DE69636048T2 - Inhibitoren der zellenadhäsion und zelleninfiltration - Google Patents

Inhibitoren der zellenadhäsion und zelleninfiltration Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • 1. Gebiet der Erfindung:
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Pharmazeutika, die als wirksamen Bestandteil eine Diaminverbindung oder ein Salz davon enthalten, wobei die Verbindung eine Zellenadhäsion-inhibierende Wirkung und eine Zelleninfiltration-inhibierende Wirkung zeigt, und deshalb als antiasthmatisches Mittel, antiallergisches Mittel, antirheumatisches Mittel, antiarteriosklerotisches Mittel oder antiphlogistisches Mittel brauchbar ist.
  • 2. Stand der Technik:
  • In verschiedenen Arten von Entzündung wird eine Infiltration von Leukozyten und Lymphozyten an der entzündeten Stelle beobachtet. Bei asthmatischen Patienten wird z.B. die Trachea durch Eosinozyten infiltrier (Ohashi et al., Allergy, 39, 1541–1549 (1990)); bei Arteriosklerose werden Blutgefäße durch Makrophagen infiltriert (Ross R., Nature, 362, 801–809 (1993)); und bei akuten entzündlichen Stellen, Kontaktdermatitis, und bei Patienten, die an rheumatoider Arthritis leiden, wird die Synovialis durch verschiedene Arten von Leukozyten infiltriert (Arend W.P. & Dayer J.M., Arthritis Rheum., 33, 305–315 (1990)).
  • Die Infiltration von Leukozyten und Lymphozyten wird durch Cytokine, Chemokine, Lipide und Komplemente verursacht (Albelda S.M. et al., FASEB J., 8, 504–512 (1994)). Aktivierte Leukozyten in fließendem Blut treten mit Endothelzellen, die durch Cytokine, wie z.B. IL-1 oder TNFα aktiviert sind, in Wechselwirkung, wodurch sie an den Endothelzellen adherieren. Eine solche Wechselwirkung wird Rollen oder Binden (rolling or tethering) genannt. Die Leukozyten wandern dann durch das Endothel, um die entzündeten Stellen zu infiltrieren.
  • Es wurde berichtet, dass eine Vielzahl von adhäsiven Molekülen, wie z.B. Selectin, Integrin, Stoffe der Immunoglobulin-Familie und CD44 an der Wechselwirkung zwischen Leukozyten und Endothelzellen partizipieren (Albelda S.M. et al., FASEB J., 4, 2868–2880 (1990)). Außerdem wurde berichtet, dass diese adhäsiven Moleküle auch an der Zielpeilung der Lymphozyten partizipieren (Shimizu Y., et al., Immunology Today, 13, 106–112 (1992)).
  • Es wird deshalb in Betracht gezogen, dass eine Substanz, die eine solche Zellenadhäsion und Zelleninfiltration inhibiert, als wirksames Pharmazeutikum gegen pathologische Zustände oder Entzündungen, wie z.B. Asthma, Allergie und Rheumatismus, dienen würde.
  • Bis jetzt wurde nie über eine solche Substanz berichtet, die durch einen Zellenadhäsion-inhibierenden Mechanismus und Zelleninfiltration-inhibierenden Mechanismus eine hervorragende antiinflammatori sche Wirkung, wie z.B. antiasthmatische Wirkung, antiallergische Wirkung, antirheumatische Wirkung und antiarteriosklerotische Wirkung, zeigt.
  • Im Hinblick auf die vorstehenden Ausführungen haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung gründliche Untersuchungen durchgeführt, um eine Substanz aufzufinden, die Zellenadhäsion und Zelleninfiltration inhibiert, und haben gefunden, dass die durch die folgende Formel (1) repräsentierte Verbindung eine hervorragende Zellenadhäsion-inhibierende Wirkung und Zelleninfiltration-inhibierende Wirkung zeigt, und deshalb nutzbringend als antiallergisches Mittel, antiasthmatisches Mittel, antirheumatisches Mittel, antiarteriosklerotisches Mittel, antiphlogistisches Mittel verwendet werden kann. Die vorliegende Erfindung wurde auf dieser Basis erzielt.
  • Eine Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung ist deshalb die Bereitstellung eines Pharmazeutikums, das als antiasthmatisches Mittel, antiallergisches Mittel, antirheumatisches Mittel, antiarteriosklerotisches Mittel und antiphlogistisches Mittel brauchbar ist.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt deshalb ein die Zellenadhäsion inhibierendes Mittel, ein die Zelleninfiltration inhibierendes Mittel oder ein Pharmazeutikum zur Behandlung von einer Zellenadhäsion oder Zelleninfiltration zuzuschreibenden pathologischen Zuständen (antiallergisches Mittel, antiasthmatisches Mittel, antirheumatisches Mittel, antiarteriosklerotisches Mittel und antiphlogistisches Mittel) bereit, das als wirksamen Bestandteil eine Verbindung der folgenden Formel (1) enthält:
    Figure 00020001
    worin jeder der Reste R1, R2, R3, R4, R5 und R6, die identisch oder verschieden von einander sind, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Niederalkylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe bedeutet, m eine Zahl von 1 bis einschließlich 3 bedeutet, und n 2 oder 3 bedeutet; ein Säure-Additionssalz davon; oder ein Hydrat der Verbindung oder des Säure-Additionssalzes.
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung der vorstehend beschriebenen Verbindung der Formel (1), eines Säure-Additionssalzes davon oder ein Hydrats der Verbindung oder des Säure-Additionssalzes zur Herstellung eines die Zellenadhäsion inhibierenden Mittels und eines die Zelleninfiltration inhibierenden Mittels sowie eines Prophylaktikums und Therapeutikums für pathologische Zustände, die einer Zellenadhäsion oder Zelleninfiltration zugeschrieben werden, zur Behandlung der beanspruchten Erkrankungen bereit.
  • Ebenso wird ein Verfahren zum Inhibieren der Zellenadhäsion und Zelleninfiltration beschrieben, das dadurch charakterisiert ist, dass Zellen mit den vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel (1), einem Säure-Additionssalz davon, oder einem Hydrat der Verbindung oder des Säure-Additionssalzes in Wechselwirkung treten.
  • Außerdem wird ein Prophylaktikum und Therapeutikum für einer Zellenadhäsion oder Zelleninfiltration zugeschriebene pathologische Zustände beschrieben, das dadurch charakterisiert ist, dass eine wirksame Menge der vorstehend beschriebenen Verbindung der Formel (1), einem Säure-Additionssalz davon oder einem Hydrat der Verbindung oder eines Säure-Additionssalzes einem dieses) benötigenden Lebewesen verabreicht wird.
  • Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen
  • Die vorstehend beschriebene Verbindung der Formel (1) ist eine bekannte Verbindung. Sie wird z.B. in der offengelegten japanischen Patentanmeldung (kokai) Nr. 3-2144 (entsprechend EP 541798B) beschrieben. Obwohl diese Veröffentlichung angibt, dass die Verbindung nutzbringend als zerebrales Schutzmittel zur Verbesserung oder Vorbeugung des Verlaufes von Hirnblutung, Hirninfarkt, subarachnoidaler Blutung, vorübergehendem zerebralen Ischämieanfall, einer zerebrovaskulären Erkrankung oder dergleichen verwendet werden kann, gibt die Veröffentlichung keinen Hinweis darauf, ob die vorliegende Verbindung eine Wirkung zur Inhibierung der Zellenadhäsion und Zelleninfiltration aufweist. Verbindungen der Formel (1) werden auch in DATABASE WPI Derwent publications Ltd. London, GB; AN82-25240e, als Kreislaufmittel beschrieben.
  • In Formel (1) sind Beispiele der durch R1 bis R6 repräsentierten Halogenatome Fluor, Chlor, Brom und Iod. Von diesen sind Fluor, Chlor und Iod bevorzugt. Beispiele für die Niederalkylgruppen umfassen C1-C6-Alkylgruppen, wie z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl. Insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl sind bevorzugt. Beispiele für Niederalkoxygruppen umfassen C1-C6-Alkoxygruppen, wie z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy und Hexyloxy. Von diesen sind Methoxy, Ethoxy und Propoxy bevorzugt.
  • Die Verbindung der Formel (1) kann durch das z.B. in der japanischen offengelegten Patentanmeldung (kokai) Nr. 3-2144 (entsprechend EP541798B) beschriebene Verfahren hergestellt werden, und vorzugsweise durch das in dieser Veröffentlichung beschriebenen Verfahren (1).
  • In der vorliegenden Erfindung können auch Säure-Additionssalze der Verbindung der Formel (1) verwendet werden. Säure-Additionssalze können nach einem Routineverfahren hergestellt werden. Beispiele für die Säuren, die zur Herstellung der Säure-Additionssalze verwendet werden, sind anorganische Säuren, wie z.B. Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Bromwasserstoffsäure; und organische Säuren, wie z.B. Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure und Toluolsulfonsäure. Auch Hydrate, die erfindungsgemäß verwendet werden, können solche der Verbindung der Formel (1) oder der Säure-Additionssalze der Verbindung der Formel (1) sein.
  • Wie dies später beschrieben wird, besitzt die Verbindung der Formel (1) eine hervorragende, die Zellenadhäsion inhibierende Wirkung und die Zelleninfiltration inhibierende Wirkung. Beispiele pathologischer Zustände, die einer Zellenadhäsion oder Zelleninfiltration zugeschrieben werden, umfassen allergische Erkrankungen, Asthma, Entzündungen, Rheumatismus und Arteriosklerose. Verbindungen der Formel (1) sind zur Vorbeugung und Behandlung dieser pathologischen Zustände geeignet.
  • Die erfindungsgemäßen Pharmazeutika enthalten Verbindungen der Formel (l), Säure-Additionssalze davon oder Hydrate davon als ihre wirksamen Bestandteile. Diese wirksamen Bestandteile werden allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträgern; Bindemitteln, Trägersubstanzen, Verdünnern usw. verwendet, und zu Tabletten, Kapseln, Granulaten, Injektionslösungen oder Suppositorien formuliert. Diese Formulierungen können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Um Formulierungen zur oralen Verabreichung herzustellen, werden z.B. Verbindungen der Formel (1) zusammen mit Arzneimittelträgern, wie z.B. Stärke, Mannit und Lactose; Bindemitteln, wie z.B. Carboxymethylcellulose-Na und Hydroxypropylcellulose; Zerfallsmitteln, wie z.B. kristalline Cellulose und Carboxymethylcellulose-Ca; Schmiermitteln, wie z.B. Talk und Magnesiumstearat; und Fluiditätsverbesserern, wie z.B. leichtes Kieselsäureanhydrid, gemischt.
  • Die Dosis des erfindungsgemäßen Pharmazeutikums variiert abhängig vom Körpergewicht des Patienten, dem Alter, dem Geschlecht, dem Zustand usw. Im allgemeinen wird eine Dosis von 0,1 bis 1.000 mg/Tag, bezogen auf die Verbindung der Formel (1), für einen Erwachsenen bevorzugt, die als tägliche Einzeldosis verabreicht wird, oder die gesamte tägliche Dosis kann in geteilten Dosierungen zwei- bis dreimal am Tag verabreicht werden.
  • Beispiele:
  • Die vorliegende Erfindung wird detaillierter durch die folgenden Beispiele erläutert.
  • Herstellungsbeispiel 1:
  • Herstellung von N,N'-Bis-((Z)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4-pentenyl)homopiperazin:
  • In einem mit einem Calciumchlorid-Rohr ausgestatteten Rundkolben wurden Dimethylformamid (20 ml), (Z)-5-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-pentenylbromid (1,2 g), Homopiperazin (0,171 g), Kaliumcarbonat (0,514 g) und Kaliumiodid (0,754 g) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang in einem 100°C-Bad gerührt.
  • Nach Vervollständigung der Umsetzung wurde Ethylacetat zugegeben, die unlöslichen Stoffe unter Verwendung von Celite abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Zum Rückstand wurde eine gesättigte wässerige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert, und dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 50:1) gereinigt und ergab 0,745 g der Zielverbindung als blass gelbes öliges Material. Diese freie Base wurde nach einer Routinemethode unter Verwendung von 2 N HCl/Dioxan behandelt und ergab 0,63 g des Dihydrochlorids der Zielverbindung.
  • Dihydrochlorid:
    • IR (KBr): 3409, 2931, 2566, 1577, 1502, 1456 cm–1
    • NMR (CD3OD) δ: 1,76–2,20 (4H, m, 2 × CH = CHCH2CH2),
    • 2,20–2,64 (6H, m, 2 × CH = CHCH2 & NCH2CH2CH2N),
    • 3,00–3,96 (12H, m, NCH2CH2CH2N, NCH2CH2N & 2 × CH = CHCH2CH2CH2), 3,78 (6H, s, 2 × CH3O),
    • 3,95 (12H, s, 4 × CH3O),
    • 5,86 (2H, m, 2 × CH = CHCH2),
    • 6,49 (2H, d, J = 10Hz, 2 × CH = CHCH2),
    • 6,55 (4H, s, aromatisches H)
  • Herstellungsbeispiel 2:
  • Herstellung von N,N'-Bis-((E)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4-pentenyl)homopiperazin:
  • In einem mit einem Calciumchlorid-Rohr ausgestatteten Rundkolben wurden Dimethylformamid (20 ml), (E)-5-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-pentenylbromid (1,37 g), Homopiperazin (0,195 g), Kaliumcarbonat (0,600 g) und Kaliumiodid (0,862 g) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang in einem 100°C-Bad gerührt.
  • Nach Vervollständigung der Umsetzung wurde Ethylacetat zugegeben, die unlöslichen Stoffe unter Verwendung von Celite abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Zum Rückstand wurde eine gesättigte wässerige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert, und dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 50:1) gereinigt und ergab 0,619 g der Zielverbindung als blass gelbes öliges Material. Diese freie Base wurde nach einer Routinemethode unter Verwendung von 2 N HCl/Dioxan behandelt und ergab 0,534 g des Dihydrochlorids der Zielverbindung.
  • Dihydrochlorid:
    • Schmp.: 103°C
    • IR (KBr): 3410, 2931, 2568, 1580, 1502, 1451, 1416 cm–1
    • NMR (CD3OD) δ: 1,80–2,22 (4H, m, 2 × CH = CHCH2CH2),
    • 2,22–2,60 (6H, m, 2 × CH = CHCH2 & NCH2CH2CH2N),
    • 3,16–4,00 (12H, m, NCH2CH2CH2N, NCH2CH2N & 2 × CH = CHCH2CH2CH2), 3,80 (6H, s, 2 × CH3O),
    • 3,88 (12H, s, 4 × CH3O),
    • 6,32 (2H, dt, J = 15,6, 5,2 Hz, 2 × CH = CHCH2),
    • 6,53 (2H, d, J = 15,6 Hz, 2 × CH = CHCH2),
    • 6,76 (4H, s, aromatisches H)
  • Herstellungsbeispiel 3:
  • Herstellung von N,N'-Bis-((E)-3-(2-methoxyphenyl)-2-propenyl)piperazin:
  • 2-Methoxycinnamylalkohol (1,44 g) wurde unter Verwendung von Thionylchlorid chloriert. Danach wurde die Umsetzung mit Piperazin und die anderen Behandlungen wie im Herstellungsbeispiel 2 beschrieben durchgeführt, und 314 mg eines Salzes als farblose Prismen erhalten.
    Schmp.: 193–194°C
    Figure 00060001
    3,84 (6H, s, 2 × CH3O-),
    6,24–6,35 (2H, m, 2 × CH = CH-CH2),
    6,82–6,94 (6H, m, 2 × CH = CH-CH2 & aromatisches H),
    7,18–7,26 (2 H, m aromatisches H),
    7,44 (2H, dd, J1 = 7,57 Hz, J2 = 1,7 Hz, aromatisches H)
  • Herstellungsbeispiel 4:
  • Herstellung von N,N'-Bis-((E)-3-(2-methoxyphenyl)-2-propenyl)piperazin:
  • Unter Verwendung von 2-Methoxycinnamylalkohol wurde das im Herstellungsbeispiel beschriebene Verfahren auf ähnliche Weise wiederholt, um die Umsetzungen mit Thionylchlorid und dann mit Homopiperazin sowie die anderen Behandlungsstufen durchzuführen, wodurch die freie Base der Zielverbindung als blass gelber amorpher Stoff erhalten wurde.
    Schmp.: 181–182°C
    Figure 00060002
    3,35 (4H, dd, J1 = 6,84 Hz, J2 = 0,98 Hz, 2 × CH = CH-CH2),
    3,84 (6H, s, 2 × CH3O-),
    6,25–6,36 (2H, m, 2 × CH = CH-CH2),
    6,82–6,94 (6H, m, 2 × CH = CH-CH2 & aromatisch)
    7,18–7,26 (2H, m, aromatisches H),
    7,45 (2H, dd, J1 = 7,57 Hz, J2 = 1,7 Hz, aromatisches H)
  • Herstellungsbeispiel 5:
  • Herstellung von N,N'-Bis-((E)-5-(4-methoxyphenyl)-4-pentenyl)piperazin:
  • Unter Verwendung von (E)-5-(4-Methoxyphenyl)-4-pentenylbromid (383 mg) wurden die Umsetzungen und die Behandlung auf einer der im Herstellungsbeispiel 2 beschriebenen ähnlichen Weise durchgeführt, und dadurch 198 mg der freien Base der Zielverbindung als farblose Nadeln erhalten.
    Schmp.: 124–126°C
    IR(KBr): 2939, 2923, 1607, 1510, 1245 cm–1
    NMR (CDCl3) δ: 1,67 (4H, quint., 2 × N-CH2CH2CH2),
    2,21 (4H, q, 2 × NCH2CH2CH2-),
    2,39 (4H, t, 2 × N-CH2), 2,51 (8H, m, 2 × N-CH2CH2N),
    3,80 (6H, s, 2 × OCH3),
    6,06 (2H, dt, J = 6,84, 15,86 Hz, 2 × CH2–CH = CH-),
    6,33 (2H, d, J = 15,86 Hz, 2 × CH2–CH = CH-),
    6,83 (4H, d, J = 8,79 Hz, aromatisches H),
    7,26 (4H, d, J = 8,79 Hz, aromatisches H)
  • Die vorliegende Erfindung wird als nächstes detailliert unter Verwendung verschiedener typischer erfindungsgemäßer Verbindungen als Beispiele zur Demonstration der Zellenadhäsion-inhibierenden Wirkung, der Zelleninfiltration-inhibierenden Wirkung und anderen biologischen Wirkungen, einschließlich antiallergischer Wirkung, antiasthmatischer Wirkung, antiinflammatorischer Wirkung, antirheumatischer Wirkung und antiarteriosklerotischer Wirkung der Verbindungen beschrieben.
  • Testverbindung 1:
    • N,N'-Bis((Z)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4-pentenyl)homopiperazin·2HCl (Herstellungsbeispiel 1)
  • Testverbindung 2:
    • N,N'-Bis((E)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4-pentenyl)homopiperazin·2HCl (Herstellungsbeispiel 2)
  • Testverbindung 3:
    • N,N'-Bis((E)-3-(2-methoxyphenyl)-2-propenyl)piperazin·2HCl (Herstellungsbeispiel 3)
  • Testverbindung 4:
    • N,N'-Bis((E)-5-(4-methoxyphenyl)-4-pentenyl)piperazin (Herstellungsbeispiel 5)
  • Beispiel 1:
  • Zellenadhäsion-inhibierende Wirkung:
  • Der Test wurde unter Bezug auf eine von Ross et al. beschriebene Methode (J. Biol. Chem., 267, 8537–8543 (1992)) durchgeführt. Aus der menschlichen Nabelschnurvene (HUVEC) abgeleitete Endothelzellen wurden in einer Platte mit 48 Vertiefungen bis zur Konfluenz kultiviert. Danach wurde IL-1β oder TNFα zugegeben. 5 Stunden nach der Zugabe wurden von menschlichen Monozyten/Histiozyten abgeleitete U937-Zellen und mit PKH2 markierte FITC (Dainippon Seiyaku) jeder Vertiefung in einer Menge von 3 × 105 Zellen pro Vertiefung zugegeben. Nach Stehen lassen während 45 Minuten bei Raumtemperatur wurden U937-Zellen, die nicht adheriert wurden, abgewaschen, und die verbleibenden Zellen unter Verwendung von 1 % Triton X-100 lysiert. Es wurde die Fluoreszenz-Intensität gemessen (Exi. 494 nm, Emi. 504 nm). Die HUVEC-Zellen wurden in EGM-UV (Kurabo Industries Ltd.) kultiviert, und die U937-Zellen wurden in RPMI1640 plus 10% FCS kultiviert. 24 Stunden vor dem Zellenadhäsions-Test wurde jedes Testmittel (Verbindung) gleichzeitig mit der Zugabe von IL-1ß oder TNFα zu HUVEC oder zu U937-Zellen zugegeben, um auf diese Weise die Wirkung der Verbindung zu untersuchen. Die inhibitorische Wirkung wurde nach der folgenden Gleichung bestimmt: (Zahl der an arzneimittelfreie Endothelzellen, die mit IL-1ß oder TNFα stimuliert wurden, adherierten arzneimittelfreien U937-Zellen)-(Zahl der an arzneimittelfreie Endothelzellen, die nicht mit IL-1ß oder TNFα stimuliert wurden, adherierten arzneimittelfreien U937-Zellen) = 100% Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 Zellenadhäsion-inhibierende Wirkung
    Figure 00080001
  • Beispiel 2:
  • Inhibierung der Eosinozyten-Infiltration in einem Meerschweinchen-Asthma-Modell:
  • Nach der von Terashi (Allergy, 37, 980–991 (1988)) beschriebenen Methode wurden Gruppen von männlichen Hartley-Meerschweinchen, von denen jede Gruppe aus 4 bis 7 Tieren (Körpergewicht ca. 300 g) bestand, Hühnereialbumin (10 mg/ml) mittels Inhalation unter Verwendung eines Ultraschall-Zerstäubers 10 Minuten am Tag während auf einander folgender 9 Tage ausgesetzt, um dadurch einen sensibilisierten Zustand der Tiere auszubilden. Vom darauf folgenden Tag an wurde jedem Tier die Testverbindung 2 während 6 auf einander folgenden Tagen intraperitoneal verabreicht (10 oder 30 mg/kg). Am Tag 7 wurde jedem Tier Metopyron (10 mg/kg) und Chlorphenylamin (10 mg/kg) intraperitoneal verabreicht. 30 Minuten später wurde jedes Tier Hühnereialbumin (10 mg/ml) 10 Minuten lang mittels Inhalation ausgesetzt. Zusätzlich wurde jedem Tier 2 Stunden danach die Testverbindung 2 intraperitoneal verabreicht. 24 Stunden später wurde jedes Tier bis zum Tod ausgeblutet und seine Trachea entfernt. Die Trachea wurde mit Formalin fixiert und in Paraffin eingebettet, um Dünnschnittproben herzustellen. Die Proben wurden einer Luna-Färbung unterworfen, und infiltrierte Eosinozyten gezählt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2 Eosinoryten-Infiltration-inhibierende Wirkung in einem Meerschweinchen-Asthma-Modell
    Figure 00090001
  • Beispiel 3:
  • Lymphozyten-Infiltration-inhibitorische Wirkung bei Mäuse-Kontaktdermatitis:
  • Nach der von Asherson et al. (Immunology, 15, 405–416 (1968)) beschriebenen Methode wurde die Wirkung der Verbindung auf die Lymphozyten-Infiltration bei Mäuse-Kontaktdermatitis untersucht. Gruppen von männlichen ddy-Mäusen, die mit Picrylchlorid sensibilisiert wurden, und wobei jede Gruppe aus l0 Tieren (Körpergewicht 28 bis 32 g) bestand, wurden für den Test vorgesehen. Testverbindung 2 wurde jedem Tier intraperitoneal während auf einander folgender 6 Tage bevor die Induktion stattfand (1 oder 10 mg/kg) verabreicht. Einem Ohr jeden Tieres wurde eine 1%ige Lösung von Picrylchlorid·Olivenöl (0,02 ml) appliziert. 24 Stunden später wurden beide Ohren lochgestanzt (7 mm∅), um dadurch die Gewichtsdifferenz zu bestimmen. Die Ohren wurden dann in Paraffin eingebettet und tiefgefroren und in vertikaler Richtung in Bezug auf die Ohrfläche geschnitten, um Dünnschnitte herzustellen, von denen jeder eine Dicke von 4 μm besaß. CD3-positive Zellen wurden immunogefärbt und gezählt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3 Lymphoryten-Infiltration-inhibierende Wirkung bei Mäuse-Kontaktdermatitis
    Figure 00090002
  • Beispiel 4:
  • Leukoryten-Infiltration-inhibierende Wirkung bei Karrageenin-Pleuritis in Ratten:
  • Gemäß der von Kikuchi et al. (Japan J. Pharmacol., 39, 467–473 (1985)) beschriebenen Methode wurde die Wirkung der Verbindung auf die Leukozyten-Infiltration bei Karrageenin-Pleuritis in Ratten untersucht. Gruppen von männlichen SD-Mäusen, von denen jede Gruppe aus 6 Tieren (7 Wochen alt) bestand, wurden für den Test vorgesehen. Testverbindung 2 wurde jedem Tier während aufeinander fol gender 2 Tage intraperitoneal verabreicht (10 oder 30 mg/kg). 2 Stunden nach der letzten Verabreichung wurde eine 2% (Gew./Vol.) Karrageenin-Lösung (0,1 ml) intrathorikal verabreicht. 16 Stunden später wurde jedes Tier bis zum Tod ausgeblutet und das Pleural-Fluid gesammelt. Das Volumen des gesammelten Pleural-Fluids wurde gemessen, und die Zellen, die infiltriert und im Pleural-Fluid vorhanden waren, wurden gezählt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben. Tabelle 4 Leukoryten-Infiltration-inhibierende Wirkung bei einer Karrageenin-Pleuritis in Ratten
    Figure 00100001
  • Beispiel 5:
  • Wirkung der Verbindung auf Typ II-Collagenarthritis in Mäusen:
  • Der Test wurde nach einer von Ranges et al. (J. Exp. Med., 162, 1105–1110 (1985)) beschriebenen Methode durchgeführt. Jeder von DBA/1-männlichen Mäusen (6 bis 7 Wochen alt) wurden 100 μg Typ II-Collagen vom Rind, suspendiert in Freund'schem vollständigem Adjuvans, subkutan an der Schwanzwurzel injiziert. 21 Tage später wurde den Mäusen auf ähnliche Weise eine Auffrischungsinjektion verabreicht. Das Arzneimittel wurde jeder Maus einmal am Tag vom 2. Tag vor der Auffrischungsinjektion bis 7 Tage nach der Auffrischungsinjektion (insgesamt 10 Mal) intraperitoneal verabreicht. Die Schwere der Arthritis wurde durch Messen der Dicke der Vorderpfoten bewertet. Zusätzlich wurden Antikörper-Titer (IgG + IgM) gegen Typ II-Collagen im Serum mittels ELISA bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 angegeben. Tabelle 5 Wirkung auf Typ II-Collagenarthritis bei Mäusen
    Figure 00100002
    • * IgG + IgM (Prozentanteil, bezogen auf den Wert der Kontrolle)
  • Als nächstes werden nachstehend spezifische Formulierungsbeispiele beschrieben.
  • Beispiel 6 (Kapseln):
    Figure 00110001
  • Die obigen Bestandteile wurden mittels einer bekannten Methode gemischt und dann in Gelatinekapseln gegeben und ein verkapseltes Mittel erhalten.
  • Beispiel 7 (Tabletten):
    Figure 00110002
  • Die obigen Bestandteile wurden mittels einer bekannten Methode gemischt und eine Tablette hergestellt.
  • Beispiel 8 (Injektionslösung):
  • N,N'-Bis-((E)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4-pentenyl)homopiperazin·2HCl (100 mg) und NaCl (900 mg) wurden in ca. 80 ml destilliertem Wasser zur Injektion gelöst, und zur resultierenden Lösung destilliertes Wasser zur Injektion bis zu einer Gesamtmenge von 100 ml zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde aseptisch filtriert und auf 10 lichtgeschützte Ampullen verteilt. Die Ampullen wurden verschlossen und ergaben eine aseptische Injektionslösung.
  • Wie vorstehend beschrieben zeigt die Verbindung der Formel (1) eine hervorragende Zellenadhäsioninhibierende Wirkung und Zelleninfiltration-inhibierende Wirkung bei geringer Toxizität. Die Verbindung ist deshalb als antiphlogistisches Mittel, antiasthmatisches Mittel, antiallergisches Mittel, antirheumatisches Mittel und antiarteriosklerotisches Mittel geeignet.

Claims (1)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel (1):
    Figure 00120001
    worin jeder der Reste R1, R2, R3, R4, R5 und R6, die identisch oder verschieden von einander sind, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C1-6-Alkylgruppe oder eine C1-6-Alkoxygruppe bedeutet, m eine Zahl von 1 bis einschließlich 3 bedeutet, und n 2 oder 3 bedeutet; eines Säure-Additionssalzes davon; oder eines Hydrats der Verbindung oder des Säure-Additionssalzes, zur Herstellung eines Prophylaktikums und Therapeutikums zur Behandlung von allergischen Erkrankungen, Asthma, Entzündungen, Rheumatismus und Arteriosklerose.
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