DE2748250A1

DE2748250A1 - Neue 17-spirosultinderivate, die entsprechenden gamma-hydroxysaeuren, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2748250A1
Application number: DE19772748250
Authority: DE
Inventors: Daniel Philibert; Vesperto Torelli
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1976-10-27
Filing date: 1977-10-27
Publication date: 1978-05-11
Also published as: NL7711787A; LU78387A1; ZA776030B; AU513069B2; IE45898L; SE429972B; IE45898B1; DK142058B; CA1121341A; DK474377A; DE2748250C2; AU2973177A; FR2374037A1; JPS6210238B2; FR2374037B1; US4154730A; SE7711105L; DK142058C; CH627193A5; JPS5356651A

Description

Dr F Zumetein sen. - Dr. E. Asoirann - Dr. R. Koenigsberger Dipl-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-lng. F. Klingseisen - Dr. F. Z""jsteirι jun.

PATENTANWÄLTE Z / 4 8 2 5 0

8000 MOnc»-« S · Br^-us^mO. 4 · Τ·***- S«™n

*-Nr. »»341

Zump.« T._tex

Cas 1764 D 14/90/ffii

BOÜSSEL-UCLAP, Paris / Frankreich

Neue 17-Spirosultinderivate, die entsprechenden y-HydroxysMuren, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 17-Spirosultinsteroldderivate und die entsprechenden γ-Hydroxysäuren der allgemeinen Formel

R B-

V ^-xl <l

worin R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet» A ein Wasserstoff atom bedeutet und B ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe mit ß-Konfiguration bedeutet, oder auch A und B zusammen eine Doppelbindung bilden, X und Y eine Gruppe'

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bedeuten oder X eine OH-Gruppe bedeutet und Y eine Gruppe

O Il -CH₂-CH₂-S-OM

worin M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom oder auch eine NH^.-Gruppe bedeutet, darstellt.

R₁ bedeutet vorzugsweise einen Methyl- oder Äthylrest.

Bedeutet M ein Alkalimetallatom, so handelt es sich vorzugsweise um ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumatom.

Diese Verbindungen liegen in Form von zwei Diastereoraeren im Hinblick auf das Schwefelatom vor, die gegebenenfalls voneinander trennbar sind und als Isomeres A und Isomeres B bezeichnet werden. Nach allgemeiner Übereinkunft ist das Isomere A das Isomere mit dem höheren Schmelzpunkt.

Die Erfindung betrifft somit die Verbindungen der Formel I in ihren verschiedenen diastereomeren Formen.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel I, bei denen R₁ einen Methylrest bedeutet, diejenigen, bei denen X und Y zusammen eine Gruppe

bilden, diejenigen, bei denen X eine OH-Gruppe bedeutet und Y eine Gruppe

-CH₂-CH₂-S-OM

bedeutet, worin M ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder eine NH^-Gruppe bedeutet, diejenigen, bei denen A und B ein Wasserstoffatom darstellen, diejenigen, bei denen A ein Wasserstoffatom und B eine OH-Gruppe mit ß-Konfiguration bedeutet und diejenigen, bei denen A und B eine Doppelbindung

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AA

darstellen.

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen kann man Insbesondere

nennen:

Die (i7R)-2^f-Oxydo-spiro—[östra-4,9-dien-i7,5'-O' #2')-oxa-

thiolan]-3-one;

die (iTR^'-Oxydo-spiro-töstra^^.H-trien-iT^'-ii'^'J-oxa thiolan]-3-one; und

die (17R)-i1ß-Hydroxy-2'-oxydo-spiro—[östra-4,9-dien-17,5'- (1', 2')-oxathiolan]-3-one.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin X und Y eine Gruppe

bedeuten« das dadurch gekennzeichnet« daß man eine Verbindung der Formel II

worin K eine Ketalgruppe bedeutet und R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Einwirkung eines Trimethylsulfoniumhalogenids der Formel

worin Hai ein Halogenatom bedeutet, in Anwesenheit eines alkalischen Mittels unterzieht, um ein Produkt der Formel III

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(III)

zu erhalten, welches man der Einwirkung von Methyl-tert.-butyl- «ulfoxid in Anwesenheit von Butyllithium unterzieht,um die
Verbindung der Formel IV

^Ri

OH

,-ic-

(CH₃)₃ (IV)

in Form eines Gemisches der Diastereomeren im Hinblick auf das Schwefelatom zu erhalten, gegebenenfalls trennt und danach entweder das Diastereomerengemisch oder Jedes der Diastereomeren entweder der Einwirkung eines sauren Hydrolysemittels unterzieht, das befähigt ist zur Hydrolyse der Ketalgruppe und
zur Isomerisierung des Δ5(1Ο),9(11)-Doppelbindungssystems in einem A4,9-System, um die Verbindung der Formel V

-S-C- (CH₃)

(V)

in Form eines Diastereomeren oder eines Diastereomerengemisches zu erhalten, anschließend Jedes der Diastereomeren oder deren Gemisch der Einwirkung von N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid unterzieht, um die Verbindung der Formel I_A

⁽V

8 0 9 R 1

AS

in Form eines Diastereomeren oder eines Diastereomerengemisches zu erhalten und gegebenenfalls Jedes der Diastereomeren abtrennt, oder der Einwirkung eines sauren Hydrolysemittels unterzieht, das befähigt 1st zur Hydrolyse der Ketalgruppe, ohne das U5(10),9(11)-Doppelbindungs8ystem zu isomerisieren, um die Verbindung der Formel VI

CH₂-CH₂-S-C-(CH₃)

(VI)

in Form eines Diastereomeren oder eines Diastereomerengemisches zu erhalten und anschließend entweder jedes der Diastereomeren der Formel VI oder deren Gemisch

entweder der Einwirkung eines substituierten para-Benzochinons unterzieht, um die Verbindung der Formel VII

R,

(VII)

in Form eines Diastereomeren oder eines Diastereomerengemisches zu erhalten, gegebenenfalls jedes der Diastereomeren abtrennt, anschließend jedes der Diastereomeren oder deren Gemisch der Einwirkung von N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid unterzieht, um die Verbindung der Formel

<v

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in Form eines Diastereomeren oder eines Diastereomerengemisches zu erhalten und gegebenenfalls jedes der erhaltenen Diastereomeren abtrennt,
oder der Einwirkung eines Mittels zur V/asserstoffperoxidation

unterzieht, anschließend das erhaltene Peroxid der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterzieht, um die Verbindung der Formel VIII

R"

HO

,-S-C-(CH₃)

(VIII)

in Form eines Diastereomeren oder eines Diastereomerengemisches zu erhalten, gegebenenfalls jedes der erhaltenen Diastereomeren abtrennt, danach jedes der Diastereomeren oder deren Gemisch der Einwirkung von N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid unterzieht, um die Verbindung der Formel I~

HO

in Form eines Diastereomeren oder eines Diastereomerengemisches zu erhalten und gegebenenfalls jedes der Diastereomeren abtrennt .

K bedeutet vorzugsweise eine cyclische Alkylketalgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere eine Äthylenketal- oder Propylenketalgruppe oder auch eine Dialkylketalgruppe,z.B. eine Dimethyl- oder Diäthylketalgruppe.

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-r- 27^8250

Das verwendete Trimethylsulfoniumhalogenid ist vorzugsweise das Trimethylsulfoniumbromid oder -Jodid.

Das alkalische Mittel ist vorzugsweise Natriumäthylat.

Das saure Mittel, das zur Hydrolyse der Ketalgruppe und zur Isomerisierung des ^5(1O),9(11 )-Doppelbindungssytems in ein A4,9-System befähigt ist, ist vorzugsweise eine Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure in einem niedrigen Alkanol oder Perchlorsäure in Essigsäure oder eine Sulfonsäure wie para-Toluolsulfonsäure.

Das Mittel zur Bildung des SuItins ist vorzugsweise N-Chlorsuccinimid.

Das saure Hydrolysemittel, das zur Hydrolyse der Ketalgruppe ohne Isomerisierung des A5(¹0),9(ii)-Doppelbindungssytems befähigt ist, ist vorzugsweise Essigsäure in wäßrigem Milieu.

Das substituierte Parabenzochinon ist vorzugsweise das 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon, das 2,3-Dibrom-5,6-dicyano-p-benzochinon, das 2,3*5»6-Tetrachlor-p-benzochinon, das 2,3-Dicyano-5-chlor-p-benzochinon oder das 2,3-Dicyanop-benzochinon. ,

Die Umsetzung mit dem substituierten p-Benzochinon kann in zahlreichen Lösungsmitteln durchgeführt werden und insbesondere in Dioxan, Methylenchlorid, Dlchloräthan, Benzol, Toluol, Äthyl- oder Propylacetat.

Das verwendete Mittel für die Wasserstoffperoxidation ist vorzugsweise Sauerstoff in Anwesenheit eines Amins wie Triäthylamin oder Pyridin.

Das zur Reduktion des Wasserstoffperoxids verwendete Reduktionsmittel ist vorzugsweise ein Trialkylphosphit,wie z.B. das Triäthylphosphit.

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Zur Trennung der erhaltenen verschiedenen Isomeren während der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet man- die klassischen Trennmethoden, beispielsweise die Chromatographie wie es nachstehend im experimentellen Teil angegeben ist.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist: K eine Äthylenketalgruppe,

das verwendete Trimethylsulfoniumhalogenid Trimethylsulfonium-Jodid und das alkalische Mittel Natriumäthylat, das saure Hydrolysemittel, das zur Hydrolyse der Ketalgruppe und zur Isomerisierung der Doppelbindung befähigt ist, Perchlorsäure in Essigsäure,

das Mittel zur Zyklisierung in das Spirosultin N-Chlorsuccinimid, das substituierte p-Benzochinon 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-pbenzochinon,

das Wasserstoffperoxidationsmittel Sauerstoff in Anwesenheit von Triäthylamin und
das Reduktionsmittel Triäthylphosphit.

Die Erfindung betrifft auch ein .Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X eine OH-Gruppe bedeutet und Y eine Gruppe -CH₂-CH₂-E-OM

bedeutet, worin M ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder eine NH^-Gruppe darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine der vorstehend erhaltenen Verbindungen der Formeln I_A, I_ß und I„ der Einwirkung eines Alkalihydroxids oder von Ammoniak unterzieht, um die Verbindung der Formel I zu erhalten, worin M ein Alkalimetallatom oder eine NH^-Gruppe bedeutet, gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Einwirkung eines Ansäuerungsmittels unterzieht, um die Verbindung zu erhalten, worin M ein Wasserstoffatom bedeutet und schließlich gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Einwirkung einer Alkalibase unterzieht, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin M ein Alkalimetallatom darstellt.

R 0 9 R 1 ⁽W 0 7 /, 1

- Sf-

Die Erfindung betrifft auch eine Variante des vorstehend beschriebenen Verfahrens, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der Formel VIII

HO

CII₂-CII₂-S-C-(CH₃) 3

(VIII)

in Form eines Diastereomeren oder eines Diastereomerengemisches der Einwirkung einer starken Säure unterzieht, um die Verbindung der Formel VII

CH₀-CH₀-S-C-(CH-,)

3'3

(VII)

in Form eines Diastereomeren oder eines Diastereomerengemlsches,das man gegebenenfalls trennt^zu erhalten.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform 1st die verwendete starke Säure Perchlorsäure.

Die Reaktion findet In einem aprotischen Lösungsmittelmedium, wie Methylenchlorid» Äther, Chloroform oder Tetrahydrofuran oder in einem Gemisch eines #jye#er Lösungsmittel mit Acetonitril statt. ~-'&^:

Die Erfindung betrifft auch als neue i»fcrtrtriäUe Produkte und Insbesondere als Zwischenprodukte für dier^lersteiÖIÄ^ lter Produkte der Formel I Verbindungen der Formeln III,3$iV_#VI,V|I und VIII, wie sie vorstehend definiert sind.

4%

Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Verbindungen der Formel II sind im allgemeinen bekannt und können nach dem in der französischen Patentschrift 1 5^6 O83 angegebenen Verfahren hergestellt werden, das darin besteht, eine Verbindung der Formel

-OH

worin Z eine Ketalgruppe bedeutet, der Einwirkung eines Oxidationsmittels zu unterziehen, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.

Die Verbindungen der Formel I besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und insbesondere eine bemerkenswerte progestomimetische Aktivität sowie eine Antialdosteron-Aktivität

Sie können somit insbesondere bei der Behandlung von menstrualen Störungen durch luteale Insuffizienz wie den Amenorrhöen oder den Metrorrhagien,von primären oder sekundären Sterilitäten durch luteale Insuffizienz verwendet werden, ohne bestimmte eventuelle Störungen aufgrund einer Aldosteron-Hypersekretion befürchten zu müssen.

So können die Verbindungen der Formel I und insbesondere die (iTRj-S'-Oxydospiro-töstra-^-dien-iT^'-Ci'^'J-oxathiolan]-3-one,

und die (i7R)-2¹-0xydospiro-[östra-4,9,i1-trien-i7,5'-(i',2')-oxathiolan]-3-one als Arzneimittel Verwendung finden.

Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eine Verbindung der Formel I enthalten.

Der oder die Wirkstoffe können üblicherweise in derartigen

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pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Exzipienten einverleibt sein, wie Talk, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Cacaobutter, wäßrige oder nicht wäßrige Träger, Pettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.

Diese Zusammensetzungen werden auf buccalem, rektalem, transkutanem oder intravenösem Weg verwendet. Sie können in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Cachets, Kapseln, Granulaten, Emulsionen, Sirupen, Suppositorien oder injizierbaren wäßrigen Lösungen und Suspensionen vorliegen.

Die geeignete Posologie variiert In Abhängigkeit der zu behandelnden Erkrankung und der Verabreichungsart; sie kann beispielsweise 0,1 bis 100 mg Wirkstoff Je Tag beim Erwachsenen bei der oralen Verabreichung betragen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

(i7R)-2'-0xydosplro-f östran,9-dlen-17,5'-(1^f _t2')-oxa thiolani-3-on (Isomeres B)

Stufe A

3-f(1,2-Äthandlyl)-acetal] des (17R)-Splro-Östra-5(10),9(11)- dien-17,2*-oxiran-3-ons;

Man fügt 4,6 g 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal]-östra-5(iO),9(i1)-dien-3,17-dion, das gemäß dem in der französischen Patentschrift 1 336 083 angegebenen Verfahren hergestellt wurde,und 15 cm-⁵ Tetrahydrofuran zu. einer Lösung von 5*25 g Trimethylsulfonlumjodid in 50 cnr Dimethylsulfoxid. Man kühlt die so erhaltene Lösung auf 10⁰C ab und fügt unter Rühren 2 g Natriumäthylat zu. Man beläßt das Reaktionsgemisch unter Rühren während 1 Std. und fügt 200 cnr Wasser zu.

Man extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet und destilliert zur Trockne.

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Man erhält so 4,4 g des gewünschten Produkts F.= 110 C nach dem Umkristallisieren aus Petroläther (Kp. = 60 - 80°C).

Stufe B

3-[(i,2-Äthandiyl)-acetal1 der I7ß-Hydroxy-21-(1,1-dimethyläthylsulfinyl)-19-nor-i7a-pregna-5(iO),9(1·' )-dlen-3-one (Isomeres A und Isomeres B);

Man kühlt ein Gemisch von 4,7 g tert.-Butylmethylsulfoxid und 40 ecm Tetrahydrofuran auf 0 bis +5°C* ab und fügt während 50 Min. 20 ecm einer 2M n-Butyllithiumlösung in Hexan zu.

Man fügt zu der so erhaltenen Lösung 5*15 g des in Stufe A hergestellten Produkts, gelöst in 30 ecm Tetrahydrofuran, zu, läßt auf Umgebungstemperatur zurückkehren und beläßt während 22 Stdn.. Man verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Chloroform und engt zur Trockne ein. Der trockene Extrakt wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Eluierungsmittel: Benzol-Aceton 7O) gereinigt. Man isoliert sukzessive 2,82 g Isomeres A des gewünschten Produkts, F. = 204°C nach dem Umkristallisieren aus Methyläthylketon; Rf = 0,2 (Benzol-Aceton 7·*3)# dann 2,99 g Isomeres B des gewünschten Produkts, F. = 116°C nach dem Umkristallisieren aus 50 tigern wäßrigen Äthanol, Rf = 0,13 (Benzol-Aceton 7:3)·

Stufe C

21-(1,1-Dlmethyläthylsulf inyl )-i7ß-hydroxy-i9-nor-i7a-pre£:na-5(10),9(11)-dien-3-on (Isomeres A)

Man löst 3 g Isomeres A des in der vorangegangenen Stufe hergestellten Produkts in einer 30 ecm Essigsäure und .3 ecm Perchlorsäure enthaltenden Lösung.Man beläßt die so erhaltene Lösung während 1 Std. bei Raumtemperatür,verdünnt dann mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Der trockene Extrakt wird an Siliciumdioxid (Eluierungsmittel: Benzol-Aceton 7:3) chromatographiert. Man isoliert 2,38 g des gewünschten Produkts, das man als solches bei der folgenden Stufe verwendet. Das durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigte Produkt besitzt einen F. = 256⁰C. [a]ß⁰= -317 + 4° (c = 1 % Chloroform).

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Stufe D;

(i7R)-2'-Oxydosplro-röstra-4,9-dien-17,5^>-(i^!,2')-oxa thlolan]-3-on (Isomeres B)t

Man bringt 2,1 g des in Stufe C hergestellten Produkts (Isomeres A) in eine 40 ecm Tetrahydrofuran und 20 ecm dest. Wasser enthaltende Lösung ein. Man fügt zu der so erhaltenen Lösung 764 mg N-Chlorsuccinimid und läßt das so erhaltene Reaktionsgemisch unter Rühren bei Umgebungstemperatur während 45 .Min.. Man entfernt darauf das Tetrahydrofuran durch Destillation unter vermindertem Druck, verdünnt mit Wasser, rührt während 30 Min., saugt ab, wäscht und trocknet. Man erhält 1,65 g des gewünschten Produkts,

F. ~ 165⁰C. Die Probe schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 174°C

[ct]p°=-353 + 4° (c - 1 % Chloroform)

Beispiel 2

(17R)-2'-0xydosplro-f8stra-4,9-dien-17»5'-(i',2')-oxa thiolani-3-οπ (Isomeres A)

Stufe A

21-(1 , 1-Dimethyläthylsulfinyl)-17ß-hydroxy-19-nor-17g~pregna-4,9-dlen-3-on (Isomeres B);

Indem man wie in Stufe C von Beispiel 1 angegeben arbeitet, erhält man ausgehend von 3,7 g 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 17ß-Hydroxy-21-(1,1-dimethyläthylsulfinyl)-19-nor-17a-pregna-5(10),9(11)-dien-3-ons (Isomeres B) 2,56 g des gewünschten Produkts, P. = 174⁰C nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat.

[α]^°=-ΐ72 + 2,5° (c « 1 % Chloroform).

Stufe B

(17R)-2^t-0xydosplro-röstra-4_<9-dien-17,5'-(i',2^l)-oxathiolani-3-on (Isomeres A);

Indem man wie in Stufe D des Beispiels 1 angegeben arbeitet, erhält man ausgehend von 2,3 g des in Stufe A des vorliegenden Beispiels hergestellten Produkts 1,13 g des gewünschten Produkts (Isomeres A), P. = 217⁰C.

+4,5° (c= 1 % Chloroform).

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" zi

Beispiel 5

(i7R)-g'-Oxydosplro-[östra-4,9_Ji^J'-trlen-17_f5'-(i ',2' )- oxathiolan]-3-on (Isomeres B)

Stufe A

17ß-Hydroxy-21-(1,1-dimethyläthylsulfinyl)-19-nor- 17a-pregna-5(iO),9(11)-dlen-3-on (Isomeres A):

Man bringt 8 g >[ (1,2-Ä'thandiyl)-acetal] des 17ß-Hydroxy-21-(1,1-dimethyläthylsulfinyl)-19-nor-17a-pregna-5(10),9(11)- dien-3-ons (Isomeres A) mit einem F. = 204⁰C in 80 ecm 25 #ige wäßrige Essigsäure ein. Man rührt 1 Nacht bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphäre, verdünnt mit Wasser, extrahiert .mit Methylenchlorid, wäscht, trocknet und bringt zur Trockne. Man erhält so das gewünschte Produkt, das man an Siliciumdioxid chromatographiert (Eluierungsmittel: Benzol-Aceton 70:30), Rf =

Stufe B

17ß-Hydroxy-21-(1,1-dimethyläthylsulfInyl)-19-nor-17g-pregna-4,9,11-trien-3-on (Isomeres A):

Man löst die Hälfte des in Stufe A hergestellten Produkts in 120 ecm Benzol. Man fügt 4,1 g 2,>-Dichlor-5,6-dieyano-benzochinon zu und rührt das Gemisch während 15 Min. bei Raumtemperatur. Man filtriert den Niederschlag des 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-parahydrochinons ab. Das Filtrat wird mit Wasser, mit einer 0,1N Natriumthiosulfatlösung^mit einer Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Der trockene Extrakt wird durch Chromatographie an Siliciumdioxyd gereinigt (Eluierungsmittel: Chloroform-Aceton 60:40). Man erhält so 2,75 g des gewünschten Produkts. Rf = 0,j50.

Stufe C (i7R)-2'-0xydosplro-röstra-4,9,ii-trien-17,5'-(1',2')- oxathlolan]-3-on (Isomeres B):

Man löst 2,7 g des in Stufe B hergestellten Produkts in einer 50 ecm Tetrahydrofuran und 30 ecm Wasser enthaltenden Lösung. Die erhaltene Lösung wird 15 Min. mit 910 mg N-Chlorsuccinimid gerührt, worauf man mit einer Natriumbicarbonatlösung den pH auf 6 bis 7 bringt, mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat

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extrahiert. Der trockene Extrakt wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluierung mit einem Benzol-Äthylacetat-Oemisch (1; 1) gereinigt und ergibt 1,5 g des gewünschten Produkts. ?♦ ** 197°C nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol. [o]p°=-2i5° + 4° (c « 0,5 % Chloroform).

Beispiel 4

(17R)-2' -Oxydosplro- [ östra-4, 9,11 -trlen-17, 5' - (1' ,2* )- oxathiolan.1-ff-on (Isomeres A)

Stufe A:

1Jct-pregna-j>(10),9(ii )-dlen-ff-on (Isomeres B) ι Indem man wie in Stufe A des vorangegangenen Beispiels angegeben Arbeitet, erhält mart,ausgehend von 5-[(i,2-Äthandlyl)-aaetal] des 17ß-Hydroxy-2i-(1,1-dimethyläthylsulflnyl)-19-nor-17apregna-5(10),9(i1)-dlen-3-ons (Isomeres B), F, « 116°C, das gewünschte Produkt, das man an Siliciumdioxid chromatographlert (Elulerungsmlttel: Chloroform-Ace ton 50*50), Rf ·» 0,55,

Stufe B

17fl-Hydroxy-21-(1,1-dimethyläthylsulflnyl)-19-nor-17a-pregna-4,9»i1-trlen-3-on (Isomeres B) t Indem man wie in Stufe B des vorangegangenen Beispiels angegeben arbeitet, erhält man,ausgehend von dem In Stufe A des vorliegenden Beispiels hergestellten Produkt,das gewünschte Produkt, Rf « 0,25 (Benzol-Aceton* 50:50),

Stufe C

(17R)-2^f-0xydosplro-röBtra-4,9,i1-trlen-17.5'-(i'.2*)-oxathlolan1-^-on (Isomeres A):

Indem man wie In Stufe C des vorangegangenen Beispiels angegeben arbeitet, erhält man, ausgehend von dem in Stufe B des vorliegenden Beispiels hergestellten Produkt,das gewünschte Produkt,F»=200^oC,danach 212°C nach der Reinigung an Siliciumdioxid unter Eluierung mit einem Benzol-Äthylacetatgemisch (50*50) und ümkrlstalllsation aus Äthylacetat. [a]p°=-i40,5° + ²'5° (c * 1 % Chloroform),

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Beispiel 5

(17R)-11ß-Hydroxy-2'-oxydospiro-[östra-4,9-dlen-17,5*-(1' ,2' )-oxathiolan1-3-on (Isomeres B) Stufe A:

11ß,17ß-Dihydroxy-21-(1',1'-dimethyläthylsulfinyl)-i9-nor-i7a-presna-4,9-dien-3-on (Isomeres A): Man löst 3,6 g I7ß-Hydroxy-21-(1,1-dimethyläthylsulfinyl)-19-nor-i7a-pregna-5(iO),9(i1)-dien-3-on (Isomeres A), hergestellt in Stufe A von Beispiel J>, in 120 ecm Äthanol bei gewöhnlicher Temperatur. Man fügt 10 ecm Triäthylamin zu und leitet während 1 Std. Sauerstoff ein, wonach die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird in 50 ecm Äthanol gelöst. Man fügt zu der erhaltenen Lösung 1,65 ecm Triäthylphosphit zu und erwärmt während 1 Std. zum Rückfluß. Man destilliert zur Trockne und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Eluierungsmittel: Chloroform-Aceton:1:1). Man erhält so 2 g des gewünschten Produkts, E = 256⁰C nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat.

Stufe B

(17R)-Hß-Hydroxy-2'-oxydospiro-f östra-4,9-dien-17,5^f-(1',2')-oxathiolan]-3-on (Isomeres B):

Man löst 2 g des in Stufe A des vorliegenden Beispiels hergestellten Produkts in einer 40 ecm Tetrahydrofuran und 20 ecm Wasser enthaltenden Lösung. Die erhaltene Lösung wird mit 760 mg N-Chlorsuccinimid 10 Min. bei Umgebungstemperatur gerührt. Man fügt darauf 5 ecm einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und danach 60 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung zu und extrahiert mit Äthylacetat. Der trockene Extrakt wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Eluierungsmittel: Benzol-Aceton 1:1) gereinigt. Man erhält so 800 mg des gewünschten Produkts, F. = 221°C nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat.
[α]β°= -92,5° t 2,5° (c = 0,5 % Chloroform).

8098 19/07/,'

Beispiel 6

(1^r,2')-oxathiolan1-3-on (Isomeres A) Stufe A

11ß,17ß-Dihydroxy-21-(1',1'-dimethyläthylsulflny1)-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-on (Isomeres B): Indem man wie in Stufe A des vorangegangenen Beispiels arbeitet, erhält man, ausgehend von 3,2 g-17ß-Hydroxy-21-(1,1-dimethyläthylsulfinyl)-19-nor-i7a-pregna-5(iO),9(11)-dien-3-on (Isomeres B), das in Stufe A von Beispiel 4 hergestellt wurde, 2,2 g des gewünschten Produkts, F. = 236⁰C.

Stufe B

(17R)-Hß-Hydroxy-2'-oxydospiro-rgstra-4,9-dien-17,5' (1* ,2* )-oxa thiolan "|-3-on (Isomeres A):

Indem man wie in Stufe B des vorangegangenen Beispiels angegeben arbeitet, erhält man, ausgehend von 2,1 g des in Stufe A des vorliegenden Beispiels hergestellten Produkts, 1,5 g des gewünschten Produkts, F. = 163 bis 164°C nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat.
[α]^°=-47° + 1,5° (c = 0,8 % Chloroform).

Beispiel 7

Man stellt Tabletten der folgenden Formulierung her:

(i7R)-2'-Oxydospiro-[östra-4,9-dien-17,5^l-(i¹,2^l)-oxathiolan]-

3-on (Isomeres B) 0,5 mg

Exciplent (Talk, Stärke, Magnesiumstearat) q.s. fUr 1 Tablette.

Beispiel 8

Progestomimetische Aktivität von (^IQ^'-Oxydospiror8stra-4_t9-dlen-17,5^<-(i',2^l)-oxathlolan1-3-on (Isomeres B). das nachstehend als Produkt A bezeichnet wird, und von (i7R)-2^t-0xydosplro-r»stra-4.9,ii-trien-17,5'-(i'_J2^f)-oxathlolan]-3-on (Isomeres B), das nachstehend als Produkt B bezeichnet wird.

809819/07/. 1

Die progestominietrische Aktivität der Produkte wurde nach der Hormonrezeptorenmethode bestimmt, die von J.P. Raynaud und in Coil. "J.Ster.Biochem" 1975, 6, 615 - 622 und in "Physiology and Genetics of Reproduction" 1975» Teil A, Seiten 14} - 16O beschrieben wurde. Die Technik ist die folgende:

Man verabreicht an noch nicht geschlechtsreife Kaninchen 25 ^-östradiol auf perkutanem Weg. 5 Tage nach dieser Behandlung werden die Tiere getötet, dann die Uteri entnommen und in einem Puffer von 10 mM Tromethamin,0,25 M Saccharose und HCl bis zur Erzielung eines pH von 7,4 homogenisiert. Das Homogenat wird bei 105 000 g während 1 Std. zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit oder das Cytosol wird dann derart eingestellt, daß man eine Verdünnung von 1:50 erhält (Gewicht des Uterus/Volumen).

Man inkubiert während 2 Stdn. gleiche Cytosolvolumina mit einer festgelegten Konzentration von Tritium-markiertem 17,21-Dimethy1-19-nor-pregna-4,9-dien-3,20-dion (nachstehend als Tritium-markiertes Produkt R bezeichnet) entweder allein oder in Anwesenheit von zunehmenden Konzentrationen an inertem 17,21 -Dimethyl-^-nor-pregna^g-dien-^, 20-dion, das nachstehend als unempfindliches Produkt R bezeichnet wird, Progesteron oder dem zu untersuchenden Produkt.

Man bestimmt die Radioaktivität des Tritium-markierten Produkts R nach der Kohle-Dextran-Adsorptionstechnik (1,25 % -0,625 %).

Man zeichnet darauf:

die Kurven, die die Prozentanteile des Tritium-markierten Produkts in Abhängigkeit des Logarithmus der Konzentration des unempfindlichen Produkts R,des Progesterons oder der zugefügten zu untersuchenden Produkte veranschaulichen und die zur Achse der Abszissen parallele Gerade l_cn der

50 Ordinate.

B _ B/T Max + B/T Min
T 2

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B/T Max ist der Prozentanteil des Tritium-markierten Produkts R, wenn kein Produkt zugefügt wird,

B/T Min ist der Prozentanteil des Tritium-markierten Produkts R, wenn die max. Menge an unempfindlichen Produkt R zugefügt wird.

Die Schnittpunkte dieser Geraden I₅₀ und der Kurven gestatten

es, die Werte CP und CX zu bestimmen.

CP: Progesteron-Konzentration, die zu 50 % die Fixierung des Tritium-markierten Produkts R inhibiert, CX: Konzentration des zu untersuchenden Produkts, die zu

50 # die Fixierung des Tritium-markierten Produkts R inhibiert.

Die relative Affinität des untersuchten Produkts oder RLA wird durch die Formel

RLA m 100 χ ^

veranschaulicht.

Die erhaltenen Ergebnisse sind die folgenden

Produkte

( Progesteron ..

( Produkt A

( Produkt B.

RLA

100 )

280 ) 400 )

Schlußfolgerung Biochemisch gesehen zeichnen sich die untersuchten Produkte A und B durch progestomimetische Wirkungen aus. Beispiel 9

PharmakoloRlsche Aktivität!Untersuchung der Antlaldosteron-Aktlvität bei der Ratte von (i7R)-»2'-0xydosplro-f östra-4,9-άΐ€η-17,5'-(ΐ',2')-oxathiolan1-3-on (Isomeres B), das nachstehend als Produkt A bezeichnet wird.

8 0 98 1 S/07

JZS

Man sunrarenalectomisiert männliche Ratten vom Stamm Sprague Dawley mit einem Gewicht von 180 g. Von diesem Zeitpunkt ab erhalten die Ratten als Getränk physiologisches Serum. Nach 2 Tagen werden die Tiere 16 Stdn. nüchtern gehalten. Sie erhalten als Getränk 5 $ige wäßrige Glykose.

Das Produkt wird auf subkutanem Weg nach 16 Stdn. in Form einer Suspension oder Lösung in Carboxymethylcßllulose, zu 25 % versetzt mit TWEEN 80, verabreicht. 1 Std. nach der Verabreichung des Produkts erhalten die Tiere einesteils eine Uberdosis einer wäßrigen Salzlösung auf intraperitonealem Weg in einer Menge von 5 ml Je Ratte von physiologischem Serum in einer Konzentration von 9 %o und anderenteils 1 pg/kg Aldosteronmonoacetat in alkoholischer Lösung in einer Konzentration von 2,5 % auf subkutanem Weg. Die Tiere werden ohne Nahrung und ohne Getränk 4 Tage lang in Diurese-Käfige eingebracht. Am Ende dieser Zeit führt man durch Druck auf die Harnblase ein verstärktes Urinieren herbei. Man entnimmt das so erhaltene Urinvolumen in einer Menge von 50 ml. Man führt mit einem Autoanalysator eine Natrium- und Kaliumbestimmung durch.

Das erhaltene Ergebnis, ausgedrückt in Prozentanteil Inhibierung der Aktivität von 1 u<?/kg an auf subkutanem Weg injiziertem Aldosteronmonoacetat durch das Verhältnis Natriumkonzentration
Kaliumkonzentration

der suprarenalectomisierten Ratte, ist das folgende:

( Dosis des auf sub-( kutanem Weg verab-( reichten Produkts

5 mg/kg

Prozentanteil der Inhibierung

Dieses Ergebnis zeigt, daß das Produkt Ä eine interessante Antialdosteronaktivität bei der subkutanen Verabreichung einer Dosis von 5 mg/kg besitzt.

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Claims

Patentansprüche

1.) Verbindungen der allgemeinen Formel I

Λ R,

worin R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, A ein Wasserstoffatom darstellt und B ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe mit ß-Konfiguration bedeutet, oder A und B zusammen eine Doppelbindung bilden, X und Y eine Gruppe

tu.

CH.

bedeuten,

oder X eine OH-Gruppe bedeutet und Y eine Gruppe

-CH₂-CH₂-S-OM

darstellt, worin M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom oder eine NHw-Gruppe darstellt.

2.) Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, bei denen R₁ eine Methylgruppe bedeutet.

5.) Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, bei denen X und Y aueammen eine Gruppe

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ORIGINAL INSPECTED

.cn.

bilden.

4.) Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, bei denen X eine OH-Gruppe bedeutet und Y eine Gruppe

-CH₂-CH₂-S-OM

darstellt, worin M ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder eine NH^-Gruppe bedeutet.

5.) Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, bei denen A und B ein Wasserstoffatom bedeuten.

6.) Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, bei denen A ein Wasserstoffatom bedeutet und B eine OH-Gruppe mit ß-Konfiguration darstellt.

7.) Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, bei denen A und B eine Doppelbindung bedeuten.

8.) (i7R)-2'-0xydospiro-[östra-4,9-dien-17,5^l-(i',2')-oxathiolan-2-one.

9.) (17R)-2^I-0xydospiro-[östra-4,9,ii-trien-17,5'-(1^l,2¹)-oxathiolan-3-one.

10.) (i7R)-11ß-Hydroxy-2^f-oxydospiro-[östra-4,9-dien-i7,5'-(1',2*)-oxathiolan]-3-one.

11.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X und Y eine Gruppe

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^CII

bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der Formel II

worin K eine Ketalgruppe bedeutet und R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt. In Anwesenheit eines
alkalischen Mittels der Einwirkung eines Trimethylsulfoniumhalogenids der Formel

worin Hai ein Halogenatom bedeutet,unterzieht, um ein Produkt der Formel III

R.

zu erhalten, welches man in Anwesenheit von Butyllithium der Einwirkung eines Methyl-tert.-butyl-sulfoxids unterzieht, um die Verbindung der Formel IV

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_pii _J_r·-.

(CH₃J₃

(IV)

in Form eines Diastereomerengemisches in· Hinblick auf das Schwefelatom zu erhalten, gegebenenfalls die Diastereomeren trennt, anschließend entweder das Diastereomerengemisch oder Jedes der Diastereomeren,

entweder der Einwirkung eines sauren Hydrolysemittels, das zur Hydrolyse der Ketalgruppe und zur Isomerisierung des &5(1O),9(11)-Doppelbindungssystems in ein M,9-System befähigt ist, um die Verbindung der Formel V

(V)

in Form eines Diastereomeren oder eines Diastereomerengemisches zu ■erhalten,unterzieht,anschließend entweder jedes der Diastereomeren oder deren Gemisch der Einwirkung von N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid unterzieht, um die Verbindung der Formel I.

<y

in Form eines Diastereomeren oder eines Diastereomerengemisches zu erhalten, und gegebenenfalls Jedes der Diastereomeren abtrennt,

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oder der Einwirkung eines sauren Hydrolysemittels,das zur Hydrolyse der Ketalgruppe ohne Isomerisierung des Δ5(10),9(11)-Doppelbindungssystems befähigt ist, unterzieht, um die Verbindung der Formel VI

R,

.0

■C!l.»-Cm-S-C-

(VI)

in Form eines Diastereomeren oder eines Dlastereomerengemisches zu erhalten, anschließend Jedes der Diastereomeren der Formel VI oder deren Gemisch

entweder der Einwirkung eines substituierten Parabenzochinons unterzieht, um die Verbindung der Formel VII

O
,-S-C-(CK₃)

(VII)

in Form eines Diastereomeren oder eines Diastereomerengemlsches zu erhalten, gegebenenfalls jedes der Diastereomeren abtrennt, anschließend entweder jedes der Diastereomeren oder deren Gemisch der Einwirkung von N-Chlorsuceinimld oder N-Bromsuccinimid unterzieht, um die Verbindung der Formel

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in Form eines Diastereomeren oder eines Diastereomerengemisches zu erhalten und gegebenenfalls jedes der erhaltenen Diastereomeren abtrennt,

oder der Einwirkung eines Wasserstoffperoxidationsmittels unterzieht, anschließend das erhaltene Peroxid der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterzieht, um die Verbindung der Formel VIII

110

-S-C- (CII₃)

(VIII)

in Form eines Diastereomeren oder eines Diastereomerengemisches zu erhalten, gegebenenfalls jedes der erhaltenen Diastereomeren abtrennt, anschließend jedes der Diastereomeren oder deren Gemisch der Einwirkung von N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid unterzieht, um die Verbindung der Formel I_

HO.

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<V

-J-

in Form eines Diastereomeren oder eines Diastereomerengemisches zu erhalten und gegebenenfalls Jedes der Diastereomeren abtrennt.

12.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine der Verbindungen der Formeln I»,I_ß und I_ gemäß Anspruch 1 der Einwirkung eines Alkalihydroxids"oder von Ammoniak unterzieht, um die Verbindung der Formel I zu erhalten, worin .M ein Alkalimetallatom oder eine NHj,-Gruppe bedeutet, gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Einwirkung eines Ansäuerungsmittels unterzieht, um die Verbindung, in der M ein Wasserstoffatom bedeutet, zu erhalten und schließlich gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Einwirkung einer alkalischen Base unterzieht, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin M ein Alkalimetallatom bedeutet.

12.) Abänderung des Herstellungsverfahrens gemäß Anspruch oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Erzielung der * Verbindung der Formel VII eine Verbindung der Formel VIII

HO

^NVCH₂-CH₂-S-C-(CH₃J₃ (VIII)

in Form eines Diastereomeren oder eines Diastereomerengemisches der Einwirkung einer starken Säure unterzieht, um die Verbindung der Formel VII

(VII)

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- .26 -

in Form eines Diastereomeren oder eines Diastereomerengemisches, das man gegebenenfalls auftrennt, zu erhalten.

14.) Verbindungen der Formeln III, IV, V, VI, VII und VIII, wie sie in Anspruch 11 definiert sind.

15·) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eine der Verbindungen der Formel I, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 7 und 10 definiert sind, enthalten.

16.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine der Verbindungen der Formel I, wie sie in Anspruch 8 oder 9 definiert sind, enthalten.

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