3)3S+HaT

dans laquelle Hai représente un atome d'halogène, en présence d'un agent alcalin, pour obtenir un composé de formule:
R.

(III)

que l'on soumet à l'action du méthyl terbutyl sulfoxyde, en présence de butyllithium, pour obtenir le composé de formule:

R,

1

•OH

•CH2-CH2-ä-C-<CH3)3

(iv)

K

sous forme d'un mélange de diastéréoisomères au niveau de l'atome de soufre, puis soumet soit le mélange de diastéréoisomères, soit chacun des diastéréoisomères, à l'action d'un agent d'hydrolyse acide capable d'hydrolyser le groupement cétal et d'isomériser le système de double liaison À5(10),9(ll) en un système A4,9, pour obtenir le composé de formule:

627193

sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoisomères, puis soumet soit chacun des diastéréoisomères, soit leur mélange, à l'action du N-chlorosuccinimide ou du N-bromosuccinimide pour obtenir le composé de formule IA.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule IA pour lesquels Ri représente le radical méthyle.

^:h2-ch2-s-c-(ch3) 3

(V)
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule IA sous forme d'un

15 diastéréoisomère ou d'un mélange des deux diastéréoisomères, choisi dans le groupe constitué par les (17R)2'-oxydospiro-[estra 4,9-diène 17,5'-(1',2') oxathiolane]3-ones.
4. Procédé de préparation des nouveaux dérivés 17-spirosul-tines de formule:

(ib)

dans laquelle Ri représente un radical alcoyle renfermant de 1 d'un mélange de diastéréoisomères, caractérisé en ce que l'on à 4 atomes de carbone, sous forme d'un diastéréoisomère ou 35 soumet un composé de formule:

(II)

dans laquelle K représente un groupement cétal et Ri a la signification ci-dessus, à l'action d'un halogénure de triméthyl sulfonium de formule:

(CH3)3S+Har dans laquelle Haï représente un atome d'halogène, en présence d'un agent alcalin, pour obtenir un composé de formule:
r.

(III)

K

que l'on soumet à l'action du méthyl terbutyl sulfoxyde, en présence de butyllithium, pour obtenir le composé de formule:

627193

4

OH
-t.

ch2-ch2-s-c- (ch-j) 3

(IV)

sous forme d'un mélange de diastéréoisomères au niveau de d'hydrolyse acide capable d'hydrolyser le groupement cétal l'atome de soufre, puis soumet soit le mélange de diastéréoiso- îs sans isomériser le système de double liaison A5(10),9(ll), mères, soit chacun des diastéréoisomères, à l'action d'un agent pour obtenir le composé de formule:

xch2-ch2-

■S-c-(ch3)3 (VI)

sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diasté- 30 soit leur mélange, à l'action d'une parabenzoquinone substi-réoisomères, puis soumet soit chacun des diastéréoisomères, tuée, pour obtenir le composé de formule:

O

II

ch2-ch2~s-c-(ch3)3

(vii)

sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoisomères, et soumet soit chacun des diastéréoisomères, soit leur mélange, à l'action du N-chlorosuccinimide ou du N-bromosuccinimide, pour obtenir le composé de formule IB.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule IB pour lesquels Ri représente le radical méthyle.
6. Procédé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce

45 que l'on prépare un composé de formule IB sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange des deux diastéréoisomères, choisi dans le groupe constitué par les (17R) 2'-oxydospiro festra 4,9,11-triène 17,5'-(l',2')-oxathiolane] 3-ones.
7. Procédé de préparation des nouveaux dérivés 17-spirosul-so tines de formule IB, définie à la revendication 4, sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoisomères, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule:

(II)

dans laquelle K représente un groupement cétal et Ri a la signification ci-dessus, à l'action d'un halogénure de triméthyl sulfonium de formule:

(CH3)3S+Har

5 627193

dans laquelle Hai représente un atome d'halogène, en présence d'un agent alcalin, pour obtenir un composé de formule:
R.

(ni)

que l'on soumet à l'action du méthyl terbutyl sulfoxyde, en présence de butyllithium, pour obtenir le composé de formule:

R,

c h 2 ~ c h 2

lc-

(CH3>3

(IV)

sous forme d'un mélange de diastéréoisomères au niveau de 3o d'hydrolyse acide capable d'hydrolyser le groupement cétal l'atome de soufre, puis soumet soit le mélange de diastéréoiso- sans isomériser le système de double liaison A5(10),9(ll), mères, soit chacun des diastéréoisomères, à l'action d'un agent pour obtenir le composé de formule:

. 0

ch2-ch2-I-c-(ch3)3 (vi)

sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diasté- puis soumet le peroxyde obtenu à l'action d'un agent de réduc-

réoisomères, puis soumet soit chacun des diastéréoisomères, tion, pour obtenir le composé de formule:

soit leur mélange, à l'action d'un agent d'hydroperoxydation, so
R.

.OH

vch.

0 II

-ch2-s-c-(ch3)3

(viii)

sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diasté- soit leur mélange, à l'action d'un acide fort, pour obtenir le réoisomères, puis soumet soit chacun des diastéréoisomères, composé de formule:

627193
r.

'oh

O II

th2-ch2-s-c-<ch3)3

(vu;

sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoisomères, et l'on soumet soit chacun des diastéréoisomères, soit leur mélange à l'action du N-chlorosuccinimide ou du N-bromosuccinimide, pour obtenir le composé de formule IB.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule IB pour lesquels Ri représente le radical méthyle.
9. Procédé selon la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule IB sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange des deux diastéréoisomères, choisi dans le groupe constitué par les (17R) 02'-oxydospiro [estra 4,9,11-triène 17,5'-(l/,2/)-oxathiolane] 3-ones.
10. Procédé de préparation des nouveaux dérivés 17-spiro-sultines de formule:

(IC)

dans laquelle Ri représente un radical alcoyle renfermant de 1 d'un mélange de diastéréoisomères, caractérisé en ce que l'on à 4 atomes de carbone, sous forme d'un diastéréoisomère ou 35 soumet un composé de formule:

(II)

dans laquelle K représente un groupement cétal et Ri a la signification ci-dessus, à l'action d'un halogénure de triméthyl sulfonium de formule:

(CH3)3S+Har dans laquelle Hai représente un atome d'halogène, en présence d'un agent alcalin, pour obtenir un composé de formule:

que l'on soumet à l'action du méthyl terbutyl sulfoxyde, en présence de butyllithium, pour obtenir le composé de formule:

7

627 193

I

2 ■ "2

(ch3)3

(IV)

sous forme d'un mélange de diastéréoisomères au niveau de l'atome de soufre, puis soumet soit le mélange de diastéréoisomères, soit chacun des diastéréoisomères, à l'action d'un agent r,

sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoisomères, puis soumet soit chacun des diastéréoisomères, soit leur mélange, à l'action d'un agent d'hydroperoxydation,

d'hydrolyse acide capable d'hydrolyser le groupement cétal îs sans isomériser le système de double liaison A5(10),9(ll), pour obtenir le composé de formule:

c-(ch3)3 (vi)

30 puis soumet le peroxyde obtenu à l'action d'un agent de réduction, pour obtenir le composé de formule:

O

II

■ch2-ch2-s-c- (ch3) 3

(viii)

sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoisomères, puis soumet soit chacun des diastéréoisomères,

soit leur mélange, à l'action du N-chlorosuccinimide ou du N-bromosuccinimide, pour obtenir le composé de formule IC.
11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que 50 l'on prépare des composé de formule IC pour lesquels Ri représente le radical méthyle.
12. Procédé selon la revendication 10 ou 11, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule IC sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange des deux diastéréoisomères, choisi dans le groupe constitué par les (17R) llß-hydroxy 2'-oxydo spiro [estra 4,9-diène-17,5/-(l/,2/) oxathiolane] 3-ones.
13. Procédé de préparation des nouveaux y-hydroxy acides de formule:

dans laquelle Ri représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et M représente un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou un groupe NH4, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 1 un

6s composé de formule IA définie à la revendication 1 et l'on soumet ledit composé à l'action d'un hydroxyde alcalin ou de l'ammoniaque.
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce

627193

8

qu'on met l'acide en liberté à partir du sel alcalin ou d'ammonium, par acidification.

Rn
15. Procédé de préparation des nouveaux y-hydroxy acides de formule:

0

OH

ï:h2-ch2-s-om

( ib 1 )

dans laquelle R1 et M ont les significations mentionnées à la revendication 13, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 4 un composé de formule IB définie à la revendication 4 et l'on soumet ledit composé à l'action d'un hydroxyde alcalin ou de l'ammoniaque.
16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'on met l'acide en liberté à partir du sel alcalin ou d'ammonium, par acidification.
17. Procédé de préparation des nouveaux y-hydroxy acides de formule IB' définie à la revendication 15, caractérisé en ce

20

que l'on prépare par le procédé selon la revendication 7 un composé de formule IB définie à la revendication 4 et l'on soumet ledit composé à l'action d'un hydroxyde alcalin ou de l'ammoniaque.
18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'on met l'acide en liberté à partir du sel alcalin ou d'ammonium, par acidification.
19. Procédé de préparation des nouveaux y-hydroxy acides de formule:

0

joh x-ch2~ch2-s-om

(ic»)

dans laquelle Ri et M ont les significations mentionnées à la revendication 13, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 10 un composé de formule IC définie à la revendication 10 et l'on soumet ledit composé à l'action d'un hydroxyde alcalin ou de l'ammoniaque.
20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce qu'on met l'acide en liberté à partir du sel alcalin ou d'ammonium, par acidification.

40

On connaissait déjà (brevet français No. 2 285 137) certains dérivés stéroïdes 17-spirosuItines présentant une liaison simple en position 9(10).