DE2748250C2 - - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J33/005—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft 17-Spirosultinsteroidderivate
der allgemeinen Formel
worin das Symbol eine Einfach- oder Doppelbindung
bedeutet.
Diese Verbindungen liegen in Form von zwei Diastereomeren
im Hinblick auf das Schwefelatom vor, die gegebenenfalls voneinander
trennbar sind und als Isomeres A und Isomeres B bezeichnet
werden. Nach allgemeiner Übereinkunft ist das Isomere A
das Isomere mit dem höheren Schmelzpunkt.
Die Erfindung betrifft somit die Verbindungen der Formel I
in ihren verschiedenen diastereomeren Formen.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen kann man insbesondere
nennen:
Die (17R)-2′-Oxo-spiro-[östra-4,9-dien-17,5′-(1′,2′)-oxa thiolan]-3-one;
die (17R)-2′-Oxo-spiro-[östra-4,9,11-trien-17,5′-(1′,2′)-oxa thiolan]-3-one.
Die (17R)-2′-Oxo-spiro-[östra-4,9-dien-17,5′-(1′,2′)-oxa thiolan]-3-one;
die (17R)-2′-Oxo-spiro-[östra-4,9,11-trien-17,5′-(1′,2′)-oxa thiolan]-3-one.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der
Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß man eine Verbindung der Formel II
worin K eine Ketalgruppe bedeutet, der Einwirkung eines
Trimethylsulfoniumhalogenids der Formel
(CH₃)₃S⁺Hal-
worin Hal ein Halogenatom bedeutet, in Anwesenheit eines
alkalischen Mittels unterzieht, um ein Produkt der
Formel III
zu erhalten, welches man der Einwirkung von Methyl-tert.-butyl
sulfoxid in Anwesenheit von Butyllithium unterzieht, um die
Verbindung der Formel IV
in Form eines Gemisches der Diastereomeren im Hinblick auf
das Schwefelatom zu erhalten, gegebenenfalls trennt und danach
entweder das Diastereomerengemisch oder jedes der Diastereomeren
entweder
- a) der Einwirkung eines sauren Hydrolysemittels unterzieht, das befähigt ist zur Hydrolyse der Ketalgruppe und zur Isomerisierung des Δ5(10),9(11)-Doppelbindungssystems in ein Δ4,9-System, um die Verbindung der Formel V in Form eines Diastereomeren oder eines Diastereomerengemisches zu erhalten, anschließend jedes der Diastereomeren oder deren Gemisch der Einwirkung von N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid unterzieht, um die Verbindung der Formel IA in Form eines Diastereomeren oder eines Diastereomerengemisches zu erhalten und gegebenenfalls jedes der Diastereomeren abtrennt, oder
- b) der Einwirkung eines sauren Hydrolysemittels unterzieht,
das befähigt ist zur Hydrolyse der Ketalgruppe, ohne das
Δ5(10),9(11)-Doppelbindungssystem zu isomerisieren, um die
Verbindung der Formel VI
in Form eines Diastereomeren oder eines Diastereomerengemisches
zu erhalten und anschließend entweder jedes der Diastereomeren
der Formel VI oder deren Gemisch
entweder der Einwirkung eines substituierten para-Benzochinons unterzieht, um die Verbindung der Formel VII in Form eines Diastereomeren oder eines Diastereomerengemisches zu erhalten, gegebenenfalls jedes der Diastereomeren abtrennt, anschließend jedes der Diastereomeren oder deren Gemisch der Einwirkung von N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid unterzieht, um die Verbindung der Formel IB in Form eines Diastereomeren oder eines Diastereomerengemisches zu erhalten und gegebenenfalls jedes der erhaltenen Diastereomeren abtrennt.
K bedeutet vorzugsweise eine cyclische Alkylketalgruppe mit
2 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere eine Äthylenketal-
oder Propylenketalgruppe oder auch eine Dialkylketalgruppe, z. B.
eine Dimethyl- oder Diäthylketalgruppe.
Das verwendete Trimethylsulfoniumhalogenid ist vorzugsweise
das Trimethylsulfoniumbromid oder -jodid.
Das alkalische Mittel ist vorzugsweise Natriumäthylat.
Das saure Mittel, das zur Hydrolyse der Ketalgruppe und zur
Isomerisierung des Δ5(10),9(11)-Doppelbindungssystems in ein
Δ4,9-System befähigt ist, ist vorzugsweise eine Mineralsäure
wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure in einem niedrigen
Alkanol oder Perchlorsäure in Essigsäure oder eine Sulfonsäure
wie para-Toluolsulfonsäure.
Das Mittel zur Bildung des Sultins ist vorzugsweise N-Chlor
succinimid.
Das saure Hydrolysemittel, das zur Hydrolyse der Ketalgruppe
ohne Isomerisierung des Δ5(10),9(11)-Doppelbindungssystems
befähigt ist, ist vorzugsweise Essigsäure in wäßrigem Milieu.
Das substituierte para-Benzochinon ist vorzugsweise das
2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon, das 2,3-Dibrom-5,6-
dicyano-p-benzochinon, das 2,3,5,6-Tetrachlor-p-benzochinon,
das 2,3-Dicyano-5-chlor-p-benzochinon oder das 2,3-Dicyano-
p-benzochinon.
Die Umsetzung mit dem substituierten p-Benzochinon kann in
zahlreichen Lösungsmitteln durchgeführt werden und insbesondere
in Dioxan, Methylenchlorid, Dichloräthan, Benzol, Toluol,
Äthyl- oder Propylacetat.
Zur Trennung der erhaltenen verschiedenen Isomeren während
der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet
man die klassischen Trennmethoden, beispielsweise die Chromatographie
wie es nachstehend im experimentellen Teil angegeben
ist.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist:
K eine Äthylenketalgruppe,
das verwendete Trimethylsulfoniumhalogenid Trimethylsulfoniumjodid und das alkalische Mittel Natriumäthylat,
das saure Hydrolysemittel, das zur Hydrolyse der Ketalgruppe und zur Isomerisierung der Doppelbindung befähigt ist, Perchlorsäure in Essigsäure,
das Mittel zur Zyklisierung in das Spirosultin N-Chlorsuccinimid,
das substituierte p-Benzochinon 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p- benzochinon.
K eine Äthylenketalgruppe,
das verwendete Trimethylsulfoniumhalogenid Trimethylsulfoniumjodid und das alkalische Mittel Natriumäthylat,
das saure Hydrolysemittel, das zur Hydrolyse der Ketalgruppe und zur Isomerisierung der Doppelbindung befähigt ist, Perchlorsäure in Essigsäure,
das Mittel zur Zyklisierung in das Spirosultin N-Chlorsuccinimid,
das substituierte p-Benzochinon 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p- benzochinon.
Die Erfindung betrifft auch
als Zwischenprodukt für die Herstellung
der Produkte der Formel I, Spiro-östra-5(10),9(11)-dien-17,2′-oxiran-
3-on-Derivate der allgemeinen Formel (III)
wobei K die oben bei Formel II angegebene Bedeutung hat,
ferner 21-(1,1-Dimethyläthylsulfinyl)-17β-hydroxy-19-nor-17α-pregna-
5(10),9(11)-dien-3-on-Derivate der allgemeinen Formel (IV)
wobei K die oben angegebene Bedeutung hat,
sowie 21-(1,1-Dimethyläthylsulfinyl)-17β-hydroxy-19-nor-17α-pregna-
4(5),9(10)-dien-3-on der Formel (V)
21-(1,1-Dimethyläthylsulfinyl)-17β-hydroxy-19-nor-17α-pregna-
5(10),9(11)-dien-3-on der Formel (VI)
und 21-(1,1-Dimethyläthylsulfinyl)-17β-hydroxy-19-nor-17α-pregna-
4,9,11-trien-on der Formel VII
Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Verbindungen der
Formel II sind im allgemeinen bekannt und können nach dem
in der französischen Patentschrift 13 36 083 angegebenen Verfahren
hergestellt werden, das darin besteht, eine Verbindung
der Formel
worin Z eine Ketalgruppe bedeutet, der Einwirkung eines
Oxidationsmittels zu unterziehen, um die gewünschte Verbindung
zu erhalten.
Die Verbindungen der Formel I besitzen interessante pharmakologische
Eigenschaften und insbesondere eine bemerkenswerte
progestomimetische Aktivität sowie eine Antialdosteron-Aktivität.
Sie können somit insbesondere bei der Behandlung von menstrualen
Störungen durch luteale Insuffizienz wie den Amenorrhöen oder
den Metrorrhagien, von primären oder sekundären Sterilitäten
durch luteale Insuffizienz verwendet werden, ohne bestimmte
eventuelle Störungen aufgrund einer Aldosteron-Hypersekretion
befürchten zu müssen.
So können die Verbindungen der Formel I und insbesondere
die (17R)-2′-Oxospiro-[östra-4,9-dien-17,5′-(1′,2′)-oxa
thiolan]-3-one,
und die (17R)-2′-Oxospiro-[östra-4,9,11-trien-17,5′-(1′,2′)-
oxathiolan]-3-one als Arzneimittel Verwendung finden.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen,
die als Wirkstoff zumindest eine Verbindung der Formel I ent
halten.
Der oder die Wirkstoffe können üblicherweise in derartigen
pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Exzipienten
einverleibt sein, wie Talk, Gummiarabikum, Lactose, Stärke,
Magnesiumstearat, Cacaobutter, wäßrige oder nicht wäßrige Träger,
Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate,
Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel
und Konservierungsmittel.
Diese Zusammensetzungen werden auf buccalem, rektalem, transkutanem
oder intravenösem Weg verwendet. Sie können in Form
von Tabletten, umhüllten Tabletten, Cachets, Kapseln, Granulaten,
Emulsionen, Sirupen, Suppositorien oder injizierbaren
wäßrigen Lösungen und Suspensionen vorliegen.
Die geeignete Posologie variiert in Abhängigkeit der zu behandelnden
Erkrankung und der Verabreichungsart; sie kann beispielsweise
0,1 bis 100 mg Wirkstoff je Tag beim Erwachsenen bei der
oralen Verabreichung betragen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu
beschränken.
Man fügt 4,6 g 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal]-östra-5(10),9(11)-
dien-3,17-dion, das gemäß dem in der französischen Patentschrift
13 36 083 angegebenen Verfahren hergestellt wurde, und
15 cm³ Tetrahydrofuran zu einer Lösung von 5,25 g Trimethylsulfoniumjodid
in 50 cm³ Dimethylsulfoxid. Man kühlt die so
erhaltene Lösung auf 10°C ab und fügt unter Rühren 2 g
Natriumäthylat zu. Man beläßt das Reaktionsgemisch unter
Rühren während 1 Std. und fügt 200 cm³ Wasser zu.
Man extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet und
destilliert zur Trockne.
Man erhält so 4,4 g des gewünschten Produkts F.=110°C
nach dem Umkristallisieren aus Petroläther (Kp.=60-80°C).
Man kühlt ein Gemisch von 4,7 g tert.-Butylmethylsulfoxid und
40 ccm Tetrahydrofuran auf 0 bis +5°C ab und fügt während
30 Min. 20 ccm einer 2M n-Butyllithiumlösung in Hexan zu.
Man fügt zu der so erhaltenen Lösung 5,15 g des in Stufe A
hergestellten Produkts, gelöst in 30 ccm Tetrahydrofuran, zu,
läßt auf Umgebungstemperatur zurückkehren und beläßt während
22 Std. Man verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Chloroform
und engt zur Trockne ein. Der trockene Extrakt wird durch
Chromatographie an Siliciumoxid (Eluierungsmittel: Benzol-
Aceton 7 : 3) gereinigt. Man isoliert sukzessive 2,82 g Isomeres A
des gewünschten Produkts. F.=204°C nach dem Umkristallisieren
aus Methyläthylketon; Rf=0,2 (Benzol-Aceton 7 : 3), dann
2,99 g Isomeres B des gewünschten Produkts, F.=116°C nach dem
Umkristallisieren aus 50%igem wäßrigem Äthanol, Rf=0,13
(Benzol-Aceton 7 : 3).
Man löst 3 g Isomeres A des in der vorangegangenen Stufe hergestellten
Produkts in einer 30 ccm Essigsäure und 3 ccm Perchlorsäure
enthaltenden Lösung. Man beläßt die so erhaltene Lösung während
1 Std. bei Raumtemperatur, verdünnt dann mit Wasser und extrahiert
mit Chloroform. Der trockene Extrakt wird an Siliciumdixod
(Eluierungsmittel: Benzol-Aceton 7 : 3) chromatographiert.
Man isoliert 2,38 g des gewünschten Produkts, das man als
solches bei der folgenden Stufe verwendet. Das durch Umkristallisieren
aus Äthanol gereinigte Produkt besitzt einen F.=256°C.
[a]=-317 ± 4° (c=1% Chloroform).
[a]=-317 ± 4° (c=1% Chloroform).
Man bringt 2,1 g des in Stufe C hergestellten Produkts (Isomeres A)
in eine 40 ccm Tetrahydrofuran und 20 ccm dest. Wasser enthaltende
Lösung ein. Man fügt zu der so erhaltenen Lösung 764 mg N-Chlorsuccinimid
und läßt das so erhaltene Reaktionsgemisch unter
Rühren bei Umgebungstemperatur während 45 Min. Man entfernt
daraufhin das Tetrahydrofuran durch Destillation unter vermindertem
Druck, verdünnt mit Wasser, rührt während 30 Min., saugt ab,
wäscht und trocknet. Man erhält 1,65 g des gewünschten Produkts,
F.=165°C. Die Probe schmilzt nach dem Umkristallisieren aus
Äthylacetat bei 174°C.
[α]=-353 ± 4° (c=1% Chloroform).
[α]=-353 ± 4° (c=1% Chloroform).
Indem man wie in Stufe C von Beispiel 1 angegeben arbeitet,
erhält man ausgehend von 3,7 g 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des
17β-Hydroxy-21-(1,1-dimethyläthylsulfinyl)-19-nor-17α-pregna-
5(10),9(11)-dien-3-ons (Isomeres B) 2,56 g des gewünschten
Produkts, F.=174°C nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat.
[α]=-172 ± 2,5° (c=1% Chloroform).
[α]=-172 ± 2,5° (c=1% Chloroform).
Indem man wie in Stufe D des Beispiels 1 angegeben arbeitet, erhält
man ausgehend von 2,3 g des in Stufe A des vorliegenden
Beispiels hergestellten Produkts 1,13 g des gewünschten Produkts
(Isomeres A), F.=217°C.
[α]=-281 ± 4,5° (c=1% Chloroform).
[α]=-281 ± 4,5° (c=1% Chloroform).
Man bringt 8 g 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 17β-Hydroxy-
21-(1,1-dimethyläthylsulfinyl)-19-nor-17α-pregna-5(10),9(11)-
dien-3-ons (Isomeres A) mit einem F.=204°C in 80 ccm 25%ige
wäßrige Essigsäure ein. Man rührt 1 Nacht bei Raumtemperatur
unter Inertgasatmosphäre, verdünnt mit Wasser, extrahiert mit
Methylenchlorid, wäscht, trocknet und bringt zur Trockne. Man
erhält so das gewünschte Produkt, das man an Siliciumdioxid
chromatographiert (Eluierungsmittel: Benzol-Aceton 70 : 30), Rf=0,20.
Man löst die Hälfte des in Stufe A hergestellten Produkts in
120 ccm Benzol. Man fügt 4,1 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-benzo
chinon zu und rührt das Gemisch während 15 Min. bei Raumtemperatur.
Man filtriert den Niederschlag des 2,3-Dichlor-
5,6-dicyano-parahydrochinons ab. Das Filtrat wird mit Wasser,
mit einer 0,1N Natriumthiosulfatlösung, mit einer Natrium
bicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Der trockene Extrakt
wird durch Chromatographie an Siliciumdioxyd gereinigt (Eluierungsmittel:
Chloroform-Aceton 60 : 40). Man erhält so 2,75 g des
gewünschten Produkts. Rf=0,30.
Man löst 2,7 g des in Stufe B hergestellten Produkts in einer
50 ccm Tetrahydrofuran und 30 ccm Wasser enthaltenden Lösung.
Die erhaltene Lösung wird 15 Min. mit 910 mg N-Chlorsuccinimid
gerührt, worauf man mit einer Natriumbicarbonatlösung den
pH auf 6 bis 7 bringt, mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat
extrahiert. Der trockene Extrakt wird durch Chromatographie an
Siliciumdioxid unter Eluierung mit einem Benzol-Äthylacetat-
Gemisch (1 : 1) gereinigt und ergibt 1,5 g des gewünschten Produkts.
F.=197°C nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol.
[α]=-215 ± 4° (c=0,5% Chloroform).
[α]=-215 ± 4° (c=0,5% Chloroform).
Indem man wie in Stufe A des vorangegangenen Beispiels angegeben
arbeitet, erhält man, ausgehend von 3-[(1,2-Äthandiyl)-actal]
des 17β-Hydroxy-21-(1,1-dimethyläthylsulfinyl)-19-nor-17α-
pregna-5(10),9(11)-dien-3-ons (Isomeres B), F.=116°C, das gewünschte
Produkt, das man an Siliciumdioxid chromatographiert
(Eluierungsmittel: Chloroform-Aceton 50 : 50), Rf=0,35.
Indem man wie in Stufe B des vorangegangenen Beispiels angegeben
arbeitet, erhält man, ausgehend von dem in Stufe A des vorliegenden
Beispiels hergestellten Produkt, das gewünschte Produkt,
Rf=0,25 (Benzol-Aceton: 50 : 50).
Indem man wie in Stufe C des vorangegangenen Beispiels angegeben arbeitet,
erhält man, ausgehend von dem in Stufe B des vorliegenden Beispiels
hergestellten Produkt, das gewünschte Produkt, F=200°C, danach
212°C nach der Reinigung an Siliciumdioxid unter Eluierung mit einem
Benzol-Äthylacetatgemisch (50 : 50) und Umkristallisation aus
Äthylacetat.
[α]=-140,5 ± 2,5° (c=1% Chloroform).
[α]=-140,5 ± 2,5° (c=1% Chloroform).
Man stellt Tabletten der folgenden Formulierung her:
(17R)-2′-Oxospiro-[östra-4,9-dien-17,5′-(1′,2′)-oxathiolan]-
3-on (Isomeres B), 0,5 mg
Excipient (Talk, Stärke, Magnesiumstearat) q. s. für
1 Tablette.
Die progestomimetrische Aktivität der Produkte wurde nach
der Hormonrezeptorenmethode bestimmt, die von J. P. Raynaud
und in Coll. "J. Ster. Biochem." 1975, 6, 615-622 und in
"Physiology and Genetics of Reproduction" 1975, Teil A,
Seiten 143-160 beschrieben wurde. Die Technik ist die
folgende:
Man verabreicht an noch nicht geschlechtsreife Kaninchen 25 γ-Östradiol auf perkutanem Weg. 5 Tage nach dieser Behandlung werden die Tiere getötet, dann die Uteri entnommen und in einem Puffer von 10 mM Tromethamin, 0,25 M Saccharose und HCl bis zur Erzielung eines pH von 7,4 homogenisiert. Das Homogenat wird bei 105 000 g während 1 Std. zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit oder das Cytosol wird dann derart eingestellt, daß man eine Verdünnung von 1 : 50 erhält (Gewicht des Uterus/Volumen).
Man verabreicht an noch nicht geschlechtsreife Kaninchen 25 γ-Östradiol auf perkutanem Weg. 5 Tage nach dieser Behandlung werden die Tiere getötet, dann die Uteri entnommen und in einem Puffer von 10 mM Tromethamin, 0,25 M Saccharose und HCl bis zur Erzielung eines pH von 7,4 homogenisiert. Das Homogenat wird bei 105 000 g während 1 Std. zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit oder das Cytosol wird dann derart eingestellt, daß man eine Verdünnung von 1 : 50 erhält (Gewicht des Uterus/Volumen).
Man inkubiert während 2 Std. gleich Cytosolvolumina mit
einer festgelegten Konzentration von Tritium-markiertem
17,21-Dimethyl-19-nor-pregna-4,9-dien-3,20-dion (nachstehend
als Tritium-markiertes Produkt R bezeichnet) entweder allein
oder in Anwesenheit von zunehmenden Konzentrationen an
inertem 17,21-Dimethyl-19-nor-pregna-4,9-dien-3,20-dion,
das nachstehend als unempfindliches Produkt R bezeichnet wird,
Progesteron oder dem zu untersuchenden Produkt.
Man bestimmt die Radioaktivität des Tritium-markierten
Produkts R nach der Kohle-Dextran-Adsorptionstechnik (1,25%-
0,625%).
Man zeichnet darauf:
die Kurven, die die Prozentanteile des Tritium-markierten Produkts in Abhängigkeit des Logarithmus der Konzentration des unempfindlichen Produkts R, des Progesterons oder der zugefügten zu untersuchenden Produkte veranschaulichen und die zur Achse der Abszissen parallele Gerade I₅₀ der Ordinate
die Kurven, die die Prozentanteile des Tritium-markierten Produkts in Abhängigkeit des Logarithmus der Konzentration des unempfindlichen Produkts R, des Progesterons oder der zugefügten zu untersuchenden Produkte veranschaulichen und die zur Achse der Abszissen parallele Gerade I₅₀ der Ordinate
B/T Max ist der Prozentanteil des Tritium-markierten Produkts R,
wenn kein Produkt zugefügt wird,
B/T Min ist der Prozentanteil des Tritium-markierten Produkts R, wenn die max. Menge an unempfindlichen Produkt R zugefügt wird.
B/T Min ist der Prozentanteil des Tritium-markierten Produkts R, wenn die max. Menge an unempfindlichen Produkt R zugefügt wird.
Die Schnittpunkte dieser Geraden I₅₀ und der Kurven gestatten
es, die Werte CP und CX zu bestimmen.
CP: Progesteron-Konzentration, die zu 50% die Fixierung des
Tritium-markierten Produkts R inhibiert,
CX: Konzentration des zu untersuchenden Produkts, die zu 50% die Fixierung des Tritium-markierten Produkts R inhibiert.
CX: Konzentration des zu untersuchenden Produkts, die zu 50% die Fixierung des Tritium-markierten Produkts R inhibiert.
Die relative Affinität des untersuchten Produkts oder RLA
wird durch die Formel
veranschaulicht.
Die erhaltenen Ergebnisse sind die folgenden
| Produkte | |
| RLA | |
| Progesteron | |
| 100 | |
| Produkt A | 280 |
| Produkt B | 400 |
Biochemisch gesehen zeichnen sich die untersuchten Produkte
A und B durch progestomimetische Wirkungen aus.
Man suprarenalectomisiert männliche Ratten vom Stamm Sprague
Dawley mit einem Gewicht von 180 g. Von diesem Zeitpunkt ab
erhalten die Ratten als Getränk physiologisches Serum. Nach
2 Tagen werden die Tiere 16 Std. nüchtern gehalten. Sie erhalten
als Getränk 5%ige wäßrige Glykose.
Das Produkt wird auf subkutanem Weg nach 16 Std. in Form einer
Suspension oder Lösung in Carboxymethylcellulose, zu 25%
versetzt mit TWEEN 80®, verabreicht. 1 Std. nach der Verabreichung
des Produkts erhalten die Tiere einesteils eine
Überdosis einer wäßrigen Salzlösung auf intraperitonealem Weg
in einer Menge von 5 ml je Ratte von physiologischem Serum in
einer Konzentration von 9% und anderenteils 1 µg/kg
Aldosteronmonoacetat in alkoholischer Lösung in einer Konzentration
von 2,5% auf subkutanem Weg. Die Tiere werden ohne Nahrung
und ohne Getränk 4 Tage lang in Diurese-Käfige eingebracht.
Am Ende dieser Zeit führt man durch Druck auf die Harnblase
ein verstärktes Urinieren herbei. Man entnimmt das so erhaltene
Urinvolumen in einer Menge von 50 ml. Man führt mit einem
Autoanalysator eine Natrium- und Kaliumbestimmung durch.
Das erhaltene Ergebnis, ausgedrückt in Prozentanteil Inhibierung
der Aktivität von 1 µg/kg an auf subkutanem Weg injiziertem
Aldosteronmonoacetat durch das Verhältnis
der suprarenalectomisierten Ratte, ist das folgende:
| Dosis des auf subkutanem Weg verabreichten Produkts |
| Prozentanteil der Inhibierung |
| 5 mg/kg|88% |
Dieses Ergebnis zeigt, daß das Produkt A eine interessante
Antialdosteronaktivität bei der subkutanen Verabreichung
einer Dosis von 5 mg/kg besitzt.
Claims (8)
1. 17-Spirosultin-Derivate der allgemeinen Formel I
worin das Symbol eine Einfach- oder Doppelbindung
bedeutet, in ihren verschiedenen diastereomeren Formen.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1) eine Verbindung
der Formel II
worin K eine Ketalgruppe bedeutet, in Anwesenheit eines alkalischen
Mittels der Einwirkung eines Trimethylsulfoniumhalogenids
der Formel(CH₃)₃S⁺Hal-worin Hal ein Halogenatom bedeutet, unterzieht, 2) das dabei erhaltene Produkt
der Formel III
in Anwesenheit von Butyllithium
mit Methyl-tert.-butyl-sulfoxid umsetzt, 3) die in Form eines Diastereomerengemisches in Hinblick auf das
Schwefelatom erhaltene, Verbindung der Formel IV
gegebenenfalls in die Diastereomeren
trennt und anschließend entweder in dem Diastereomerengemisch
oder in jedem der Diastereomeren,
entweder
- a) mit einem sauren Mittel, die Ketalgruppe hydrolysiert und das Δ5(10),9(11)-Doppelbindungssystem in ein Δ4,9-System isomerisiert und anschließend die in Stufe 3a) erhaltene Verbindung der Formel V in Form eines Diastereomeren oder eines Diastereomerengemischs mit N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid, zur Verbindung der Formel IA in Form eines Diastereomeren oder eines Diastereomerengemischs umsetzt, und gegebenenfalls jedes der Diastereomeren abtrennt, oder
- b) mit einem sauren Mittel, die Ketalgruppe ohne Isomerisierung des Δ5(10),9(11)-Doppelbindungssystems hydrolysiert, anschließend die Verbindung der Formel VI in Form eines Diastereomeren oder eines Diastereomerengemischs der Einwirkung eines substituierten para-Benzochinons unterzieht, die so erhaltene Verbindung der Formel VII in Form der Diastereomeren oder deren Gemisch mit N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid zur Verbindung der Formel IB umsetzt und gegebenenfalls jedes der erhaltenen Diastereomeren abtrennt.
3. Spiro-östra-5(10),9(11)-dien-17,2′-oxiran-3-on-Derivate der allgemeinen
Formel III
wobei K die im Anspruch 2 genannte Bedeutung aufweist.
4. 21-(1,1-Dimethyläthylsulfinyl)-17β-hydroxy-19-nor-17α-pregna-
5(10),9(11)-dien-3-on-Derivate der allgemeinen Formel (IV)
wobei K die im Anspruch 2 genannte Bedeutung aufweist.
5. 21-(1,1-Dimethyläthylsulfinyl)-17β-hydroxy-19-nor-17α-pregna-
4(5),9(10)-dien-3-on der Formel (V)
6. 21-(1,1-Dimethyläthylsulfinyl)-17β-hydroxy-19-nor-17α-pregna-
5(10),9(11)-dien-3-on der Formel (VI)
7. 21-(1,1-Dimethyläthylsulfinyl)-17β-hydroxy-19-nor-17α-pregna-
4,9,11-trien-3-on der Formel VII
8. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff
zumindest eine Verbindung der Formel I, gemäß Anspruch 1.
Applications Claiming Priority (1)
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| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
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