DE1668858C

DE1668858C - Betamethason-17-benzoat und dieses enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1668858C
Authority: DE
Inventors: Alberto Mailand; Gardi Rinaldo Carate Brianza; Ercoli (Italien)
Original assignee: Warner-Lambert Co., Morris Plains, N.J. (V.StA.)
Publication date: 1972-10-19

Description

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Die Erfindung betrifft einen neuen 17-Ester von 9(i-Fluor-16/f-niethylprednisolon (Betamethason) mit einer verbesserten entzündungshemmenden Wirkung, der besonders zur Verwendung in Arzneimitteln für die äußerliche Behandlung von Entzündungen geeignet ist. Die Erfindung betrifft ebenfalls Arzneimittel, die die Verbindung als Wirkstoff enthalten.

Der neue 17-Ester gemäß der Erfindung ist 17«-Benzoyloxy - 9a - fluor - 16/f - methyl - I¹·* - pregnadien-1 l/i,21-diol-3,20-dion (Betamethason-17-benzoat).

Es sind bestimmte 17-Alkanoyl- und Cycloalkanoylester des 9a-Halogen-16/i-methylprednisolons bekannt, die wegen ihrer hohen entzündungshemmenden Wirkung als geeignete Mittel für die örtliche Behandlung von Entzündungen vorgeschlagen worden sind. Nach dem Stand der Technik ist bekannt, daß die Gegenwart eines 17-Alkanoyl- oder Cycloalkanoylesters in einem 9«-Halogen-16/i-methylprednisolon als Grundsteroid bestimmte entzündungshemmende Eigenschaften bei äußerlicher Anwendung verleihen, sofern der Acylrest nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthält.

Gegenstand des französischen Spezialpatents BSM 4548 sowie des älteren deutschen Patents 1443 958 sind 9«-Chlor- bzw. 9a-Fluor-16/i-methylprednisolon-17-monoester von Fettsäuren mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Von diesen scheint der 17-Valerinsäureester am wirksamsten zu sein. Mit ansteigender Zahl der Kohlenstoffatome in dem Alkanoylrest fällt die Wirkung schnell ab, so daß ein 17-Alkanoylester mit 8 Kohlenstoffatomen, d. h. das 17-Caprylat, praktisch bereits inaktiv ist.

Es wurde nun gefunden, daß die neue Verbindung Betamethason-17-benzoat, ein aromatischer Ester mit 7 Kohlenstoffatomen in der Estergruppe eine unerwartet hohe Wirkung bei äußerlicher Anwendung zeigt, wie aus Versuchen hervorgeht, die besonders auf die Messung der esitzündungshemmenden Wirkung einer Substanz bei äußerlicher Anwendung ausgelegt sind (z. B. beim Vasokonstriktionsversuch oder bei der Probe auf Antigranulom). Diese Wirksamkeit ist Tür das 17-Benzoat spezifisch, da ähnliche 17-Ester mit einem Ring von 6 Kohlenstoffatomen alicyclischer oder aromatischer Art, wie das 17-Hexahydrobenzoat oder das 17-Phenylacetat vergleichsweise eine sehr geringe entzündungshemmende Wirkung zeigen.

Betamethason-17-benzoat zeigt außerdem bemerkenswerte ödemhemmende Eigenschaften im Vergleichsversuch mit den entsprechenden bekannten 17-Alkanoylestern bei Versuchen mit dem durch Carragenin hervorgerufenen Rattenklauenödemen.

Durch die Erfindung wird ein sehr wirksames entzündungshemmendes Steroid geschaffen, das insbesondere in der Anwendung beim Tier oder Menschen wertvoll ist.

Arzneimittel gemäß der Erfindung enthalten das aktive Steroid in inniger Mischung mit einem geeigneten Träger oder Excipienten und können in fester, halbfester, flüssiger oder viskoser Form vorliegen. Der wirksame Bestandteil kann z. B. mit den gewöhnlicher. Trägern für Tabletten, Pillen, Suppositorien, Pudern, Salben, Hautwässern, Cremen, Emulsionen, wäßrigen Suspensionen und anderen besonders für den äußerlichen Gebrauch geeigneten Anwendungsformen vermischt sein. Die verwendeten Träger sind solche, die bereits zur Herstellung von Präparaten für die äußerliche Anwendung vorgeschlagen worden sind, wie z. B. Fette tierischen Ursprungs und Pflanzenöle, gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren, Aluminiumstearate, Alkohole, Polyalkohole, wie z. B. Glycerin, Propylen- oder Polyäthylenglykole, Wachse, aliphatische Kohlenwasserstoffe oder Lanolin, zusammen mit verhältnismäßig hohen Wassermengen. Andere Träger, die verwendet werden können, sind hydrophile Basen, Cholesterin, Hydroxycholesterin, Vaseline, Vasclinöl, Silikonfette, die physiologisch inert sind, Natriumalginat und außerdem Stabilisierungs-, Verdickungs- und Färbemittel und Parfüms.

Das Betamethason-17-benzoat wird bei den Arzneimitteln in ausreichender Menge verwendet, daß der gewünschte therapeutische Effekt auf den Entzündungsvorgang oder -herd hervorgerufen wird. Vorzugsweise enthalten die Arzneimittel den Wirkstoffin einer Menge von 0,0005 bis 5 Gewichtsprozent, vorzugsweise in einer Menge von 0,005 bis 0,5 Gewichtsprozent.

Die Arzneimittel gemäß der Erfindung werden zur Behandlung von verschiedenen Formen von Dermatitis, Psoriasis und allergischen Zuständen indiziert, die auf die äußerliche Anwendung der entzündungshemmenden Steroide ansprechen.

Der neue 17-Ester gemäß der Erfindung kann erhalten werden, indem Betamethason mit einem niedrigen Alkyl-orthobenzoat in Gegenwart eines sauren Katalysators umgesetzt und das erhaltene 17a,21 -Alkyl-orthobenzoat mit einer verdünnten Mineralsäure oder organischen Säure hydrolysiert wird, entsprechend dem folgenden Reaktionsschema:

45

55

60 CH,0 OR

HO

III

CH₂OH

OC Ο —CO-^ ^

HO

wobei R eine niedrige Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe, darstellt.

Die Orthoveresterung wird bei einer Temperatur im Bereich von 60 bis 130⁰C, vorzugsweise um 100 bis 110"C, 8 bis 24 Stunden lang durchgeführt. Das 17o,21-Alkyl-orthobenzoat der Formel III wird anschließend hydrolysiert, wobei das 17-Monobenzoat I erhalten wird. Das Verfahren kann ohne Isolierung des als Zwischenprodukt auftretenden Orthobenzoats durchgeführt werden, das im allgemeinen aus einem Gemisch von zwei Isomeren besteht.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert:

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 50 g Betamethason, 50 ecm Dimethylformamid, 50 ecm Methyl-orthobenzoat und 1,5 g p-Toluolsulfonsäure wird 24 Stunden auf einem ölbad auf 105° C erhitzt, während ein langsamer Stickstoffstrom durch das Gemisch geleitet und das Nebenprodukt gebildete Methanol abdestilliert wird. Nach Zugabe von 2 ecm Pyridin zur Neutralisierung des sauren Katalysators wird das Lösungsmittel und ein Überschuß von Methyl-orthobenzoat fast vollständig im Vakuum bei mäßiger Temperatur abgezogen. Der Rückstand wird auf einer Säule von 1500 g neutralem Aluminiumoxyd Chromatographien. Durch Eluierung mit Äther/Petroläther werden 30 g eines Kristallgemischs erhalten, das aus einem Gemisch der epimären 17n,21-Methyl-orthobenzoate besteht. Dieses Gemisch wird ohne, weitere Reinigung in 600 ecm Methanol gelöst und 240 ecm wäßriger 2 normaler Oxalsäure zu der Lösung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 40 bis 50°C auf dem Wasserbad erhitzt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Aceton/Äther umkristallisiert und ergibt Betamethason-17-benzoat, F. 225 bis 231°C, [«]? = +62°(Dioxan, c = 1%).

Beispiel 2

Für die äußerliche Anwendung wird eine Salbe der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Komponenten	Gewichtsprozent
Betamethason-17-benzoat	0,10
Bienenwachs	5,00
Wasserfreies Lanolin	5,00
Weißes weiches Paraffin	20,00
Salbengrundlage, bekannt unter dem
Handelsnamen Amphocerin K
(Dehydag, Deutsche Hydrierwerke
GmbH., Düsseldorf	25,00
Flüssiges Paraffin	14,90
Destilliertes Wasser	30,00

Das Bienenwachs, das Lanolin, das weiße weiche Paraffin und das flüssige Paraffin werden bei 70⁰C geschmolzen, der Wirkstoff zugesetzt und anschließend das Gemisch aus Amphocerin K und Wasser zugemischt. Es wird zweimal raffiniert.

Beispiel 3

Eine Salbe für die äußere Anwendung wird mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Komponenten
■5

Betamethason-17-benzpat

Cetylalkohol

Wasserfreies Lanolin

Destilliertes Wasser

Benzylalkohol

Flüssiges Paraffin

Weißes weiches Paraffin ..

Gewichtsprozent

0,05

0,50

5,00

0,50

20,00

68,95

Es wird der Cetylalkohol und der Benzylalkohol,

das flüssige Paraffin und das weiße weiche Paraffin bei 75° C geschmolzen, der Wirkstoff zugesetzt und anschließend das vorher mit dem Wasser gemischte Lanolin zugefügt. Es wird zweimal raffiniert.

Beispiel 4

Eine hydrophile Salbe der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt: '

Komponenten

Betamethason-17-benzoat

Propylparaben (Handelsname für j'-Oxybenzoesäurepropylester)..

Methylparaben (Handelsname für j'-Oxybenzoesäuremethylester)..

Natriumlaurylsulfat

Propylenglykol

Stearylalkohol

Weißes weiches Paraffin

Destilliertes Wasser auf 100%
55

Gewichtsprozent

0,300 0,015

0,025

1,000

12,000

25,000

Der Stearylalkohol und das weiße weiche Paraffin wird auf einem Dampfbad geschmolzen und auf etwa 75° C erwärmt, eine Lösung des Wirkstoffs in Propylenglykol zugefügt und anschließend die anderen Bestandteile, die vorher in Wasser gelöst und auf 75° C erwärmt waren, zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt, bis es erstarrt.

Bei dieser hydrophilen Salbe kann Natriumlaurylsulfat durch Polyoxyl-40-stearat (Handelsbezeichnung für teilweise mit Fettsäuren veresterte Polyoxyäthylenderivate) in einer Menge von 5 Gewichtsprozent ersetzt werden.

Beispiel 5

Es wird eine Creme der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Komponenten

Betamoihason-17-benzoat

Cetostearylalkohol

Weißes weiches Paraffin

Flüssiges Paraffin

Isopropylstearat

Propylenglykol

Methylparaben

Propylparaben

Tween 80 (Handelsbezeichnung für teilweise mit Fettsäuren veresterte Polyoxyäthylenderivate)

Polyäthylenglykol 6000

Destilliertes Wasser

Gi.vichlsprozent

0,050 12,000 6,480 6,480 3,240 3,240 0,180 0,050

0,200

4,950

63,130 Der Stearylalkohol, das weiße weiche Paraffin und das flüssige Paraffin werden bei 75° C geschmolzen, eine Lösung des wirksamen Bestandteils im Propylenglykol zugesetzt und anschließend die anderen Bestandteile, die vorher mit dem Wasser gemischt und auf 75⁰C erwärmt waren, zugefügt. Es wird zweimal raffiniert.

Beispiel 8

ίο Es wird eine Augensalbe der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Komponenten	Gewichtsprozent
'5 Betamethason-17-benzoat Flüssiges Paraffin Weißes weiches Paraffin	0,025 29,975 70,000

Der Cetostearylalkohol, das weiße weiche Paraffin, das flüssige Paraffin und das Isopropylstearat werden bei etwa 70° C geschmolzen, eine Lösung des aktiven Bestandteils im Propylenglykol zugesetzt und anschließend die anderen Bestandteile, die mit dem Wasser vorher gemischt und auf 70° C erwärmt waren, zugefügt. Es wird zweimal raffiniert.

Beispiel 6

Es wird eine Salbe der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Komponenten	Gewichtsprozent
Betamethason-17-benzoat Reines Cholesterin Stearylalkohol Weißes weiches Paraffin Flüssiges Paraffin	0,3 3,0 8,0 51,0 37,7

Der aktive Bestandteil wird zu den vorher bei 75° C geschmolzenen Bestandteilen zugemischt und das Gemisch bis zum Erstarren gerührt.

Beispiel 7

Es wird Creme der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Komponenten

Betamethason-17-benzoat

Propylparaben

Methylparaben

Cetyltrimethylammoniumbromid

Propylenglykol

Stearylalkohol

Weißes weiches Paraffin

Flüssiges Paraffin

Destilliertes Wasser

Gewichtsprozent

0,025

0,015

0,025

1,000

12,000

15,000

12,775

22,500

36,660 Es wird der aktive Bestandteil zu dem vorher auf Erhitzen auf 120° C Tür 1 Stunde sterilisierten Bestandteile zugesetzt. Es wird zweimal raffiniert und in sterile Tuben abgefüllt.

Bei spiel 9

Es wird ein Hautwasser der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Komponenten

Gewichtsprozent

Betamethason-17-benzoat

Äthylalkohol, 95°

Wasser

Kölnischwasser

0,4 40,0 59,0

0,6

Der wirksame Bestandteil wird zu einer klaren Mischung der anderen Bestandteile zugefügt.

Beispiel 10

Es wird ein Hautwasser der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Komponenten	Gewichtsprozent
Betamethason-17-benzoat Äthylalkohol, 95° Pronylenglykol Destilliertes Wasser	0,03 50,00 20,00 29,97

• Der wirksame Bestandteil wird in dem Alkohol gelöst und die alkoholische Lösung zu einer klaren Mischung der anderen Bestandteile zugefügt.

Beispiel 11

Es wird Hautwasser der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Komponenten

Betamethason-17-benzoat

Äthylalkohol, 95°

Glycerin

Propylenglykol

Destilliertes Wasser

Gewichtsprozent

0,05 40,00 10,00 30,00 19,95

Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 11.

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gesiebten Lactose zugefügt, gut gemischt und da

Beispiel 12 Lösungsmittel bei Raumtemperatur in üblicher Weis

verdampft. Zur getrockneten Masse wird das Calcium

Es werden Tabletten der folgenden Zusammen- stearat zugegeben, erneut gemischt und zu Tablettei

setzung hergestellt: 5 von 6 mm mit zweiteiligen Stempeln gepreßt.

Betamethason-17-benzoat 2,000 mg _n . . .

Sprühgetrocknete Lactose 97,500 mg Beispiele

Calciumstearat 0,500 mg Es werden Tabletten der folgenden Zusammen

„ ·.,· -ι. . ι * ι * Ji-- setzung gemäß Beispiel 13 hergestellt:

Es wird die sprühgetrocknete Lactose durch ein io ° ^r

Sieb der Maschenweite 0,251 mm durchgegeben. Der Betamethason-17-benzoat 0,2 mg

wirksame Bestandteil wird in etwa 0,03 ecm Äthyl- Sprühgetrocknete Lactose 99,3 mg

alkohol von 95° gelöst. Die klare Lösung wird der Calciumstearat 0,5 mg

Claims

•6 Patentansprüche:

1. 17α - Benzoyloxy - 9u - fluor - 16/ΐ - methyl-. J¹ *-pregnadien-11 ß,21 -diol-S^O-dion.

2. Arzneimittel, bestehend' aus 17u - Benzoyloxy - 9a - fluor - 16/S - methyl - J¹·* - pregnadienll/f,21-diol-3,20-dion nach Anspruch 1 sowie üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.