JPS6020388B2 - ビタミンｅ脂肪族カルボン酸エステルの合成法 - Google Patents

ビタミンｅ脂肪族カルボン酸エステルの合成法

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JPS6020388B2
JPS6020388B2 JP49081692A JP8169274A JPS6020388B2 JP S6020388 B2 JPS6020388 B2 JP S6020388B2 JP 49081692 A JP49081692 A JP 49081692A JP 8169274 A JP8169274 A JP 8169274A JP S6020388 B2 JPS6020388 B2 JP S6020388B2
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬として有用な新規なビタミンＥ脂肪族カ
ルボン酸ェステルであるビタミンＥピバリン酸ェステル
製造方法に関するもので、更に詳しく述べれば、ビタミ
ンＥに、ピバリン酸またはその反応性誘導体を反応させ
ることを特徴とするビタミンＥピバリン酸ェステルの製
造方法に関する。
本発明における酸の反応性誘導体として例えば、酸クロ
ライド、酸無水物、混合酸無水物等を挙げる事ができる
。
この場合、溶媒と触媒をかねたピリジン、ジメチルホル
ムアミド、トリメチルアミン等の有機塩基を反応系に存
在させる事により反応は円滑に進行する。酸自体を使用
する場合には硫酸、パラトルェンスルホン酸等の脱水触
媒を使用する通常のヱステル化法、ポリホスフェートェ
ステルを触媒とする方法を適宜用いる事が可能であるが
、特にポリホスフェートェステルを触媒とするェステル
化法は、反応も円滑に進行し、後処理も極めて容易であ
る。尚、本発明におけるビタミンＥとは、例えばＱ−’
８−，６ートコフェロール等のビタミンＥ作用を有する
一連のトコフェロール同族体を云う。
ビタミンＥは生体の抗酸化剤として広く認められ、近年
その臨床応用の範囲も拡大し、とみに需要が喚起されて
いる。ビタミンＥはフェノール性水酸基を有する化合物
で、遊離型は通常、酸化に対して不安定である。酸化生
成物であるトコフェリルキノンはビタミンＥとしての生
理的作用をもたない。そこで製剤上、保存上の安定性を
増加させる目的でトコフェリル アセテート，トコフェ
リル ヘミサクシネート，トコフエリル パルミテート
などの譲導体にして繁用されている。これらのェステル
は医薬品として用いる際には安定で取扱が容易であるか
らビタミンＥの投与形としては十分に有効である。しか
し生体に経口投与した場合には、いずれのェステルも腸
管吸収に際して、豚液酵素群との接触、腸管酵素群との
接触により完全に加水分解をうけ遊離型のトコフェロー
ルとして吸収される。即ち、生体にビタミンＥとして作
用するときには、これら投与時のェステル間の相違は消
失し、いずれも遊離型トコフェロールとなつている。ビ
タミンＥと同じ脂溶性ビタミンに属するビタミンＡでは
そのェステル体は経口投与すると腸管で一度加水分解を
うけたあと、腸粘膜においてパルミテートを王とする高
級脂肪酸ェステルに再合成され、再合成されたェステル
体は生理作用の発現上重要な意義をもつものとされてい
る。
ビタミンＡェステルの腸管吸収には腸管で加水分解され
ることが吸収の前提条件である。従来ビタミンＥヱステ
ルの腸管吸収に際してはビタミンＡェステルと同様な経
過をたどるものと考えられていた。そして腸粘膜酵素群
との接触によって再ェステル化をうけることなく、遊離
型として体循環系に入ることが知られている。ところが
遊離型のトコフェ。ールは生体内にあって容易に酸化を
うけトコフェリールキノンあるいはその他の酸化成績体
に変化するという報告がある（日．Ｅ．Ｇａｌｌｏ−Ｔ
ｏｎｅｓｅｔａｌ．，Ｌｉｐｉｄｅ ６ ３１８（１９
７１））。本発明の方法により得られるビタミンＥピバ
リン酸ヱステルは、投与量の大部分が未変化体として腸
管吸収をうけ、投与時のェステル型を保持したまま、リ
ンパ液中に出現し、存在する事が確認されたきわめて特
徴あるビタミンＥ誘導体である。これら未変化のまま体
循環系に入ったェステル体の生理的意義は、これらェス
テル体が体内各組織の酵素群との接触により緩徐に加水
分解を受け長時間にわたり遊離型トコフェロールを放出
することにより、分布した体内の各紙織において持続に
ビタミンＥとして生理的効果を発揮するものである。さ
らに好ましくは本発明化合物は長時間にわたりテルベノ
イ．ドクロマン環を保持しうろことである。
ビタミンＢが抗酸化作用を発揮したあと生じるとされて
いるＱートコフエリルキノンはビタミンＥ作用がなく、
生体からの消失ははやい〔０．Ｗｉｓｓ，日．ＧＩｏｏ
ｒ；Ｖｉねｍｉｎｓ ＆ Ｈｏｒｍｏｎｅｓ ２４５７
５（１９６６）〕。未変化体として生体に分布する部分
の多い本発明化合物はＱ−トコフェリールキノンへの変
換は緩徐である。近年、ビタミンＥの生理作用がクロマ
ノール核部分によってもたらされる抗酸化作用のみによ
らずテルベノィドクロマンのテルベノィド部分の生体膜
安定化への寄与もあると解釈されはじめている〔Ａ．Ｔ
．Ｄｉｐｌｏｃｋ，Ｊ．Ａ．Ｌｕｃｙ；ＦＥ既 にｔｔ
ｅ岱 ２９ ２０５（１９７３）〕。これらの考え方か
ら本発明化合物の生体膜安定化作用への寄与の大きいで
あろうことが推測された。この推論を立証するために本
発明化合物の１つであるＱートコフェリールピバレート
を選出し、ゥィスタ−系雄性ラツト（体重１５０〜１８
０夕１群３匹 ３群）を検体動物として血清中のＢ−グ
ルクロニダーゼ活性の変化をＦｉｓｈｍａｎらの方法（
ＭｅｔｈｏｄｓｏｆＥＭＭｍｏｌｏ期 １ ２６２参照
）により測定した。測定方法の要約および結果は次の如
くである。
正常群：タウロコール酸とモノオレィン、生理食塩水よ
り成るェマルジョン系のみを１０／の【／ｋ９／船ｙ、
５日間にわたり投与した。
対照群：正常群と同一処置し５回目の投与直後に０．５
の【／ｋ９の四塩化炭素を腹腔内に投与した。
処置群：ｄそ−Ｑ−のｃｏｐｈｅｒｙｌｐｉｖａｌａに
のェマルジョン溶液（２の９ノ机）を１０私／ｋｇ／ｄ
ａｙ、５日間にわたり経口投与 し、５回目の投与直後に０．５の‘／ｋ９の四塩化炭素
を腹腔内に投与した四塩化炭素の投与２鋤寺間後、各ラ
ットを軽いエーテル麻酔下におき腹腔大動脈より採血し
て、血清を得た。
ここに得た血清中の８ーグルクロニダーゼの活性は表１
に示す通りである。〔表 １．〕 血清中のクーグルクロニタトーゼ活性 対照群の８−グルクロニダーゼ活性は正常群に比べ上昇
しているが処置群はこれを正常群なみにまで抑えている
。
動物に四塩化炭素を投与したときの障害はそれによって
もたらされるフリーラジカルによると考えられている（
Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｍ
Ｔｉｓｓｕｅ ｌｎｉｍｙ，Ｔ．Ｆ．Ｓｌａｔｅｒ，Ｐ
Ｐ ９１，ＰｊｏｎＬｉｍｉにｄ，いｎｄｏｎ，１９７
２参照）。
血清中への８ーグルクロニダーゼの漏失を指標として認
めた本発明化合物の四塩化炭素障害抑制効果は主として
肝の生体膜安定化作用によってもたらされたものである
。本発明化合物はフリーラジカルスカベジと同時にその
連鎖反応の拡大による障害を抑制する。従って本発明化
合物の医薬としての適用は肝硬変、肝線総症をはじめ、
生体膜の脆弱化によってもたらされると考えられている
諸疾患、例えば糖尿病、高脂血症、間資性肺炎の予防お
よび治療に適している。本発明化合物の腸管吸収実験は
胸管カニュレラ０ツト（Ｊ，Ｌ，舷ｌｉｍａｎ ｅｔ
ａｌ，，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＬａｂｏｒａｔｏひ
＆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３３
１３４９一１３５２（１９４８））に本発明化合物に
相当するトリチウム際織ビタミンＥピバリン酸ェステル
を経口投与し、リンパ液中に出現する放射能を分析、同
定することによって行なった。
吸収実験法の概要および結果は次の通りである。使用検
体動物ウィスター系雄ラツト、体重２７０〜３００タ実
験装置ボルマンケージ（Ｊ．Ｌ．節ｌｉｍａｎｅｔａｌ
．，Ｊｏｕｍａｌｏｆ Ｌａかｒａのｒｙ ＆ Ｃ
ｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３３１３４８（
１９４８））投与薬物および投与量： 本発明化合物の一つであるＱ−トコフェリールピバレー
トのトリチウム標識体である。
ｄ，夕−３，４−３日２−Ｑ−トコフエリールピバレー
ト（５９０舷夕，２処Ｃｉ／ラツト）をパルミチン酸、
モノオレィン、タウロコール酸ナトリウムから成る混合
ミセル溶液となし胸管カニュレしたラットの旨内に投与
する。
投与後はボルマンケージに入れ、生理食塩水のみを与え
る。投与後１犯寺間にわたり１時間毎にフラクションコ
レクタ一を用いてリンパ液を集める。測定方法： リンパ液中に出現した放射能の分析は１時間毎のフラク
ションより０．５の【をサンプリングし親水性液体シン
チレーター１５の‘を加えよく振とう後、液体シンチレ
ーションカウンターにより総放射能を測定する。
一方リンパ液中の存在形態の分析は１時間毎のフラクシ
ョンより１．０の‘をサンプリングし、除蛋白後、酢酸
エチル可溶部分をシリカゲルＧＦ２５４薄層板の原点に
スポットし、同時に非標識のＱ−トコフェリルピバレー
ト、Ｑートコフェロールも、原点にスポットしてする（
展開溶媒石油エーテル：ィソプロピルェーテル＝８：２
）。臼音所にて紫外線照射（波長２５３６オングスト。
ーム）によってスポットの存在位置を確認後、ほぼ１ｃ
の毎の層に分けて剥離する。剥離物は直接液体シンチレ
ータ用バィアルに入れ親水性液体シンチレータ１５の‘
を加えて十分に振とうし、抽出する。
抽出後４時間放置して液体シンチレーションカウンター
により各層に分布した放射能を測定し、存在比率を求め
る。測定結果： Ｑートコフェリールピバレートを胸管カニュレラットに
投与したときの投与後１餌時間にわたりリンパ液に出現
した累積放射能は投与量の１１％であった。
リンパ吸収は投与後２ないし３時間に最大となり以後急
速に減少し、１幼時間後には終了していた。リンパ液中
の放射能の存在形態は図一１に示す如く投与後１勿時間
にわたり分析、同定した各時間とも存在する放射能の大
部分が未変化体として同定され、遊離型はわづかに存在
するのみであった。
これを投与後１幼時間にわたる累積値で表わすと、リン
パ液中に存在する総放討能の８６％が未変化体であり、
遊離型はートコフェロールは９％であった。次に実施例
により本発明を説明する。
実施例 １ ｄ，夕−Ｑートコフェリール ピバレートの合成法ｄ，
そ−Ｑ−トコフエ。
ール４３．０夕、ピバリン酸１１．２夕、ポリホスフェ
ートェステル２００夕を混合し、縄梓下に８０〜１００
ｑｏの温度で４時間加温反応する。反応後、放冷し、稀
重炭酸ソーダ水溶液を少量づつ加えて反応液を中和する
。へキサンを用いて抽出し、抽出部分を水洗、苧硝で乾
燥したのち溶媒を減圧溜去させる。淡燈黄色の粘稲油状
物として相生成物を得る（収量５３．１夕）。相生成物
はシリカゲル力ラムクロマトグラフィにより精製する。
（溶出溶媒へキサンーベンゼン９：１ないし８：２の混
合溶媒）。目的物を淡黄色の粘楓な油状物として得る。
収量４８．０ 夕（収率処％）元素分析値 Ｃ３４日
５８０３として Ｃ日 理論値（％） ７９．３２１１．３６ 実測値（％） ７９．５４１１．５０ 実施例 ２ ｄ，クーＱ−トコフエリールイソブチレートの合成法ｄ
，クーＱートコフェロール４３．０夕とイソ酪酸９．７
夕とを実施例１に従って反応処理する。
目的物を淡黄色の粘穂な油状物として得る。収量４７．
５夕 （収率９５％） 元素分析値 Ｃ３３日５６０３としてＣ日 理論値（％） ７９．１４１１．２７ 実測値（％） ７９．３９１１．２０
【図面の簡単な説明】
図一１において、たて軸は放射能（ＤＰＭ）、よこ軸は
上記放射性化合物投与後の経過時間である。 図一１は胸管カニュレラツトに本発明化合物の一つであ
るｄ，そ−３，４一３日２一はートコフェリール ピバ
レートを経口投与したときに、投与後１幼時間にわたり
リンパ液中に出現した放射能の分析、同定の結果を示す
。図一１

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. １ ビタミンＥに、ピバリン酸またはその反応性誘導体
    を反応させることを特徴とするビタミンＥピバリン酸エ
    ステルの製造方法。
JP49081692A 1974-07-18 1974-07-18 ビタミンｅ脂肪族カルボン酸エステルの合成法 Expired JPS6020388B2 (ja)

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