DE2709078C2 - Neue Halogen-Derivate der Reihe des 16α-Methylpregnans, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
Neue Halogen-Derivate der Reihe des 16α-Methylpregnans, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
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Description
9^11^Dichlor-16«-methyl-21-acetoxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion,
ge.ll^Dichlor-iea-methyl^l-hydroxy-pregna-l.^dien-SiO-dionund
9«, 11^-Dichlor-16«-methyl-21 -formyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Verbindung der Formel II:
CH3
worin L die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, der Einwirkung von Halogenierungsmitteln aussetzt,
die aus einem Gemisch von N—X-Succinimid oder N-X Acetamid und einem Donator für Halogenid-Ionen
Y- bestehen, wobei X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eine
der Verbindungen gemäß Anspruch 1 enthalten.
(D
CH3
entweder Y in 1 !^-Stellung ein Chloratom und X in 9<x-StelIung ein Chloratom oder ein Bromatom bedeutet,
oder Y in 11/7-Stellung ein Fluoratom und X in 9<x-Stellung ein Chloratom bedeutet.
Beim Alkanoylrest handelt es sich um den Rest einer Alkansäure, wie den Rest der Ameisensäure, Essigsäure,
Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure oder Undecylsäure.
Die Erfindung betrifft auch die Verbindungen der Formel I, bei denen L ausgewählt ist aus der Gruppe
dargestellt durch ein Wasserstoffatom, einen Acetylrest, einen Propanoylrest, einen Formylrest und einen
Pentanoylrest, und insbesondere diejenigen, bei denen X und Y ein Chloratom bedeuten.
Unter den Verbindungen der Formel I kann man insbesondere die in den Beispielen beschriebenen nennen,
und vor allem die Verbindung von Beispiel I.
Die Verbindungen der Formel I besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften: sie zeigen insbesondere
bei lokaler Verabreichung eine bemerkenswerte anti-inflammatorische Aktivität und zeigen praktisch
keine anti-inflammatorischen Aktivitäten bei der gewöhnlichen Verabreichung. Diese Dissoziation der anti-inflammatorischen
Eigenschaften bei der lokalen und bei der gewöhnlichen Verabreichung ist sehr interessant, da
sie es gestattet, die erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosen zu verwenden, bei denen man die klassischen
Sekundär-Wirkungen vom Cortison-Typ nicht befürchten muß.
Diese Produkte können daher zur Bekämpfung von lokalen inflammatorischen Reaktionen, wie beispielsweise
von Ödemen, Dermatosen, Juckreizen, verschiedenen Ekzem-Formen und Hautrötungen infolge von Sonnenbetrahlung
verwendet werden.
So können die Verbindungen der Formel I als Arzneimitel Anwendung finden.
Unter diesen Arzneimitteln kann man insbesondere die in den Beispielen beschriebenen Produkte und
insbesondere das Produkt von Beispiel 1 nennen.
Die Erfindung erstreckt sich somit auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest
eine Verbindung der Formel I enthalten.
Diese pharmsaeutischen Zusammensetzungen können auf lokalem Weg bei topischer Anwendung auf der
Haut und den Schleimhäuten verabreicht werden.
Diese Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten
pharmazeutischen Formen, wie Pulver, Salben, Cremes, Gele und Aerosol-Präparate, vorliegen. Sie
werden nach herkömmlichen Methoden hergestellt Der Wirkstoff kann üblicherweise in derartigen pharmazeutischen
Zusammensetzungen verwendeten Excipienten einverleibt sein, wie Talk, Stärke, wäßrige oder nichtwäßrige'Träger,
Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffin-Derivate, Glykole, vesschiedene
Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Die Posologie variiert insbesondere in Abhängigkeit des zu behandelnden Patienten und der zur Rede
stehenden Erkrankung. Sie kann beispielsweise zwischen 1 und 4 Auftragungen je Tag einer Salbe, die 1,5%
Wirkstoff enthält, betragen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1, das dadurch
gekennzeichnetJst, daß maoeine Verbindung der Formel II:
C-CH2OL (Π)
CH3
worin L die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, der Einwirkung von Halogenierungsmitteln aussetzt, die
aus einem Gemisch von N—X-Succinimid oder N—X-Acetamid und einem Donator für Halogenid-lonen X-bestehen,
wobei X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Als Halogenierungsmittel und insbesondere als Donatoren für Halogenid-lonen kann man die Säuren HY
verwenden, wobei Y ein Halogenatom bedeutet. Man kann ebenso ein Lithiumhalogenid YLi in saurem Milieu
verwenden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens Vs-ird Lithiumhalogenid in essigsaurem
Milieu verwendet
Eine Variante des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, die darin besteht, daß man
zunächst eine Verbindung der Formel I gemäß dem vorstehenden Verfahren herstellt, ist dadurch gekennzeichnet,
daß man
entweder eine Verbindung der Formel I, worin L einen Alkanoylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet,
einem Verseifungsmittel aussetzt, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten, worin L ein
Wasserstoffatom bedeutet, welche Verbindung man gewünschtenfalls der Einwirkung eines Veresterungsmittels
unterwirft,
oder eine Verbindung der Formel I, worin L ein Wasserstoffatom bedeutet, der Einwirkung eines Veresterungsmittcls
unterwirft
Bei einer bevorzugten Ausführungsform für die Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens
— ist das verwendete Verseifungsmittel vorzugsweise eine Alkalibase, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd,
Natriumamid, Kalium-tert.-butylat, und die Verseifungsreaktion wird vorzugsweise in einem Alkohol-Medium,
wie Methanol oder Äthanol, durchgeführt;
— ist das verwendete Veresterungsmittel vorzugsweise eine Säure oder ein funktionelles Säure-Derivat,
wie ein Säureanhydrid, oder ein Säurehalogenid, wie ein -chlorid oder -bromid;
— wird die Veresterungsreaktion vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Agens, wie beispielsweise
Pyridin, Kollodin, oder in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie das Dineopentylacetal des
Dimethylformamids, durchgeführt.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Produkte der Formel II sind allgemein bekannt Sie können
beispielsweise gemäß den in den FR-PSen 12 96 544 und 14 61 655 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
9a, 1 l^-Dichlor-16dr-methyI-21 -acetoxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
Man bringt unter Rühren und unter einem Stickstoffstrom 5 g 16«-Methyl-21-acetoxy-l,4,9(ll)-trien-3,20-dion
und 20 g wasserfreies Lithiumchlorid in 200 cm3 Essigsäure ein. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf
0cC ab und fügt 1,9 g N-Chlorsuccinimid hinzu und anschließend eine 520 mg gasförmigen Chlorwasserstoff in
5 ein3 Tetrahydrofuran enthaltende Lösung. Man beläßt das Reaktionsgemisch unter Rühren während 3 Stunden
bei 20° C und bringt es dann während einer Nacht in den Kühlschrank. Man gießt das Reaktionsgemisch in eine
Mischung aus Wasser und Eis. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet den erhaltenen Niederschlag. Man
erhält so 5,7 g eines Produkts, das man dtirch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropyläther/Methanol/Methylenchlorid
reinigt, um 2,4 g 9«-lly#-Dichlor-16ar-methyI-21-acetoxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion vom F
= 214°C zu erhalten.
9a-Brom-ll^-cii!or-16Ä-rneihyl-21-acetoxy-pregna-l,4-dien-3^ö-dion
Man bringt 3 g 16ar-Methyl-21-acetoxy-l,4,9(l l)-trien in 120 cm3 Essigsäure ein. Man fügt zu der so erhaltenen
Lösung 12 g Lithiumchlorid zu. Man rührt bis zur vollständigen Auflösung. Man bringt auf 0 bis +5° C und fügt
132 g N-Bromacetamid zu. Man fügt anschließend 3 cm3 einer wasserfreien Salzsäurelösung in Tetrahydrofuran
zu (140 mg gasförmige Chlorwasserstoffsäure je cm3 Tetrahydrofuran). Man rührt bei Raumtemperatur während
2 V4 Stunden. Man gießt in Wasser, filtriert den erhaltenen Niederschlag, wäscht ihn mit Wasser und
trocknet ihn unter vermindertem Druck. Man erhält so 3,76 g 9<*-Brom-l l/f-chlor-ieÄ-methyl^l-acetoxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion
vom F = 190° C.
Beispiel 3
9dr-ChIor-ll/?-fluor-16«-inethyl-21-acetoxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion
9dr-ChIor-ll/?-fluor-16«-inethyl-21-acetoxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion
Man bringt unter Rühren 3 g 16*-Methyl-21-acetoxy-pregna-l,4,9(l l)-trien-3,20-dion und 1,2 g N-Chlorsuccinimid
in eine 23,7 g wasserfreie Fluorwasserstoffsäure in 50 cm3 Tetrahydrofuran enthaltende Lösung ein. Man
beläßt das Reaktionsgemisch während 4 Stunden bei 20° C unter Rühren und fügt erneut 0,2 g N-Chlorsuccinimid
zu. Man beläßt unter Rühren während 30 Minuten. Man kühjt ab, fügt trockenes Natriumbicarbon&i zu,
gießt in eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Äther. Man erhält ein Produkt, das man zwei
Chromatographien an Siliciumdioxydgel in einem Gemisch von Benzol/Äthylacetat (8/2) unterzieht Man erhält
nach einer Umkristallisation aus Isopropyläther 1,167 g 9^(-Chlor-ll>o>-fluor-16«-methyl-21-acetoxy-pregnal,4-dien-3,20-dion
vom F = 180° C.
Beispiel 4
45
45
9«,llJo>-Dichlor-i6«-methyl-21-hydroxy-pregna-l,4-dien-3^0-dion
Man bringt 19,45 g9A,ll>ö>-DichIor-16*-methyl-21-acetoxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (beschrieben in Beispiel
1) in 156 cm3 Methanol ein. Man fügt zu der so erhaltenen Lösung 78 cm3 einer 2,5%igen Lösung von Kaliumhydroxyd
in Methanol zu. Man beläßt während einer Stunde in Kontakt, gießt das Reaktionsgemisch in eisgekühltes
Wasser und neutralisiert mit Essigsäure. Man filtriert, wäscht mit Wasser und trocknet den erhaltenen
Niederschlag. Man erhält so 17,25 g des gewünschten Produkts vom F = 215°C.
Beispiel 5
55
55
9i*,ll/?-Dichlor-lGar-inethyl-21-propanoylG.:y-pregna-l,4-dien-3,20-dion
Man löst 23 g des Produkts von Beispiel 4 in 20 cm3 Pyridin, fügt 5 cm3 Propionsäureanhydrid zu und beläßt
während einer Stunde in Kontakt, gießt in eisgekühltes Wasser, beläßt 15 Minuten, saugt ab, wäscht mit Wasser,
trocknet und erhält 2,9 g Rohprodukt, das man in einem Gemisch von Methanol und Chloroform (15/3) auf»
nimmt
Man konzentriert, kühlt, saugt ab, trocknet und erhält 2,6 g Produkt, das man aus Äthylacetat umkristallisiert.
Man erhält 2,4 g des erwarteten Produkts vom F = 2000C.
Beispiel 6
9λ,1 1^-Dichlor-16«-methyl-21 -formyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
Ameisensäurelösung zu, rührt 15 Minuten bei 500C unter Stickstoffatmosphäre, kühlt auf 0°C ab, fügt dann ' '
18,75 cm3 Pyridin zu und beläßt 5 Minuten bei 0°C. Man fügt dann 2,5 g des Produkts von Beispiel 1 zu und
beläßt 1 Stunde bei O0C. Man gießt in 500 cm3 eisgekühltes Wasser, beläßt 15 Minuten, saugt ab, trocknet und |,
erhält 2,6 g Rohprodukt, das man in einem Gemisch von 26 cm3 lsopropyläther und 20,8 cm3 Methanol löst. Man ν
konzentriert, kühlt ab, saugt ab, trocknet und erhält 23 g Produkt, das man aus Äthylacetat umkristallisiert, und io I]
erhält 2,1 g des erwarteten Produkts vom F = 170°C.
Beispiel 7 ':.':
l^diS^Odi
Man vermischt 2,5 g Produkt des Beispiels 4, 7,5 cm3 Pyridin und 2,5 cm3 Pentansäureanhydrid. Nach 3
Stunden gießt man in 200 ml eisgekühltes Wasser, extrahiert anschließend mit Chloroform, wäscht die organischen Extrakte nacheinander mit einer wäßrigen n-Salzsäurelösung, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung
und anschließend zweimal mit Wasser.
Man trocknet, bringt anschließend zur Trockne und erhält 3,9 g Rohprodukt, das man durch Leiten über eine
Siliciumdioxyd-Säule reinigt, wobei man mit einem Gemisch von Äthyläther und Petroläther mit einem Siedebereich von 60 bis 80°C (2/1) eluiert Man erhält 33 g Produkt, das man in einem Gemisch von 5 cm3 Äthyläther
und 11,6 cm3 lsopropyläther löst.
Man kühlt ab, saugt ab, trocknet und erhält 2,6 g des erwarteten Produkts, das man aus einem Gemisch von
3,9 cm3 Äthyläther und 9 cm3 lsopropyläther umkristallisiert. Man erhält dann 2,1 g des erwarteten Produkts, F
= 76° C.
35 Zusammensetzung des Excipienten: Lanolin und Vaselin
Beispiel 9
Man stellt eine Salbe für die topische Anwendung her, die der folgenden Formulierung entspricht:
Man untersuchte das 9dr,ll/?-Dichlor-16«-methyl-21-acetoxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (Produkt A), das 9ar-Brom-1 l/?-chlor-16«-methyl-21-acetoxy-pregna-l,4-dien-3^0-dion (Produkt B) und das 9«-ChIor-l !/-fluor- 16λ-methyl-21-acetoxy-nregna-l,4-dien-3^0-dion (Produkt C), das 9«,ll/?-Dichlor-16«-methyl-21-hydroxy-pregna-
l,4-dien-3,20-dion (Produkt D), das gaUl^-Dichlor-iear-methyl^l-propanoyloxy-pregna-M-dien-S^O-dion
(Produkt E), das gdUl^-Dichlor-iedr-methyl^l-formyloxy-pregna-l^-dien-S^O-dion (Produkt F) und das
9*,ll/?-Dichlor-16i*-iTietnyl-21-pentanoyloxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (Produkt G) im Vergleich zu Dexamethason und 9λ,1 l/?-Dichlor-16«-methyl-17*-hydroxy-21-acetoxy-pregna-l,4-dien-3^0-dion (Produkt X).
Die Produkte wurden in einem wäßrigen Dispergiermittel, das 0,25% Carboxymethylcellulose und 0,20%
Polysorbat 80 (Polyoxyäthylensorbitanmonooleat) enthielt, verwendet.
1. Untersuchung der anti-inflammatorischen Aktivität bei der oralen Verabreichung
469) erhalten übliche weibliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 100 bis HOg eine Implantation von 2
dieser I implantation beginnt, dauert 2 Tage, wobei 2 Verabreichungen je Tag erfolgen.
16 Stunden nach der letzten Einnahme entsprechend dem 3. Tag werden die Tiere getötet.
danach nach einem Zeitraum von 18 Stunden bei 6O0C: das Granulomgewicht wird durch Abziehen des
Das Gewicht der Thymusdrüsen, die zur gleichen Zeit wie die Granulome entnommen wurden, gestattet es,
die thymolytische Aktivität der Produkte zu ermitteln.
Die Ergebnisse, ausgedrückt durch die DAso(d. h. durch die Dosis, die eine 50%ige Inhibierung des Granuloms
bewirkt, und durch die Dosis, die eine 5O°/oige Involution des Thymus bewirkt) sind die folgenden:
| Granulom | Thymus | |
| Produkt A | inaktiv bei 50 mg/kg | 50 mg/kg |
| Produkt B | > 50 mg/kg | > 50 mg/kg |
| Produkt C | > 50 mg/kg | 30 mg/kg |
| Produkt D | inaktiv bei 50 mg/kg | 20 mg/kg |
| Produkt E | inaktiv bei 50 mg/kg | > 50 mg/kg |
| Produkt F | 50 mg/kg | 35 mg/kg |
| Produkt G | inaktiv bei 50 mg/kg | 15 mg/kg |
| Dexamethason | 0,045 mg/kg | 0,035 mg/kg |
| Produkt X | 9 mg/kg | 6 mg/kg |
Die Produkte A, H und CJ sind mindestens 1000 Mai weniger aktiv als das Dexamethason bei der Inhibierung
20 des Granuloms und der Involution des Thymus.
Die Produkte D, E, F und G sind mehr als 1000 Mal weniger aktiv als das Dexamethason bei der Inhibierung
des Granuloms.
Die Produkte D, E, F und G sind ca. 500 bis 1500 Mal weniger aktiv als das Dexamethason bei der Involution
des Thymus.
2. Untersuchung der dermischen Aktivität
Ödem-Test mit Crotonöl
30 Die verwendete Technik ist angelehnt an diejenige von Tonelli et al. (Endocrinology 1965,77, S. 625): Man ruft
bei oer Maus durch Aufbringen von Crotonöl auf einem Ohr ein ödem hervor.
a) Aktivität bei der lokalen Verabreichung
35 Bei Mäusen einer ersten Gruppe bringt man die Crotonöl-Lösung auf das rechte Ohr auf.
Bei Mäusen einer zweiten Gruppe bringt man auf das rechte Ohr eine Crotonöl-Lösung auf, die entweder mit
dem Produkt A, dem Produkt B, dem Produkt C, dem Produkt D, dem Produkt E, dem Produkt F oder dem
Produkt G oder aber mit Dexamethason oder dem Produkt X versetzt ist
40 Nach 6 Stunden schneidet man die Ohren ab und wiegt sie. Der Gewichtsunterschied zwischen dem rechten
und dem linken Ohr ergibt den Inflammationsgrad.
Die Ergebnisse sind ausgedrückt durch die CA50 bzw. die aktive Konzentration, die das bei den Vergleichstieren durch Crotonöl hervorgerufene Ödem um die Hälfte herabsetzt.
45 ; j
60 Die dermische Aktivität des Produkts bei der lokalen Verabreichung ist vergleichbar mit derjenigen von
Dexamethason.
Die dermische Aktivität der Produkte B, C, D, E, F und G bei der lokalen Verabreichung ist ca. 2 bis 10 Mal
schwächer als diejenige von Dexamethason.
Alle getesteten erfindungsgemäßen Produkte weisen bei lokaler Anwendung eine höhere dermische Aktivität
65 als das bekannte Produkt X auf.
| CA» in mg/cm3 | Schlußfolgerung | |
| Produkt A | 0,09 | |
| Produkt B | 0,8 | |
| Produkt C | 0,25 | |
| Produkt D | 0,45 | |
| Produkt E | 035 | |
| Produkt F | 0,15 | |
| Produkt G | 030 | |
| Dexamethason | 0,07 | |
| Produkt X | >1 | |
b) Aktivität bei der oralen Verabreichung
Man arbeitet wie unter Absatz a), wobei jedoch die Produkte A, B, C und das Dexamethason auf oralem Weg
zu der gleichen Zeit verabreicht werden, zu der das ödem durch Crotonöl hervorgerufen wird.
zu der gleichen Zeit verabreicht werden, zu der das ödem durch Crotonöl hervorgerufen wird.
Die durch die DA50 oder die aktive Dosis, die das ödem der Vergleichstiere um die Hälfte verringert, 5
ausgedrückten Ergebnisse sind die folgenden
DA50 in mg/kg
Produkt A inaktiv bei 50
ProduktB > 50
Produkte inaktiv bei 50
Dexamethason 0,1-
15
Die Aktivität der Produkte A, B und C ist mindestens 360 Mal schwächer als diejenige von Dexamethason.
Claims (2)
1. Verbindungen der Formel I:
(I)
CH3
L ein Wasserstoffatom oder einen Alkanoylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet und
entweder Y in 1 l^-Stellung ein Chloratom darstellt und
X in 9«-Stellung ein Chloratom oder ein Bromatom bedeutet,
oder Y in 1 ^Stellung ein Fluoratom darstellt und
X in 9Ä-Sie!lur.g ein Chteratoin bedeutet
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe:
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