DE2801417A1 - Neue 11beta-substituierte 1,3,5(10)- trienische steroidderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Neue 11beta-substituierte 1,3,5(10)- trienische steroidderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2801417A1 DE19782801417 DE2801417A DE2801417A1 DE 2801417 A1 DE2801417 A1 DE 2801417A1 DE 19782801417 DE19782801417 DE 19782801417 DE 2801417 A DE2801417 A DE 2801417A DE 2801417 A1 DE2801417 A1 DE 2801417A1
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Description

Neue 11ß-substituierte 1,3,5(10)-trienische Steroidderivate,
Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharma
zeutische Zusammensetzungen
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 11ß-substituierte Steroidderivate der allgemeinen Formel I
R-,
worin R1 einen gegebenenfalls substituierten ungesättigten Alkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen oder einen heterocyclischen Rest mit 1 oder mehreren Schwefel- oder Sauerstoffatomen bedeutet, Rp einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, Z ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet und R, ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Acylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen Acyloxyrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rj. ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest, einen gesättigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyres t mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Acyloxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkenyl- oder Alkinylrestnit 2 bis 8 Kohlen-
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stoffatomen bedeutet, wobei sich versteht, daß R. keinen Allylrest bedeuten kann, wenn Z ein Wasserstoffatom bedeutet, R2 einen Methylrest bedeutet, R, einen Hydroxylrest bedeutet und Rh ein Wasserstoffatom bedeutet.
Bedeutet R.. einen ungesättigten Alkylrest, so handelt es sich vorzugsweise um einen Vinyl-,Isopropenyl- oder Allylrest,um einen 2-Methylallyl- oder Isobutenylrest.
Bedeutet R. einen substituierten ungesättigten Alkylrest, so handelt es sich vorzugsweise um einen durch eine Thioalkylgruppe, wie z.B. eine Thiomethyl- oder Thioäthylgruppe oder ein oder mehrere Halogenatome, wie beispielsweise ein oder mehrere Fluoratome,substituierten Rest.
Bedeutet R1 einen Aryl- oder-AralkyIrest, so handelt es sich vorzugsweise um einen Phenyl·· oder Benzylrest, gegebenenfalls substituiert in ortho-, meta- oder para-Steilung durch ein oder mehrere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch ein oder mehrere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,wie beispielsweise einen Methoxyrest, durch ein oder mehrere Halogenatome, wie z.3. ein Chlor- oder Fluoratom, durch einen Trifluormethylrest oder durch eine Kombination dieser verschiedenen Substituenten.
Bedeutet R1 einen heterocyclischen Rest, so handelt es sich vorzugsweise um einen Thienyl-, Isothienyl- oder Furylrest.
Bedeuten R, oder R2, einen Alkoxyrest, so handelt es sich vorzugsweise um einen Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropyloxy-, tert.-Butyloxy-, Pentyloxy- oder Isopentyloxyrest.
Bedeutet R~ einen Acyl- oder Acyloxyrest, oder bedeutet R^ einen Acyloxyrest, so versteht man vorzugsweise unter einem Acylrest den Rest einer aliphatischen oder cycloaliphatischen gesättigten oder ungesättigten Säure, und insbesondere den Rest einer Alkansäure, wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure oder Isobuttersäure oder Undecylsäure; den Rest einer Hydroxyalkansäure, wie beispielsweise Hydroxyessigsäure; den Rest
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einer Cycloalkylcarbonsäure oder (Cycloalkyl) Alkansäure, wie z.B. Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylcarbonsäure, Cyciopentyl- oder Cyclohexylessigsäure oder -propionsäure, den Rest einer Benzoesäure oder einer Phenylalkansäure, wie z.B. Phenylessigsäure oder Phenylpropionsäure; den Rest einer Aminosäure, wie Diäthylaminoessigsäure oder Asparaginsäure oder den Rest der Ameisensäure.
Bedeutet Ru einen gesättigten Alkylrest, so handelt es sich vorzugsweise um einen Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylrest.
Bedeutet R1. einen Alkenylrest, so handelt es sich vorzugsweise um einen Vinyl-, Allyl-, 2f-Methylallyl- oder Isobutenylrest.
Bedeutet R1, einen Alkinylrest, so handelt es sich vorzugsweise um einen Äthinyl-, 1-Propiny"l-, 2-Propinyl-, 2-Butinyl- oder Butadiinylrest.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen kann man insbesondere diejenigen nennen, worin R- einen Methylrest bedeutet, diejenigen, worin Z ein Wasserstoffatom bedeutet, diejenigen, worin R, einen Hydroxylrest bedeutet, diejenigen, worin R2, einen Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. einen Sthinylrest, bedeutet, diejenigen, worin R, einen Acylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise einen Acetylrest, bedeutet sowie diejenigen, worin R1, einen Alkylrest mit \ bis 8 Kohlenstoffatomen, wie z.B. einen Methylrest, bedeutet.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen kann man noch diejenigen nennen, worin R1 einen ungesättigten linearen oder verzweigten Alkylrest mit 2 bis k Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch eine Thioalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch ein oder mehrere Fluoratome, wie beispielsweise einen Vinyl- oder einen Allylrest, bedeutet.
Man kann auch die Verbindungen der Formel I nennen, worin R1 ' , einen Phenyl- oder Benzylrest, gegebenenfalls substituiert an dem Phenylkern durch einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff-
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atomenj bedeutet sowie diejenigen, worin FL einen Thienylrest bedeutet.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen kann man insbesondere die Verbindungen mit den folgenden Bezeichnungen nennen:
. 3;17ß-Dihydroxy-11ß-vinyl-17a-äthinyl-östra-1,3,5(10)-trien; 3,17ß-Dihydroxy-11ß-allyl-17a-äthinyl-östra-1,5,5(iO)-trieni 3,17ß-Dihydroxy-11 ß- (p-methoxy-phenyl) -17oc-äthinyl- ös tra-■1,3,5(10)-trien;
3,17ß-Dihydroxy-11ß-(o-methoxy-phenyl)-17a-äthinyl-östra-1,3,5(10)-trien;
3,17ß-Dihydroxy-11ß-benzyl-17a-äthinyl-östra-1,3,5(10)-trien; 3,17ß-Dihydroxy-11ß-(2-thienyl)-17a-äthinyl-östra-1,3,5(10)-trien; 3-Hydroxy-1iß-vinyl-17a-methyl-17ß-acetyl-östra-1,3,5(10)-trien,
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II
(ID
worin R., Rp, R, und Ru die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, der Einwirkung eines Aromatisierungsmittels und anschließend eines Verseifungsmittels unterzieht, um die Verbindung der Formel Ifi - R,
A R
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zu erhalten, welche man gewünschtenfalls der Einwirkung eines Verätherungsmittels unterzieht, um die Verbindung der Formel I zu erhalten, worin Z einen Alkylrest oder einen Aralkylrest bedeutet.
Das Aromatisierungsmittel ist vorzugsweise ein Acylhalogenid, beispielsweise Acetylbromid oder auch Essigsäureanhydrid. Man kann auch ein Gemisch von einem Acetylhalogenid und Essigsäureanhydrid verwenden.
An die Einwirkung dieses Aromatisierungsmittels schließt sich diejenige eines Verseifungsmittels an. Das verwendete Verseifungsmittel ist vorzugsweise eine Alkalibase wie Natronlauge oder Kalilauge, Natriumamid, Kalium-tert.-butylat oder Lithiumacetylid in Äthylendiamin. Die Verseifungsreaktion findet vorzugsweise in dem Medium eines niedrigen Alkohols wie Methanol oder Äthanol statt.
Das Verätherungsmittel ist vorzugsweise ein Alkylhalogenid oder Aralkylhalogenid, beispielsweise Benzylbromid oder Benzylchlorid.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung
ist das Aromatisierungsmittel ein Gemisch von Acetylbrcmid und
Essigsäureanhydrid und das Verseifungsmittel ist Natronlauge.
Die Ausgangsprodukte der Formel II
R,
(II)
sind neue Produkte. Sie können gemäß dem Verfahren hergestellt
werden, das in der deutschen Patentanmeldung P
der gleichen Anmelderin vom gleichen Anmeldetag (Cas 1773 D) beschrieben wird, die den Titel besitzt: "Neue I1ß-substituierte
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4,9-dienische Steroidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen".
Dieses Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel III
(III)
worin R1, Rp, R, und R2, die. vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und L eine Ketalgruppe bedeutet, der Einwirkung eines Dehydratationsmittels unterzieht, das dazu in der Lage ist, die Ketofunktion in Freiheit zu setzen, um die entsprechende Verbindung der Formel II zu erhalten.
Die Verbindungen der Formel III, die als Ausgangsprodukte des vorstehend angegebenen Verfahrens verwendet werden, sind ebenfalls neue Produkte. Sie können nach dem Verfahren hergestellt werden, das in der deutschen Patentanmeldung P der gleichen Anmelderin vom gleichen Anmeldetag (Cas 1772 D) beschrieben wird, die den Titel besitzt: "Neue 11ß-substituierte Steroidderivate sowie deren Herstellungsverfahren".
Dieses Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel IV
(IV)
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worin L, Rp, R, und R1, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, der Einwirkung einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den Verbindungen der Formel (R1)PCuLi, den Verbindungen der Formel R1MgHaI und .den Verbindungen der Formel R1Li, wobei R1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Hai ein Halogenatom bedeutet, gegebenenfalls in Anwesenheit einer katalytischen Menge eines Cuprohalogenids unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel III zu erhalten.
Die Produkte der Formel IV sind im allgemeinen bekannte Produkte. Sie können nach Verfahren hergestellt werden, die in den französischen Patentschriften 1 550 974, 2 201 287 und 2 082 129 beschrieben sind.
Es werden nachstehend in dem experimentellen Teil eingehendere Herstellungsbeispiele für die Verbindungen der Formel II gegeben, die als Ausgangsprodukte des Verfahrens der vorliegenden Anmeldung verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und insbesondere eine bemerkenswerte östrogene Aktivität, die die Verwendung der Verbindungen der Formel I in der Therapie als Arzneimittel rechtfertigen.
Diese Verbindungen können somit beispielsweise für die Behandlung von Menstrualstorungen wie der Amenorrhöe,der Dysmenorrhöe oder der Oligemenorrhöe, die Behandlung von funktioneilen Störungen der Menopause wie die Parästhesien, Herzklopfen, Schwindel oder die Behandlung von metabolischen Störungen der Menopause wie die kutane Trophizität oder Osteoporose verwendet werden.
Unter den erfindungsgemäßen Arzneimitteln kann man insbesondere das 3,17ß-Dihydroxy-11ß-vinyl-17a-äthinyl-östra-1,3,5(10)-trien nennen.
Die geeignete Posologie variiert in Abhängigkeit der zur Rede stehenden Erkrankung und des Verabr.eichungsweges. Sie kann z.B.
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von 0,01 mg bis 0,5 mg je Tag bei der oralen Verabreichung betragen.
Die Verbindungen der Formel I werden auf buccalem, rektalem, transkutanem oder intravenösem Weg verwendet. Sie können in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Cachets, Kapseln, Granulaten, Emulsionen, Sirupen, Suppositorien, Lösungen und injizierbaren Suspensionen verordnet werden.
Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest auch eine Verbindung der Formel I enthalten.
Der oder die Wirkstoffe können hierbei Exzipienten einverleibt sein, die üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden wie Talk, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Cacaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Herstellung 1
3-r(1,2-»Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-itß-vinyl-i7atrimethylsilyloxy-17ß-cyano-östr-9-en-^-ons
Man fügt bei -100C 22 mg Cuprochlorid in 4 ecm einer 1,5 M Vinylmagnesiumbromidlösung in Tetrahydrofuran. Man fügt 1,30 g 5-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des SailQct-Epoxy-ITa-trimethylsilyloxy-17ß-cyano-östr-9(i1)-en-3-ons in Lösung in 6 ecm Tetrahydrofuran zu. Man beläßt 15 Stdn. bei -100C und gießt in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther, trocknet, dampft zur Trockne ein, kristallisiert aus Äther und erhält 1,21 g des gewünschten Produkts, F = 21j5°C.
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- 13 - 28QH17
Herstellung 2
3-Γ(ΐ,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-11ß-allyl-17atrimethylsilyloxy-17ß-cyano-östr-9-en-3-ons Stufe A; Herstellung einer Allyllithiumlösung;
Man löst 2β,8 g Allylphenyläther in 75 ecm Äther. Man gießt diese Lösung bei -15°C in eine Suspension von 5*6 g Lithium in 15Ο ecm Tetrahydrofuran.
Stufe B; 3-[ (1*2-Äthandiyl)-acetal] des 5<x-Hydroxy-11 ß-allyl-17«-trimethylsilyloxy-17ß-cyano-östr-9-en-3-ons;
■ Man fügt bei -780C 83 ecm der in Stufe A hergestellten Allyllithiumlösung zu einer Suspension,die 5,15 g Dimethylsulfid-
Kupferbromidkomplex in 20 ecm Tetrahydrofuran enthält.
ο
Nach 15 Min. bei -70 C fügt man zu der so erhaltenen Lösung 4,13 g 3-[(1,2-Xthandiyl)-acetal] des 5a,10a-Epoxy-17a-trimethylsilyloxy-17ß-cyano-östr-9(11)-en-3-ons, gelöst in 20 ecm Tetrahydrofuran. Nach 30 Min. gießt man in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther. Mantrocknet, dampft zur Trockne ein und erhält 4,2 g des gewünschten Produkts.
[a]J°(0,6 % CHCl5) = -52° + 2°.
Herstellung 3
3-Γ(1 * 2-Äthandiyl)-acetal1 des 5a-Hydroxy-11ß-(p-methoxyphenyl)-
17a-trimethylsilyloxy-17ß-cyano-östr-9-en-3-ons
Man arbeitet wie in Herstellung 1 beschrieben, ausgehend von dem 3-[(1*2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,10a-Epoxy-17a-trimethylsilyloxy-17ß-cyano-östr-9(11)-en-3-ons und (p-Methoxy-
pheny1)-magne s iumbromid.
F = 2100C; [a]^°(0,4 % CHCl5) = -12° + 2°.
Herstellung 4
3-C(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-Hß-(o-methoxyphenyl)-
17g-trimethylsilyloxy-17ß-cyano-östr-9-en-3-ons
Man arbeitet wie in Herstellung 1 angegeben, ausgehend von dem 3-£(1*2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,10a-Epoxy~17a-trimethylsilyloxy-17ß-cyano-östr-9(11)-en-3-ons und (o-Methoxyphenyl)-
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magnes iumbromid.
J5°
[a]J5° (0,55 % CHCl5) =-16,5° + 1°.
Herstellung 5
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal1 des 5a-Hydroxy-11ß-benzyl-»i7a trimethylsllyloxy-^ß-oyano-b'str-g-en^-ons
Man arbeitet wie in Herstellung 1 angegeben, ausgehend von dem 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des SajiOa-Epoxy-^a-triraethylsilyl
oxy-17ß-cyano-östr-9(11)-en-3-onsund Benzylmagnesiumbromid.
P - 1600C; [<xjJ5° (0,3 % CHCl3) « -86° + 3°.
Herstellung 6
" des 5a-Hydroxy-11ß-(2-thienyl)-
17a~trlmethylsilyloxy-17ß-Gyano-8str-9-en-3"Ons Man arbeitet wie in Herstellung 1 angegeben, ausgehend von dem 3-[(i,2-Äthandiyl)-acetal} des SailOa-Epoxy-^a-trimethylsilyloxy-17ß-oyano-östr-9(11)-en-3-ons und (2-Thienyl)-magnesiumbromid.
P - 260°Cj [a]§° (0,4 % CHCl3) = + J>k° + 2,5°.
Herstellung 7
3-i(1,2-Xthandiyl)-acetal 3 des 5a«10a-Epoxy-17a-methyl-17ßacetyl-östr-9(ii)-en-3-ons
Man bringt 10 g 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 17a-Methyl-17ß-acetyl-östr-5(10),9(i1)-dien-3-ons, hergestellt gemäß dem in der französischen Patentschrift 2 149 502 angegebenen Verfahren,in eine Lösung von 0,5 ecm Pyridin in 240 ecm Methylenchlorid ein. Man kühlt auf 00G ab und fügt 40 ecm einer Hexafluoracetonlösung (30 mMol) zu und gießt nach 10 Min. in eine wäßrige Lösung von Natriumthiosulfat und Natriumbicarbonat. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet, dampft zur Trockne ein, kristallisiert in Isopropyläther und erhält 8,2 g des gewünschten Produkts.
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Herstellung 8
3-f (1,2-Äthandiyl)-acetal] des Scu^ß-Dihydroxy-Hß-vinyl-
17a-äthinyl-östr-9-en-3-ons
Man löst 3,5 g 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-Iiß-vinyl-^ß-cyano-^a-trimethylsilyloxy-östr^-en^-ons (erhalten wie in Herstellung 1) in 145 ecm Äthylendiamin. Man fügt zu der erhaltenen Lösung 6 g Lithiumaeetylid-Äthylendiamin-Komplex zu. Man erwärmt während einer Nacht auf 50 bis 60°C. Man gießt in Eiswasser, extrahiert mit Äther, trocknet, dampft zur Trockne ein, chromatographiert über Siliciumdioxid in einem Petroläther-Äthylacetat-Gemisch (6:4) und erhält 2,85 g des gewünschten Produkts, F = 16O°C.
Herstellung 9
3-Γ(1 * 2-Kthandlyl)-acetal! des 5a,17ß-Dihydroxy-11ß-allyl-
17cc-äthinyl-östr-9-en-3-ons
Man arbeitet wie in Herstellung 8 angegeben, ausgehend von 2,4 g des in Herstellung 2 erhaltenen Produkts,und erhält
2,02 g des gewünschten Produkts.
Herstellung 10
3-f(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,17ß-Dihydroxy-11ß-(p-methoxy-
phenyl) -
Man arbeitet wie in Herstellung 8 angegeben, ausgehend von 3,3 g des in Herstellung 3 erhaltenen Produkts,und erhält 2,4 g des erwarteten Produkts.
P « 1500C.
Herstellung 11
3-f(1j2-Äthandiyl)-acetal1 des 5tx,17ß-Dihydroxy-11ß-(o-methoxyphenyl)-17a-äthinyl-östr-9-en-3-ons
Man arbeitet wie in Herstellung 8 angegeben, ausgehend von dem in Herstellung 4 erhaltenen Produkt,und erhält das erwartete Produkt.
Herstellung 12
3-r(iJ2-Ä'thandiyl)-acetal] des 5a,17ß-Dihydroxy-11ß-benzyl-
17a-äthinyl-östr-9-en-3-ons
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~16~ 2B0U17
Man arbeitet wie in Herstellung 8 angegeben, ausgehend von 2,8 g des in Herstellung 5 erhaltenen Produkts, und erhält 2,05 g des erwarteten Produkts, P = 152°C.
Herstellung 13
3-[(i,2-Äthandlyl)-acetal] des 5a,17ß-Dihydroxy-11ß-(2-thienyl)-
17a-äthinyl-östr-9-en-3-ons
Man arbeitet wie in Herstellung 8 angegeben, ausgehend von 3 g des in Herstellung 6 erhaltenen Produkts, und erhält 2,37 S des erwarteten Produkts, P = 14O°C.
Herstellung 14
3-r(1j2-Äthandiyl)-acetall des 5g-Hydroxy-11ß-vinyl-17«-methyl«-
17ß-acetyl-östr-9-en-3-ons
Man fügt.bei -40°C 150 mg Cuprochlorid zu 17*6 ecm einer Vinylmagnesiumbromidlosung. Man fügt darauf 4 g 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,10a-Epoxy-17a-methyl-17ß-acetyl-8str-9(11)-en-3-ons '(erhalten in Herstellung 7)* gelöst in 15 ecm Tetrahydrofuran, zu. Nach 2 Stdn. bei -4O°C gießt man das ReaktionsgemiEch auf eine wäßrige Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther, trocknet, dampft zur Trockne ein, kristallisiert in Isopropyläther und erhält so 2,68 g des gewünschten Produkts.
Herstellung 15
11ß-Vlnyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-Ss tra-4,9-dien-3-on Man erwärmt während 30 Min. ein Gemisch von 2,85 g
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,17a-Dihydroxy~11ß-vinyl-
17a-äthinyl-östr-9-en (erhalten in Herstellung 8), 3 g "Redex CP"-Harz und 200 ecm Äthanol von 95° zum Rückfluß.
Man filtriert das Harz ab und dampft das Lösungsmittel ab. Man
Chromatograph!ert den Rückstand an Siliciumdioxid unter Eluierung mit einem Petroläther-Äthylacetat-Gemisch (6Ά) und erhält 2,02 g des gewünschten Produkts, P = 1250C.
Herstellungen 16 bis 21
Indem man wie In Herstellung 15 arbeitet, erhält man die folgenden Produkte:
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Ausgangsprodukte
Endprodukte
3-[(i,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a , 17ß-Dihydroxy-11 ß-allyl-1 la. ■ äthinyl-östr-9-en-2-ons
(erhalten in Herstellung 9)
11ß-Allyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-östr-4,9-dien-3-on
F = 167°C
3[(,2-Äthandiyl)-acetal] des 11ß-(p-Methoxyphenyl)-17a-äthi-5a,17ß-Dihydroxy-11ß-(p-methoxynyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dienphenyl)-17a-äthinyl-östr-9-en-3-3-on
ons (erhalten In Herstellung 10) P = 200 C
des
3[ (1,2-Äthandiyl)-acetal]
5α,17ß-Dihydroxy-11ß-(o-
methoxyphenyl)-17a-äthinylöstr-9-en-3-ons
(erhalten in Herstellung 11)
11ß-(o-Methoxyphenyl)-17aäthinyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien-3-on
F = 235°C
3-[(i,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,17ß-Dihydroxy-i1ß-benzyl-17a-äthinyl-östr-9-en-3-ons (erhalten in Herstellung 12)
11ß-Benzyl-17a-äthinyl-i7ßhydroxy-östra-4,9-dien-3-on
F = 1790C
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des
5a,17ß-Dihydroxy-11ß-(2-
thienyl)-17a-äthinyl-östr-9-en-3-ons
(erhalten in Herstellung 13)
11ß-(2-Thienyl)-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien-3-on
F = 2090C
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal des 5a-Hydroxy-11ß-vinyl-17amethyl-17ß-acetyl-östr-9-en- 3-ons
(erhalten in Herstellung 14)
11ß-Vinyl-17a-methyl-17ßacetyl-östra-4,9-dien-3-on
F = 105 C
Beispiel 1
3,17ß~Dihydroxy-11ß-vinyl-17a-äthinyl-östra-1,3
Man löst 1,10 g Hß-Vinyl-^ct-äthinyl-^ß-hydroxy-östra-4,9-dien-3-on (erhalten in Herstellung 15) in 7,5 ecm Methylenchlorid. Man fügt bei O0C 1,2 ecm Essigsäureanhydrid und 0,6 ecm Acetylbromid zu. Man läßt auf eine Temperatur von 250C zurück-"* kehren. Man hält das Reaktionsgemisch während 1 Std. unter Rühren, gießt in ein Gemisch von Natriumbiearbonat, Wasser und Eis und extrahiert mit Äther. Man dampft zur Trockne ein, löst
809829/0881
280U17
— 1ο —
das erhaltene ölige Produkt in 60 ecm Methanol und fügt 4,8 ecm Natronlauge zu.Dann.beläßt man das Reaktionsgemisch während.1 Std. beiRaumtemperatur, neutralisiert,gießt in Wasser und extrahiert mit Chloroform. Man dampft zur Trockne ein, chromatographiert
an Siliciumdioxid, wobei man mit einem Petroläther-Äthylacetat-Gemisch (6:4) eluiert und erhält 0,742 g des gewünschten Produkts, F - 1120C.
Beispiele 2 bis 7
Indem man wie in Beispiel 1 angegeben arbeitet, erhält man ausgehend von Produkten der Formel II, die folgenden Produkte der Formel I
809829/0881
Produkt II Produkt I
Reaktionsausbeute
I1ß-Allyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxyröstra-
4,9~dien-3-on
(erhalten in Herstellung 16) 3,17ß~Dihydroxy-iiß-allyl~17a-äthinylöstra-1,3,5(10)-trien
on P » 100~105°C [a];°(0,3 % CHCl5) =* + 58° + 2,5°
80
11 ß- (p-Methoxyphenyl)-17a-äthiny1-17ßhydroxy-östra-4,9-dien-;5-on (erhalten in Herstellung 17) 3,17ß -Dihydroxy-11 ß -(p-me thoxyphenyl )· 17a-äthlnyl-östra-1,3#5(iO)-trien ^F - 263°C
2O4;
,4 % CHCl5) « -142° + 4ς
50
O
CO
OO
N>
11ß-(ο-Methoxyphenyl)-17a-äthinyl-17ß· hydroxy-östra-4,9-dien-3-on (erhalten in Herstellung 18) 5,I7ß-Dihydroxy-11ß-(o-methoxyphenyl) 17a-äthinyl-östra-1,3,5(10)-trien
P = 248°C O
CO
11ß-Benzyl-17α-äthinyl-17ß-hydroxy-
östra-4,9-dien-3-on
(erhalten in Herstellung 19) 3,17ß~Dlhydroxy-11ß-benzyl-17a-Ethinyl-
östra-1,3,5(10)-trlen
P »χ 152ÖC
[a]g°(0,6 % CHCl5) - -36° +
81
11ß-(2-Thienyl)-17a-äthinyl-17ß-hydroxyöstra-4,9-dienr-3-on (erhalten in Herstellung 20) 3,17ß-Dihydroxy-11ß-(2-thienyl)-17a äthinyl-östra-1,3*5(10)-trien P « 154°C
[a]g°(0,6 % CHCl5) « -56° + 2,5°
11ß-Vinyl-17a-methyl-17ß-acetyl-östra-
4,9-dien-3-on
(erhalten in Herstellung 21) 3-Hydroxy-11ß-vinyl-17a-methyl-17ß-ace-
tyl-östra-i,3,5(iO)-trien
P * 2100C £°(°,5 % CHCl5) - + 109° +
Beispiel 8 Pharmazeutische Zusammensetzungen
Man stellte Tabletten her, die 0,05 mg des Produkts von Beispiel 1 als Wirkstoff enthielten; Exzipient (Talk, Stärke, Magnesiumstearat) q.s. für eine Tablette mit einem Endgewicht von 120 mg.
Pharmakologische Untersuchung des 5,i7ß-Dihydroxy-11ß-vlnyl-17«-äthinyl-östra-i,3,5(10)-triens (Produkt A)
1.) Die östrogene Aktivität des Produkts wurde nach der Methode der hormoneilen Rezeptoren beschrieben von J.P. Raynaud et Coil, in nJ. Ster. Biochem", 1975, 6, 615-622 untersucht.
Die Technik ist die folgende:
Der Uterus, der geschlechtsunreifen weiblichen Mäusenmit einem Alter von 18 bis 21 Tagen entnommen wurde, wird in einem Puffer von Tromethamin 10 mMol, Saccharose 0,25 M, HCl pH 7,4 homogenisiert.
Das Homogenat wird bei 105 000 g während 1 Std. zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit oder das "Cytosol" wird dann derart eingestellt, daß man eine Verdünnung von I/25 (Gew.AoI. erhält.
Man inkubiert 5 Stdn. bei 250C das Cytosol mit einer festgelegten Konzentration an Tritium-markiertem östradiol in etwaiger Anwesenheit von zunehmenden Konzentrationen an unempfindlichem östradiol oder dem ztr untersuchenden Produkt.
Man bestimmt am Ende von 5 Stdn. die Radioaktivität des
an den Rezeptor gebundenen radioaktiven östradiols nach der
Adsorptionstechnik an Kohle-Dextran (1,25 # - 0,625 %).
Man zeichnet darauf auf:
die Kurven, die die Prozentanteile des gebundenen Tritium-markierten östradiols in Abhängigkeit des Logarythmus der Konzentration an unempfindlichem östradiol oder an zugefügtem
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zu untersuchenden Produkt wiedergeben;
und die Gerade I„„ parallel zur Achse der Abszissen und der
Ordinate
B β g/T Max. + B/T Min.
B/T Max. ist der Prozentanteil an gebundenem Tritium-markierten Östradiol, wenn kein Produkt zugefügt ist; B/T Min. ist der Prozentanteil an gebundenem Tritium-markierten östradiol, wenn dio max. Menge an unempfindlichem östradiol zugegeben ist.
Die Schnittpunkte aieser Gerade I_Q und der Kurven gestatten es,
die Werte CE und C£ zu bestimmen.
CE = Konzentration an unempfindlichem östradiol, die zu 50 % die Fixierung des a'ritium-markierten östradiols inhibiert.
CX = Konzentration des untersuchten Produkts, die zu 50 % die
Fixierung an Tritium_markiertem östradiol inhibiert.
Die relative Affinität des zu untersuchenden Produkts oder ARL wird durch die Formel wiedergegeben:
« 100 χ §|
Die erhaltenen Ergebnisse sind die folgenden:
Produkte ARL
östradiol ..... 100
Produkt A....,,... ,, 240
Das untersuchte Produkt besitzt somit eine Affinität für den spez. Uterus-Rezeptor des östradiols, die derjenigen des östradiols Überlegat! ist und stellt somit ein östrogenes Produkt dar.
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280H17
2.) Die östrogene Aktivität des j5,17ß-Dihydroxy-11ß-vinyl-17a-äthinyl-östra-1,3,5(10)-triens wurde nach dem Test von Rubin "Endocrinology", 1951, 4g, 429 bestimmt. Die verwendete Technik ist die folgende:
Man behandelte weibliche Mäuse mit einem Alter von 19 bis 21 Tagen einmal je Tag während drei Tagen auf subkutanem Weg. Die Tiere werden am vierten Tag getötet und die Uteri entnommen, seziert und gewogen. Das Produkt ist auf subkutanem Weg in öliger Lösung in einem Volumen von 0,1 ecm in Gesamtdosen von 0,01^r, 0,03V", 0,09&-und 0,27y verabreicht worden.
Die folgende Tabelle gibt die erhaltenen Ergebnisse wieder:
Dosen Gewicht des Uterus in mg
0£- 11,4 + 0,5
0,01jj- 25,8 + 1,7
0,03g- 90,1 + 5,7
0,09y- 128,8 + 12,1
107,6 + IA
Schlußfolgerung;
Das Produkt A besitzt eine sehr ausgeprägte uterotrophische Aktivität«
809829/0881

Claims (8)

  1. Dr. F. Zumstein sen. - Dr E. Assrr»ann - D·· R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer r Dipl.-Ing. F. ZCHngGeison - Dr. F. Zumstein jun.
    8000 München 2 ■ Bräuhausstraße 4 - Telefon Sammel-Nr. 225341 ■ Telegramme Zumpat · Telex 529979
    Ca8 1774 D 280H17
    Patentansprüche 1.) Verbindungen der Formel I
    (D
    worin R1 einen gegebenenfalls substituierten ungesättigten Alkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen oder einen heterocyclischen Rest mit 1 oder mehreren Schwefel- oder Sauerstoffatomen bedeutet^ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Z ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet und R, ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Acylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen Acyloxyrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet und H1, ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest, einen gesättigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Acyloxyrest mit
    809829/0881
    -2- 280U17
    1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei es sich versteht, daß R. keinen AH.ylrest bedeuten kann, wenn Z ein Wasserstoff atom bedeutet, Rp einen Methylrest bedeutet, R, einen Hydroxylrest bedeutet und R1, ein Wasserstoff atom bedeutet.
  2. 2.) Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin Rp einen Methylrest bedeutet.
  3. 3.) Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, worin Z ein Wasserstoffatom bedeutet.
  4. 4.) Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1,2 oder 3* worin R, einen Hydroxylrest bedeutet.
  5. 5.) Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1,2, 3 oder 4, worin R2, einen Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
    bedeutet.
  6. 6.) Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 5» worin Ru einen Äthinylrest bedeutet.
  7. 7.) Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 3* worin R-. einen Acylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  8. 8.) Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 7» worin R-, einen Acetylrest bedeutet.
    9.) Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 7 oder 8, worin R1^ einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
    10.) Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 9, worin R1, einen Methylrest bedeutet.
    11.) Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin R1 einen ungesättigten linearen oder verzweigten Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, der gegebenen-
    809829/0881
    _5_ 2Ö0U17
    falls durch eine Thioalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch ein oder mehrere Pluoratome substituiert ist.
    12.) Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 11, worin R1 einen Vinylrest bedeutet.
    13.) Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 11, worin R1 einen Allylrest bedeutet.
    14.) Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin R1 einen Phenyl- oder Benzylrest, gegebenenfalls substituiert an dem Phenylkern durch einen Alkoxyrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeutet.
    15.) Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin R1 einen Thienylrest bedeutet.
    16.) Eine der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 mit den folgenden Bezeichnungen:
    . 3i17ß-Dihydroxy-11ß-vinyl-17a-äthinyl-östra-1,5,5(10)-trienj
    5,17ß-Dihydroxy-11ß-(p-methoxy-phenyl)-17a-äthinyl-östra-1,3,5(10)-trien;
    3,17ß-Dihydroxy-11ß-(o-methoxy-phenyl)-17a-äthinyl-östra-
    3,17ß-Dihydroxy-11ß-benzyl-17a-äthinyl-östra-1,3,5(10)-trien; 3,17ß-Dihydroxy-11ß-(2-thienyl)-17a-äthinyl-östra-1,3,5(i0)-trien; 3-Hydroxy-11ß-vinyl-17a-methyl-17ß-acetyl-8stra-1,3,5(iO)-trien.
    17.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
    'R3 " ■
    (ID
    809829/0881
    -*- 280U17
    worin R., Rp, R-. und R2, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, der Einwirkung eines Aromatisierungsmittels und anschließend eines Verseifungsmittels unterzieht, um die Verbindung der Formel I.
    HO .
    zu erhalten, welche man gewünschtenfalls der Einwirkung eines Verätherungsmittels unterzieht, um die Verbindung der Formel I, worin Z einen Alkylrest oder einen Aralkylrest bedeutet, zu erhalten.
    18.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eine der Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 enthalten.
    19.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff J^Tß
    östra-1,3,5(10)-trien enthalten.
    8 0 9829/0881
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