DE69833010T2

DE69833010T2 - Cannabinol-11-säurederivate als entzündungshemmer und analgetika

Info

Publication number: DE69833010T2
Application number: DE69833010T
Authority: DE
Inventors: H. Sumner BURSTEIN
Original assignee: Atlantic Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Indevus Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1997-10-17
Filing date: 1998-10-14
Publication date: 2006-08-31
Anticipated expiration: 2018-10-15
Also published as: AU764467B2; US6162829A; WO1999020268A1; AU1086199A; US6355650B1; EP1024802B1; CA2307288A1; DE69833010D1; JP2003529527A; EP1024802A1; ES2257821T3; HK1029925A1; EP1024802A4; ATE314067T1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft nichtpsychoaktive Derivate von Tetrahydrocannabinol, die eine entzündungshemmende, eine analgetische und bei Leukozyten eine haftvermindernde Wirkung aufweisen. Die Erfindung beinhaltet neue Derivate von (3R,4R)-Δ⁸-Tetrahydrocannabinol-11-säuren [nachfolgend (3R,4R)-Δ⁸-THC-11-säure genannt] sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die (3R,4R)-Δ⁸-THC-11-säurederivate enthalten. Die Erfindung umfaßt ferner Methoden zum Verabreichen der neuen Derivate und pharmazeutischen Zusammensetzungen als therapeutische Mittel bei der Behandlung von Schmerz, Gewebeentzündung, einer haftvermindernden Wirkung bei Leukozyten und dergleichen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Δ⁹-Tetrahydrocannabinol [THC], dargestellt in der Formel I mit alternativen Numerierungssystemen, ist die psychoaktive Hauptkomponente von Marihuana.
Formel I
Zusätzlich zu stimmungsändernden Wirkungen wurde berichtet, daß THC andere Aktivitäten zeigt, von denen einige einen therapeutischen Wert haben können. Der potentielle therapeutische Wert von THC hat zu einer Suche nach verwandten Verbindungen geführt, welche die Aktivitäten mit einem potentiellen medizinischen Wert beibehalten, aber frei von psychoaktiven Wirkungen sind.
Frühere Arbeiten mit Δ⁸-Tetrahydrocannabinol [(3R,4R)-6a,7,10,10a-Tetrahydro-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6H-dibenzo-[b,d]]pyran-1-ol], nachfolgend als Δ⁸-THC bezeichnet, das unten in der Formel II dargestellt ist, haben gezeigt, daß gewisse Derivate dieser Verbindung, die unten in der Formel II dargestellt ist, sich als klinisch nützlich erweisen können. Von dem 11-Carbonsäurederivat von Δ⁸-THC[Δ⁸-THC-11-säure] wurde berichtet, daß es ein nichtpsychoaktiver, potenter Antagonist zu einem endogenen Plättchen-aktivierenden Faktor ist und somit ein nützliches Behandlungsmittel bei PAF-induzierten Erkrankungen, wie Asthma, systemischer Anaphylaxis und septischem Schock, darstellt (US-Patent Nr. 4973603, ausgegeben für den Erfinder der vorliegenden Sache). Von einem anderen Derivat, nämlich dem (3S,4S)-11- Hydroxy-Δ⁸-THC-1',1'-dimethylheptylderivat, das im wesentlichen frei von der (3R,4R)-Form ist, wurde berichtet, daß es analgetische und antiemetische Wirksamkeiten aufweist (US-Patent Nr. 4876276).
Das für den Erfinder der vorliegenden Sache erteilte US-Patent Nr. 4847290 beschreibt eine Methode zur Linderung von Schmerz bei Säugern durch Verabreichen einer wirksamen analgetischen Menge von [Δ⁹-THC-11-säure] oder eines Analogen hiervon. Von diesen THC-Derivaten wird berichtet, daß sie nichtpsychoaktive Metaboliten sind.
Das US-Patent Nr. 5338753, das auch für den Erfinder der vorliegenden Sache erteilt wurde, beschreibt, daß (3R,4R)-Δ⁸-Tetrahydrocannabinol-11-säurederivate die nachfolgende Formel II aufweisen
Formel II worin R¹ ein Wasserstoffatom, -COCH₃ oder -COCH₂CH₃, R² einen geradkettigen oder verzweigten C_5-12-Alkylrest, der einen endständigen aromatischen Ring aufweisen kann, einen Rest der Formel -(CH₂)_m-O-R³, in dem m eine ganze Zahl von 0 bis 7 und R³ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten, der einen end ständigen aromatischen Ring aufweisen kann, oder einen Rest der Formel CH-(CH₃)-(CH₂)_n-O-R⁴, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 7 und R⁴ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellen, der einen endständigen aromatischen Ring aufweisen kann, bedeuten. Diese [Δ⁸-THC-11-säurederivate] werden auch in einem Artikel von Sumner H. Burstein et al. mit dem Titel "Synthetic Nonpsychotropic Cannabinoids with Potent Antiinflammatory, Analgesic, and Leukocyte Antiadhesion Activities" [J. Medicinal Chem., 35(17):3135–3136 (1992)], diskutiert.
Es ist jedoch erwünscht, Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen und Behandlungsmethoden zu erhalten, die Verbindungen benutzen, die von einer psychoaktiven Wirkung im wesentlichen frei sind und verbesserte therapeutische Wirkungen im Vergleich zu jenen Verbindungen aufweisen, die mit üblichen Δ⁸-THC-11-säurederivaten erreicht werden, wie sie oben beschrieben wurden. Die vorliegende Erfindung bietet in vorteilhafter Weise solche Verbindungen, pharmazeutischen Zusammensetzungen und Behandlungsmethoden, welche die Verbindungen und Zusammensetzungen benutzen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der Formel
Formel III worin R₁ Wasserstoff, -COCH₃ oder -COCH₂CH₃, R₂ einen verzweigten C_5-12-Alkylrest, der einen endständigen aromatischen Ring aufweisen kann, oder einen verzweigten -OCHCH₃(CH₂)_m-Alkylrest, der einen endständigen aromatischen Ring aufweisen kann und in dem m eine Zahl von 0 bis 7 darstellt, sowie R₃ Wasserstoff, einen C_1-8-Alkylrest oder einen C_1-8-Alkanolrest bedeuten sowie Y fehlt oder einen Brückenrest in Form von NH oder Sauerstoff darstellt, mit der Maßgabe, daß dann, wenn Y Sauerstoff und R₂ einen verzweigten C_5-12-Alkylrest darstellen, R₃ nicht -CHCH₃ bedeutet.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform stellen R₁ Wasserstoff sowie R₂ 1',1'-Dimethylheptyl dar und Y fehlt. Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R₂ ein verzweigter -O(CHCH₃)(CH₂)_m-Alkylrest, der einen endständigen Phenylring aufweist, wobei m eine Zahl von 0 bis 7 und R₃ den Rest -CHCH₃ bedeuten. Diese Ausführungsform beinhaltet die Stereoisomeren solcher Verbindungen sowie ein race misches Gemisch oder ein anderes prozentuales Gemisch der Stereoisomeren zwischen 0 und 100 Gew%.
Die Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die Verbindung und seine zwei vorgenannten bevorzugten Ausführungsformen enthalten.
Die Erfindung bezieht sich ferner auf Methoden zum Lindern von Schmerzen bei Säugern durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen analgetischen Menge der oben beschriebenen Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung oder einer der bevorzugten Ausführungsformen an den Säuger.
Die Erfindung betrifft auch Methoden zum Lindern von Entzündungen von Körpergeweben eines Säugers durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen entzündungshemmenden Menge der oben beschriebenen Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung oder einer der bevorzugten Ausführungsformen an den Säuger.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 erläutert ein Syntheseschema für die Herstellung der Δ⁸-THC-11-säurederivate gemäß der vorliegenden Erfindung.
2 erläutert ein alternatives Syntheseschema für die Herstellung der Δ⁸-THC-11-säurederivate gemäß der vorliegenden Erfindung.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft (3R,4R)-Δ⁸-Tetrahydrocannabinol-11-säuren, dargestellt in der nachfolgenden Formel III
Formel III worin R₁ Wasserstoff, -COCH₃, oder -COCH₂CH₃, R₂ einen verzweigten C_5-12-Alkylrest, der einen endständigen aromatischen Ring aufweisen kann, oder einen verzweigten -OCHCH₃(CH₂)_m-Alkylrest, der einen endständigen aromatischen Ring aufweisen kann und in dem m eine Zahl von 0 bis 7 darstellt, sowie R₃ Wasserstoff, einen C_1-8-Alkylrest oder einen C_1-8-Alkanolrest bedeuten und Y fehlt oder einen Brückenrest in Form von NH oder Sauerstoff bedeutet, mit der Maßgabe, daß dann, wenn Y Sauerstoff und R₂ einen verzweigten C_5-12-Alkylrest darstellen, R₃ nicht -CHCH₃ bedeutet.
Bevorzugte Verbindungen werden erhalten, wenn R₁ Wasserstoff und R₂ 1',1'-Dimethylheptyl ist sowie Y fehlt. Somit haben bei dieser bevorzugten Form die Verbindungen die nachfolgende Formel IV:
Formel IV
In diesen Verbindungen bedeutet R beispielsweise Wasserstoff, verzweigte oder unverzweigte C_1-8-Alkylreste und verzweigte oder unverzweigte C_1-8-Alkanolreste. Bei einer insbesondere bevorzugten Form stellt R einen Methyl- oder Methanolrest oder einen verzweigten oder unverzweigten Ethyl-, Propyl-, Ethanol- oder Propanolrest dar.
Bevorzugte Verbindungen werden auch erhalten, wenn R₂ einen verzweigten -OCHCH₃(CH₂)_m-Alkylrest, mit einem endständigen Phenylring bedeutet, wobei m eine Zahl von 0 bis 7, Y den Rest NH oder Sauerstoff und R₃ den Rest -CHCH₃ darstellen. Insbesondere bevorzugte Verbindungen sind beispielsweise jene, in denen m die Zahl 3 bedeutet, und diese Verbindungen weisen die nachfolgende Formel V auf:
Formel V
In den bevorzugten Verbindungen bedeutet R₁ Wasserstoff, -COCH₃ oder -COCH₂CH₃. Insbesondere stellt R₁ Wasserstoff dar.
Die bevorzugten und die insbesondere bevorzugten Verbindungen sind auch ähnlich bevorzugt, wenn sie in pharmazeutischen Zusammensetzungen und für Verfahren zum Hervorrufen einer analgetischen Wirkung sowie zum Behandeln einer Gewebeentzündung und im Fall einer haftvermindernden Wirkung bei Leukozyten verwendet werden, und zwar durch Verabreichen einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung.
Der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge", "therapeutisch wirksame analgetische Menge" oder "therapeutisch wirksame entzündungshemmende Menge" bedeutet eine Menge der pharmazeutischen Zusammensetzung, die zu einem therapeutischen Vorteil bei der Behandlung, der Vorbeugung oder der Handhabung eines Schmerzes, einer Gewebeentzündung und einer haftvermindernden Wirkung bei Leukozyten führt.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können sowohl in der Veterinärmedizin als auch in der Humantherapie eingesetzt werden. Die Größenordnung einer prophylaktischen oder therapeutischen Dosis der Zusammensetzung in der akuten oder chronischen Behandlung eines Schmerzes, einer Gewebeentzündung oder einer haftvermindernden Wirkung von Leukozyten variiert mit der Schwere des zu behandelnden Zustands und dem Verabreichungsweg. Die Dosis und vielleicht die Dosishäufigkeit variieren auch mit dem Alter, dem Körpergewicht und der Reaktion des individuellen Patienten. Im allgemeinen liegt der Bereich der gesamten Tagesdosis des Wirkstoffs der vorliegenden Erfindung zwischen etwa 10 und 500 mg pro 70 kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 50 und 250 mg pro 70 kg Körpergewicht pro Tag und insbesondere zwischen etwa 100 und 150 mg pro 70 kg Körpergewicht pro Tag. Die tatsächlichen bevorzugten Mengen des Wirkstoffs variieren von Fall zu Fall, und zwar gemäß der Art des Säugers, der Natur und der Schwere der zu behandelnden Erkrankung sowie der Verabreichungsmethode. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen einem individuellen Patienten periodisch verabreicht, wie es nötig ist, um die Symptome der zu behandelnden Erkrankung zu verbessern. Die Länge der Zeit, während der die Zusammensetzungen verabreicht werden, und die Gesamtdosis variieren notwendigerweise von Fall zu Fall gemäß der Natur und der Schwere der zu behandelnden Erkrankung und des physischen Zustands des Patienten.
Im allgemeinen ist dann jede Tagesdosis eine Einheitsdosis, d.h. eine Tablette, ein Kachet oder eine Kapsel, worin zwischen etwa 10 bis 700 mg des Wirkstoffs oder der pharmazeutischen Zusammensetzung, vorzugsweise etwa 50 bis 250 mg, insbesondere etwa 100 bis 150 mg, des Wirkstoffs (d.h. ausschließlich Exzipienzien und Trägerstoffe) enthalten sind. Gewünschtenfalls kann die Tagesdosis zwei oder mehr Einheitsdosen, d.h. Tabletten, Kachets oder Kapseln, beinhalten, die täglich verabreicht werden sollen.
Es wird ferner empfohlen, daß Kinder, Patienten mit über 65 Jahren und Patienten mit verschlechterter renaler oder hepatischer Funktion zu Beginn niedrige Dosen erhalten und dann auf der Grundlage ihrer individuellen Reaktion(en) oder Blutwerte behandelt werden. In einigen Fällen kann es nötig sein, Dosen außerhalb dieser Bereiche anzuwenden, was für Fachleute auf dem vorliegenden Gebiet selbstverständlich ist. Ferner ist zu bemerken, daß der Kliniker oder der behandelnde Arzt weiß, wie und wann die Therapie in Verbindung mit individuellen Patientenreaktionen unterbrochen, angepaßt oder beendet werden soll.
Der Ausdruck "Einheitsdosis" bedeutet eine einzelne Dosis, obwohl eine Einheitsdosis gewünschtenfalls geteilt werden kann. Obwohl gemäß der Methoden der vorliegenden Erfindung jeder geeignete Verabreichungsweg angewandt werden kann, um den Patienten mit einer wirksamen Dosis der Zusammensetzung zu versorgen, ist die orale Verabreichung bevorzugt. Es können geeignete Verabreichungswege, z. B. eine orale, rektale, parenterale (z. B. mittels einer Salzlösung), intravenöse, topische, transdermale, subkutane, intramuskuläre und durch Inhalation erfolgende Verabreichung sowie ähnliche Verabreichungsformen angewandt werden. Geeignete Dosisformen sind beispielsweise Tabletten, Pastillen, Dispersionen, Suspensionen, Lösungen, Kapseln, Pflaster, Suppositorien und dergleichen, obwohl orale Dosisformen bevorzugt sind.
Die bei den Methoden der vorliegenden Erfindung eingesetzten pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten die oben beschriebenen Wirkstoffe und können auch pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe, Exzipienzien und dergleichen sowie gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile beinhalten. Beispielsweise wird bei einer Ausführungsform der Arzneistoff in einem Pflanzenöl, wie Olivenöl oder Erdnußöl, gelöst und gegebenenfalls in eine Gelatinekapsel eingebracht. Für die Humantherapie ist eine bevorzugte Methode der Verabreichung der Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen entsprechend der Formel III, IV oder V, die orale Verabfolgung in Form einer Gelatinekapsel.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Salz" bezieht sich auf ein Salz, das aus pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen Säuren oder Basen, z. B. anorganischen oder organischen Säuren, hergestellt worden ist. Beispiele für solche anorganischen Säuren sind die Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren können beispielsweise aus den Klassen der organischen aliphatischen und aromatischen Säuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren ausgewählt werden. Beispiele hierfür sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Glucoronsäure, Maleinsäure, Furancarbonsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure (Pamosäure), Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Pantothensäure, Benzolsulfonsäure, Stearinsäure, Sulfanilsäure, Algensäure und Galacturonsäure. Beispiele für derartige anorganische Basen für eine potentielle Salzbildung mit den erfindungsgemäßen Sulfaten oder Phosphaten sind beispielsweise Metallsalze von Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink. Geeignete orga nische Basen können beispielsweise aus N,N-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumain (N-Methylglucamin) und Procain ausgewählt werden.
Die Zusammensetzungen für die Verwendung in den erfindungsgemäßen Verfahren beinhalten Zusammensetzungen, wie Suspensionen, Lösungen und Elixire, Aerosole oder Trägerstoffe, wie Stärken, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Verdünnungsmittel, Granulierungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Zerfallsmittel und dergleichen, im Fall von oralen festen Präparaten (wie Pulver, Kapseln und Tabletten). Dabei sind die festen Oralpräparate gegenüber den flüssigen Oralpräparaten bevorzugt. Die am meisten bevorzugten festen Oralpräparate sind Kapseln.
Wegen der Leichtigkeit ihrer Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste Form der oralen Dosiseinheit dar. In diesem Fall werden feste pharmazeutische Stoffe verwendet. Gewünschtenfalls können Tabletten mit Hilfe von standardmäßigen wäßrigen oder nichtwäßrigen Techniken beschichten werden.
Zusätzlich zu den oben genannten üblichen Dosisformen kann die Verbindung für den Einsatz bei den erfindungsgemäßen Verfahren auch durchgesteuerte Freigabemaßnahmen und/oder Abgabevorrichtungen, wie sie in den US-Patenten Nr. 3845770, 3916899, 3536809, 3598123 und 4008719 beschrieben sind, verabreicht werden. Der Inhalt dieser Druckschriften wird hiermit durch Inbezugnahme aufgenommen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verwendung bei den erfindungsgemäßen Verfahren, welche für eine orale Verabreichung geeignet sind, können als diskrete Einheiten, wie Kapseln, Kachets oder Tabletten oder Aerosolsprühmittel vorliegen, wobei diese Formen jeweils eine vorgegebene Menge des Wirkstoffs enthalten. Die Zusammensetzungen können auch als Pulver oder Granulate, Cremes, Pasten, Gele oder Salben oder als eine Lösung oder eine Suspension einer wäßrigen Flüssigkeit, einer nichtwäßrigen Flüssigkeit, einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer flüssigen Wasser-in-Öl-Emulsion vorliegen. Solche Zusammensetzungen können nach irgendwelchen Methoden der Pharmazie hergestellt werden. Jedoch beinhalten alle Methoden die Stufe des Zusammenbringens des Trägers mit dem Wirkstoff, der einen oder mehrere der notwendigen Bestandteile darstellt. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und inniges Vermischen des Wirkstoffs mit flüssigen Trägerstoffen oder feinzerteilten festen Trägerstoffen oder mit beiden hergestellt. Bei Bedarf wird dann das Produkt in die gewünschte Darreichungsform gebracht.
Beispielsweise kann eine Tablette durch Pressen oder Formen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren hinzutretenden Bestandteilen, hergestellt werden. Gepreßte Tabletten können durch Pressen des Wirkstoffs in freifließender Form in einer geeigneten Maschine hergestellt werden, z. B. in Pulver oder Granulatform, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel (z. B. Carboxymethylcellulose, Gummi arabicum, Gelatine), einem Füllstoff (z. B. Lactose), einem Hilfsmittel, einem Aromastoff, einem Färbemittel, einem Gleitmittel, einem inerten Verdünnungsmittel, einem Beschichtungsstoff (z. B. Wachs oder Weichmacher) und einem oberflächenaktiven Mittel oder einem Dispergiermittel. Geformte Tabletten können durch Formen eines Gemisches aus der gepulverten Verbindung, angefeuchtet mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Fachleute auf dem vorliegenden Gebiet kennen geeignete pharmakologische Trägerstoffe für die genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen oder sind in der Lage, solche Stoffe durch rein routinemäßige Versuche aufzufinden.
BEISPIELE
Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele dargestellt, welche im einzelnen die Herstellung der in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindung und der Zusammensetzungen sowie deren Nützlichkeit beschreiben. Die Beispiele sind repräsentativ und sollen nicht den Umfang der Erfindung einschränken.
BEISPIELE 1–2: HERSTELLUNG VON DERIVATEN
Die Verbindungen der Formel III können gemäß den Syntheseschemata hergestellt werden, die in den 1 und 2 dargestellt sind. 1 zeigt ein Schema zum Herstellen der Verbindungen der Formel IV, und 2 zeigt ein Schema zum Herstellen der Verbindungen der Formel V. DMH ist Dimethylheptyl in den Figuren, wo 1',1'-Dimethylheptyl bei der Herstellung der Verbindungen und Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung benutzt wird. Die Zwischenprodukte und die endgültigen Verbindungen in diesen Schemata werden im allgemeinen durch die Verfahren hergestellt, welche in A. Schwartz, und P. Madan, J. Org. Chem., 51:5463–5465 (1986), beschrieben sind. Zum Zweck der Lehre für einen Fachmann, wie er die erfindungsgemäßen Verbindungen herstellen soll, wird die Druckschrift durch Inbezugnahme ausdrücklich aufgenommen.
Im allgemeinen werden Schmelzpunkte in Kapillarröhrchen aus Glas mit einem Thomas-Hoover-Uni-Melt-Rpparat bestimmt. Infrarotspektren werden mit einem Spektrophotometer des Typs JASCO A-200 aufgenommen. Drehwerte werden in Chloroform mit einem Polarimeter des Typs Perkin-Elmer Model 141 bestimmt. Chromatographische Trennungen werden an einer Siliciumdioxidgel-Säule (Woelm TSC Silica, für trockene Chromatographie, Aktivität III/30 mm, Nr. 04530) durchgeführt. Die Massenspektrometrie mit hoher Auflösung (HRMS) wird an einem Instrument des Typs Varian 711 durchgeführt.
1. Herstellung von (trans-R,R & S,S)-6a,7,8,9,10,10a-Hexahydro-1,9-dihydroxy-6aR-3-DMH-dibenzo[b,d]pyran-9-carbonitril (Stufe a,b)
Eine Lösung von 5 g (0,016 mol), der in 1 oben dargestellten DMH-substituierten Verbindung in 175 ml Methanol wird zu einer Suspension von 5 g (0,10 mol) Natriumzyanid in 20 ml Methanol gegeben. Das erhaltene Gemisch wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur 2 h gerührt.
Dieses Gemisch wird mit 5,75 ml Eisessig in 50 ml Methanol versetzt, und das Rühren wird 0,5 h fortgesetzt. Der pH-Wert des Gemisches wird mit wasserfreiem HCl (g) auf etwa 2 eingestellt. Das Gemisch wird über Nacht unter Stickstoff gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter Verwendung eines Wasserbads mit 40°C und eines Absauggeräts entfernt. Der Rückstand wird in 75 ml Wasser gelöst und zweimal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (Na₂SO₄), und das Lösungsmittel wird bis zur Trockene des Rückstands entfernt, zuerst in einem Rotationsverdampfer bei 40°C (20 mm) und schließlich während 0,5 Stunden bei 0,5 mm, um als Produkt die a,b-Verbindung als einen leicht gelben Schaum zu erhalten. Diese wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. Eine analytische Probe wird durch Umkristallisieren aus CH₂Cl₂/Petrolether hergestellt und ergibt farblose Nadeln.
2. Herstellung von (trans-R,R & S,S)-6a,7,8,9,10,10a-Hexahydro-1,9-dihydroxy-6aR-3-DMH-dibenzo[b,d]pyran-9-carbonsäuremethylester (Stufe d)
Wasserfreies HCl (g) wird in eine gerührte Lösung von etwa 5,5 g der a,b-Verbindung in 150 ml Methanol bei 3°C (Eisbad) während eines Zeitraums von 1,25 h bis zur Sättigung eingeleitet. Der Kolben wird mit einem Septum verschlossen und im Gefrierschrank (–20°C) während 72 h gelagert.
Dieses Gemisch wird mit 75 ml 6 n wäßrigem HCl versetzt. Das Lösungsmittel wird bis zur Trockene entfernt, zuerst in einem Rotationsverdampfer (35°C bei 20 mm) und schließlich bei 0,5 mm, um ein Öl zu erhalten. Dieses wird in 150 ml 50%igem wäßrigen Methanol suspendiert. Beim Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird ein reichlicher weißer Niederschlag gebildet. Die Feststoffe werden durch Filtration gesammelt und dann in 250 ml Ethylacetat gelöst. Es wird eine kleine Menge Wasser abgetrennt und die organische Schicht getrocknet (Na₂SO₄) sowie im Vakuum (30°C bei 20 mm) bis zur Trockene konzentriert.
Der Rückstand wird mit 50 ml Petrolether (Kp. 30–60°C) digeriert. Die Feststoffe werden durch Filtration gesammelt, mit 50 ml Petrolether gewaschen und dann 2 h im Vakuum (0,5 mm) getrocknet, um 3,1 g der Verbindung als einen farblosen Feststoff zu erhalten. Die Mutterlaugen werden konzentriert und ergeben 1,3 g eines gelben Öls, das sich beim Analysieren als epimerer Hydroxyester der d-Verbindung erweist.
3. Herstellung von (trans-R,R & S,S)-6a,7,10,10a-Tetrahydro-1-hydroxy-6aR-3-DMH-dibenzo[b,d]pyran-9-carbonsäuremethylester (Stufe e)
Ein 50ml-Reaktionskolben, der mit einer Stickstoffeinleitung und einem Magnetrührer ausgerüstet ist, wird mit 1,4 g der obigen d-Verbindung, 10 ml Pyridin und 2,0 ml Thionylchlorid beschickt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Stickstoff 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird durch Eingießen in 30 ml Eiswasser abgeschreckt und 3 mal mit 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet (Na₂SO₄) und bis zur Trockene eingedampft. Es ergeben sich etwa 1,2 g eines verfestigten Schaums. Der Schaum wird mit 30 ml Petrolether (30 bis 60°C) digeriert und ergibt 975 mg der e-Verbindung als hellgelber Feststoff.
4. Herstellung von (trans-R,R & S,S)-6a,7,10,10a-Tetrahydro-6aR-3-DMH-dibenzo[b,d]pyran-9-carbonsäure (Stufe f)
Eine Lösung von 50 ml MeOH und 15 ml 1 n NaOH wird in einen 100ml-Dreihalskolben eingebracht, der mit einem Magnetrührer und einer Gaseinleitung ausgerüstet ist. Das Gemisch wird unter Rückfluß erhitzt, während Ar-Gas über ein Gasverteilungsrohr während 30 Min durch die Lösung geführt wird. Das Rohr wird entfernt, es werden 540 mg der obigen e-Verbindung in einer Portion der unter Rückfluß stehenden Lösung zugegeben und das erhaltene Gemisch (jetzt grün) hält man 2 h unter Rückfluß. Anschließend zeigt eine DSC-Analyse an Siliciumdioxid (EtOAc-Hexane, 1:1) die Vollständigkeit der Reaktion. Das Reaktionsgemisch wird auf 5°C (Eisbad) abgekühlt und mit methanolischem HCl auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 25 ml Wasser gelöst, mit CHCl₃ (3 × 100 ml) extrahiert und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgetrennt und ergibt ein Öl. Dieses wird mit 25 ml Hexane versetzt, und die Lösung wird über Nacht in einem Kühlschrank bei 10°C gelagert. Diese erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und ergeben etwa 490 mg der f-Verbindung.
Durch die nachfolgende Katalyse mit Wasserstoff wird aus der obigen f-Verbindung die gegenwärtig beanspruchte Erfindung, worin R den R₃-Rest bedeutet, in dem Y fehlt.
Das Schema in 2 erlaubt die Herstellung der gegenwärtig beanspruchten Verbindungen durch Anwendung der vorstehenden Verfahrensweise. Auf diesem Weg können Verbindungen hergestellt werden, in denen Y Sauerstoff oder NH, R₃ den Rest R in Form von -CHCH₃ und R₂ einen verzweigten -OCHCH₃(CH₂)_m-Alkylrest, der einen terminalen aromatischen Ring aufweisen kann, wobei m eine Zahl von 0 bis 7 darstellt, bedeuten.
BEISPIEL 3: LEUKOZYTEN-ADHÄSIONSTEST
Von Leukozyten wird angenommen, daß sie zu einer Entzündungsreaktion hauptsächlich beitragen. Ihre Fähigkeit in dieser Hinsicht spiegelt sich durch ihre Adhäsion an verschiedenen Substraten wieder. Gemäß der Verfahrensweise von Audette und Burstein (C.A. Audette, S. Burstein, "Inhibition of Leukocyte Adhesion by the In Vivo and In Vitro Administration of Cannabinoids", Life Sci. 47:753–759 (1983), werden peritoneale Zellen von weiblichen CD-1-Mäusen (20–25 g) neunzig (90) Minuten nach der oralen Verabreichung der Testverbindung oder des Trägers (50 μl Erdnußöl) gesammelt. Zellen aus der Behandlungsgruppe (N = 3) werden zusammengegeben, und gleiche Anzahlen von Zellen in gleichen Mengen in sechs Vertiefungen von Kulturschalen (Fläche 1,9 cm²) eingebracht. Nach einer Inkubation während 18 bis 20 Stunden werden die nichthaftenden Zellen entfernt, und die zurückbleibende Zellenmonoschicht durch DNA-Messung quantifiziert. Die Zellenlebensfähigkeit wird durch Trypanblau-Exklusion beobachtet.
BEISPIEL 4: MESSUNG DER KATALEPTISCHEN WIRKUNGEN
Die kataleptische Reaktion in Mäusen oder anderen Labortieren wird unter Anwendung des von Pertwee beschriebenen Ringtests gemessen (R.G. Pertwee, "The Ring Test: A Quantitative Method of Assessing the Cataleptic Effect of Cannabis in Mice", Br. J. Pharmacol. 46:753–763 (1972)). Mäuse werden in einen horizontalen Drahtring mit einem Durchmesser von 5,5 cm gesetzt, der an einem senkrechten Stab mit 16 cm befestigt ist. Die Hinterpfoten und die Vorderpfoten werden an den entgegengesetzten Seiten des Rings angeordnet. Es ist wichtig, daß die Umgebungstemperatur auf 30°C gehalten wird und die Umgebung frei von akustischen Stimulierungen und hellen Lichtquellen ist. Die Reaktion wird als Bruchteil der Zeit berechnet, während dem die Maus in einem Testzeitraum von fünf (5) Minuten unbeweglich ist. Die Messungen werden zwischen einer festgelegten Zeit durchgeführt, z. B. um 2 bis 4 h nachmittags.
BEISPIEL 5: PFOTENÖDEM-TEST AUF ENTZÜNDUNG
Als Experimentiermodell für eine Entzündung wurde die Induzierung eines Pfotenödems bei Nagetieren benutzt (W. Calhoun et al., "Effect of Selected Antiinflammatory Agents and Other Drugs on Zymosan, Arachidonic Acid, PAF and Carrageenan Induced Paw Edema in the Mouse", Agents Actions 21:306–309 (1987)). Die Verabreichung von nicht-steroiden entzündungshemmenden Arzneistoffen ((NSAIDs) vor der Induktion mit Arachidonsäure führt zu einer dosisbezogenen Inhibierung, die als vorhersagend für die klinische Wirksamkeit betrachtet werden kann.
Über die Bedingungen wurde kürzlich von Calhoun et al. und Burstein et al. berichtet (S. Burstein et al., "Antagonism to the Actions of PAF by a Nonpsychoactive Cannabinoid", J. Pharmacol. Exper. Ther. 251:531–535 (1989)), wobei Quecksilber durch Wasser als Verdrängungsmedium ersetzt wurde. PAF (1,0 μg) oder Arachidonsäure (1,0 mg), gelöst in 50 μl 5%igem Ethanol in Kochsalzlösung, wird subkutan in die plantare Oberfläche der rechten Hinterpfote von mit Ether anästhetisierten weiblichen CD-1-Mäusen (20–25 g) injiziert, die von Charles River Laboratories erhalten worden sind. Das Volumen des rechten Fußes wird bis zur Höhe des seitlichen Knöchels durch Wasserverdrängung gemessen, und zwar vor der Behandlung, fünfzehn (15) Minuten nach der PAF-Injektion oder dreißig (30) Minuten nach der Arachidonsäureinjektion. Die Änderung im Pfotenvolumen wird für jede Maus berechnet, und die Signifikanz für jede Gruppe wird durch einen gepaarten t-Test bestimmt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden dann getestet, um die Wirksamkeit beim Reduzieren des durch Arachidonat induzierten Pfotenödems zu bestimmen.
BEISPIEL 6: HEISSPLATTENTEST AUF ANTINOCIZEPTION
Der Heißplattentest ist eine Methode zum Messen der analgetischen Wirksamkeit von pharmakologischen Mitteln auf der Grundlage der Reaktionszeit von Mäusen bis zum Lecken ihrer Vorderpfoten und/oder dem Springen nach dem Aufsetzen auf eine heiße Aluminiumplatte, die auf 54 bis 56°C erhitzt und dort gehalten worden ist (I. Kitchen und PG. Green, "Differential Effects of DFP Poisening and Its Treatment on Opioid Antinociception in the Mouse". Life Sci. 33:669–672 (1983)).
Eine Aluminiumoberfläche wird durch Hindurchleiten von Wasser durch Durchgänge in dem Metall auf 55 ± 1°C gehalten. Ein durchsichtiger Kunststoffzylinder mit einem Durchmesser von 18 cm und einer Höhe von 26 cm wird auf die Oberfläche aufgebracht, um ein Entkommen zu verhindern. Der Endpunkt wird genommen, wenn die Maus entweder die Hinterpfote leckt oder von der Oberfläche springt. In keinem Fall werden die Tiere länger als 30 Sekunden auf der Platte gehalten. Die Mäuse werden nie mehr als ein Mal benutzt. Blindwerte werden um 11 Uhr vormittags und Testwerte um 2 Uhr nachmittags ermittelt. Die zu testenden Verbindungen werden neunzig (90) Minuten vor dem Heißplattentest oral verabreicht. Die prozentuale Änderung in der Reaktionszeit (Latenz) wird durch Vergleichen des Mittelwerts der Kontrollwerte mit dem Mittelwert der Testwerte berechnet, und die statistische Signifikanz durch einen gepaarten t-Test bestimmt.
BEISPIEL 7: HERSTELLUNG VON KAPSELN
Eine große Anzahl von Einheitskapseln wird durch Befüllen von standardmäßigen zweiteiligen Hartgelatinkapseln hergestellt, und zwar durch jeweiliges Befüllen mit der gewünschten Menge des gepulverten Wirkstoffs, wie oben beschrieben, 150 mg Lactose, 50 mg Cellulose und 6 mg Magnesiumstearat.
BEISPIEL 8: HERSTELLUNG VON WEICHGELATINKAPSELN
Ein Gemisch aus dem Wirkstoff und einem verdaulichen Öl, wie Sojabohnenöl, Lecithin, Baumwollsaatöl oder Olivenöl wird hergestellt und mittels einer Verdrängerpumpe in Gelatine injiziert, um Weichgelatinkapseln zu bilden, welche die gewünschte Menge des Wirkstoffs enthalten. Die Kapseln wurden gewaschen und zum Verpacken getrocknet.
BEISPIELE 9–23: VERSCHIEDENE VERBINDUNGEN DER ERFINDUNG
Verschiedene Verbindungen der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden, beispielsweise gemäß den obigen Beispielen 1 und 2. Die nachfolgende Tabelle erläutert verschiedene spezielle Ausführungsformen der Verbindungen der Formel III der vorliegenden Erfindung. In der folgenden Tabelle bedeutet R den Rest R₃, wenn Y fehlt.

DMH = 1',1'-Dimethylheptyl; Ph = Phenyl

Die Fachleute auf dem pharmazeutischen Gebiet werden viele Äquivalente der speziellen Ausführungsformen der hier beschriebenen Erfindung erkennen oder in der Lage sein, unter Anwendung einer nur routinemäßigen Experimentierung diese Äquivalente aufzufinden. Diese Äquivalente sollen von den nachfolgenden Ansprüchen erfaßt sein.

Claims

Verbindung der Formel
worin R₁ Wasserstoff, -COCH₃ oder -COCH₂CH₃, R₂ einen verzweigten C_5-12-Alkylrest, der einen endständigen aromatischen Ring aufweisen kann, oder einen verzweigten -OCHCH₃-(CH₂)_m-Alkylrest, der einen endständigen aromatischen Ring aufweisen kann und in dem m eine Zahl von 0 bis 7 darstellt, sowie R₃ Wasserstoff, einen C_1-8-Alkylrest oder einen C_1-8-Alkanolrest bedeuten.
Verbindung der Formel
worin R₁ Wasserstoff, -COCH₃ oder -COCH₂CH₃, R₂ einen verzweigten C_5-12-Alkylrest, der einen endständigen aromatischen Ring aufweisen kann, oder einen verzweigten -OCHCH₃-(CH₂)_m-Alkylrest, der einen endständigen aromatischen Ring aufweisen kann und in dem m eine Zahl von 0 bis 7 darstellt, R₃ einen C_1-8-Alkylrest oder einen C_1-8-Alkanolrest sowie Y einen Brückenrest aus NH oder Sauerstoff bedeuten, mit der Maßgabe, dass dann, wenn Y Sauerstoff und R₂ einen verzweigten C_5-12-Alkylrest darstellen, R₃ nicht CHCH₃ bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₁ Wasserstoff und R₂ den Rest 1',1'-Dimethylheptyl bedeuten.
Verbindung nach Anspruch 3, worin R₃ Wasserstoff oder -CH₂OH bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 2, worin R₂ eine verzweigte OCHCH₃(CH₂)_m-Alkylverbindung, die einen endständigen Phenylring aufweist und in der m eine Zahl von 0 bis 7 bedeutet, sowie R₃ den Rest -CHCH₃ darstellen.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend die Verbindung des Anspruchs 1, 2, 3, 4 oder 5.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Schmerzlinderung bei Säugern.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Schmerzlinderung bei Säugern.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Lindern einer Entzündung eines Körpergewebes eines Säugers.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zum Lindern einer Entzündung eines Körpergewebes eines Säugers.