DE1618224C3 - D-Homosteroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents
D-Homosteroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische ZubereitungenInfo
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- DE1618224C3 DE1618224C3 DE19671618224 DE1618224A DE1618224C3 DE 1618224 C3 DE1618224 C3 DE 1618224C3 DE 19671618224 DE19671618224 DE 19671618224 DE 1618224 A DE1618224 A DE 1618224A DE 1618224 C3 DE1618224 C3 DE 1618224C3
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Description
R1-CH = N2
mit einem in alkoholischem Alkali gelösten 16,17-Diketosteroid
der Formel
O H3C {I
in der A ein aromatischer oder gesättigter Ring ist; Z entweder nicht vorhanden ist, wenn A aromatisch
ist oder Wasserstoff oder Methyl bedeutet, wenn A gesättigt ist; Y entweder nicht vorhanden ist, wenn
die 5-6-Doppelbindung vorliegt, oder Wasserstoff
bedeutet, wenn B ein gesättigter Ring ist; R und R1 Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten und die Wellenlinien α- oder /?-Bindungen
kennzeichnen.
2. Verfahren zur Herstellung von 16,17a- bzw. 17,17a-Diketo-D-homosteroiden der allgemeinen
Formel
O
H3C
RO.
wobei R1, R, Z und Y in diesen Formeln die oben
angegebene Bedeutung haben, in einem Lösungsmittel umsetzt, mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, in einer ersten Stufe durch Ansäuern der wäßrigen Schicht das 16,17a-Diketo-D-homosteroid und in einer zweiten Stufe durch
Eindampfen der neutralen organischen Schicht das 17,17a-Diketo-D-homosteroid gewinnt.
3. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft 16,17a- und 17,17a-Diketo-D-homosteroide der folgenden allgemeinen Formel:
45
55
RO
60
65 Hierin kann der Kern A aromatisch oder gesättigt
sein; Z ist entweder nicht vorhanden, wenn der in der A ein aromatischer oder gesättigter Ring ist; Kern A aromatisch ist, oder bedeutet Wasserstoff
Z entweder nicht vorhanden ist, wenn A aromatisch oder einen Methylrest, wenn A gesättigt ist; Y ist
entweder nicht vorhanden, wenn die 5-6-Doppelbindung
vorhanden ist oder wenn der Ring A aromatisch ist, oder Y ist ein Wasserstoffatom, wenn der Ring B
gesättigt ist; R und R, stehen für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest. Die durch Wellenlinien dargestellten
Bindungen drücken in üblicher Weise aus, daß es sich um «- oder /i-Bindungen handeln kann.
Das Verfahren gemäß der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man einen Diazoalkanträger der
Formel R1—CH = N2, in der R, Wasserstoff oder
ein niederer Alkylrest ist, mit einem in alkoholischer alkalischer Lösung vorliegenden 16,17-Diketosteroid
der allgemeinen Formel
O H3C
Λ 7N
20
N-OH
Herstellung von 3/S-HydrOxy-16,17a-diketo-
D-homo-5-androsten und 3/5-Hydroxy-17,17a-di-
keto- D-homo-5-androsten
In einen Kolben wird eine Lösung von 2,5 g 3/?-Hydroxy-16,17-diketo-5-androsten
der Formel
HO
Nitrosoalkylharnstoff verwendet, der das Diazoalkan in situ in bekannter Weise freizugeben vermag. Es
ist jedoch auch möglich, das Diazoalkan als Lösung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B.
in Äther, zu verwenden. Als alkoholische alkalische Lösung wird vorzugsweise Methanol verwendet, dem
Kaliumhydroxyd zugesetzt worden ist. Der erste Teil der Reaktion1 wird zunächst etwa 2 Stunden unter
Rühren bei einer Temperatur zwischen +5 und — 100C, vorzugsweise bei etwa —5° C, durchgeführt.
Nachdem das Gemisch stehengelassen worden ist, bis es Raumtemperatur angenommen hat, wird es in
Wasser aufgenommen. Als Lösungsmittel für die Extraktion wird Äther verwendet. Das Ansäuern der
wäßrigen Schicht auf einen pH-Wert zwischen 2 und 3 wird mit einer organischen Säure oder Mineralsäure,
wie Phosphorsäure oder Salzsäure, vorgenommen. Die gewünschten Derivate werden in üblicher Weise,
z. B. durch aufeinanderfolgende Umkristallisationen aus geeigneten Lösungsmitteln, gereinigt.
Die Derivate der allgemeinen Formel Il werden aus 17-Ketosteroiden der Formel
in der R, Z und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, umsetzt, in einem Lösungsmittel,
wie Wasser, aufnimmt, mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert und dann in einer
ersten Stufe das gewünschte 16,17a-Diketo-D-homosteroid durch Ansäuern der wäßrigen Schicht des
Reaktionsmediums gewinnt und in einer zweiten Stufe das gewünschte njTa-Diketo-D-homosteroid
durch Eindampfen der neutralen organischen Schicht des Reaktionsgemisches gewinnt.
Die verschiedenen Phasen der Reaktion werden vorzugsweise unter folgenden Bedingungen durchgeführt:
Als Diazoalkanträger wird vorteilhaft ein RO
(III)
in der R, Z und Y die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, durch Umwandlung des Cyclopentanringes
D gemäß dem folgenden Schema hergestellt:
OH
in 19,5 ml Methanol gegeben und bei einer Temperatur zwischen - 7 und 0° C gehalten, worauf 8 ml kaltes
50%iges Methanol, das 2,7 g Kaliumhydroxid enthält, zugesetzt werden. Anschließend werden 2,9 g Nitrösömethylharnstoff
in ungefähr 2 Stunden unter Rühren zugesetzt, wobei das Reäktiönsgemisch bei einer
Temperatur von etwa — 5° C gehalten wird. Nachdem sich das Reaktionsgemisch auf die Umgebungstehl·
peratur erwärmt hat, wird es in Wasser gegossen und zweimal mit Äther extrahiert.
1. Die mit Phosphorsäure auf pH 2 bis 3 ange-
säuerten wäßrigen Schichten ergeben 1,4 g Produkt (Ausbeute 53%) vom Schmelzpunkt 229 bis 236° C,
das durch Abnutschen isoliert wird. Nach Reinigung mit Norit-Pflanzenkohle und mehreren Umkristallisationen
aus Methanol wird 3/S-Hydroxy-16,l7a-diketo-D-homo-5-androsten
erhalten. Diese Verbindung hat die folgenden Kennzahlen:
Schmelzpunkt 269 bis 27O0C; [a]2 D° = -162° (Methanol,
c = 0,380 g/100 ml).
Analyse für C20H2SO3:
Berechnet ... C 75,91, H 8,92; gefunden.... C 75,90, H 9,16.
Infrarotspektrum: (KBr) 2650, 2550 cm"1 (gebundenes OH), 1615,1575 (C=O gebunden + C = COH)
(Nujol) 2650, 2550, 1612, 1582 cm"1.
UV-Spektrum: (Alkohol) 256 mn (log r = 4,22);
(Alkohol + HCl) 256 πΐμ (log >· = 4f23); (Alkohol
+ KOH) 284πΐμ (log *= 4,43); Qioxan 246 mn
(log ,=4,07).
2. Aus der Ätherschicht wird nach Waschen mit Wasser und Eindampfen 1 g eines rohen öligen Produkts
erhalten, das durch Umkristallisation aus 16 Teilen Methanol 460 mg (Ausbeute 17%) 30-Hydroxy
- 17,17a - diketo - D - homo - 5 - androsten vom Schmelzpunkt 225 bis 226° C ergibt. Die reine Probe
wird nach weiteren Umkristallisationen aus 22 Teilen eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol
(6:1) und dann aus 15 Teilen Methylenchlorid erhalten.
Diese Verbindung hat folgende Kennzahlen:
Schmelzpunkt 227,5 bis 228°C; [α]? = -157°
(CHCl3; c = 1,5 g/100 ml); Test mit äthanolischem
FeCl3; positiv.
Analyse für C20H28 O3:
Berechnet ... C 75,91, H 8,92; gefunden .... C 75,44, H 8,83.
Infrarotspektrum: (KBr) 1680, 1640 cm"1.
UV-Spektrum: (Alkohol) 268 πΐμ (log ε = 3,86);
(Alkohol + KOH) 312 ηΐμ (log ε = 3,57).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CICl3) Quadruple«
zentriert bei 6,02 ppm (Wasserstoff in Stellung 16 der Enolform).
Herstellung von 3/?-Hydroxy-16,17a-diketo-D-homoandrosten
und 3ß-Hydroxy-17,17a-diketo-D-homoandrostan
In einen Kolben wird eine Lösung von 2,5 g 30-droxy-16,17-diketo-androstan
der Formel
35
40
HO
45
■=0
in 19,5 ml Methanol gegeben. Die Lösung wird bei einer Temperatur zwischen —7 und 0°C gehalten,
worauf 8 ml kaltes 50%iges Methanol zugesetzt werden, das 2,7 g Kaliumhydroxyd enthält. Anschließend
werden in etwa 2 Stunden 2,9 g Nitrosomethylharnstoff zugesetzt, wobei gerührt und das Reaktionsgemisch
bei einer Temperatur von etwa — 5° C gehalten wird. Nachdem sich das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur
erwärmt hat, wird es in Wasser gegossen und zweimal mit Äther extrahiert.
1. Aus der wäßrigen Schicht wird ein rohes Produkt vom Schmelzpunkt 230 bis 240° C in einer Ausbeute
von etwa 50% isoliert. Nach vier Umkristallisationen aus 30 Teilen Dioxan und drei Umkristallisationen
aus 20 Teilen Methanol wird 30-Hydroxy-16,17a-diketo-D-homoandrostan
erhalten.
Diese Verbindung hat die folgenden Kennzahlen: Schmelzpunkt 277 bis 278° C; [«]# = -61°
(CH3OH; c = 0,93 g/100 ml).
Analyse für C20H30O3:
Berechnet ... C 75,43, H 9,50; gefunden .... C 75,18, H 9,36.
Infrarotspektrum: (KBr) 2600, 2550cm"1 (gebundenes OH); 1620 (C = O, C = COH); (Nujol) 2650.
2550,1620 cm"1.
UV-Spektrum: (Alkohol) 256ΐημ (loe ^- = 4.19):
(Alkohol + HCl) 256 mn (log ,=4,24); (Alkohol
+ KOH) 284 mu (log f = 4,42); (Dioxan) 244 ma
(log e = 4,05).
2. Aus der Ätherschicht wird durch Umkristallisation aus 20 Teilen eines Methanol-Äther-Gemisches
(1 :4) 3ß-Hydroxy-17,17a-diketo-D-homoandrostan vom Schmelzpunkt 218 bis 224° C erhalten. Durch
aufeinanderfolgende Umkristallisationen aus 45 Teilen Methanol und 6 Teilen Chloroform wird eine
Probe für die Analyse erhalten, die folgende Eigenschaften hat:
Schmelzpunkt 228 bis 228,5°C; Ia]I0 = -IT
(CHCl3; c = 2,29 g/100 ml); Test mit äthanolischem
FeCl3: positiv.
Analyse für C20H30O3:
Berechnet ... C 75,43, H 9,50; gefunden .... C 75,37, H 9,46.
Infrarotspektrum: (CHCl3) 1683, 1663Cm"1.
UV-Spektrum: (Alkohol) 266mμ (log ε = 3,80);
(Alkohol + KOH) 315 πΐμ (log ε = 3,63).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl1):
Quadrupled bei 6,05 ppm zentriert (Wasserstoff in 16-Stellung der Enolform).
Herstellung von 3-Methoxy-16,17a-diketo-D-homol,3,5(10)-östratrien
und 3-Methoxy-17,17a-diketo-
D-homo-1,3,5(10)-östratrien
In einen Kolben wird eine Lösung von 0,5 g 3 - Methoxy -16,17 - diketo -1,3,5(10) - östratrien der
Formel q
>=O
55
CH, O
in 3,5 ml Chloroform und 9 ml Methanol gegeben. Dann wird eine vorher gekühlte Lösung von 0,52 g
Kaliumhydroxyd in 1,8 ml 50%igem wäßrigem Methanol zugesetzt. Die Temperatur wird zwischen —5
und 0°C gehalten. Unter Rühren werden innerhalb von 2 Stunden 0,71 g Nitrosomethylharnstoff zugesetzt.
Bei dieser Temperatur wird noch 1 Stunde gerührt. Nachdem sich das Reaktionsgemisch auf
Die Tatsache, daß beim Uterus der Tiere, die die Verbindung Bo 771 erhielten, keine Gewichtssteigerung
auftrat, bestätigt, daß das erfindungsgemäß hergestellte Derivat keine östrogenwirkung aufweist.
C. Untersuchung auf wachstumshemmende Wirkung
östrogenderivate können bekanntlich eine Verminderungder
Abscheidungdes Wachstumshormons durch die Hypophyse verursachen. Die Untersuchung bezuglieh
dieser störenden Nebenwirkung wurde unter Verwendung des Methylesters von 16«-Chloröstron
als Vergleichssubstanz vorgenommen. Als Versuchstiere dienten Gruppen von je 5 männlichen und weiblichen
Ratten, die 6 Wochen alt waren. Diese Ratten erhielten oral an 5 Tagen der Woche für eine Dauer
von 2 Wochen Dosen von 0,5 mg, 5 mg und 20 mg des Wirkstoffs pro Kilogramm Körpergewicht als
Suspension in 10%igem Gummiarabicum bei einem Volumen von 1 ml/100 g. Die Vergleichstiere erhielten
nur die Gummiarabikumlösung. Die Tiere wurden am sechsten und zehnten Tag des Versuchs gewogen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt.
Tabelle IV | Dosis | Gewichts | liehe | ■ weib |
Behänd- Produkt | steigerung in | Ratter | liche | |
lungs- | Prozent | 35 | 1 Ratten | |
dauer | (mg/kg) mann- | 34 | 25 | |
33 | 26 | |||
9 | 20 | |||
38 | 8 | |||
1. Woche Vergleichstiere | 0,5 | 33 | 29 | |
Methylester von | 5 | 29 | 23 | |
16a-Chloröstron | 20 | 51 | 17 | |
0,5 | 47 | 42 | ||
Bo 771 | 5 | 44 | 38 | |
20 | 19 | 25 | ||
— | 57 | 10 | ||
2. Woche Vergleichstiere | 0,5 | 49 | 43 | |
Methylester von | 5 | 40 | 34 | |
16a-Chloröstron | 20 | 24 | ||
0,5 | ||||
Bo 771 | 5 | |||
20 | ||||
35
40
45
50
Die vorstehenden Werte zeigen, daß sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Ratten eine Dosis
von 0,5 und 5 mg/kg bei der Verbindung Bo 771 das Wachstum nicht beeinflußt, während bei 5 mg des
Methylesters von 16a-Chloröstron pro Kilogramm Körpergewicht eine Hemmung ausgelöst wird. Eine
Dosis von 20 mg des letztgenannten Produkts pro Kilogramm hemmt eindeutig das Wachstum, während
bei der Verbindung Bo 771 die gleiche Dosis keine Hemmung des Wachstums auslöst. Diese Ergebnisse
bestätigen nicht nur die gute Verträglichkeit des untersuchten Derivats, sondern auch das Fehlen einer
Ostrogenwirkung.
D. Untersuchung der Toxizität
Die Tiere, die bei den vorstehend beschriebenen Versuchen Tagesdosen von 20 mg/kg erhielten, zeigten
keinerlei Toxizitätssymptome. Keinerlei Sterblichkeit hat sich gezeigt. Das gleiche war der Fall bei
den Tieren, die täglich 50 mg/kg während einer Woche erhielten.
Diese interessanten Eigenschaften, d. h. Verminderung des Blutcholesterins und Normalisierung des
Blutfettgehaltes sowie das Fehlen von störenden Nebenwirkungen, machen die erfindungsgemäß hergestellten
Derivate zu wertvollen Medikamenten bei der Behandlung von essentieller Hypercholesterinämie
oder einer als Folgeerscheinung von Störungen des Fettstoffwechsels auftretenden Hypercholesterinämie
sowie für die Verhinderung und Behandlung von Atheromatosen. Beispielsweise wurden mit 3-Methoxy-16,17
a-diketo-D-homo-1,3,5( 10)-östratrien, das
bei klinischen Versuchen verabfolgt wurde, sehr gute Ergebnisse erzielt, ohne daß die Kranken über unangenehme
Nebenwirkungen klagten.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können verschiedenen festen oder flüssigen pharmazeutischen
Zubereitungen für die verschiedenen Verabfolgungen in der Humanmedizin, hauptsächlich für
die orale Verabfolgung, verarbeitet werden. Hierzu gehören beispielsweise einfache oder dragierte Tabletten,
im Dünndarm verfallende Tabletten, mit Verzögerung zerfallende Tabletten, Kapseln und Gelatinekapseln,
die das eine oder andere erfindungsgemäß hergestellte Derivat als Wirkstoff enthalten. Diese
verschiedenen Zubereitungen werden mit den üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen für die jeweilige Anwendungsform
hergestellt. In Frage kommen Stärke, Talkum, Magnesiumstearat, Lactose, Harze, wäßrige
oder ölige Trägerstoffe, Emulgatoren, Zusatzstoffe, Konservierungsmittel und verschiedene aromatisierende
Stoffe.
Die wirksamen therapeutischen Dosen sind unterschiedlich je nach Patient und Schwere des Falles.
Im allgemeinen liegt die Tagesdosis bei oraler Behandlung beim Menschen zwischen 1 und 100 mg. Beispiele
für pharmazeutische Zubereitungen werden nachstehend beschrieben.
Im Dünndarm zerfallende Tabletten wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
3-Methoxy-16,17 a-diketo- D-homo-
l,3,5(10)-östratrien 0,003 g
Lactose, Stärke, Talkum,
Magnesiumstearat, Kieselsäuregel fehlende Menge am Endgewicht eines Kerns von 0,200 g
Magnesiumstearat, Kieselsäuregel fehlende Menge am Endgewicht eines Kerns von 0,200 g
Die Kerne wurden anschließend mit einer Decke (10 Schichten) mit Hilfe einer 12%igen Celluloseacetatphthalatlösung
versehen.
Bei spiel 5
Kapseln wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt :
3-Methoxy-16,17 a-diketo- D-homo-
l,3,5(10)-östratrien 0,003 g
Magnesiumstearat 0,002 g
Lactose für eine Kapsel Nr. 3 0,245 g
normale Temperatur erwärmt hat und mit Wasser Tabelle I versetzt worden ist, wird mit Äther extrahiert.
1. Die mit Phosphorsäure auf pH 2 bis 3 angesäuerte Produkt
wäßrige Schicht ergibt 0,235 g (Ausbeute 45%) Produkt vom Schmelzpunkt 221 bis 225° C. Nach drei
Umkristallisationen aus Methanol und einer Sublimation bei 160° C und 0,0001 mm Hg wird 3-Methoxy-
16,17a-diketo-D-homo-l,3,5(10)-östratrien erhalten.
Diese Verbindung hat die folgenden Kennzahlen:
Schmelzpunkt 230 bis 232° C; [«] 1° = +31°
(CH3OH; c = 0,40 g/100 ml).
Analyse für C20H24O3:
Berechnet ... C 76,89, H 7,74;
gefunden .... C 76,74, H 7,70.
gefunden .... C 76,74, H 7,70.
Infrarotspektrum: (KBr oder Nujol) 2650—2550
(gebundenes OH); 1620 und 1590 cm"1 (gebundenes C = O + C = COH).
UV-Spektrum: (Alkohol) 282mμ (log f = 4,23);
(Alkohol + HCl) 236 πΐμ (log r = 4,20); (Alkohol
+ KOH) 282 ΐημ (log r = 4,38); (Dioxan) 245 πΐμ
(log <■· = 4,0).
2. Aus der organischen Schicht wird nach einer Wasserwäsche 0,290 g rohes Produkt vom Schmelzpunkt
100 bis 110° C erhalten, das sich als Gemisch von wenigstens
vier Verbindungen erweist. Durch mehrmalige Umkristallisationen aus Methanol wird ein Gemisch
von nur zwei Verbindungen (Schmelzpunkt 145 bis 147°C) erhalten, das sich mit Eisen(III)-chlorid in
Äthanollösung violett färbt. Durch präparative Dünnschichtchromatographie wird eine leicht verunreinigte
Verbindung mit folgenden Kennzahlen erhalten:
Schmelzpunkt 155 bis 1600C; Test mit äthanolischem
FeCl3: positiv.
Infrarotspektrum: (CHCl3) 1685 und 1670cm"1.
UV-Spektrum: (Alkohol) 270mμ (log f = 3,69);
(Alkohol + KOH) 312 ηΐμ (log f = 3,60).
Diese Verbindung muß eine Disphenolstruktur haben, die derjenigen der 17,17 a-Diketonverbindungen
analog ist, die in den Beispielen 1 und 2 beschrieben werden, nämlich J5-Epiandrosteron und
Epiandrosteron.
Die gemäß der Erfindung hergestellten Steroide haben zahlreiche Anwendungen als Ausgangsmaterialien
für weitere Synthesen auf Grund der hohen Reaktionsfähigkeit des Ringes D. Die Steroide als
solche sind wertvolle Mittel zur Verminderung des Blutcholesterins und zur Normalisierung der Lipämie.
Die pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäß hergestellten Steroide bestätigte ihre wertvollen
Eigenschaften. Insbesondere wurde das 3-Methoxy-16,17
a-diketo-D-homo-1,3,5(10)-östratrien untersucht, das nachstehend als »Bo 771« bezeichnet wird.
A. Nachweis der Verminderung des Blutcholesterins
Diese Untersuchung wurde an weiblichen Ratten unter Verwendung des Methylesters von 16a-Chloröstron
als Vergleichssubstanz durchgeführt. Die beiden Verbindungen wurden oral in wäßriger Suspension
an drei aufeinanderfolgenden Tagen in Dosen von 5 mg/kg und 20 mg/kg verabfolgt (5 Tiere pro
Dosis + eine Vergleichsgruppe). Am vierten Tag wurde das Blut an der Abdominalaorta entnommen
und das Gesamtcholesterin nach der Methode von Zlazkiss und Zak (J. Lab. CHn. Ked., 1953, 41,
486—498) bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden
Tabelle zusammengestellt.
Methylester von 16u-Chloröstron
Bo Die Tiere wurden anschließend getötet und die folgenden Organe entnommen und gewogen: Nebennieren,
Thymus, Uterus und Ovarien.
Dosis | Vermin |
derung des | |
Gesamt- | |
(mg/kg) | cholesterins |
5 | 50 |
20 | 62 |
5 | 49 |
20 | 68 |
20 | Tabelle II | Dosis | Neben | Thy | Uterus |
Produkt | nieren*) | mus*) | Ova | ||
rien*) | |||||
(mg/kg) | |||||
25 | — | 25 | 86 | 256 | |
Vergleichstiere | 20 | 24 | 91 | 243 | |
Methylester von | |||||
16a-Chloröstron | 20 | 27 | 82 | 228 | |
30 | Bo 771 | ||||
*) Das Gewicht der frischen Organe ist in mg/!00g Gewicht
ausgedrückt.
Es kann somit festgestellt werden, daß ab einer Dosis von 5 mg/kg das erfindungsgemäß hergestellte
Produkt eine starke Verminderung des Cholesterins ohne Änderung des Gewichts der Nebennieren und
des Thymus hervorruft. Die Tatsache, daß das Gewicht von Uterus und Ovarien nicht anstieg, läßt die Annähme
zu, daß eine östrogenwirkung nicht vorliegt, was nachstehend im Abschnitt B bestätigt wird.
B. Feststellung einer östrogenwirkung
Die Untersuchung wurde an nicht geschlechtsreifen Mäusen nach der Methode von Rubin und Mitarbeitern
(Endocrinology, 49, 429, 1951) unter Verwendung von östron als Vergleichssubstanz durchgeführt.
Die beiden Derivate wurden subkutan als Lösung in Olivenöl (östron) oder als Suspension in
diesem Lösungsmittel (Bo 771) an drei aufeinanderfolgenden Tagen verabfolgt. Die Tiere wurden am
vierten Tag getötet und jeweils der Uterus entnommen und gewogen. Die Ergebnisse sind in Tabelle III
genannt.
55
55
Produkt | Dosis | Gewicht von Uterus | 509 586/419 |
in mg/100 g Körper | |||
gewicht | |||
Vergleichstiere | 84 | ||
östron | 0,12 | 210 | |
0,24 | 266 | ||
Bo 771 | 0,12 | 88 | |
0,24 | 84 | ||
Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
3-Methoxy-16,17 a-diketo-D-homo-
l,3,5(10)-östratrien 0,010 g
Palmitin-stearinsäureester von
Glycerin 0,045 g
Lactose, Stärke, Talkum,
Magnesiumstearat: fehlende
Menge am Endgewicht einer
Menge am Endgewicht einer
Tablette von 0,300 g
'5
Die nachstehend beschriebenen Untersuchungen bestärken die den Fettgehalt des Blutes normalisierende
Wirkung und die Verminderung des Blutcholesterins durch die Verbindung Bo 771. Die Untersuchungen
wurden an weiblichen Ratten durchgeführt, die eine überfette Diät erhielten. Als Vergleichssubstanz
diente der Methylester von 16«-Chloröstron.
Versuchsdurchführung
Fünf Gruppen von je 6 weiblichen Wistar-Ratten erhielten 15 Tage eine fettreiche und proteinarme
Diät, die insbesondere 1% Cholesterin und 18% Olivenöl enthielt. Gleichzeitig erhielten sie durch die
Magensonde die Testverbindungen als Suspension in Gummischleim. Die Tiere wurden wie folgt aufgeteilt:
Gruppe Nr.
Vergleichsgruppe
Methylester von
16«-Chloröstron
schwache Dosis
und
Methylester von
16a-Chloröstron
starke Dosis
und
Bo 771
schwache Dosis
und
Bo 771
starke Dosis
und
5 mg/kg Tür 3Tage 2 mg/kg für 12Tage
10mg/kg für 3 Tage 5 mg/kg für 12 Tage
5 mg/kg für 3 Tage 2 mg/kg für 12Tage
10mg/kg für 3Tage 5 mg/kg für 12 Tage
Nach Beendigung der Versuche wurden die Tiere getötet und quantitative Bestimmungen am Serum
(Gesamtcholesterin, Gesamtfettgehalt, Kunkel-Phenoltest) und an der Leber (Gesamtfettgehalt) vorgenommen.
Ergebnisse
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Sie bestätigen die Verminderung des
Fettgehaltes des Blutes und des Blutcholesterins durch die Verbindung Bo 771 und die bereits bei schwachen
Dosen deutliche Wirkung.
Bestimmungen | Vergleichstiere | Wirkung gegenüber den Vergleichstieren (%) | 16a-Chloröstron | Bo 771 | starke Dosis |
mit erhöhtem | starke Dosis | schwache Dosis | |||
Cholesteringehalt | Methylester von | -30 | |||
schwache Dosis | -32 | -36 | |||
Serum | -44,5 | ||||
Gesamtcholesterin, | 125,2 | — 15 | -34 | -47,4 | -52 |
mg/100 ml | -10,7 | -54 | |||
Gesamtlipide, g/l | 3,8 | -29 | |||
Kunkel-Phenol | 35,4 | -35,6 | -9 | ||
U. V e r η e s | -17,8 | -8,73 | |||
Leber (frisch) | |||||
Gesamtlipide, g/100g | 11,22 | -28,7 | |||
Die chronische Toxizität wurde an männlichen Ratten bei einer Versuchsdauer von 5 Wochen untersucht.
Die Tiere wurden in drei Gruppen zu je 12 aufgeteilt und erhielten
1. keine Behandlung: Vergleichsgruppe;
2. Methylester von 16a-Chloröstron:
2 mg/kg täglich für eine Dauer von 12 Tagen und dann 5 mg/kg täglich für eine Dauer von 14 Tagen;
3. Bo 771 in den gleichen Dosen bei gleicher Verteilung.
Die Derivate wurden in wäßriger Suspension mit der Magensonde verabreicht. Während der gesamten
Behandlungsdauer wurde das Gewicht verfolgt. Nach der Behandlung wurden Leber- und Nierenfunktionen
untersucht. Schließlich wurden die Tiere getötet und das Gewicht der Geschlechtsorgane und der Nebennieren
ermittelt.
Ergebnisse
Die mit Bo 771 behandelten Tiere hatten die gleiche Gewichtskurve wie die Vergleichstiere, während die
mit dem Methylester von 16a-Chloröstron behandelten Tiere im Durchschnitt ein Wachstum von weniger
als 15% zeigten. Die Untersuchungen der Leber- und Nierenfunktionen ergaben keinerlei Störungen. Die
Organe der mit Bo 771 behandelten Tiere zeigten keinerlei morphologische Änderung oder Gewichtsänderung
im Vergleich zu den Vergleichstieren, während bei den mit dem Methylester von 16a-Chloröstron
behandelten Tieren gedunsenes Aussehen und eine Zunahme des Gewichts der Nebennieren festgestellt
wurden.
Die Verbindung Bo 771 wurde in klinischen Versuchen an Patienten erprobt, die an arteriosklerotischer
Cholesterinämie erkrankt waren. Diese Untersuchung an Menschen ermögliche es, einerseits eine
13 14
sehr deutliche Wirkung auf eine pathologische Er- über den zur Zeit bekannten Mitteln zur Behandlung
höhung des Cholesteringehaltes, der Gesamtlipidc der Hypercholestcrinämie. Die Verabfolgung der
und der /i-Lipoproteine, wie dies die pharmakolo- klassischen Mittel zur Normalisierung der Lipämie
gische Untersuchung erwarten ließ, jedoch anderer- beim Menschen hat bekanntlich eine Verminderung
seits eine unerwartete protrahierte Wirkung festzu- 5 des Blutcholesterins zur Folge, aber bei Beendigung
stellen, die in einer anhaltenden Verminderung des der Behandlung tritt meistens ein Stillstand der Ver-Blutcholesterins
mehr als einen Monat nach Beendi- minderungdes Blutcholesterins ein, und zuweilen kann
gung der Behandlung zum Ausdruck kam. Dies wird sogar ein Wiederanstieg festgestellt werden. Während
durch die folgende Beobachtung veranschaulicht: der klinischen Versuche mit der Verbindung Bo 771
Diffuse Artereosklerose bei einer 67jährigen Pa- io wurde dies nie festgestellt. Vielmehr konnte mehr als
tientin: einen Monat nach vollständiger Beendigung der Be-
R u a\ handlung beobachtet werden, daß der Blutcholesterin-
Vor der Behandlung: gehaU weiterhin deutlich fiel und sich dem Normalwert
Gesamtcholesterin 5,20 g/l näherte. Schließlich zeigte keine der mit Bo 771 be-
Gesamtlipide 10,15 g/l 15 handelten Personen irgendwelche Nebenwirkungen,
Phospholipide 91 mg P/l insbesondere eine östrogenwirkung, und keinerlei
Unverträglichkeit in bezug auf den Verdauungstrakt,
Die Patientin erhielt täglich 4 Kapseln mit 0,003 g die Leber oder allergischer Art.
Bo 771 für eine Dauer von 15 Tagen, worauf die vor- Die Verbindung Bo 771 kann auf Grund dieser
stehend genannten Bestimmungen erneut vorgenom- 20 interessanten Wirkungen in Kuren von langer Dauer
men wurden: beispielsweise in einer Dosis von 3 bis 12 mg taglich
für eine Dauer von 15 Tagen verabfolgt werden, worauf
Gesamtcholesterin 3,70 g/l je nach dem Fall eine Unterbrechung von 1 bis 2 Mo- '■
Gesamtlipide 9,6 g/l naten folgt, während bei den bekannten Mitteln die
Phospholipide 79 mg P/l 25 Unterbrechung der Behandlung nicht langer als 10 bis
14 Tage dauert.
Der Blutcholesteringehalt wurde 15 Tage nach Be- Diese wertvollen Eigenschaften machen die Ver-
endigung der Behandlung erneut bestimmt. Der Ge- bindung 3-Methoxy-16,17a-diketo-D-homo-l,3,5(10)-
samtcholesteringehalt betrug 2,8 gl. östratrien in den vorstehend genannten Zubereitungs-
Diese interessante protrahierte Wirkung auf die 30 formen und wirksamen Dosen zu einem wertvollen
Hypercholesterinämie zeigte sich auch bei anderen Medikament für die Behandlung der essentiellen Hy-Patienten
mehr als einen Monat nach Beendigung der percholesterinämie oder der als Folge von Störungen
Behandlung. des Fettstoffwechsels auftretenden Hypercholesterin-
Die Verbindung Bo 771 hat auf Grund dieser über- ämie sowie für die Prophylaxe und Therapie von Ar-
raschenden Eigenschaft einen großen Vorteil gegen- 35 teriosklerose.
Claims (1)
- Patentansprüche:I. Steroide der allgemeinen Formelist oder Wasserstoff oder Methyl bedeutet, wenn A gesättigt ist; Y entweder nicht vorhanden ist, wenn die 5-6-Doppelbindung vorliegt, oder Wasserstoff bedeutet, wenn B ein gesättigter Ring ist; R und R1 Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten und die Wellenlinien a- oder /(-Bindungen kennzeichnen, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Diazoalkanträger der Formel
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FR55903 | 1966-03-31 | ||
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FR97572 | 1967-03-06 | ||
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Publication Number | Publication Date |
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