DE1917432A1

DE1917432A1 - Thiazolinverbindungen,deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE1917432A1
Application number: DE19691917432
Authority: DE
Inventors: Newberry Robert Anthony
Original assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Current assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Priority date: 1968-04-09
Filing date: 1969-04-03
Publication date: 1969-11-06
Also published as: FI54921C; US3607879A; YU87169A; MY7500115A; CY800A; NL6905474A; DE1917432C2; BE731200A; IE32678L; DK138991C; SE390635B; DK138991B; NL165160C; AT306007B; LU58368A1; IL31915A0; IL31915A; PL71273B1; FR2007419A1; FI54921B

Description

£ I * L 1. I.

DR. EULE Ott.' BERG .DlJPL.-fNG. STAPF PATENTANWÄLTE 1917432

8 MÜNCHEN a. H1L0LB9TRA88E 2O

• Df. Eule Df.Bwfl Dipl.-Infl. Slapf, 8 MOnchan 2, HilbUilroB« 20

Unxr Zeidien Datum

Anwalts-Akte 18 324 [ 3, April |989

Be/Sch

John Wyeth & Brother Limited, iDaplow, Maidenhead, Berkshire / England

"l'hiafcolinverbindungen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel"

Diese Erfindung betrifft Thiazolinverbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische-Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten. Die Erfindung betrifft weiterhin die Umwandlung von 'J?hiazolimrerbindungen zu l'hiazolen.

Nach der Britischen Patentschrift 1099 389 ist bekannt,

90984 5/ms «"■««■

daß p-Bromthiobenzamid bei Erhitzen mit Äthyl-T-bromacetoacetat Athyl-2-(p-bromphenyl)-thiazol-4—ylacetät ergibt. Die gleiche Patentschrift beschreibt ebenso eine Anzahl ähnlicher Thiazole, die in der gleichen Weise unter Ver-Wendung anderer substituierter Halogenketoester und anderer substituierter Thiobenzamide erhalten werden können. Andere Thiazole, die in dieser Weise hergestellt werden können, sind in'den .Britischen Patentschriften 1 145 &84, 1 147 626 und in den Britischen Patentanmeldungen 48640/67 und 48641/67 beschrieben. Zu den in diesen Patentschriften, bzw. -anmeldungen beschriebenen Produkten gehören sowohl Thiazole mit zwei Aryl- oder Heteroarylgruppen als Substituenten, als auch Thiazole mit einem Cyeloalkylrest in der 2-Stellung.

Es wurde nunmehr gefunden, daß wenn die oben angegebene Reaktion sorgfältig durchgeführt wird, es möglich ist, ein Zwischenprodukt, das eine Thiazolinstruktür enthält, zu isolieren und daß dieses Zwischenprodukt im allgemeinen pharmazeutische Wirksamkeit, besonders gegen Entzündungen bei Warmblütern, aufweist. Ein typischer Versuch dieser Art ist die Inhibierung von experimentell induzierten Ödemen bei Hatten, wie sie bei Winter u.a. in Proc. Soc* Biol. Med. III, 544- (1962) und bei Buttle u.a. in Nature, 179, 629 (1957) beschrieben ist.

.. -3- ■ , 909845/1745 .

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Die vorliegende Erfindung liefert daher Thiazoline der allgemeinen Formel

H QH

H¹

und Säureadditionssalze derselben, wobei in der Formel

Ln ,2

4 - - " - - . ■ ■·■■■-

R ein gegebonenfalle substituierter Arylrest (der ein Heteroarylrest sein kann ) oder ein Oyclöalkylrest, R^e ein niederer aliphatischer Säurerest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Derivat (einschließlich Estern, Nitrilen und Amiden) desselben, R^ Wasserstoff, niederes Alkyl oder ein gegebenenfalls substituierter Arylrest

(der ein Heteroarylrest sein kann) ist, wobei der Rest R entweder die 4- oder die 5-ötellung und der Rest R^ die verbleibende andere Stellung einnimmt. Die Bezeichnungen "niederes Alkyl" und "niederes Alkoxy" beinhalten verzweigte und geradkettige Reste, die bis zu 6 Kohlenstoffatome haben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Form eines riydrohalogenids können dadurch hergestellt werden, däli man eine Verbindung der allgemeinen Formel R^ - GH - U - R² oder R² - OH - C - R^

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Hai ü Hal O

909845/174S

ORIGINAL

mit einem iPhioamid der -allgemeinen Formel

·■ ■■ ö ■ - --- SH -. : ■-..

■■-, I - , _t I

R ' -'C *'NHg. ; < — ■ . R¹ -: Q ■* -BIT-' ^!;;^{: ä} -

(worin die Reste R , R und E . die oben angegebenen Bedeu-* tungen haben und Hai ein Hälogenatom ist) unter milden Bedingungen umsetzt. Die für die Reaktion verwendeten Temperaturen müssen unter der l)ehydratisierungstemperatur des Thiazoiinhydrohalogenids liegen. Die optimale $empö3?a** tür wird daher von den jeweilig verwendeten Reaktiohspart« nern abhängen und es können Temperaturen bis zu BO 0$ vor*- zugsweise in den meisten Pällen unter 50⁰G Verwendet wer-* den» 33s ist weiterhin vorzuziehen« die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel durchzuführen, in welchem das gebildete Thiazollnhydrohalogenid unlöslich ist* Wenn der Rest R eine aliphatische Säuregruppe ist und wenn die Reaktion in isopropanol in Gögenwart eines Alkaliiöetallcarbonats durchgeführt wii"d, kann freie Thiazolin-aliphatische Säure erhalten werden* Andererseits ist es im all-« gemeinen zweckmäßiger, einen Reaktionspartner zu verwenden^ in weichem der Rest R^ ein niederer Alkyleöter (d#h* mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) einer aliphatisohsn/Säu^e, zürn Beispiel der iithylester ist* Eweckmäßige^v/öise werden äc molare Mengen der Reaktionspartner verwendet und das tionsgemisch wird zu, bzw* bei der gewünsöhtin (Üeniperattii?^

OWGJNAL

wie 60 bis 70°G, bis zu mehreren Stunden erhitzt und in manchen !'allen wird es einfach über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten. Die nach der Erfindung gebildeten Thiazoline können in bekannter Weise, zum Beispiel durch Filtrieren, abgetrennt und das-Filtrat kann zur Ausfällung von zusätzlichem Produkt angesäuert werden.

Die freien Basen der Thiazoline können aus den Hydrohalogeniden durch Behandlung mit einer Base, zum Beispiel mit einem Alkalimetallcarbonat, hergestellt werden.

Der Rest R kann beispielsweise Phenyl, Halogenphenyl,(zum Beispiel Chlor-, Brom- oder Fluorphenyl), Nitrophenyl, Tri— fluormethylphenyl, niederes Alkylphenyl (zum Beispiel Methylphenyl), niederes Alkoxyphenyl (zum Beispiel hethoxyphenyl), Haphthyl, 2- oder 3-1'uryl, 2- oder 3-Thienyl,

Uyclopenbyl oder .Cyclohexyl sein. Der Kest Ji kann beispielsweise ein alipiiatischer Säurerest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Ester, Witril oder Amid desselben sein.

iiaispiele bevorzugter H -tfeste sind Essig-, n-Propion- und loopropionsäuren und ihre hethyl- und Athylester. Der xies-'c ii? ist vorzugsweise Wasserstoff, eine Methylgruppe 'oüer eiaer- der Arylreste, die für R- angegeben wurden.

".vecm die. 4-njdroxy-tniazoline der !Erfindung als Zwischene zur lierstellucig der entsprechenden Thiazole ver-

-6-

9098Λ5/17^5 · ^;

SAD ORIGtNAt

wendet werden, können sie durch Erhitzen auf Temperaturen oberhalb der Dehydratisierungstemperatur, besonders in Gegenwart einer Säure, dehydratisiert werden. Die 4-Hydroxythiazoline der Erfindung werden leicht durch Erhitzen dehydratisiert, wenn sie in der Form eines Hydrosäure-oalzes sind; die freien Basen sind stabiler. Die Dehydratisierung kann dadurch bewirkt werden, daß man die Verbindung in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels in Gegenwart einer SuIfonsäure, zum Beispiel Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, unter Verwendung eines V/asserabtrenners am Rückfluß erhitzt, bis kein weiteres Wasser gebildet wird oder einfacher dadurch, daß man in einer Alkansäure wie Eisessig oder wäßriger Essigsäure erhitzt. Wenn die Reaktion abgelaufen ist, kann das Thiäzöl in herkömmlicher Weise gewonnen werden, beispielsweise kann das Reaktionsgemische auf ein verringertes Volumen eingeengt ' und das .Produkt aus einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol auskristallisiert werden. Die xiiazole sind im allgemeinen anti-inflammatorische Mittel, wenn sie bei Warmblütern, wie nach dem oben erwähnten Versuch von ./inter u.a., geprüft werden.

Nachdem die Verbindungen der allgemeinen x^orrnel (I) im allgemeinen pharmazeutische Wirksamkeit, beispielsweise eutr zühdungshenmiende Wirksamkeit, aufweis en, schafft die Erfindung weiterhin eine pharmazeutische Zubereitung, die

-7-

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..-.;.,·„- » ':;^ SAD ORIGINAL

eine Verbindung der Formel (I) oder ein Säureaddiiions salz derselben und einen pharmazeutisch geeigneten tr enthält. ,

Wenn die Verbindungen nach dieser Erfindung als Mittel gegen Entzündungen verwendet werden, können sie bei Warmblütern j zum Beispiel Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden, Katzen, Affen, usw. allein oder als pharmazeutische Zubereitung zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger, bzw. Trägern verwendet werden. Ils Träger kann ein fester, flüssiger oder cremeähnlicher oder irgendein anderer dem Fachmann bekannter Träger verwendet werden« Die Zubereitung kann in der Form einer Dosierungseinheit, beispielsweise in der Form von Tabletten, Kapseln oder in der for» einer Lösung sein. Die Zubereitungen können oral oder durch Injektion parenteral verabfolgt werden und die Zubereitung kann, zur parenteralen Verabfolgung, die Form einer sterilen Lösung oder Suspension haben, die andere lösliche Stoffe'f beispielsweise genüg Kochsalzlösung oder Glukose enthalten, um die Lösung isotonisch zu machen. Der geeignete triget und der Anteil des Trägers sum Wirkstoff wird aach 40? Art dea? Verbindung, deta gewählten Verabreichungsi#©g und im übrigen nach der pharmazeutischen Äraxis bestimmt.

Dosierung des Thia^oliti wirä ebonfalls von der

90984S/174I

ι * ι η

der Verabfolgung und der besonderen ausgewählten Verbindung abhängen» Darüberhinaus wird sie sich nach dem Jeweilig Behandelten ändern. Im allgemeinen wird die Behandlung mit geringen Dosen, die wesentlich geringer sind als die optimale Dosis der Verbindung, eingeleitet» Danach wird die Dosierung durch kleine Zuschläge erhöht, bis die unter den Umständen optimale Wirkung erreicht ist. Im allgemeine^ werden die Verbindungen dieser Erfindung am zweckmäßigsten in einer Konz entrat ionsiiöhe verabfolgt, die im allgemeinen v/irksame Ergebnisse liefert, 'ohne irgendwelche nachteilige oder schädliche WebenWirkungen zu verursachen.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

4-(p-Bromphenyl)-4-hydroxy-2-phenyl-2-tliiazolin-5-essigsäure . - ."--■"..

Thiobenzaniid (3,4-3 g) j 3-(p-Brornbenzoyl)~3-brom-propionsäure (8,4 g) und Natriumcarbonat (1,33 &') in Isopropanol (50 ml) werden bei 60 bis 7O⁰C 1 1/2 Btunden gerührt. Das gekühlte Reaktionsgeraisch wird in Wasser gegossen und ...■ festes Natriumcarbonat sorgfältig zugegeben, ,bis der pH-Wert 8 erreicht ist. Die basische wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert, mit Holzkohle behandelt .und,filtriert.: Das feste Sirbrät wird gesammelt. (6,12 g). Daa rUmkristalli-

9 O 9 8 A 5 7 1 7 A 5 ' BAD ORIGINAL

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- 9 - ■

sieren liefert die in der Überschrift bezeichnete Verbindung als farblose Mikronadeln (3,14 g, 32$), Schmelzpunkt 135 bis 137⁰G.

Analyser gefunden (#): 51,8 0, 3,7 H, 20,3 Br, 3,8 N,8,3 S. die Bruttoformel O_x. X₁,BrNO^S erfordert (#):

52,1 G, 3,6 H, 20,4 Br, 3,6 N, 8,2 S.

4-(p-0hlorphenyl)-4-hydroxy-2-phenyl-2-thiazolin-5-essigsäure, 4-(p-]?luorphenyl)-4-hydroxy-2-phenyl-2-thiazolin-5-essigsäure und 4-(m-Irifluormethylphen;yl)-4-hydroxy-2-phenyl-2-thiazolin-5-essigsäure kann in ähnlicher Weise hergestellt werden.

Beispiel 2

4-(p-Ghlorphenyl)-4-hydroxy-2-phenyl-2-thiazolin-5-essig-

Ein Gemisch von 3-Brora-3~(p~chlorbenzoyl)-propionsäure (94,5 g), wasserfreiem natriumcarbonat (34,3 g) und Isopropanol (200 ml) wird gerührt und auf 60 bis 65°0 erhitzt. Die [Temperatur wird in diesem Bereich gehalten, während Thiobenzamid (44,3 g) in !Peilen zugegeben wird. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch gerührt und zwischen 60 und 70⁰G eine zusätzliche halbe Stunde erhitzt, dann bei Zimmertemperatur 18 Stunden stehen gelassen. Der sich ergebende .Feststoff wird abgetrennt und in Wasser suspen-

-10-

909845/1745 SAD

diert. Das Gemisch wird zur Entfernung von 4—(p-Chlorphenyl)-4-hydro3qr-2-phenyl-2~thiazolin-5-essigsäure (10 g), Schmelzpunkt 148 bis 150°C, filtriert. Das wäßrige Eiltrat wird mit Salzsäure zur Ausfällung zusätzlicher 48 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-phenyl-2-thiazolin-5-essigsäure, Schmelzpunkt 148 bis 150⁰O, angesäuert.

Analyse: gefunden (#):58,88 0, 4,02 H, 3,97 H, 9,84 01,

9,56 S.

die Bruttoformel Cj₇H^ClIiSO, erfordert (£) : 58,70 0, 4,06 "H, 4,03 N, 10,20 01, 9,22 S.

Die oben hergestellte 4-(p-Gblorphenyl)-4-hydroxy-2-phenyl-2-thiazolin-5-essigsäure (55 g) wird, in iPoluol in Gegenwart von Toluolsulfonsäure (0,36 g) in einem mit einer Wasserfalle ausgestatteten Kolben unter Rückfluß genommen, bis die Wasserentwicklung aufhört. Danach wird das Gemisch unter Vakuum zur Trockne verdampft und der !Rückstand aus Äthanol umkristallisiert liefert 4-(p-Chlorphenyl)-2-phenyl-5-thiazolessigsäure, Schmelzpunkt 161 bis 162⁰G.

Analyse: gefunden (#): 62,0 0, 3,7 H, 4,2 H, 9,8 S,

die Bruttoformel Cj0H^₂ClM)₂S erfordert (Ja) 1 61,9 0, 3,7 H, 4,2 IT, 9,7 S.

Beispiel 3

4~Hydr oxy-2-phenyl-4- ( p-tr if luormethylphenyl) -2-thiaz ο lin-5-essigsäure

Ein Gemisch von 3-Brom-3-(p-trifluormethylphenyl)-propion-

-1.1-

[ ----9-09845/1745

tf * * t ·· ft

säure (11,5 s)» wasserfreiem Natriumcarbonat (3,7 g), Isopropanol (100 ml) und Ihiobenzamid (4,7 g) wird wie im Beispiel 2 umgesetzt« Dieses Gemisch wird filtriert, das FiI-trat zur Ü?rockne verdampft und danach verfestigt sich der ölige Rückstand beim Stehenlassen. Wach Umkristallisieren aus wäßrigem i£thanol erhält man Φ-Hydroxy-2-phenyl~4-(ptrifluormethylphenyl)-2-thiazolin-5-essigsäure, Schmelzpunkt 160 bis 161⁰C.

Analyse: gefunden (#) i 56,68 O, 5,57 H, 3,70 N. ■

die Bruttoformel Ο^Η^^,ΗδΟ erfordert (#): . ^: 5&,69 0, 3,70 H, 3,68 N.

Wiedörholt man das Verfahren von Beispiel 2, so wird die oben hergestellte 4-Hydroxy-N2-phenyl-4-(p-trifluormethylphenyl)-2-tliiazolin-5-essigsäure zu der entsprechenden 2-Phenyl-it—ip-trifluormethylphenyl^-^-thiazolessigsäure, Schmelzpunkt 168 bis 169⁰C> umgewandelt·

Beispiel M-

/},_ (p-Bromphenyl) -J|-hydr oxy-2-phenyl-2-thiaz olin-5- e s s igsäure _v

Ein Gemisch von 3-Brom-3-(p-brombenzoyl)-propionsäure (95 g), wasserfreiem Hatriumcarbonat (35 g), Thiobenzamid (45 g) und Äthanol (200 ml) wird bei. Zimmertemperatur eine halbe Stunde gerührt, dann bei Zimmertemperatur 20 Stunden

-12-ORIGlNAL INSPECTED

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stehen gelassen. Der sich ergebende Feststoff wird'abgetrennt und. in Wasser suspendiert. Das Gemisch wird filtriert, um 4-(p-Bromphenyl)~4-hydroxy^-phenyl-S-thiazolin-5-essigsäure zu entfernen. Danach wird das wäßrige Filtrat mit Salzsäure angesäuert, um zusätzliche 4-(p-Bromphenyl)— 4— hydroxy-2-phenyl-2-thiazolin-5~öSsigsäure auszufällen.

Die oben hergestellte 4-(p-Bromphenyl)-4--4iydroxy-2-phenyl-2-thiazolin-5-essigsäure wird in 50$ig©r wäßriger Essigsäure 1 Stunde unter .Rückfluß genommen. Am Überzug erscheinen Kristalle von 4-(p-Bromphenyl)-2-plienyl-5-tliia-

zolessigsäure und werden abgetrennt.

Wiederholt man das obige Verfahren und setzt wan ^-^rot;:-^·- (5'-furoyl)-buttersäure mit Thiobensauiiü um j so erhält wan 4--(3' -l^|1ur^l)-4-hydroxy-2-ijh'.inyl-2-tiii;r.:r-.l in-3-i £^vopi.ona -Ure-» die dann unter Bildung von 4-(5'-~-v.r_tf-l)-,>i .lou^l-^-taia-

v/ird. " · -

■ücJGpiol

daij da;r v.oriii.i^eii von BoiiipioJ -i v.-j udojMoln und

bo ; werdeu die u'-ioüiOl^onäen 4—ia^drox:>-ü-i sauren aerr;e;;UdU, die dann zur Bildung ihrer den- ij-i'njaaöliilkantr.äure dehydratisiert werden..

5 / 1 7 A 5 8AD OBlGlNAL

ί. '. ti

4-Hydroxy-2-thiazolin-5-alkansäuren

4-riydr oxy-4- ( 2-thienyl) 2-(o-tolyl)-2-thiazolin-5-essigsäure

2-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-4-(p-methoxyphenyl)-2-thiazolin-5-essigsäure

2-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-4-phenyl-2-thia- zolin-5-essigsäure

2-(p-0hlorphenyl)-4-hydroxy-4-( 2-thienyl) -2-thiazolin-5-essigsäure

4-Hydroxy-2,4-bis(pm ethoxyphenyl)-2-thiazolin-5-essigsaure

4-Hydroxy-4-(p-methoxy-

pbenyl)-2~(o-tolyl)-2-thiazolin-5-essigsäure

4-Hydroxy-4-phenyl-2-(o-

tolyl)-2-thiazolin-5-essigsäure

4-Hydroxy-4-phenyl-2-(ratolyl)-2-thiazolin-5-essigsäure

4-Hydroxy-2-(p-methoxy-

phenyl)-4-ptienyl-2-thia~ zolin-5-essigsaure

2-(o-Ohlorphenyl)-4-hydroxy-4-phenyl-2-thia- zoliii-5-essigsäure

4-IIydroxy-4-phenyl-2-(p-

tolyl)-2-thiazolin-5-essi^säure

4-itjdroxy-2-(1-naphthyl)·

4-phonyl~2-thiazoliri-5-

eosi'-säure

5-Thiaziolalkansäu3?en

4-(2-0}hienyl)-2-(o-tolyl)-5-thiazolessigsäure. Schmelzpunkt 136 bis 138⁰O.

2-(p-Ghlorphenyl)-4-(pmethoxyphenyl)-5-'bhiazolessigsäure, Schmelzpunkt 199 bis 201⁰O.

2-(p-0hlorphenyl)-4-phenyl-5-thiazolessigsäure, Schmelzpunkt 153 bis 155⁰O

2-(p-0hlorphenyl)-4-(2-thienyl> 5-thiazolessigsäure, Schmelzpunkt 137 bis 139⁰O.

2,4-ßis(p-methoxyphenyl)-5-thiazolessigsäure. Schmelzpunkt 176 bis 178^ö0.

4-(p-Methoxyphenyl)-2-(otolyl)-5-thiazolessigsäure, Schmelzpunkt 140 bis 141°0.

4-Phenyl-2-(o-tolyl)-5-tliia- ί zolessigsäure, Schmelzpunfcfc 165 bis 167⁰O. '■

4-Phenyl-2-(m-tolyi)-5-thiazolessigsäure, Schmelzpunkt 123 bis 125°0.

2-(p-Hethoxyphenyl)-4-phenyl-5-thiazolessigsäure. Schmelzpunkt 149,5 bis 152⁰O.

2-( o-Ohlorphenyl)-4-p-henyl-5-thiazolßSsigsäure, Schmelzpunkt ^SB bis 171°0.

4-Pheny1-2-(p-tolyl)-5-thiazolessigsäure, Schmelzpunkt 170 bis 171⁰O,

2-(1-iiap ht hyl)-4-phenyl-5-thiazolessigsäure. Schmelzpunkt 145 bis 148⁰G,

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909845/1745 BAt)

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J S St

- 14 -

4-fIydroxy-2-thiazolin-5-alkans äur en

4-Hydroxy-4-pheny1-2-(ptrifluorm ethylphenyl)-2-thiazolin-5-essigsäure

4-Hydroxy-2- (p-m ethoxy-

phenyl)-4-(2-thienyl)-2-

thiazolin-5-esaigsäure

4-Hydroxy-2-(2-naphthyl)-4-phenyl-2-thiazolin-5-essigsäure

4-Hydroxy-2-(p-raethoxyphenyl)-4-(2-naphthyl)-2-thiazolin-5-essigsäure

2-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-4-phenyl-2-thiazolin-5-propionsäur©.

4-Hydroxy-4-(1-naphthyl)-2-phenyl-2-thiazolin-5-essigsaure

4-Hydroxy-.4-(2-naphthyl)-2-phenyl-2-thiaz olin-5-essigsäure

4-Hydroxy-2j4-diphenyl-

2-thiazolin-5-essig-

säure

4-Hydroxy-4-(p-methoxy-

phenyl)-2-phenyl-2-thia-

zolin-5-essigsäure

4-Hydroxy-aT-raethyl-2,4-

diphenylphenyl-2-thiazolin-5-essigsäure

4-Hydroxy-2-phenyl-4-

(2·-thienyl)-2-thiazolin-5-essigsäure

4-Hydroxy-2-phenyl-4-(ptolyl)-2-thiazolin-5-essigsäure

5-1'hiazolallcansäuren

4-Phenyl-2-(p-trifluormethylphenyl-5-tbiazolessigsäur8, achmölzpunkt 143 bis 145°0.

2-(p-M©thoxyphenyl)-4-(2-thienyl )-5-tiiiazolessigsäur β, Schmelzpunkt 149 bis 151 G.

2-(2-Waphthyl)_4-phenyl-5-thiazolessigsänre. Schmelzpunkt 171 bis 17⁰

2-(p-Methoxyphenyl)-4-(2-naphthyl)-5-thiazⁱölessigsäure, Schmelzpunkt 160 bis 162°C.

2-(p-Ghlorphenyl)-4-phenyl-5-thiazolpropionsäure, Schmelzpunkt 177 bis 178⁰G.

4-(1-Waphthyl)-2-phenyl-5-thiazolessigsäure* Schmelzpunkt 166 bis 167⁰G.

4^(2-Naphthyl)-2-phenyl-5-thiazolessigsäure. Schmelzpunkt 168 bis 169⁰G.

2,4-Diphenyl-5-thiazolessigsäure, Schmelzpunkt 152 bis

4-(p-Wethoxyphenyl)-2-phenyl-5-thiazolessigsäure, Schmelzpunkt 178,5 bis 179,5°C.

a-Methyl-2,4-diphenyl-5-thiazolessigsäure. Schmelzpunkt 142 bis 144^ÖC.

2-Phenyl-4-(2'-thienyl)-5-thiazolessigsäure, Schmelzpunkt 134,5 bis 135,O⁰C.

2-Phenyl-4^(p-tolyl)-5-thiasolessigsäure, Schmelzpunkt 168 bis 169⁰G.

; -15-

909845/1745

^—Hydroxy-^-thiazolin-5-alkanBäuren

4-Hydroxy-2-(p-methoxyphenyl)-i—phenyl-^-thiazoliii-5-propionsäure

4-Hydroxy-4-pli enyl-2- ( otοIyI)-2-thiazqlin-5-propionsaure

^-Hydroxy-2,4-diphenyl*-2-thiazolin-5-propionsäure

4-Hydroxy-2-Co-methoxy-

phenyl)-iH-phenyl-2thi zolin-5-essigsäure

5-Thiaz olalkans äur en

2- (p-i j etlioxyptieny 1) -4-pli eny 1-5-thiazolpropionsäure,
Schmelzpunkt 1?4 bis 1⁹

4-Phenyl-2-' (o-tolyl) -5-thiazolpropionsäure, Schmelzpunkt .107 his 109⁰O-.

2,4-Diphenyl-5-thiazolpropionsäure, Schmelzpunkt 150⁰G.

2-(o-Methoxyphenyl)-4-phenyl-5-thiazolessigsäure. Schmelzpunkt 179 his 180,5⁰O.

Beispiel 6 '

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 4,"so werden die nochfolgenden 4-Hydroxy-2-thiazolin-5-ö.lkansäuren (I) hergestellt, die dann ihrerseits zur Bildung der nachfolgenden 5-TIiiaaolalkansäuren (II) dehydratisiert werden:

HOGU(GHR⁵) /^S

(I)

(II)

.oei in den Formeln die Reste κ , R , R⁷ und η die nach-

en haben.: ■

* * * 4 « 11

p-Ätliylplienyl

p-Trifluormethylphenyl

Phenyl pr-iitlioxyptienyl Phenyl p-Butylphenyl p-Nitrophenyl Phenyl p-Jodphenyl Phenyl. Phenyl Phenyl

si

Phenyl■ Phenyl

Furyl

p-iithoxyphenyl

p-Jodphunyl

m-Uroniphenyl

Phenyl

p-Fluorphonyl

Phenyl

p-Fropy!phenyl

si -.■

Wasserstoff . ß-Hetliyl

a,ii-Jiiuot;nyl iv assova to i'f .

.iOisru;." ".ν: Γ

stoff

ivthyl-4-brüiii-5-oxobutyrat C> c'jin Aceton OO ml) wird ;:u lUiiobenzamid. 0,:> ^) in Aceton (50 ml) suc-oguuuu. auch 1o btunden bei ^imiiiorteniperatur viird das ^ewünischte J3romwasserstoi'fsalz abfiltriert (2,0 g, 24>j) , Üctii.iölzpunict 77 ois 78⁰C. .

Analyse: gefunden (^): 44,8 O, 4,8 Ii₁ 4,0 H. .-. ■ "

die ßruttoforrael G₁₅H^₆BrNO₅U erfordert (^): 45,1 O₁ 4,7 H, 4,0 W.

-17-

% k 5 / 1 7 k

BAD ORIGINAL

t 1- fc · · » t

l. L t
LC ι.

- 17 -

In ähnlicher Weise ergeben die nachfolgenden Thioamide die angegebenen Bromwasserstoffprodukte, wobei der oben bezeichnete Ester-Reaktionspartner verwendet wurde»

Q?hioamid

Cyclohexylthiocarboxamid

p-Bromthiobenzamid

p-Chlorthiobenzamid

p-Fluorthiobenzamid

in-'I'rifluormethylthiobenzamid

(ο-, m- oder p-)-Methylthiobenzamid

p-HitrophenyItbiota enzamid

Produkt

Äthyl-4-hydroxy-2-cyclohexyl-2-thiazolin-4-acetat

Äthyl-^-hydroxy-·^- (p-bromphenyl) 2-thiazolin-^i—acetat

i'ithyi-4-hydroxy-2-(p-chlorphenyl)-2-thiazolin-4-acetat

Äthyl—4— hydroxy-2-(p-fluorphenyl)-2-thiazolin-4-acetat

Äthyl-4-hydroxy-2-(m-trifluormethylphenyl)-2-thiazolin-4-ac etat

iLthyl-4-hydroxy-2-(o-, in- oder ptolyl)-2-thiazolin-4-acetat

iithyl-4- hydroxy-2-(p-nitrophenyl)-2-thiazolin-4-acetat

Beispiel 8

Äthyl-2,5-cliphenyl-4-hydroxy-2-thiazolin-4-acetat

Ein Gemisch von Athyl-^-brom-J-oxo-^—phenylbutyrat (7,12 g), ÜJhiobenzaraid- (3>4 g) und wasserfreiem Natriumcarbonat (1,2 β) in Äthanol (50 ml 95JiS) wird bei 60 bis 70⁰G 5 Stunden gerührt. Das Gemisch wird dann verdampft und das organische hat erial in äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit Wasser, 2M Salzsäure und Wasser gewaschen, über

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909845/1745

MgSO₂, getrocknet und verdampft, wodurch man ein Öl (6,0 j erhält, das über Aluminiumoxid chromatcgraphiert wird. Das ELuieren mit Benzol ergibt den gewünschten Ester als kristallinen weißen Feststoff (1,8 g, 21^), Schmelzpunkt 90 bis 91°0.

Analyse: gefunden (#): 66,8 C, 5,5 H, 4,1 N, 9,6 S.

die Bruttoformel C^qH^qNOxU erfordert (#):

67,0 G, 5,3 H, 4,1 N, 9,4 B.

In ähnlicher V/eise ergeben die nachfolgenden Reaktionspartner die bezeichneten Produkte:

Ester

M ethyl-4-brom-3-oxo-4-(p-methoxyphenyl)-butyrat

iithyl-4-brom-4-(p-chlorphenyl)-3-oxo butyrat

Äthyl-4-brom-3-oxo-4-phenylbütyrat

iithyl-5-brom-4-oxo-5-phenyl- pentanoat

Ä'thyl-4-brom-3-oxo-4-(1 kiaphthyl) ■ butyrat

Äthyl-4-brora-3-oxo-4-phenyl- bujbyrat

!Ehioamid iDhiobenzamid

Thiobenzamid

p-Hethoxythiobenzamid

{Dhiobenzamid

'i'hiobenzaraid

p-Chlorthiobenzamid Produkt

xy-5-(pin ethoxyphenyl) -2-ph enyl 2-thiazolin-4-acetat

iithyl-4-hydr oxy-5- ( pchlorphenyl)-2-phenyl-2-thiazolin-4-ac etat

iLthyl-4-hydr oxy-2- ( pmethoxyphenyl)-5-phenyl-2-thiazolin-4- acetat

lthyl-2,5-diphenyl-4-hydroxy-2-thiaz olin-4-propionat

Athyl-4-hydroxy-5-(1·- naphthyl)-2-phenyl-2-thiazolin-4-acetat

Athyl-2-(p-chlorphenyl)-4-liydroxy-5-phenyl-2- thiazolin-4-acetat

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903845/17A5

Beispiel 9

4-p-Ghlorphenyl-4-hyab?oxy-2-phenyl-2~thiazolin-5-essig-

Ein gerührtes Gemisch von 5-ßrom"4-p-chlorphenyl-4-oxobuttersäure (400 g), Thiobenzamid (188 g) und Natrium carbonat (73,0 g) in Isopropy!alkohol (1 1) wird bei 60⁰G 1 Stunde erhitzt und dann in Wasser gegossen. Der ausgefällte gelbe Feststoff wird abfiltriert, mit Aceton ge waschen und getrocknet unter Bildung von 325 g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung, Schmelzpunkt 141 bis 142°C. Die analytische Erobe wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert.
Analyse: gefunden W): 58,7 G, 4,1 H, 3,9 -N.

die Bruttoformel O₁₇H^OlHO₅S erfordert <J>): , 58,7 0, 4,1 H, 4,0 K.

Beispiel 10
Äthyl-a-c,yclohexyl-'4-hydroxy-4-methyl-2-tliiazolin-5-acetat Eine Lösung von Gyclohexylthiocarboxamid (7^5 G» ö,ü5 Hol) in Aceton (25 ml) wird zu einer Losung von At-liyl-ß-acetylß-brompropionat (11,15 S, 0»05 Hol) in Aceton (-25 ml) zubegeben und das Gemiscli 0,5 Stunden bei Zimmertemperatur und: dann 5 Stunden bei 0⁰G gehalten. Das weiße kristalline .katerial wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und ge-

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90984S/1745 .***»****

trocknet unter Bildung von 6,84- g (37»6#) des Thiazolinesters als sein Hydrobromid, Schmelzpunkt 117 bis 118 0.

Analyse: gefunden Oi): 45,9 C, 6,7 H, 3,8 H.

die Bruttoformel G₁^H₂₅NQ₅S.HBr erfordert (#): 46,1 C, 6,7 H, 3,9 W.

Beispiel 11

2-GyCIoIIeXyI^-hydroxy-4-methyl-2-thiazolin-5-essigsäure

Die Reaktion von Cyclohexylthiocarboxamid (7,15 S, 0,05 Mol) und ß-Acetyl-ß-brompropionsäure (9,75 S, 0,05 Hol) nach dem Verfahren von Beispiel 10 ergibt 10,16 g (60,5$) Thiazolinsäure als Hydrobromid, Schmelzpunkt 129 bis I30 C.

Analyse: gefunden (jo): 43,1 G, 6,0 H, ,4,5 N.

die Bruttoformel C^pH^HC^o.H-ör erfordert (>»)/ 42,8 0, 6,0 Ii, 4,2 ii.

Beispiel 12
Äthyl-4-hydrox:/-2-cyclohexyl-2-thiazolin-4-aceta"t

Die Heaktion von Gyclohexylthiocarboaniid (7»15 S> °,05 Hol) und x-.thjl-4-broraacetoacetat (10,41 g, "0,05 hol) nach dem Verfahren Von Beispiel 10 liefert 11,0 g (62,5/ö) der in der "Überschrift bezeichneten Verbindung als Hydrobromid, Schmelzpunkt 124 ois 125°C.

—21 —

,909845/1745 ^BA® ORIQiNAL

* ft · λ * .

- 21 -

Analyse: gefunden (#>: 44,5 O, 6,5 H, 4,05 N.

die Bruttoformel G/·-Hp₁ NO-,B.HBr erfordert {%) : 44,5 G, 6,5 H, 4,0 N.

Beispiel 15 .

iithyl-2-p-chlorphenyl-4-hydroxy-2-thiazolin-4-acetat

Eine Lösung von p-Ghlorthiobenzamid (6,59 gj 0,0-5 Hol) in Aceton (40 ml) wird zu einer Lösung von iithyl-4-bromacetoace-tat (10,4'i g, 0,05 WoI) in Aceton zugegeben und das Gemisch 21 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das kristalline Material liefert nach Abfiltrieren und Waschen mit eiskaltem Aceton und eiskaltem Äther und Trocknen die in der Überschrift bezeichnete Verbindung (6,05 g, 42,5,^") als Iiydrobromid, Schmelzpunkt 97 bis 98⁰O.

Analyse: gefunden (;j): 41,0 G, 5,BH, 3,5 j.i.

die Jruttoformel G₁ ^i-LnOli-i^viJ.Hür erfordert (.-■>)*

41.0 0, 4,0 H, 5,7 ii.

Das aydrobromid ergibt nach Behandeln mit iHatriumhydrogencarbonat 72,8,--a Ausbeute der freien Läse, ochmelspunkt ois 110⁰C, nach Umkristallisieren aus ^vther.

6e: gefunden (,j) : 52,1 0, 4,6 H, 4,6 i... - \ die Bruttoforrael G₁₇-H₁^OlLiO₇U erfordert (^);

52.1 0, 4,7 χι-, 4,7 χί,

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45/1*7 45 *A0

Beispiel 14-

4-Hydroxy-2-(p-chlor~phenyl)-2-thiazolin-4-tropiorisäure

Die .Reaktion von p-uhlortniobenzamid und b-ßrorn-lävulinsäure liefert nach dem Verfahren von Beispiel 10 die. in der Überschrift bezeichnete Verbindung;..;.- .:_■ -. ,-

Bei der Herstellung von ^-Hj'droxy-thiazoliu-^ossigsäuren . wird natürlich ekie Y-HalOgenacetoessigsaure in; &er könnn-lieher Weise geschützt, um die Decarboxylierung zu^; vermeiden und nach der Cylisierungsrealction wird aie geschützte Gruppe in herkömmlicher Weise, beispielsweise ein Benzylester durch katalytische Hydrierung, entfernt*

Beispiel· 13 . "'*--■

2-(p-Chlörphenyl)-4- "aydröxy-S-thiaz.oliti^-l—essigsäure

Die Reaktion von Benzyl—l·-broraacetoacetat und p-Unloi'thio-· benzamid liefert a3enzyl-2^(p-chlorphenyl)-4-nydrox^--2-thiazolin-^-acetat, das nacafolgend in Tetrahydrofuran in* Gegenwart eines gleichen Gewichts lOpigem-PGlladiuTn-aui¹-nolzkohlen-Katalysator hydriert wird_:, viodurch man die in der Überschrift bezeichnete Verbindung erhält*

Die neuen und bisher unbekannten Verbindungen der vorliegen den Erfindung zeigen bei Standard-pharniakologischen Unter- . suchungen im allgemeinen die "Fähigkeit: Entzündungen zu verringern und sie sind daher als Mittel zur .Behandlung von

Entzündungen brauchbar.

Bei der pharmakologisahen Bewertung der Eigenschaften der Verbindungen dieser Erfindung werden die in vivo-Wirkungen der Verbindungen nach dem Verfahren von Winter u.a. und Buttle u.a., wie oben im einzelnen angegeben wurde, geprüft.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen, wenn sie oral nach dem oben angegebenen Versuchsverfahren mit einer Dosierung von 10 bis 250 mg/kg, abhängig von der in JFrage kommenden Veroindung, verabfolgt werden, eine allgemeine" anti-inflammatorische, d.h. entzündungshemmende Wirksamkeit. Gute Wirksamkeit wurde mit 4— (p-Chlorphenyl)-4-hydro-x^-^-phenyl-H-thiazolin-^-essigsäure, 4— (p-Bromphenyl)-4— hydroxy-2-pLienyl-2-thiazolin-5-essigsäure und Äthyl-2-p-chlorphonyl-4-hydroxy-2-thiazolin-^/i—acetat erhalten, wie dies im einzelnen in der nachfolgenden Tabelle aufgezeigt wird, die ihrerseits die #-Inhibierun_tj·, die Versuchslotierung und weiterhin die LDcq angibt, wobei der Versuch or;^!l bei hausen durchgeführt wurde.

• t— ι, p-Ohlorp ti on; l) -4-Uy droxj- k-t-hei ε-Loire

(pp_<>y £-.->. iiexij 1-2-■«. ..iuaolin—5— eüsi "LLure

ivj λ;.- Ι-2-Γ -c :■· ι orphenyl-4-

Γν dro::^. -C.-Z vZolin-4-acetat

909845/1745

Dosis	# Inhi bier uns	(I-iäuse)
	61	> 2000
50	51	> 400
25	53
-1Ol

Beispiel 16

2-Phenyl-4—p-chlorphenyl^-hydroxythiazolin-5-essigsäure 125 ^mS

Milchzucker 120 mg

Magnesiumstearat 5

• Kapseln aus den oben angegebenen Bestandteilen wurden in der Weise hergestellt, daß die Ansätze der Bestandteile innig gemischt und harte Gelatinekapseln (250 mg) mit dem Gemisch gefüllt wurden.

Beispiel 1?

2-Phenyl-4-p-broraphenyl-4-hydroxythiazolin-5-essigsäure . 125 mg

Milchzucker 100 mg

Avicel 50 mg

Getrocknete Maisstärke ' 4-0 mg

Magnesiumstearat , . 5

Tabletten aus. den obigen Bestandteilen wurden in der Weise hergestellt, daß man den Wirkstoff auf ca. 0,3.85 mrn, d.h. durch ein Din Prüfsieb Ur. 16 (40 mesh British Standard) siebt, das das zerkleinerte Material mit den anderen Bestandteilen mischte und zu Tabletten verpreßte.

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SAt)OFHGINAL

9 0 984 5/ 1 7 A 5 -^:

Claims

Patentansprüche :

1. 'ühiazolin der allgemeinen jJormel

H OH

und Säureadditionssalze desselben, worin der Rest R ein gegebenenfalls substituierter Arylrest (der ein lleteroarylrest sein kann) oder ein Cycloalkylrest, R ein niederer aliphatischer Säurerest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Derivat desselben, R Wasserstoff, niederes Alkyl oder ein gegebenenfalls substituierter Arylrest (der ein

2 Heteroarylrest sein kann) ist und der Rest R entweder die 4- oder 5-Stellung einnimmt, wobei dann der Rest R die verbleibende 4- oder 5-^tellung einnimmt.

2. Verfahren zur Herstellung eines Thiazolin der allge meinen Formel

R3

OH

9 Ö 9 8 A 5 / 1 7 A 5

ORlGiNAL

1 und öäureadditionssalze desselben, worin der liest R ein gegebenenfalls substituierter Arylrest (der ein Heteroarylrest sein kann) oder ein Oycloalkylrest, Ii der Rest einer niederen aliphatischen Säure mit 2 bis 6 Kohlenstoff-

■5 atomen oder ein Derivat derselben, IV Wasserstoff, niederes Alkyl oder ein gegebenenfalls substituierter Arylrest (der ein Heteroarylrest sein kann) ist und der Rest R"" entweder die 4- oder 5-ütellung einnimmt, wobei dann der Rest R^ die verbleibende 4— oder 5-^tellung einnimmt," dadurch tsekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen if'ormel

R^-GH-C-K² · oder R² - Gü - 0 -'R^

ι Ii ι ii

Hal O Hal O

mit einem Tnioamid der allgemeinen Formel S 8H

1 Ι' , Λ \

R-C- LiE₂ R ' - C. = i;H

(worin die Reste R , R und R·³ die oben angegebene Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom ist) unter milden .bedingungen, unterhalb der Dehydratisierungstüniperatur des i'hiazolin-Hydrohalogenids, umsetzt uzid, wenn gewünscht, mit einer Base zur Bildung der freien 'i'hiazolinbase behandelt .

5. Verfahren zur Herstellung eines uJhiazol der allgemeinen Formel

■ -27-

·■-■--■" ■■-■-■ q_AD ORIGINAL

"■'90984-5/1745 ^SA

H "

-1

worin der Rest R ein gegebenenfalls substituierter Arylrest (der ein Heteroarylrest sein kann) oder ein Gyclo-

alleylrest, R ein niederer aliphatischer Säurerest mit bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Derivat desselben, R* Wasserstoff, niederes Alkyl oder ein gegebenenfalls substituierter Arylrest (der ein Heteroarylrest sein kann)

ist und der Rest R entweder die 4~ oder 5-Stellung einnimmt, wobei dann der Rest R^ die verbleibende 4— oder 5-Stellung einnimmt, dadurch gekennzeichnet, daß ein entsprechendes 4—Hydroxy-thiazolin der allgemeinen Formel

H . OH

H² ■ '"

R¹

in welcher die Heste R , R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, durch Erhitzen über die Dehydratisierungstemperatur, wenn gewünscht in Gegenwart einer Säure, ueaydratisiert wird.

Arzneimittel, insbesondere mit enzündungshemmender

8AD ORIGINAL 9098 A-5/1745

ι S

wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der allgemeinen Eormel I

II OH

1 oder öaureadditionssalze derselben, worin der liest R ein gegebenenfalls substituierter Arylrest (der ein Hetero-

arylrest sein kann) oder ein Cycloalkylrest, R ein niederer aliphatischer Säurerest mit 2 bis 6 kohlenstoffatomen oder ein Derivat desseLben, R^ V/assersto±"f, niederes Alkyl oder ein gegebenenfalls substituierter Arylrest (der ein

Heteroarylrest sein kann) ist und der Rest R entweder die 4— oder 5~Stellung einnimmt, wobei dann der Rest R^ die verbleibende 4— oder 5-3tellung einnimmt, enthält.

BAD OntGlNAL 909845/1745