DE2532000A1 - Aliphatische carbonsaeureester von vitamin e und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Aliphatische carbonsaeureester von vitamin e und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number
DE2532000A1
DE2532000A1 DE19752532000 DE2532000A DE2532000A1 DE 2532000 A1 DE2532000 A1 DE 2532000A1 DE 19752532000 DE19752532000 DE 19752532000 DE 2532000 A DE2532000 A DE 2532000A DE 2532000 A1 DE2532000 A1 DE 2532000A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
vitamin
methyl
general formula
esters
compound according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19752532000
Other languages
English (en)
Other versions
DE2532000C2 (de
Inventor
Tetsuya Nakamura
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of DE2532000A1 publication Critical patent/DE2532000A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2532000C2 publication Critical patent/DE2532000C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

PMENTAh'WÄLTE A. GRÜNECKER
DlPU-INQ.
H. KINKELDEY
DR.-INQ.
W. STOCKMAIR
DR-ING. · AeE(CALTECH)
Κ. SCHUMANN
DR. RER. NAT. · DlPL-PHYS.
P. H. JAKOB
DIPL.-ING.
G. BEZOLD
DR. RER. NAT. · DIPL.-CHEM.
MÜNCHEN E. K. WEIL
DR. RER. OEC. INQ.
LINDAU
MÜNCHEN 22
MAXIMILIANSTRASSE 43
17. Juli 1975
P 94-10
Eisai Co.,Ltd.
6-10, 4-chome, Koishikawa, Bunkyo-ku, Tokyo, Japan
Aliphatische Carbonsäureester von Vitamin E und Verfahren
zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue aliphatische Carbonsäureester von Vitamin E, insbesondere Ester von Vitamin E mit aliphatischen Carbonsäuren mit mindestens einer verzweigten Methylgruppe in der α-Stellung, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Ziel der Erfindung ist es, neue Verbindungen anzugeben, welche die Aktivität von Vitamin E haben und von dem lebenden Körper wirksamer ausgenutzt werden können als Vitamin E.
509886/1157
TELEFON (OSO) 32 28 G2 TELEX O5 -29 38Ο TELEGRAMME MONAPAT
Ziel der Erfindung ist es ferner, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen anzugeben.
Gegenstand der Erfindung sind neue aliphatische Carbonsäureester von Vitamin E, die durch die allgemeine Formel gekennzeichnet sind:
-3
--(CH0-CH0-CH-CH9)-H
worin bedeuten:
) -, worin η die Zahl O oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
und R^ Jeweils Wasserstoff oder Methyl, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste Rp und R, Methyl bedeutet , und
R,- und
Jeweils Wasserstoff oder Methyl.
Beispiele für aliphatische Carbonsäuren, die den Esterrest liefern können, sind Pivalinsäure, Isobuttersäure, a-Methylvaleriansäure, α,α-Dimethylvaleriansäure, α-Methyl capronsäüre und α,α-Dimethylcapronsäure.
Der hier verwendete Ausdruck "Vitamin E" steht für eine Reihe von Tocopherol-Analoga, welche die Aktivität (Wirksamkeit) von Vitamin E aufweisen, wie a-Tocopherol (in der obigen Formel I bedeuten R^, R1- und Rg jeweils Methyl), ß-Tocopherol (in der obigen Formel I bedeuten R^, und Rg jeweils Methyl und Rr Wasserstoff), ^-Tocopherol (in der obigen Formel I
509886/1157
bedeutet R^, Wasserstoff und R1- und R^ bedeuten Methyl), £-Tocopherol (in der obigen Formel I bedeuten R^ und R1-Wasserstoff und Rg Methyl) und dgl.
Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden Carbonsäureester von Vitamin E der oben angegebenen Formel I können nach dem einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Vitamin E mit einer aliphatischen Carbonsäure mit mindestens einer Methylgruppe als Verzweigung in der α-Stellung der allgemeinen Formel
E.-C-COOH
I ι
worin R^ CIU-(CiO -, worin η die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4- bedeutet, und Rp und R5, Jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste Rp und R^ Methyl bedeutet, oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser aliphatischen Carbonsäure umsetzt.
Beispiele für geeignete reaktionsfähige Carbonsäurederivate sind die Säurechloride, Säureanhydride, die gemischten Säureanhydride und dgl. Wenn ein reaktionsfähiges Derivat verwendet wird, läuft die Umsetzung glatt ab bei Verwendung einer organischen Base, wie Pyridin, Dimethylformamid und Trimethylamin, die in der Reaktionsmischung als Lösungsmittel und als Katalysator vorliegt.
Wenn die Carbonsäure selbst verwendet wird, ist es möglich, ein konventionelles Veresterungsverfahren unter Verwendung eines Dehydratafionskatalysators, wie Schwefelsäure und p-Toluolsulfonsäure, und ein Verfahren anzuwenden, bei dem ein
509886/1157
Polyphosphatester als Katalysator verwendet wird. Wenn die Veresterung unter Verwendung eines Polyphosphatesters als Katalysator durchgeführt wird, läuft die Umsetzung besonders glatt ab und die Nachbehandlungen werden dadurch wesentlich erleichtert,
Vitamin E ist für den lebenden Körper außerordentlich wertvoll als Antioxydationsmittel und sein klinisches Anwendungsgebiet hat sich in jüngster Zeit erweitert und die Nachfrage nach Vitamin E nimmt zu. Bei Vitamin E handelt es sich um eine Verbindung mit einer phenolischen Hydroxylgruppe und freies Vitamin E ist im allgemeinen gegen Oxydation instabil. Das Oxydationsprodukt von Vitamin E, nämlich das Tocopheryl-■ chinon, weist nicht die biologische Aktivität von Vitamin E auf. Daher wird Vitamin E häufig in Derivate, wie z.B. Tocopherylacetat, Tocopherylhemisuccinat und Tocopherylpalmitat, überführt, um Vitamin Ε-Präparate mit einer verbesserten Lagerbeständigkeit (Haltbarkeit) zu erhalten. Da diese Ester eine für pharmazeutische Zwecke ausreichende Stabilität besitzen und sehr leicht gehandhabt werden können, stellen sie wirkungsvolle Vitamin E-Praparate dar. Im Falle der oralen Verabreichung werden die bekannten Ester von Vitamin E nach dem Absorbieren durch den Intestinaltrakt des lebenden Körpers vollständig hydrolysiert, wenn sie mit den PankreaSsaft-Enzymen und den Darms aft enzymen in Berührung kommen, und die Ester werden in lOrm des freien Tocopherols absorbiert. Das heißt mit anderen Worten, wenn die oben genannten Ester als Quelle für Vitamin E in dem lebenden Körper verwendet werden, verschwinden die Unterschiede zwischen den tatsächlich verabreichten Estern und Jeder einzelne Ester wird in freies Tocopherol umgewandelt, wenn er in dem lebenden Körper absorbiert wird.
Wenn Ester von Vitamin A, bei dem es sich um ein fettlösliches Vitamin wie Vitamin E handelt, oral verabreicht werden, werden
509886/1157
die Ester zuerst in dem Darmtrakt hydrolysiert und dann in den Darmschleimhäuten wieder zu höheren Fettsäuren, hauptsächlich Palmitat, synthetisiert. Es wird angenommen, daß diese wieder synthetisierten Ester eine große Bedeutung für das Auftreten der biologischen Aktivitäten haben. Damit Ester des Vitamins A in dem Darmtrakt absorbiert werden können, müssen sie in dem Darmtrakt hydrolysiert werden. Es wurde bisher angenommen, daß die Ester von Vitamin E in ähnlicher Weise'wie bei Vitamin A in dem Darmtrakt absorbiert werden. Es ist bekannt, daß der hydrolysierte Ester des Vitamins E in freier Form in das Kreislaufsystem aufgenommen wird, wenn er mit den Enzymen der Darmschleimhäute in Berührung kommt, ohne einer erneuten Synthese zu unterliegen. Es wurde jedoch darauf hingewiesen, daß freies Tocopherol in dem lebenden Körper leicht oxydiert und in Tocophorylchinon oder andere Oxydationsprodukte umgewandelt wird (vgl. z.B. H. E. Gallo-Torres et al, "Lipids", 6, 318 (1971)).
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Ester von Vitamin E der oben angegebenen allgemeinen Formel I weisen im Vergleich zu den bekannten Derivaten von Vitamin E einzigartige Eigenschaften auf. Es wurde insbesondere bestätigt, daß der größere Teil der verabreichten Mengen der Ester der Formel I in dem'Darmtrakt in unveränderter Form absorbiert werden und daß sie in der Lymphflüssigkeit in ihrer Esterform auftreten und vorliegen. Die biologische Bedeutung der Ester der Formel I, die in unveränderter Form in das Kreislaufsystem aufgenommen werden können, besteht darin, daß sie allmählich hydrolysiert werden, wenn sie mit den in verschiedenen Organen in dem lebenden Körper vorhandenen Enzymen in Berührung kommen, und kontinuierlich über einen langen Zeitraum hinweg freies Tocopherol freisetzen, so daß sie über einen langen Zeitraum hinweg in dem Gewebe, in dem sie verteilt worden sind, kontinuierlich die biologischen Aktivitäten (Wirkungen) des Vitamins E aufweisen.
509886/1157
Außerdem können die erfindungsgemäßen Ester der Formel I den Terpenoid-Chromanring für einen langen Zeitraum beibehalten. Tocophorylchinon, das nach dem Vitamin E gebildet wird, weist eine Antioxydationswirkung auf, besitzt keine Vitamin Ε-Wirkung und verschwindet schnell aus dem lebenden Körper (vgl. O. Wiss, H. Gloor, "Vitamins & Hormones", 24, 575 (1966)). Die erfindungsgemäßen Ester der Formel I, die in unveränderter Form in dem lebenden Körper gut verteilt werden können, werden ganz allmählich oder langsam in Tocopherolchinon anstatt in Tocopherol selbst umgewandelt. Kürzlich wurde darauf hingewiesen, daß die physiologische Wirkung des Vitamins E nicht nur auf der Antioxydationswirkung der Chromanolkerne, sondern auch auf einem gewissen Beitrag der Terpenoid-Komponente des Terpenoid-Chromans zu der Stabilisierung der Biomembran beruht (vgl. z.B. A. T. Diplock, J. A. Lucy, "FEBS Letters", 2^, 205 (1973)). Dementsprechend tragen die erfindungsgemäßen Ester der Formel I in großem Umfange zu der Stabilisierung der Biomembran bei.
Es wurde ein Experiment durchgeführt, bei dem die ß-Glucuronidase im Serum nach dem Verfahren von Fishman et al (beschrieben in "Methods in Enzymology" I^ 262) unter Verwendung von männlichen Wistar-Ratten (mit einem Gewicht von I5O bis 180 g), die in drei Gruppen aufgeteilt wurden, von denen jede Gruppe aus drei Ratten bestand, bestimmt wurde. An die jeweiligen Gruppen von Ratten wurden verabreicht:
erste Grupp_e (Vergleichsgruppe): nur eine Emulsion aus Natriumtaurocholat, Monoolein und einer physiologischen Kochsalzlösung in einer Menge von 10 mg/kg/Tag für einen Zeitraum von 5 Tagen;
zv/eite Gruppe (Vergleichsgruppe): die gleiche Emulsion wie bei der ersten Vergleichsgruppe in der gleichen Menge und zusätzlich 0,5 mg/kg Tetrachlorkohlenstoff intraperitoneal unmittelbar nach der Verabreichung der Emulsion an dem fünften Tag;
509886/1157
dritte_Gruppe_ eine Emulsion, hergestellt durch Zugabe von 28 mg/ml dl-ct-Tocopherylpivalat zu der der ersten Vergleichsgruppe verabreichten Emulsion, in einer Menge von 10 ml/kg/Tag für einen Zeitraum von 5 Tagen und anschließend 0,5 ml/kg Tetrachlorkohlenstoff intraperitoneal unmittelbar nach Verabreichung der Emulsion an dem fünften Tag.
24 Stunden nach Verabreichung des Tetrachlorkohlenstoffs wurde aus der Abdominalaorta jeder Ratte, die mit Äthyläther anästhesiert wurde, eine Blutprobe entnommen, um ein Serum zu erhalten. Die nachfolgende Tabelle I zeigt die ß-Glucuronidase-Aktivität in dem erhaltenen Serum.
Tabelle I ß-Glucuronidase-Aktivität in dem Serum
Pro 0,2 ml Serum
erste Gruppe 0,141 + 0,015
zweite Gruppe 0,188 + 0,014
dritte Gruppe 0,150 + 0,001
* Die angegebenen Werte bedeuten Mittelwerte + S.E. (n = 3)
Aus den vorstehenden Ergebnissen ist zu ersehen, daß die ß-Glucuronidaseaktivität höher war bei der Gruppe, der CCl^ verabreicht worden war (zv/eite Gruppe) als bei der ersten Gruppe, während bei der Gruppe, der CCl4 + oc-Tocopherylpivalat verabreicht worden war (dritte Gruppe) die ß-Glucuronidaseaktivität so weitgehend unterdrückt wurden daß sie mit derjenigen der ersten Gruppe vergleichbar war.
Die physiologische Beeinträchtigung, die aus der Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff an Tiere resultiert, ist vermutlich
509886/1157
auf das freie Radikal zurückzuführen, das bei der Verabreichung entsteht ("Free Radical Mechanisms in Tissue Injury", T.F. Slater, Seite 91, Pion Limited, London, 1972), Der Effekt der erfindungsgemäßen Ester der Formel !,die durch die Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff hervorgerufenen Beeinträchtigungen zu unterdrücken, der dadurch bewertet wird, daß man die ß-Glucuronidasemenge in dem Serum als Index nimmt, ist hauptsächlich auf die Stabilisierung der Biomembran der Leber zurückzuführen. Die erfindungsgemäßen Ester der Formel I unterdrücken die durch freie Radikale hervorgerufene Beeinträchtigung, d.h. sie fungieren als freie Radikal-Fänger und auch aufgrund ihrer verbesserten Kettenreaktion als Stabilisator der Biomembranen· Daher stellen die erfindungsgemäßen Ester der Formel I wirksame therapeutische Mittel für die Behandlung von Erkrankungen, wie der Lebercirrhose, der hepatitischen Fibröse und verschiedener anderer Erkrankungen dar, von denen man annimmtt daß sie aus der Schwächung der Biomembran herrühren, wie z.B. Diabetes mellitus, Hyperlipidämie und die interstitielle Eneumonie.
Die Absorptionstests mit erfindungsgemäßen Estern der Formel I in dem Darmtrakt werden durch orale Verabreichung eines mit Tritium markierten erfindungsgemäßen Esters von Vitamin E an Ratten mit einer Kanüle in den Brustlymphgang (J.L. Bollman et al, "Journal of Laboratory & Clinical Medicine", 21, 1349-1352 (1948)) und Analysieren und Identifizieren der in der Lymphflüssigkeit auftretenden Radioaktivität durchgeführt. Die Absorptionstests und die dabei erhaltenen Ergebnisse werden nachfolgend näher beschrieben.
Versuchstiere Es wurden männliche Ratten der Rasse Wistar mit einem Gewicht von I70 bis 300 g verwendet. Versuchsapp_aratur:__ Bollman-Käfig (J.L. Bollman et al, "Journal of Laboratory & Clinical Medicine", J53, 1348 (1948)).
50 9886/1157
Verabrei_ch_te_Chemika]-i_e und verabreichte__Mengej_ Als Testverbindung wurde mit Tritium markiertes oc-Tocopherylpivalat (eine der erfindungsgemäßen Verbindungen) verwendet.
dl-3,4—^Hp-a-Tocopherylpivalat (590/ug, 2/yuCi/ßatte) wurde in einer gemischten Micellenlösung hergestellt, bestehend aus Palmitinsäure, Monoolein und Natriumtaurocholat, und die Lösung wurde durch Intubieren an Ratten mit einer Kanüle in den Brustlymphgang eingeführt. . Nach der Verabreichung wurden die Ratten in den Bollman-Käfig gesetzt und es wurde ihnen nur eine physiologische Kochsalzlösung verabreicht. Die Lymphflüssigkeit wurde über einen Zeitraum von 12 Stunden nach der Verabreichung unter Verv/endung eines Fraktionenkollektors in einem Abstand von 1 Stunde gesammelt.
Meßmethode^ Die Analyse der in der gesammelten Lymphflüssigkeit auftretenden Radioaktivität wurde durchgeführt durch Entnahme einer 0,5 ml-Lymphflüssigkeitsprobe aus jeder der stündlich gesammelten Fraktionen, Zugabe von 15 ml eines Flüssigkeitsszintillators, ausreichendes Schütteln der Mischung und Messen der Gesamtradioaktivität unter Verwendung eines Flüssigkeitsszintillatorzählers. Die Analyse der Form der Chemikalie in der Lymphflüssigkeit wurde auf dünnschichtchromatographischem Wege unter Verwendung von Silicagel ^p^ durchgeführt. Eine 1 ml-Probe der Lymphflüssigkeit jeder der stündlich gesammelten Fraktionen wurde getestet, indem man die Proteine aus der Flüssigkeit sprobe entfernte, den in Äthylacetat löslichen Teil auf den Ausgangspunkt einer Silicagel GF^t^,-Dünnschicht ρ latte auftupfte, auf die mehrere bekannte nicht-radioaktive Verbindungen aufgetupft wurden, und unter Verv/endung von PetrolätherA Isöpropyläther (Volumenverhältnis 8/2) als Entwicklungslösungsmittel entwickelte. Die Rf-Werte auf der entwickelten Platte wurden im Dunkeln unter Ultraviolettbestrahlung (Wellenlänge 2536 Aj bestätigt und die Dünnschicht wurde in jeweils 1 cm-
509886/1 157
7532000
Zonen abgekratzt.
Die abgekratzten Schichten wurden direkt in eine Phiole gegeben und es wurden 15 ml eines flüssigen Szintillators zugegeben. Die Mischung wurde ausreichend geschüttelt, um die Extraktion zu bewirken. Dann wurde die Mischung 4 Stunden lang nach der Extraktion stehen gelassen und die Verteilung der Radioaktivität in den jeweiligen Schichten wurde durch einen Plüssigkeitsszintillationszähler bestimmt und die Anwesenheit des Radioaktivitätsverhältnisses auf der entwickelten Dünnschichtplatte wurde berechnet.
Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind auf der beiliegenden Zeichnung dargestellt. Diese zeigt ein Diagramm, bei dem die Ordinate die Radioaktivität und die Abszisse die Zeit nach der Verabreichung der radioaktiven Verbindung angibt. Sie zeigt die Ergebnisse der Analyse und Identifizierung der festgestellten Radioaktivität in der Lymphflüssigkeit über einen Zeitraum von 12 Stunden bei oraler Verabreichung von dl-3,4— Hp-oc-Tocopherylpivalat (einer der erf indungsgemäßeη Verbindungen) an Ratten mit einer Kanüle in den Brustlymphgang. In der beiliegenden Zeichnung bedeuten (.): Gesamtradioaktivität
(o): dl-3,4- H^-a-Toeophery-lpivalat
(x): dl^^-^IL^-o
Meßerg£bnisjse:_ Die über einen Zeitraum von 12 Stunden gemessene Gesamtradioaktivität bei oraler Verabreichung von oc-Tocopherylpivalat an Ratten mit einer Kanüle in den Brustlymphgang entsprach 13*5 + 3,4- (Mittelwert + S.E., η = 3) der verabreichten Menge. Die Absorption in der Lymphflüssigkeit hatte ihr Maximum etwa 6 Stunden nach der Verabreichung und dann nahm sie abrupt ab und erreichte nach Ablauf von 12 Stunden einen Wert von praktisch O.
509886/1157
Wie in der beiliegenden Zeichnung dargestellt, wurde dann, wenn die chemische Form der Radioaktivität in der Lymphflüssigkeit über einen Zeitraum von 12 Stunden nach der Verabreichung analysiert und identifiziert wurde, gefunden, daß die Mehrheit der zu jedem Zeitpunkt analysierten Radioaktivität auf den unveränderten Ester zurückzuführen war und daß die Menge der in der Lymphflüssigkeit vorhandenen freien Tooopherolverbindung sehr klein war. Bei der Berechnung auf der Grundlage der über einen Zeitraum von 12 Stunden gesammelten Werte wurde gefunden, daß 86 % der in der Lymphflüssigkeit vorhandenen Gesamtradioaktivität derjenigen des unveränderten Esters entsprachen und daß die auf das freie a-Tocopherol zurückgehende Radioaktivität nur 9 % eier Gesamtradioaktivitat entsprach.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1
43 g dl-a-Tocopherol wurden mit 11,2 g Pivalinsäure und 200 g eines Polyphosphatesters (Y. Kaneoka et al, "Ghem. Pharm. Bull.", 1j5 (9)^1065-1072 (1965)) gemischt und'die Mischung wurde 4- Stunden lang unter Rühren und unter Erhitzen auf 80 bis 1000G reagieren gelassen. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und zu der flüssigen Reaktionsmischung· wurde nach und nach eine verdünnte wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben, um diese zu neutralisieren. Es wurde mit Hexan extrahiert und der Extrakt wurde mit V/asser gewaschen und mit Glaubersalz getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und man erhielt
509886/1157
ein Rohprodukt in Form eines hellen orangegelben viskosen Öls (Ausbeute 53,1 g). Das Rohprodukt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (als Entwicklungslösungsmittel wurde eine Hexan/Benzol (9/1)- oder -(8/2)-Mischung verwende t)gyE3nigt.Das gewünschte Produkt wurde in Form einer hellgelben viskosen Flüssigkeit in einer Menge von 48,0 g (Ausbeute 0A %) erhalten.
Elementaranalyse für C^H^O,:
ber.: C 79,32 H 11,36
gef.: 79,54- 11,36%.
Beispiel 2
Syntheise_von>_dl-a-To£O£heryiliiSobutyrait
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 wurden 4-3,0 g dl-cx-Tocopherol mit 9,7 S Isobuttersäure umgesetzt und das Reaktionsprodukt wurde nachbehandelt unter Bildung von 4-7,5 g (Ausbeute 95 %) des gewünschten Produktes in Form eines hellgelben viskosen Öls.
Elementaranalyse für ϋ^Η,-^Ο^:
ber.: C 79,14 H 11,27
gef.: 79,39 11,20 %.
Die Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen näher erläutert, es ist jedoch für den Fachmann selbstverständlich, daß sie darauf keineswegs beschränkt ist, sondern daß diese in vielerlei Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.
Patentansprüche:
509886/1157

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1.) Aliphatische Carbonsäureester von Vitamin E, gekenneichnet durch die allgemeine Formel
    R, r-C-OCO 1 I
    CH.
    CHn-(CH0-CH0-CH-CH0)-H
    Δ Δ Δ Δ -χ
    (D
    worin bedeuten:
    CH-,-(CHp) -, worin η die Zahl O oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
    Rp und R^ jeweils Wasserstoff oder Methyl, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R2 und R^ Methyl bedeut et, und
    R^,, Rc- und Rg, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Methyl.
    2ο Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I E,, Rn. und Rg Methyl bedeuten.
    3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R^ und Rg Methyl und R^ Wasserstoff bedeuten.
    4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R^ Wasserstoff und R;- und Methyl bedeuten.
    509886/1157
    5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R^ und R^ V/asser st off und Rg Methyl bedeuten.
    6. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R^, R2 und R, Methyl bedeuten.
    7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel IH1, R2, R*, R^.» Rc und Rg Methyl bedeiiten.
    8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I Rx], R2, R^, Rr und Rg Methyl und R-, Wasserstoff bedeuten.
    9. Verfahren zur Herstellung der aliphatischen Carbonsäureester von Vitamin E nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man Vitamin E mit einer aliphatischen Carbonsäure mit einer Verzweigung in der α-Stellung der allgemeinen Formel
    -C-COOH
    ■ ι·
    worin R/·, Ro u*^ ^x ^ie ^11 den Ansprüchen 1 bis 8 angegebenen Bedeutungen haben, oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser aliphatischen Carbonsäure umsetzt„
    509886/1157
DE2532000A 1974-07-18 1975-07-17 α-Tocopherylpivalat und Verfahren zu seiner Herstellung Expired DE2532000C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP49081692A JPS6020388B2 (ja) 1974-07-18 1974-07-18 ビタミンｅ脂肪族カルボン酸エステルの合成法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2532000A1 true DE2532000A1 (de) 1976-02-05
DE2532000C2 DE2532000C2 (de) 1984-11-22

Family

ID=13753401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2532000A Expired DE2532000C2 (de) 1974-07-18 1975-07-17 α-Tocopherylpivalat und Verfahren zu seiner Herstellung

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4039559A (de)
JP (1) JPS6020388B2 (de)
DE (1) DE2532000C2 (de)
FR (1) FR2278334A1 (de)
GB (1) GB1511366A (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992021670A1 (de) * 1991-06-04 1992-12-10 Marigen S.A., Riehen Neue biotenside ester und phosphatide mit vitamin-d- und vitamin-e-verbindungen; ihre herstellung und aufarbeitung zu spontan dispergierbaren konzentraten, sowie ihre verwendung zur behandlung von tumoren
EP0636618A1 (de) * 1991-06-04 1995-02-01 Marigen S.A. Spontan dispergierbare Konzentrate und Mikroemulsionen mit Vitamin-E-Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln mit Antitumoraler Wirksamkeit
US5502224A (en) * 1991-06-04 1996-03-26 Marigen, S.A. Biotenside esters and phosphatides with vitamin-D and vitamin-E compounds

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2420523A1 (fr) * 1978-03-23 1979-10-19 Nisshin Flour Milling Co Nouveaux derives acides et esters et leur application comme agents antiulcere
US4221810A (en) * 1978-03-23 1980-09-09 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Antiulcer compounds
KR950007045B1 (ko) * 1992-04-14 1995-06-30 주식회사태평양 폴리에톡실레이티드 비타민 e를 함유한 피부화장료
US5990322A (en) * 1999-03-09 1999-11-23 Sk Corporation Alpha-tocopherol cyclopropylates, the new vitamin E derivatives and method for producing the same
ES2204066T3 (es) * 1999-03-10 2004-04-16 Sk Corporation Ciclopropilatos de alfa-tocoferol, los nuevos derivados de vitamina e, y metodo para producirlos.
CN1329387C (zh) * 1999-03-16 2007-08-01 Sk株式会社 α－维生素E环丙烷羧酸酯、维生素E衍生物及其制备方法
US20120237626A9 (en) * 2000-12-05 2012-09-20 Palu Afa Kehaati Profiles of lipid proteins and inhibiting HMG-CoA reductase
US20070196527A1 (en) * 2006-02-23 2007-08-23 Jensen Claude J Preventative and treatment effects of Morinda citrifolia on Osteoarthritis and its related conditions
US20110171333A1 (en) * 2000-12-05 2011-07-14 Bryant Wadsworth Morinda Citrifolia Based Antioxidant and Antimicrobial Formulations for Improved Color Stability and Increased Shelf Life of Various Meat Products
US8790727B2 (en) * 2000-12-05 2014-07-29 Tahitian Noni International, Inc. Morinda citrifolia and iridoid based formulations
US20110217394A1 (en) * 2000-12-05 2011-09-08 Brett Justin West Iridoid Based Formulations
US7244463B2 (en) * 2005-10-18 2007-07-17 Tahitian Noni International, Inc. Garcinia mangostana L. enhanced animal food product
US20040192761A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 Palu Afa Kehaati Preventative and treatment effects of morinda citrifolia as an aromatase inhibitor
US6855345B2 (en) * 2001-11-02 2005-02-15 Morinda, Inc. Preventative and treatment effects of Morinda citrifolia on diabetes and its related conditions
US8652546B2 (en) 2007-09-06 2014-02-18 Tahitian Noni International, Inc. Morinda citrifolia based formulations for regulating T cell immunomodulation in neonatal stock animals
US7048952B2 (en) * 2002-05-21 2006-05-23 Morinda, Inc. Formulation for inhibiting fungal and microbial growth comprising morinda citrifolia puree juice
US8574642B2 (en) 2000-12-05 2013-11-05 Tahitian Noni International, Inc. Antiviral Morinda citrifolia L. based formulations and methods of administration
JP2005511479A (ja) * 2001-04-17 2005-04-28 モリンダ・インコーポレーテッド モリンダシトリフォリア油および果汁の緩和作用
US7070813B2 (en) * 2001-11-02 2006-07-04 Morinda, Inc. Preventative and treatment effects of morinda citrifolia as a colon cancer cell growth inhibitor
US20110160057A1 (en) * 2001-11-14 2011-06-30 Bryant Wadsworth Morinda Citrifolia Based Antimicrobial Formulations
US7442395B2 (en) * 2002-11-14 2008-10-28 Tahitian Noni International, Inc. Formulation for treating candidiasis using Morinda citrifolia
US6716873B1 (en) * 2003-03-20 2004-04-06 Yasoo Health Inc. Tocopherol ester compounds
US20060269630A1 (en) * 2003-04-16 2006-11-30 Palu Afa K Morinda citrifolia as a 5-Lipoxygenase inhibitor
US20050106275A1 (en) * 2003-05-02 2005-05-19 Chen Su Morinda citrifolia-based formulation for inhibiting metastasis of carcinogenic cells
JP4073826B2 (ja) * 2003-06-04 2008-04-09 タヒチアン ノニ インターナショナル インコーポレーテッド ヤエヤマアオキの抽出物を含む農業用活力剤
US20070259060A1 (en) * 2003-08-12 2007-11-08 Mian-Ying Wang Formulations and Methods for Treating Breast Cancer with Morinda Citrifolia and Methylsulfonymethane
US20050260291A1 (en) * 2004-03-10 2005-11-24 Palu Afa K Methods and compositions for reactivating acetylcholinesterase
US20060088611A1 (en) * 2004-09-01 2006-04-27 Paulus Wang Morinda citrifolia-based formulations and methods for weight management
US20060141076A1 (en) * 2004-11-01 2006-06-29 Palu Afa K Morinda citrifolia based compositions and methods for inhibiting xanthine oxidase
US20060204601A1 (en) * 2005-03-09 2006-09-14 Palu Afa K Formulations and methods for preventing and treating substance abuse and addiction
US20060222716A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 Joseph Schwarz Colloidal solid lipid vehicle for pharmaceutical use
US20070122507A1 (en) * 2005-05-26 2007-05-31 Palu Afa K Histone deacetylase and tumor necrosis factor converting enzyme inhibition
US20060280818A1 (en) * 2005-05-26 2006-12-14 Palu Afa K Nicotinic acetylcholine receptor antagonist
US20070154579A1 (en) * 2005-11-29 2007-07-05 Palu Afa K Morinda Citrifolia Based Formulation And Methods For Weight Management
US20070237848A1 (en) * 2005-12-21 2007-10-11 Brad Rawson MORINDA CITRIFOLIA BASED COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF ANTI-INFLAMMATORY DISEASES THROUGH INHIBITION OF COX-1, COX-2, INTERLEUKIN-1beta, INTERLEUKIN-6, TNF-alpha, HLE, AND iNOS
US20070281903A1 (en) * 2006-05-04 2007-12-06 Palu Afa K Morinda Citrifolia-Based Formulation 5-LOX And 15-LOX
US8535741B2 (en) 2006-05-12 2013-09-17 Morinda, Inc. Method and composition for administering bioactive compounds derived from Morinda citrifolia
US8025910B2 (en) 2006-05-12 2011-09-27 Tahitian Noni International, Inc. Method and composition for administering bioactive compounds derived from Morinda citrifolia
US20080226758A1 (en) * 2006-11-28 2008-09-18 Shixin Deng Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibition
US20080213415A1 (en) * 2007-02-08 2008-09-04 Palu Afa K Treatment of Glaucoma and Diabetic Retinopathy with Morinda Citrifolia Enhanced Formulations
US20080317890A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-25 Claude Jarakae Jensen Method for treating visual impairment through the prophylactic administration of a morinda citrifolia-based naturaceutical
US20090196944A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-06 Brad Rawson Methods of Manufacture of Morinda Citrifolia Based Compositions for Treatment of Anti-Inflammatory Diseases through Inhibition of Cox-1, Cox-2, Interleukin -1beta, Interleukin-6, TNF-alpha, HLE, and iNOS
US20110206786A1 (en) * 2010-02-23 2011-08-25 Brett Justin West Acai and Iridoid Based Formulations

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH475977A (de) * 1965-10-12 1969-07-31 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung eines Chromanderivates
CH547278A (de) * 1971-01-11 1974-03-29 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von chromanderivaten.
JPS5118954B2 (de) * 1972-02-04 1976-06-14
GB1394260A (en) * 1972-10-24 1975-05-14 Ici Ltd Esters of alpha-tocopherol

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chem. Abstracts 77, 1972, 96744 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992021670A1 (de) * 1991-06-04 1992-12-10 Marigen S.A., Riehen Neue biotenside ester und phosphatide mit vitamin-d- und vitamin-e-verbindungen; ihre herstellung und aufarbeitung zu spontan dispergierbaren konzentraten, sowie ihre verwendung zur behandlung von tumoren
EP0636618A1 (de) * 1991-06-04 1995-02-01 Marigen S.A. Spontan dispergierbare Konzentrate und Mikroemulsionen mit Vitamin-E-Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln mit Antitumoraler Wirksamkeit
US5502224A (en) * 1991-06-04 1996-03-26 Marigen, S.A. Biotenside esters and phosphatides with vitamin-D and vitamin-E compounds
US5629302A (en) * 1991-06-04 1997-05-13 Marigen S.A. Biotenside esters and phosphatides with vitamin-D and vitamin-E compounds; processes for their preparation; spontaneously dispersible agents containing these compounds, and their use for the treatment of tumors

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5111770A (en) 1976-01-30
DE2532000C2 (de) 1984-11-22
JPS6020388B2 (ja) 1985-05-21
FR2278334A1 (fr) 1976-02-13
GB1511366A (en) 1978-05-17
FR2278334B1 (de) 1978-11-10
US4039559A (en) 1977-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2532000A1 (de) Aliphatische carbonsaeureester von vitamin e und verfahren zu ihrer herstellung
DE1543579C3 (de) Bis-Chromonylverbindungen und deren pharmakologisch nicht giftigen Salze oder niedrige Alkylester und Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2259661A1 (de) 1 alpha-hydroxycholecalciferol und verfahren zu dessen herstellung
DE3024855C2 (de)
DE2711927A1 (de) Pharmazeutisch wirksame polyphenole und verfahren zu ihrer herstellung
DE69431965T2 (de) Wirkstoff gegen fettsucht
CH681153A5 (de) Neue sterolester- und sterolphosphorverbindungen.
CH681891A5 (de)
DE69629928T2 (de) Verfahren zur herstellung jodierter fettsäuren und ihrer derivate durch jodwasserstoffanlagerung unter anwendung von alkylsilylderivaten mit alkalijodiden und deren pharmakologischen aktivitäten
EP0550704B1 (de) BIOTENSIDE ESTER MIT VITAMIN-D-VERBINDUNGEN; IHRE HERSTELLUNG UND AUFARBEITUNG ZU SPONTAN DISPERGIERBAREN kONZENTRATEN, SOWIE IHRE VERWENDUNG ZUR BEHANDLUNG VON TUMOREN
DE69927813T2 (de) Hyperforin-derivate, ihre verwendung sowie diese enthaltende zubereitungen
DE3225529C2 (de) 7-Acyl-chenodesoxycholsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3225528A1 (de) Neue derivate von ursodesoxycholsaeure
DE3002089A1 (de) Neue, substituierte 1,8-dihydroxy-9-(10h)-anthracenone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2748291B2 (de) Substituierte 13-Benzodioxan-4one und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Verwendung dieser Verbindungen bei der Bekämpfung von Entzündungen
DE2351292C3 (de) 2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g][1,3]dioxocin und Verfahren zu dessen Herstellung sowie diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
CH644133A5 (de) Oxydierte sterylglycosid-derivate und sie enthaltende pharmazeutische praeparate.
DE2714342C2 (de) Bis(acetylsalicylsäure)-thiaalkandiol-ester und therapeutische Zusammensetzung
DD202028A5 (de) Verfahren zur herstellung von 17,18-dehydroapovincamino-3',4',5'-trimethoxybenzoat
DE1618224C3 (de) D-Homosteroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE731972C (de) Verfahren zur Darstellung von d 1-Tocopherolen
DE1933375B2 (de) 25-hydroxyverbindungen der vitamind-reihe, verfahren zu ihrer herstellung und 25-hydroxycholecalciferol enthaltendes mittel
DE1301433B (de) Verfahren zur Gewinnung von therapeutisch wirksamen Verbindungen aus Valerianaceae
DE1468919C (de) 3,11 Dioxo steroid 4,9 diene und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
DE873700C (de) Verfahren zur Darstellung von Androstenol-(17)-onen-(3) bzw. deren Derivaten

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee