DE2819480C2

DE2819480C2 -

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Publication number: DE2819480C2
Application number: DE2819480A
Authority: DE
Inventors: Lucien Dr. Le Raincy Fr Nedelec; Andre Noisy Le Sec Fr Pierdet; Roger Les Pavillons-Sous-Bois Fr Deraedt
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1977-05-06
Filing date: 1978-05-03
Publication date: 1989-08-03
Also published as: JPS6238359B2; IE46954B1; LU79596A1; GB1601562A; IT7849218A0; CA1121342A; SE7804388L; HU179294B; IE780933L; IT1102527B; PT68001A; ZA782517B; FR2408622A1; NL7804840A; JPS53137943A; DE2819480A1; CH633564A5; AU3580878A; ES469513A1; GB1601561A

Description

Die Erfindung betrifft 3-substituierte Pregn-4-en-Derivate der allgemeinen Formel I

worin
R in 16a - oder 16β -Stellung eine Methylgruppe darstellt,
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe bedeutet,
X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet,
Y ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom darstellt,
Z entweder eine Methoxy-, Ethoxy-, Acetoxy- oder eine Cyclopentyloxygruppe oder eine Gruppe

bedeutet,
und die gepunktete Linie im Ring A eine etwaige Doppelbindung in 1(2)-Stellung bezeichnet.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Derivate der Formel I, bei den Z keine Alkoxygruppe bedeutet, wenn X eine Hydroxylgruppe darstellt und R und Y ein Wasserstoffatom bedeuten.

Die Verbindungen der Formel I liegen in ihren beiden diastereomeren syn- und anti-Formen in bezug auf die Doppelbindung C=N vor, und die Erfindung erstreckt sich auf die syn-Verbindungen, die anti-Verbindungen sowie auf Gemische von syn- und anti-Verbindungen.

Die Erfindung erstreckt sich einesteils auf die Verbindungen der Formel I wie vorstehend definiert, bei denen der Ring A keine äthylenische Unsättigung in 1(2)-Stellung aufweist, und anderenteils auf diejenigen, bei denen der Ring A eine äthylenische Unsättigung in 1(2)-Stellung besitzt.

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen kann man vor allem die Produkte nennen, deren Herstellung in den Beispielen beschrieben wird, und insbesondere das 3-0-Methyloxim des 9α -Fluor- 11β ,17α ,21-trihydroxy-16α -methyl-pregn-4-en-3,20-dions (anti-Isomeres und syn-Isomeres).

Die Produkte der Formel I besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und insbesondere eine sehr ausgeprägte anti-allergische Aktivität, die z. B. mit derjenigen des Dexamethasons vergleichbar oder in bestimmten Fällen dieser sogar überlegen ist, wobei sie erheblich weniger anti-inflammatorisch als die letztgenannten Verbindung sind, wie die Ergebnisse der nachstehenden pharmakologischen Untersuchungen zeigen. Diese Trennung der anti-inflammatorischen und anti-allergischen Eigenschaften ist von großem Interesse, da es möglich ist, die Verbindungen der Formel I bei Dosen zu verwenden, bei denen sich lediglich die anti-allgergischen Eigenschaften äußern und bei denen man nicht die klassischen Nebenwirkungen der anti-inflammatorischen Steroide befürchten muß. Diese Eigenschaften machen die Verbindungen der Formel I für die Verwendung in der Humantherapie sowie in der veterinärmedizinischen Therapie als Arzneimittel verwendbar. Sie können insbesondere bei der Behandlung von saisonmäßiger oder aperiodischer Rhinitis, von Asthma und von kutanen Störungen verschiedenartigen Ursprungs, wie Urticaria, verwendet werden.

Die Erfindung erstreckt sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eine der Verbindungen der Formel I gemäß der vorstehenden Definition, insbesondere zumindest eine derjenigen, die nachstehend in den Beispielen beschrieben sind, und vor allem das 3-0-Methyloxim des 9α -Fluor- 11β ,17α ,21-trihydroxy-16α -methyl-pregn-4-en-3,20-dions (anti-Isomeres und syn-Isomeres) enthalten.

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf buccalem, rektalem, parenteralem oder lokalem Weg durch topische Anwendung auf die Haut und die Schleimhäute verabreicht werden.

Diese Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, die üblicherweise in der Humanmedizin verwendet werden, wie beispielsweise einfache oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Granulate, Suppositorien, injizierbare Präparate, Salben, Crèmes, Gele und Aerosol- Präparate; sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der Wirkstoff kann hierbei in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen üblicherweise verwendeten Excipienten einverleibt sein, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffin- Derivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.

Die Posologie variiert insbesondere in Abhängigkeit vom Verabreichungsweg, der zu behandelnden Erkrankung und dem betroffenen Individuum.

Beispielsweise kann sie beim Erwachsenen zwischen 0,5 mg und 100 mg Wirkstoff bei der oralen Verabreichung je Tag betragen.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II

worin die verschiedenen Substituenten und die gepunktete Linie in dem Ring A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, der Einwirkung einer Verbindung der Formel

H₂NZ′ (III)

worin Z′ eine Hydroxyl-, eine Methoxy-, Ethoxy- oder Cyclopentyloxygruppe, eine Gruppe -OCH₂CO₂CH₃, -OCH₂CO₂H, -NHCONH₂ oder -NHCO₂CH₂CH₃ bedeutet, oder die Einwirkung eines Additionssalzes dieser Verbindung der allgemeinen Formel III unterzieht, um die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel IA

zu erhalten, die man für den Fall, daß Z′ eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem entsprechenden Veresterungsmittel umsetzt, um die Verbindungen der allgemeinen Formel I zu erhalten, worin Z eine Acetyloxygruppe oder die Gruppe

bedeutet.

Die syn- und anti-Isomeren können gemäß üblichen Kristallisations- oder Chromatographie-Methoden getrennt werden. Bei der bevorzugten Durchführungsmethode des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet man die Verbindung der Formel III in Form eines Additionssalzes, beispielsweise eines Hydrochlorids, und das verwendete Veresterungsmittel ist ein Anhydrid. Vorzugsweise arbeitet man bei Raumtemperatur oder bei einer niedrigeren Temperatur.

Die Erfindung betrifft auch ein wie vorstehend definiertes Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man außerdem eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R₁ einen Acetylrest bedeutet, der Einwirkung eines Verseifungsmittels unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten, in der R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet.

Bei einer bevorzugten Durchführungsform des vorstehenden Verfahrens ist das Verseifungsmittel Natronlauge oder Kalilauge.

Schließlich betrifft die Erfindung ein wie vorstehend definiertes Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man außerdem eine erhaltene Verbindung der Formel IA, worin Z′ eine Gruppe -O-CH₂-CO₂CH₂CH₃ bedeutet, der Einwirkung eines Verseifungsmittels unterzieht, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, in der Z eine Gruppe -O-CH₂CO₂-H darstellt.

Bei einer bevorzugten Durchführungsform dieses Verfahrens ist das Verseifungsmittel Natronlauge oder Kalilauge.

Beispiel 1 3-Oxim des 21-Acetyloxy-11β ,17α -dihydroxy-9α-fluor-16α-methyl- pregn-4-en-3,20-dions (anti-Isomeres und syn-Isomeres)

Man suspendiert 5 g 21-Acetyloxy-11b ,17α -dihydroxy-9α -fluor- 16α -methyl-pregn-4-en-3,20-dion (hergestellt gemäß dem in J.Am.Chem.Soc. 80, 3161 [1958] angegebenen Verfahren) und 1 g Hydroxylaminhydrochlorid in 50 cm³ Äthanol. Man rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur. Man vertreibt das Äthanol und chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxyd, wobei man mit einem Chloroform/Aceton-Gemisch (8/2) eluiert.

Man isoliert so einesteils 2,6 g eines Produkts mit einem Rf = 0,3, das man in der Wärme in Isopropyläther anteigt, um 2 g des gewünschten anti-Isomeren mit einem Schmelzpunkt von 210°C zu erhalten.

NMR-Spektrum - CDCl₃ (60 MHz)
₁₉CH₃ bei 1,42 ppm (85,5 Hz); ₁₈CH₃ bei 1,01 ppm (60,5 Hz)
CH₃ in 16a -Stellung 0,84-0,97 ppm (50,5-58 Hz)
₁₁H 4,25-4,40 ppm 255-264 Hz
₄H äthylenisch 5,85 ppm (351 Hz)

Man isoliert anderenteils 1,9 g eines Produkts mit einem Rf = 0,15, das nach dem Anteigen in der Wärme in Isopropyläther 1,4 g des gewünschten syn-Isomeren mit einem Schmelzpunkt von 210°C ergibt.

NMR-Spektrum - CDCl₃ (60 MHz)
₁₉CH₃ 1,44 ppm (86,5 Hz) und ₁₈CH₃ 1,01 ppm (60,5 Hz)
CH₃ in 16α -Stellung 0,83-0,95 ppm (50-57 Hz)
₁₁H 4,25-4,41 ppm (255-265 Hz)
₄H äthylenisch 6,50 ppm (390 Hz)

Beispiel 2 3-0-Methyloxim des 9α -Fluor-11b ,17α ,21-trihydroxy-16α -methyl- pregn-4-en-3,20-dions (syn- und anti-Isomeres)

Man suspendiert 6,4 g 9α -Fluor-11β ,17α ,21-trihydroxy-16α -methyl- pregn-4-en-3,20-dion und 1,760 g 0-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 510 cm³ Methanol. Die nach 5minütiger Reaktion erhaltene Lösung wird 2 Stunden unter Rühren gehalten. Man verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Äthylacetat, wonach man zur Trockne destilliert. Der rohe Rückstand (7,2 g) wird darauf an Siliciumdioxyd chromatographiert, wobei man mit einem Benzol-Äthylacetat-Gemisch (8/2) eluiert.

Man isoliert einesteils 3,2 g eines Produkts mit einem Rf = 0,35, das man aus Methyläthylketon umkristallisiert, um 2,130 g des gewünschten Produkts (anit-Isomeres) mit einem Schmelzpunkt von 254°C zu erhalten, [α] = +164° ±3,5° (c = 0,6%, Äthanol), und anderenteils 2,6 g eines Produkts mit einem Rf = 0,21, das man aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, um 1,875 g des gewünschten Produkts (syn-Isomeres) mit einem Schmelzpunkt von 246°C zu erhalten, [α] = +214,5° ±3° (c = 0,5%, Äthanol).

Beispiel 3 3-0-Methyloxim des 9α -Fluor-16α -methyl-11β ,17α ,21-trihydroxy- pregn-1,4-dien-3,20-dions (anti-Isomeres und syn-Isomeres)

Man löst 5 g 9α -Fluor-16α -methyl-11β ,17α ,21-trihydroxy-pregna- 1,4-dien-3,20-dion in 300 cm³ Methanol. Man fügt 1,640 g 0-Methylhydroxylamin-hydrochlorid zu und beläßt die erhaltene Suspension bei 22 bis 23°C während 6 Stunden. Man fügt 15,3 cm³ 1 N-Natronlauge zu und engt unter Vakuum bei 40°C auf 100 cm³ ein. Man fügt allmählich 800 cm³ destilliertes Wasser zu. Das Produkt kristallisiert. Nach dem Trocknen unter Vakuum erhält man 5,083 g Oxim, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxyd reinigt, wobei man als Eluiermittel ein Benzol/Äthylaretat- Gemisch (7/3) verwendet. Man isoliert so einesteils 2,487 g anti-Isomeres. Nach der Umkristallisation aus Dimethoxypropan besitzt das Derivat die folgenden Konstanten: F = 196°C, [α] = +109,5° (c = 0,58%, Äthanol).

Man isoliert anderenteils 1,802 g eines Produkts, das man durch Umkristallisation aus Dimethoxypropan reinigt. Man erhält so das gewünschte Produkt (syn-Isomeres) von F = 198°C, [α] = +135° (c = 0,54%, Äthanol).

Beispiel 4 3-0-Methyloxim des 9α -Fluor-11β ,21-dihydroxy-16α -methyl- pregn-4-en-3,20-dions (anti-Isomeres und syn-Isomeres)

Man löst 12 g 9α -Fluor-11b ,21-dihydroxy-16α -methyl-pregn-4- en-3,20-dion (hergestellt gemäß dem in der GB-PS 9 35 611 beschriebenen Verfahren) und 3,7 g 0-Methylhydroxylamin-hydrochlorid in 600 cm³ Methanol. Man rührt die erhaltene Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man isoliert das ausgefallene Produkt durch Filtrieren. Man wäscht es und trocknet es und erhält so 5,350 g Produkt, das man aus Methyläthylketon umkristallisiert, und erhält auf diese Weise 3,090 g des gewünschten Produkts, Rf = 0,41 (anti-Isomeres), F = 262°C. [α] = +201° ±3° (c = 0,1%, Chloroform).

Das Filtrat engt man auf ca. 100 cm³ ein und gießt es in 100 cm³ Eiswasser. Den erhaltenen Niederschlag saugt man ab, wäscht ihn trocknet ihn. Man chromatographiert ihn an Siliciumdioxydgel, wobei man mit einem Chloroform/Methanol- Gemisch (98/2) eluiert. Man gewinnt einesteils 3 g anti-Isomeres vom Rf = 0,41 und anderenteils 3,14 g eines Produkts vom Rf = 0,30, das man aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so 1,536 g des gewünschten Produkts (syn-Isomeres) vom F = 212°C. [α] = +252,5° ±4° (c = 0,7%, Chloroform).

Beispiel 5 3-0-Äthyloxim des 9α -Fluor-11β ,17α ,21-trihydroxy-16α -methyl- pregn-4-en-3,20-dions (anti-Isomeres und syn-Isomeres)

Man suspendiert 12 g 9α -Flour-11β ,17α ,21-trihydroxy-16α -methyl- pregn-4-en-3,20-dion und 3,540 g 0-Äthylhydroxylamin-hydrochlorid in 960 cm³ Methanol. Man läßt die nach 15minütiger Reaktion erhaltene Lösung während 4 Stunden bei 20°C unter Rühren. Man gießt die Lösung in Eiswasser, wobei sich ein Niederschlag bildet. Das erhaltene Produkt saugt man ab, wäscht es und trocknet es. Auf diese Weise erhält man 12,8 g eines Produkts, das man an Siliciumdioxydgel chromatographiert, wobei man mit einem Benzol/Äthylacetat-Gemisch (7/3) eluiert.

Man gewinnt so einesteils 6 g eines Derivats mit einem Rf = 0,42, das man durch Umkristallisation aus Isopropanol reinigt, und erhält 2,720 g des gewünschten Produkts (anti-Isomeres) vom F = 200°C, [α] = +171° ±3,5° (c = 0,57%, Äthanol); und anderenteils 5 g eines Produkts mit einem Rf = 0,27, das man aus Dimethoxypropan umkristallisiert, und gewinnt so 1,5 g des gewünschten Produkts (syn-Isomeres) vom F = 192°C, [α] = +228° ±4,5° (c = 0,5%, Äthanol).

Beispiel 6 3-0-Acetyloxim des 21-Acetyloxy-9α -fluor-11β ,17α -dihydroxy- 16α -methyl-pregn-4-en-3,20-dions (anti-Isomeres und syn-Isomeres)

Man suspendiert 8,2 g 21-Acetyloxy-9α -fluor-11β ,17α -dihydroxy- 16α -methyl-pregn-4-en-3,20-dion und 1,7 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 80 cm³ Äthanol. Man rührt die erhaltene Suspension 20 Stunden bei Raumtemperatur. Man vertreibt das Äthanol und nimmt den Rückstand in Isopropyläther auf. Man filtriert die erhaltenen Kristalle und trocknet sie. Man erhält so 10,3 g eines Produkts, das man in 40 cm³ Pyridin und 20 cm³ Essigsäureanhydrid löst. Man erwärmt diese Lösung 1 Stunde auf 60°C und gießt sie in ein Wasser-Eis-Gemisch. Man filtriert die erhaltenen Kristalle, wäscht sie und trocknet sie. Man erhält so 9,7 g eines Produkts, das man an Siliciumdioxydgel chromatographiert, wobei man mit einem Chloroform/Aceton-Gemisch (9/1) eluiert.

Man isoliert einesteils 4,2 g eines Produkts mit einem Rf = 0,50, das man aus Aceton umkristallisiert. Man gewinnt so 3,4 g des gewünschten Produkts (anti-Isomeres) vom F = 260°C.

NMR-Spektrum - CDCl₃ (60 MHz)
₄H äthylenisch 6,02 ppm (362 Hz)
₁₁H 4,23-4,40 ppm (254-264 Hz)
₁₈CH₃ 1,01 ppm (61 Hz)
₁₉CH₃ 1,43 ppm (86 Hz)
16α -CH₃ 0,85-0,97 ppm (51-58 Hz)

Man isoliert anderenteils 4,5 g eines Produkts mit einem Rf = 0,30, das man aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so 3,3 g des gewünschten Produkts (syn-Isomeres) vom F = 140°C.

NMR-Spektrum - CDCl₃ (60 MHz)
₄H äthylenisch 6,43 ppm (386 Hz)
₁₁H 4,23-4,40 ppm (254-264 Hz)
₁₈CH₃ 1,01 ppm (60,5 Hz)
₁₉CH₃ 1,46 ppm (87,5 Hz)
16α -CH₃ 0,85-0,97 ppm (51-58 Hz)

Beispiel 7 3-0-Methyloxim des 21-Acetyloxy-9α -fluor-11β -hydroxy-16α -methyl- pregn-4-en-3,20-dions (anti-Isomeres und syn-Isomeres)

Man löst 14,350 g 21-Acetyloxy-9α -fluor-11β -hydroxy-16α -methyl- pregn-4-en-3,20-dion in 1150 cm³ Methanol. Man fügt bei 45°C 4,010 g 0-Methylhydroxylamin-hydrochlorid zu. Man hält die Reaktionsmischung 25 Minuten unter Rühren, engt sie auf 150 cm³ ein und gießt sie in Eiswasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Man erhält 14,840 g eines Produkts, das man an Siliciumdioxyd chromatographiert, wobei man mit einem Chloroform/Aceton-Gemisch (95/5) eluiert.

Man trennt einesteils 6,60 g eines Produkts mit einem Rf = 0,31 ab, das man aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so 5,800 g des gewünschten anti-Isomeren vom F = 252°C, [α] = +205° ±3° (c = 0,7%, Äthanol); und anderenteils 3,90 g eines Produkts mit einem Rf = 0,15, das man aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so 3,260 g des gewünschten Produkts (syn-Isomeres), [α] = +258° ±4° (c = 0,5%, Äthanol).

Beispiel 8 2-{[(9α -Fluor-11β ,17a ,21-trihydroxy-16α -methyl-20-oxo-pregn- 4-en-3-yliden)-amino]-oxy}-essigsäuremethylester (anti-Isomeres und syn-Isomeres)

Man suspendiert 5 g 9a -Fluor-11β ,17α ,21-trihydroxy-16α -methyl- pregn-4-en-3,20-dion und 1,66 g Aminooxyessigsäure-hemihydrochlorid in 200 cm³ Methanol. Das Produkt löst sich allmählich auf. Die erhaltene Lösung wird 19 Stunden bei 22 bis 23°C gerührt. Man engt zur Trockne ein und nimmt den Rückstand mit 200 cm³ Wasser und 20 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf. Man saugt das erhaltene Produkt ab, wäscht es und trocknet es und isoliert 6 g eines Produkts, das man an Siliciumdioxyd chromatographiert, wobei man mit einem Benzol/Äthylacetat-Gemisch (5/5) eluiert. Man isoliert einesteils 2 g eines Produkts mit einem Rf = 0,23, das man durch Unkristallisation aus 2,2-Dimethoxypropan reinigt, um das gewünschte Produkt (anti-Isomeres) vom F = 173°C zu erhalten. [α] = +39° ±2,5° (c = 1%, Äthanol).

Anderenteils isoliert man 1,857 g eines Produkts mit einem Rf = 0,19, das man durch Chromatographie und Umkristallisation aus Dimethoxypropan und Isopropanol reinigt, um das gewünschte Produkt (syn-Isomeres) vom F = 208°C zu erhalten. [α] = +212° ±4° (c = 0,4%, Äthanol).

Beispiel 9 2-{[(9α -Fluor-11β ,17α ,21-trihydroxy-16α -methyl-20-oxo-pregn- 4-en-3-yliden)-amino]-oxy}-essigsäure (syn-Isomeres)

Man suspendiert 3,78 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts (syn-Isomeres) in 38 cm³ Äthanol. Man fügt unter Rühren 11,7 cm³ einer 1 N-Natronlaugelösung zu. Man rührt 10 Minuten bei 20°C, kühlt die erhaltene Lösung in einem Eisbad ab und fügt 400 cm³ destilliertes Wasser und 11,7 cm³ 1 N-Chlorwasserstoffsäure zu. Man wäscht die erhaltenen Kristalle und trocknet sie. Man isoliert so 2,911 g eines Produkts, das man in 100 cm³ Dioxan löst. Man filtriert geringfügige Unlöslichkeiten ab und bringt zur Trockne. Man reinigt das erhaltene Produkt durch Umkristallisation in 10 cm³ Äthylacetat, wobei man die Kristallisation einleitet, indem man tropfenweise 3 cm³ Isopropyläther zugibt. Man saugt die erhaltenen Kristalle ab und wäscht sie durch Anteigen in eisgekühltem Äthylacetat und danach in Isopropyläther. Nach dem Absaugen unter Vakuum erhält man 2,124 g des gewünschten Produkts (syn-Isomeres) vom F = 236°C. [α] = +207° ±4° (c = 0,5%, Äthanol).

Beispiel 10 2-{[(9α -Fluor-11β ,17α ,21-trihydroxy-16α -methyl-20-oxo-pregn- 4-en-3-yliden)-amino]-oxy}-essigsäure (anti-Isomeres)

Man suspendiert 4,650 g des in Beispiel 8 hergestellten Produkts (anti-Isomeres) in 47 cm³ Äthanol. Man bringt darauf langsam 14,5 cm³ 1 N-Natronlauge ein. Man rührt 10 Minuten bei 20°C und verdünnt die erhaltene Lösung mit Eiswasser. Man fügt darauf 14,5 cm³ einer 1 N-Chlorwasserstoffsäurelösung zu. Man filtriert das kristallisierte Produkt, wäscht es mit Wasser und trocknet es.

Man erhält 3,477 g eines Produkts, das man durch Umkristallisieren aus 2,2-Dimethoxypropan reinigt. Man erhält so 1,976 g des gewünschten Produkts (anti-Isomeres) vom F = 211°C. [α] = +151° ±3° (c = 0,47%, Äthanol).

Beispiel 11 3-0-Methyloxim des 21-Acetyloxy-11β ,17α -dihydroxy-16α -methyl- pregn-4-en-3,20-dions (syn-Isomeres und anti-Isomeres)

Man suspendiert 10,2 g 21-Acetyloxy-11β ,17α -dihydroxy-16α -methyl- pregn-4-en-3,20-dion, das in der BE-PS 5 64 914 beschrieben ist, und 2,2 g 0-Methylhydroxylamin-hydrochlorid in 800 cm³ Methanol. Man rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt das Reaktionsgemisch in ein Eis-Wasser-Gemisch, filtriert die gebildeten Kristalle, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie. Man erhält 8,6 g Produkt einer ersten Fraktion. Man extrahiert die Mutterlaugen mit Äthylacetat und bringt die organische Phase unter Vakuum auf 40°C. Man erhält so 2 g Produkt einer zweiten Fraktion. Man vereinigt die beiden erhaltenen Produktfraktionen und chromatographiert sie an Siliciumdioxyd unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (7/3) als Eluierungsmittel. Man isoliert einesteils die Fraktionen mit einem Rf = 0,70 und erhält so 4,6 g des gewünschten Produkts (anti-Isomeres) vom F = 185°C.

NMR-Spektrum - CDCl₃
₄H äthylenisch bei 5,69 ppm

Anderenteils isoliert man die Fraktionen mit einem Rf = 0,40. Man erhält so 2,3 g des gewünschten Produkts (syn-Isomeres) vom F = 182°C.

NMR-Spektrum - CDCl₃
₄H äthylenisch bei 6,33 ppm

Beispiel 12 3-0-Methyloxim des 11β ,17α ,21-Trihydroxy-16α -methyl-pregn-4- en-3,20-dions (anti-Isomeres)

Man löst 4,2 g des in Beispiel 1 hergestellten Produkts (anti- Isomeres) in einer 4 cm³ 1 N-methanolische Kalilauge in 60 cm³ Methanol enthaltenden Lösung. Man beläßt die Lösung 30 Minuten bei 20 bis 25°C unter Rühren. Man gießt das Reaktionsgemisch in Wasser, filtriert die erhaltenen Kristalle, wäscht sie und trocknet sie. Man erhält 3 g Produkt, das man durch Umkristallisation aus Äthylacetat reinigt, und erhält so 2,9 g des gewünschten Produkts vom F = 220-222°C. [α] = +168° ±3,5° (c = 1%, Chloroform).

NMR-Spektrum - CDCl₃
₄H äthylenisch bei 5,73 ppm

Beispiel 13 3-0-Methyloxim des 11β -17α ,21-Trihydroxy-16α -methyl-pregn-4-en- 3,20-dions (syn-Isomeres)

Man löst 2,9 g des in Beispiel 1 hergestellten Produkts (syn- Isomeres) in einer 45 cm³ Methanol und 3 cm³ 1 N-methanolische Kalilauge enthaltenden Lösung. Man beläßt die erhaltene Lösung 30 Minuten bei 20 bis 25°C. Man gießt das Reaktionsgemisch in eine Eis-Wasser-Mischung. Man erhält eine milchige Lösung, die man mit Äthylacetat extrahiert. Man bringt unter vermindertem Druck bei 40°C zur Trockne. Man teigt den trockenen Extrakt mit Isopropyläther an, filtriert und trocknet. Man gewinnt 2,1 g eines Produkts, das man durch Umkristallisation aus Isopropyläther unter Rückfluß reinigt. Man erhält so 1,9 g des gewünschten Produkts vom F = 167°C. [α] = +228° ±4° (c = 0,8%, CHCl₃).

NMR-Spektrum - CDCl₃
₄H äthylenisch bei 6,316 ppm

Beispiel 14 3-0-Methyloxim des 21-Acetyloxy-9α -fluor-11β ,17α -dihydroxy-16α - methyl-pregn-4-en-3,20-dions (syn-Isomeres und anti-Isomeres)

Man löst 15 g 21-Acetyloxy-9a -fluor-11β ,17α -dihydroxy-16α -methyl- pregn-4-en-3,20-dion und 4,040 g 0-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 1200 cm³ Methanol. Man beläßt die erhaltene Lösung 3 Stunden bei 20°C unter Rühren. Daraufhin engt man das Reaktionsgemisch auf 300 cm³ ein und gießt es danach in Eiswasser. Man beläßt während einer halben Stunde unter Rühren, saugt danach die erhaltenen Kristalle ab und wäscht sie mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und danach mit Wasser. Man trocknet die Kristalle unter Vakuum in Anwesenheit von Phosphorsäureanhydrid. Man erhält 15,2 g eines Produkts, das man an Siliciumdioxyd chromatographiert, wobei man ein Chloroform/Aceton-Gemisch (9/1) als Eluierungsmittel verwendet. Man isoliert einesteils 6,05 g eines Produkts vom F = 0,34, das man durch Umkristallisation aus Isopropanol und danach durch Umkristallisation aus Dimethoxypropan reinigt, um 3,73 g des gewünschten Produkts (anti-Isomeres) vom F = 198°C zu erhalten. [α] = +172° ±3° (c = 0,6%, EtOH).

NMR-Spektrum - CDCl₃
₄H äthylenisch bei 5,82 ppm

Anderenteils isoliert man 4,20 g eines Produkts mit einem Rf = 0,17, das man aus Isopropanol umkristallisiert, um 3,760 g des gewünschten Produkts (syn-Isomeres) vom F = 218°C zu erhalten. [α] = +219° ±4° (c = 0,5% EtOH).

NMR-Spektrum - CDCl₃
₄H äthylenisch bei 6,43 ppm

Beispiel 15 3-0-Methyloxim des 21-Acetyloxy-9α -fluor-11β ,17α -dihydroxy- 16a -methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dions (syn-Isomeres und anti- Isomeres)

Man löst 15 g 21-Acetyloxy-9α -fluor-11β ,17α -dihydroxy-16α - methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion und 4,433 g 0-Methylhydroxylamin- hydrochlorid in 900 cm³ Methanol. Man beläßt die erhaltene Lösung 5 Stunden bei 22°C unter Rühren. Man fügt 41 cm³ einer 1 N-Natronlaugelösung zu und engt bei 40°C auf 100 cm³ ein. Man fügt zu dem Konzentrat 1 l destilliertes Wasser. Man kühlt ab, saugt ab und wäscht die erhaltenen Kristalle mit Wasser und trocknet sie. Man erhält so 16,530 g eines Produkts, das man an Siliciumdioxyd chromatographiert, wobei man mit einem Chloroform/Aceton-Gemisch (9/1) eluiert.

Man isoliert so einesteils 6,1 g eines Produkts mit einem Rf = 0,35 und vom F = 262°C, das man durch Umkristallisation aus Isopropanol und danach durch Umkristallisation aus Methyläthylketon reinigt. Man erhält so das gewünschte Produkt (anti-Isomeres) von F = 264°C. [α] = +117° ±3° (c = 0,54%, Pyridin).

NMR-Spektrum - CDCl₃
₄H äthylenisch bei 6,02 ppm

Man isoliert anderenteils auch 5,6 g eines Produkts mit einem Rf = 0,2, das man durch Umkristallisation aus 2,2-Dimethoxypropan reinigt. Man erhält so das gewünschte Produkt (syn-Isomeres) vom F = 193°C. [α] = +143° ±2,5° (c = 1%, EtOH).

NMR-Spektrum - CDCl₃
₄H äthylenisch bei 6,683 ppm

Beispiel 16 3-0-(Cyclopentyl)-oxim des 9α -Flour-16a -methyl-11β ,17α ,21- trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dions (syn-Isomeres und anti-Isomeres)

Man löst 10 g 9α -Fluor-16α -methyl-11β -,17α ,21-trihydroxy-pregn- 4-en-3,20-dion und 3,820 g 0-Cyclopentylhydroxylamin-hydrochlorid in 600 cm³ Methanol. Man beläßt die erhaltene Lösung 15 Stunden unter Rühren und fügt 27,8 cm³ einer 1 N-Natronlaugelösung zu. Man engt auf 100 cm³ ein. Man verdünnt mit Wasser, wäscht, saugt ab und trocknet das erhaltene Produkt. Man erhält 11,9 g eines Produkts, das man an Siliciumdioxyd chromatographiert, wobei man mit einem Benzol/Äthylacetat-Gemisch (7/3) eluiert.

Man isoliert anderenteils 5,8 g eines Produkts mit einem Rf = 0,33, das man durch Umkristallisation aus Methyläthylketon und danach aus Äthylacetat reinigt. Man erhält so das gewünschte Produkt (anti-Isomeres) vom F = 228°C. [α] = +159,5° ±3,5° (c = 0,6%), EtOH).

NMR-Spektrum - CDCl₃
₄H äthylenisch bei 5,86 ppm

Anderenteils isoliert man 4,6 g eines Produkts mit einem Rf = 0,17, das man durch Umkristallisation aus Dimethoxypropan und danach aus einem Gemisch von Isopropyläther und Methylenchlorid reinigt. Man erhält so das gewünschte Produkt (syn-Isomeres) vom F = 212°C. [α] = +228° ±3,5° (c = 0,5%, EtOH).

NMR-Spektrum - CDCl₃
₄H äthylenisch bei 6,42 ppm

Beispiel 17 3-(2-Äthoxycarbonylhydrazon) des 9α -Fluor-16α -methyl- 11β ,17α ,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dions (syn-Isomeres und anti-Isomeres)

Man löst unter Rühren und unter einem Stickstoffstrom 15,9 g Äthylcarbazat in 1050 cm³ Äthanol. Man fügt darauf zu der erhaltenen Lösung 76 cm³ 2 N-Chlorwasserstoffsäure und 15 g 9α -Fluor-16α -methyl-11β ,17α ,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien- 3,20-dion. Man beläßt die erhaltene Lösung 48 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren. Man fügt darauf 152 cm³ einer 1 N-Natronlaugelösung zu. Man destilliert das Äthanol ab und fügt 1 l Wasser zu. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn und trocknet ihn. Man erhält auf diese Weise 18,6 g eines Produkts, das man an Siliciumdioxyd chromatographiert, wobei man mit einem Benzol/Äthylacetat-Gemisch (2/8) eluiert.

Man isoliert einesteils 5,210 g eines Produkts mit einem Rf = 0,3, das man in Dimethoxypropan konkretisiert. Man erhält so das gewünschte Produkt (anti-Isomeres) vom F = 190°C. [α] = +94,5° ±2° (c = 0,9%, EtOH).

NMR-Spektrum - CDCl₃
₄H äthylenisch bei 6,18 ppm

Anderenteils isoliert man 5,630 g eines Produkts mit einem Rf = 0,25, das man durch Umkristallisation aus Isopropanol und danach aus Methyläthylketon reinigt. Man gewinnt so das gewünschte Produkt (syn-Isomeres) vom F = 300°C. [α] = +148,5° ±3,5° (c = 0,5%, EtOH).

NMR-Spektrum - DMSO
₄H äthylenisch bei 6,7 ppm

Beispiel 18 Semicarbazon des 9α -Fluor-16α -methyl-11β ,17α ,21-trihydroxy- pregna-1,4-dien-3,20-dions (syn-Isomeres und anti-Isomeres)

Man löst 10 g 9α -Fluor-16α -methyl-11β ,17α ,21-trihydroxy-pregna- 1,4-dien-3,20-dion und 3,412 g Semicarbazid-hydrochlorid in 600 cm³ Methanol. Man beläßt 16 Stunden bei 20 bis 22°C unter Rühren und unter einem Stickstoffstrom. Darauf fügt man 30,6 cm³ einer 1 N-Natronlaugelösung zu. Man bringt unter vermindertem Druck bei 40°C zur Trockne. Man teigt den trockenen Extrakt in Wasser an, saugt ab, wäscht ihn und trocknet ihn. Man gewinnt 10,6 g eines Produkts, das man an Siliciumdioxyd chromatographiert, wobei man mit einem Chloroform/Methanol- Gemisch (9/1) eluiert.

Man isoliert einesteils 5,3 g eines Produkts mit einem Rf = 0,18, das man in Dimethoxypropan anteigt. Man gewinnt so das gewünschte Produkt (syn-Isomeres) vom F = 300°C. [α] = +206° ±4° (c = 0,5%, EtOH).

NMR-Spektrum - DMSO
₄H äthylenisch bei 6,75 ppm

Man isoliert anderenteils 3,8 g eines Produkts mit einem Rf = 0,12, das man durch Umkristallisation aus Isopropanol und danach aus Methyläthylketon reinigt. Man gewinnt so das gewünschte Produkt (anti-Isomeres). [α] = +78,5° ±2,5° (c = 0,6%, EtOH).

NMR-Spektrum - DMSO
₄H äthylenisch bei 5,93 ppm

Beispiel 19 3-0-(Phenylaminocarbonyl)-oxim des 21-Acetyloxy-11β ,17α -dihydroxy- 9α -flour-16α -methyl-pregn-4-en-3,20-dions (anti-Isomeres und syn-Isomeres)

Man löst 23,2 g des in Beispiel 1 hergestellten Produkts (Gemisch des anti-Isomeren und des syn-Isomeren) in 370 cm³ Äthyläther. Man fügt darauf bei 20°C 6,14 cm³ Phenylisocyanat zu. Man extrahiert den gebildeten Niederschlag mit Äthylacetat, wäscht ihn, trocknet ihn, filtriert ihn und bringt das erhaltene Produkt zur Trockne. Man gewinnt so 29 g eines Produkts, das man an Siliciumdioxyd chromatographiert, wobei man mit einem Benzol/Äthylacetat-Gemisch (8/2) eluiert. Man isoliert einesteils 7,4 g eines Produkts mit einem Rf = 0,17, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxyd und Anteigen in Isopropyläther unter Rückfluß reinigt. Man gewinnt so 5,21 g des gewünschten Produkts (anti-Isomeres) vom F = 142 bis 166°C.

NMR-Spektrum - CHCl₃
NH bei 8,33 ppm
₄H äthylenisch bei 5,92 ppm

Anderenteils isoliert man 5,6 g eines Produkts mit einem Rf = 0,11, das man durch Umkristallisation aus Äthanol und danach aus Isopropanol reinigt. Man gewinnt so 4,15 g des gewünschten Produkts (syn-Isomeres) vom F = 212°C.

NMR-Spektrum - CDCl₃
NH bei 8,28 ppm
₄H äthylenisch bei 6,59 ppm

Beispiel 20 3-0-(Phenylaminocarbonyl)-oxim des 9α -Fluor-16α -methyl- 11β ,17α ,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dions (syn-Isomeres)

Man suspendiert bei 0°C 2,4 g 3-0-(Phenylaminocarbonyl)-oxim des 21-Acetyloxy-11β ,17α -dihydroxy-9α -fluor-16α -methyl-pregn- 4-en-3,20-dions (syn-Isomeres), erhalten in Beispiel 9, in 212 cm³ Äthanol. Man fügt darauf 5 cm³ einer 1 N-Natronlaugelösung zu. Man beläßt die erhaltene Lösung während 10 Minuten bei 0°C unter Rühren und gießt sie in 1 l Eiswasser. Man engt gelinde unter vermindertem Druck ein, bis eine Niederschlagsbildung stattfindet. Man kühlt, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet das Rohprodukt, das man an Siliciumdioxyd chromatographiert, wobei man mit Benzol eluiert.

Man erhält so 1,520 g eines Produkts mit einem Rf = 0,18, das man durch Umkristallisation aus Methanol reinigt. Man erhält so das gewünschte Produkt vom F = 254°C. [α] = +227° (c = 0,1%, Äthanol).

NMR-Spektrum - DMSO
₄H äthylenisch bei 6,45 ppm
NH bei 9,67 ppm

Beispiel 21 3-0-(Phenylaminocarbonyl)-oxim des 9α-Fluor-16α -methyl- 11β ,17α ,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dions (anti-Isomeres)

Man löst 2,350 g 3-0-(Phenylaminocarbonyl)-oxim des 21-Acetyloxy- 11β ,17α -dihydroxy-9α -fluor-16α -methyl-pregn-4-en-3,20-dions (syn-Isomeres), erhalten in Beispiel 9, in 18,8 cm³ Äthanol. Man fügt darauf bei 0°C 6,1 cm³ einer 1 N-Natronlaugelösung zu. Man rührt während 10 Minuten bei 0°C. Man verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Äthylacetat. Man isoliert so 2,02 g eines Produkts, das man an Siliciumdioxyd chromatographiert (Eluierungsmittel: Chloroform/Aceton [9/1/]).

Man isoliert so 1,83 g des gewünschten Rohprodukts. Rf = 0,23. Dieses teigt man in Isopropyläther an, saugt ab, wäscht mit Isopropyläther und trocknet. Man erhält so das gewünschte Produkt vom F = 165°C. [α] = +135° (c = 0,1%, Äthanol).

NMR-Spektrum - CDCl₃
₄H äthylenisch bei 5,98 ppm
NH bei 8,45 ppm

Beispiel 22 Beispiel für pharmazeutische Zusammensetzungen

Man stellte Tabletten mit 5 mg 3-0-Methyloxim des 9α -Fluor- 11b ,17α ,21-trihydroxy-16α -methyl-pregn-4-en-3,20-dions (syn- Isomeres) her.

Excipient: quantum satis für eine Tablette mit einem Endgewicht von 50 mg
Bestandteile des Excipienten (Talk, Stärke, Magnesiumstearat)

Beispiel 23 Beispiel für pharmazeutische Zusammensetzungen

Man stellte Tabletten mit 5 mg 3-0-(Phenylaminocarbonyl)-oxim des 9α -Fluor-16α -methyl-11β ,17α ,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20- dions (anti-Isomeres) her.

Pharmakologische Untersuchung der Verbindungen der Beispiele 2, 14, 16 und 21 I. Untersuchung der anti-allergischen Aktivität

Die anti-allergische Aktivität der zu untersuchenden Produkte wurde im Vergleich zu Dexamethason untersucht.

IA. Passive kutane Anaphylaxie bei der Ratte (IgE)

Die Untersuchung der passiven kutanen Anaphylaxie besteht darin, bei einem Tier durch intravenöse Verabreichung eines Antigens eine Antigen-Antikörper-Reaktion in einem kutanen Bereich herbeizuführen, in den man zuvor Antikörper injiziert hat, die bei einem anderen Tier mit dem gleichen Antigen hergestellt worden sind. Diese Reaktion wird unter Zugrundelegung eines mit dem Antigen gleichzeitig injizierten Farbstoffs sichtbar gemacht: an der Stelle der Injektion der Antikörper tritt ein Farbfleck auf, ein Beweis für das Auftreten sensibilisierter Zellen und die Erhöhung der hieraus sich ergebenden kapillaren Permeabilität.

Die hierbei verwendete Technik leitet sich von derjenigen von Z. Ovary (J.Immunol. 81, 355 [1958]) ab. Das die Antikörper enthaltende Serum wird durch Sammeln der Sera von Mäusen (männliche mit einem Gewicht von 25 ±1 g) erhalten, die 8 Tage zuvor durch subkutane Injektion an fünf Stellen des Rückens von 50 μg an 20 mg Aluminiumoxyd adsorbiertem Ovalbumin immunisiert worden waren. Dieses Serum wird durch Ermittlung der größten Verdünnung, die einen Flecken mit einem Durchmesser von ca. 13 mm bei sämtlichen Tieren ergibt, titriert.

Die unter diesen Bedingungen gebildeten Antikörper sind IgE-Antikörper.

Die geeignete Verdünnung des Serums wird auf intradermischem Weg mit einem Volumen von 0,1 ml an männliche Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 100 g in den Rückenbereich injiziert. 48 Stunden später erhalten die Tiere auf venösem Weg 0,5 ml einer Lösung von 0,5% Ovalbumin und 1% Evans-Blau in isotonischer Natriumchloridlösung. 30 Minuten nach dieser Injektion werden die Ratten durch Ausblutenlassen getötet, und der Durchmesser der Blaufärbung wird an der gewendeten Haut gemessen.

Die Behandlungen werden per os an Gruppen von 8 Tieren 24 und 6 Stunden vor Beginn der Injektion durchgeführt. Ihre Schutzwirkung wird als Prozentanteil berechnet in bezug auf den durchschnittlichen Durchmesser der Flecken der Vergleichstiere.

Mit DA₅₀ wird bezeichnet: die Dosis, die zur Hälfte den Durchmesser der Flecken in bezug auf die Vergleichstiere reduziert. Die Ergebnisse sind die folgenden:


DA₅₀
Produkt von Beispiel 2 (anti-Isomeres)
2,5 mg/kg
Produkt von Beispiel 2 (syn-Isomeres)	1,4 mg/kg
Dexamethason	0,3 mg/kg

Schlußfolgerung: Bei diesem Test sind die untersuchten Produkte lediglich 8mal bzw. 4,5mal weniger aktiv als das Dexamethason.

IB. Anaphylaktischer Schock

Die Technik leitet sich von derjenigen von H. Nakamura und Mitarb. (Arzneimittelforschung, 20, 1033 [1970]) ab und ist die folgende:

Männliche Mäuse vom Stamm Swiss SPF mit einem Gewicht von ca. 30 g erhalten unter die Sohle einer der Hinterpfoten in Form einer Injektion 0,05 ml einer Albuminsuspension von Rinderserum in einer Menge von 10 mg/ml in dem Freud- Adjuvans: der tödliche anaphylaktische Schock wird 8 Tage nach der intravenösen Injektion von 0,3 mg Albumin von Rinderserum in einem Volumen von 0,1 ml hervorgerufen.

Die zu untersuchenden Produkte und das Dexamethason werden auf oralem Weg in Suspension in einem wäßrigen Dispersionsmittel, das 0,25% Carboxymethylcellulose und 0,20% Polysorbat 80 enthält, 24 und 3 Stunden vor Beginn dieser Injektion verabreicht.

Die erhaltenen Ergebnisse, ausgedrückt in DA₅₀ (Dosis die die Mortalität zu 50% herabsetzt), sind die folgenden:


DA₅₀
Produkt von Beispiel 2, anti-Isomeres
1,8
Produkt von Beispiel 2, syn-Isomeres	1,2
Produkt von Beispiel 14, syn-Isomeres	1,4
Produkt von Beispiel 14, anti-Isomeres	1,5
Produkt von Beispiel 16, anti-Isomeres	0,8
Produkt von Beispiel 16, syn-Isomeres	1,2
Produkt von Beispiel 21	0,7
Dexamethason	1,7

Schlußfolgerung: Die Produkte besitzen eine Aktivität, die mit derjenigen des Dexamethasons vergleichbar ist.

II. Untersuchung der anti-inflammatorischen Aktivität

Diese Untersuchung wurde gemäß dem klassischen Granulom-Test durchgeführt.

Bei der verwendeten Technik, einer Modifikation der Methode von R. Meier und Mitarb. (Experienta, 6, 469 [1950]), erhalten übliche weibliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 100 bis 110 g eine Implantation von 2 Baumwollkügelchen von jeweils 10 mg unter die Haut des Thorax. Die orale Behandlung, die unmittelbar nach dieser Implantation beginnt, dauert 2 Tage und erfolgt in Form von zwei Verabreichungen je Tag. 16 Stunden nach der letzten Einnahme entsprechend dem 3. Tag werden die Tiere getötet.

Die Pellets, die vom Gewebe des gebildeten Granuloms umgeben sind, werden in frischem Zustand und anschließend nach 18stündiger Aufbewahrung bei 60°C gewogen: das Gewicht des Granuloms wird durch Abziehen des Anfangsgewichts der Baumwolle erhalten.

Die Untersuchung der Produkte wurde im Vergleich zu derjenigen des Dexamethasons durchgeführt.

Die Ergebnisse, ausgedrückt als DA₅₀ (d. h. in Form der Dosis, die eine Inhibierung des Granuloms von 50% herbeiführt) sind die folgenden:


DA₅₀
Produkt von Beispiel 2, syn-Isomeres
2 mg/kg
Produkt von Beispiel 2, anti-Isomeres	2,6 mg/kg
Produkt von Beispiel 14, syn-Isomeres	3,5 mg/kg
Produkt von Beispiel 16, syn-Isomeres	5 mg/kg
Produkt von Beispiel 21	2,5 mg/kg
Dexamethason	0,05 mg/kg

Schlußfolgerung: Die untersuchten Produkte sind 40- bis 100mal weniger anti-inflammatorisch als das Dexamethason.

Claims

1. 3-substituierte Pregn-4-en-Derivate der allgemeinen Formel I worin
R in 16α - oder 16β -Stellung eine Methylgruppe darstellt,
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe bedeutet,
X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet,
Y ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom darstellt,
Z entweder eine Methoxy-, Ethoxy-, Acetoxy- oder eine Cyclopentyloxygruppe oder eine Gruppe bedeutet,
und die gepunktete Linie im Ring A eine etwaige Doppelbindung in 1(2)-Stellung bezeichnet.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin Z keine Alkoxygruppe bedeutet, wenn X eine Hydroxylgruppe bedeutet und R und Y ein Wasserstoffatom darstellen.

3. 3-0-Methyloxim des 9α -Fluor-11β ,17α ,21-trihydroxy- 16α -methyl-pregn-4-en-3,20-dions (anti-Isomeres).

4. 3-0-Methyloxim des 9α -Fluor-11β ,17α ,21-trihydroxy- 16α -methyl-pregn-4-en-3,20-dions (syn-Isomeres).

5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin die verschiedenen Substituenten und die gepunktete Linie im Ring A die in Abspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, der Einwirkung einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIH₂NZ′ (III)worin Z′ eine Hydroxyl-, eine Methoxy-, Ethoxy- oder Cyclopentyloxygruppe, eine Gruppe -OCH₂CO₂CH₃, -OCH₂CO₂H, -NHCONH₂ oder -NHCO₂CH₂CH₃ bedeutet, oder der Einwirkung eines Additionssalzes dieser Verbindung der allgemeinen Formel III unterzieht, um die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel IA zu erhalten, die man für den Fall, daß Z′ eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem entsprechenden Veresterungsmittel umsetzt, um die Verbindungen der allgemeinen Formel I zu erhalten, worin Z eine Acetoxygruppe oder die Gruppe bedeutet.

6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff zumindest eine der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4.