DE69625226T2

DE69625226T2 - Neue n-acetylierte 4-hydroxyphenylaminen derivate mit analgetischen eigenschaften sowie diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE69625226T2
Application number: DE69625226T
Authority: DE
Inventors: G. Nicolas BAZAN; Julio ona ALVAREZ-BUILLA GOMEZ
Original assignee: LSU MEDICAL CT FOUNDATION NEW; Louisiana State University Medical Center Foundation
Current assignee: LSU MEDICAL CT FOUNDATION NEW; Louisiana State University Medical Center Foundation
Priority date: 1995-04-21
Filing date: 1996-04-18
Publication date: 2004-01-22
Anticipated expiration: 2016-04-19
Also published as: JP3992156B2; PT853478E; US5554636A; DE69625226D1; ES2188755T3; EP0853478B1; EP0853478A4; AU5713396A; WO1996032940A1; DK0853478T3; ATE228838T1; US5621110A; JPH11509520A; EP0853478A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Reihe von neuen N-acetylierten 4-Hydroxyphenylamin Derivaten, auf Prozesse zur Herstellung derselben und auf pharmazeutische Zusammensetzungen die vorbenannte Derivate enthalten.
Diese Verbindungen besitzen analgetische Wirkung, jedoch keine fiebersenkende Wirkung und geringe leberschädigende Auswirkungen. Sie sind daher im Ergebnis wahrscheinlich besser verwendbar zur Behandlung von chronischem Schmerz und in Situationen in denen eine Verminderung der Körpertemperatur unerwünscht ist, als Paracetamol und andere nonsteroidale Analgetika (NSAID). Beispielsweise können diese Verbindungen in Patienten verwendet werden in denen Analgetika erforderlich sind, gleichzeitig aber die Körpertemperatur regulierende Mech anismen erhalten bleiben sollen, um den Körper gegen Infektionen zu schützen, wie das in postoperativen Prozessen der Fall ist.
Analgetika wie Paracetamol und andere NSAID ähnliche Arzneimittel wurden seit langem für die Behandlung von Schmerz und/oder als fiebersenkende Arzneimittel eingesetzt. Diese doppelte Wirkung ist jedoch im manchen Fällen kontraindiziert. Hinzu kommt, dass die hohe Rate an Todesfällen, die durch die leberschädigende Wirkung verursacht wird, eine erhöhte Sorgfalt erfordert, wenn diese Arzneimittel verabreicht werden.
Deshalb bleibt in diesem Gebiet der Bedarf bestehen nach neuen, besser selektiven Molekülen mit einem größeren pharmakologischen Potential und geringen leberschädigenden Auswirkungen zu suchen, die wenn möglich keinen fiebersenkenden Effekt besitzen, welcher im allgemeinen mit den bereits bekannten Arzneimitteln assoziiert ist.
Das US-Patent 4,4074,048 offenbart 4-Hydroxy-2H-1, 2-benzothiazin-3-carboxamid 1, 1-Dioxide mit entzündungshemmenden Eigenschaften und erwähnt ihre Verwendung bei der Herstellung von anderen bekannten entzündungshemmenden Präparaten. Das Dokument beschreibt keine Verbindungen, die frei von fiebersenkender Wirkung sind und geringen leberschädigenden Effekt haben.
Die vorliegende Erfindung beinhaltet eine Reihe von neuen N-acetylierten 4-Hydroxyphenylamin Derivaten, die über eine Alkylenbrücke mit dem Stickstoffatom einer 1,2-benzisothiazol-3(2H)-eins 1,1-dioxid Gruppe verbunden sind.
Es wurde überraschenderweise festgestellt, daß diese Verbindungen eine hohe analgetische Wirkung haben, jedoch frei von fiebersenkender Wirkung sind und zudem nur in geringem Maße leberschädigende Wirkungen haben. Zudem sind sie in industriellem Maßstab erhältlich, so dass sie sich vom Standpunkt ihrer möglichen therapeutischen Anwendung in der Klinik und folglich auch für ihre Nutzanwendung als zufrieden stellend erweisen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Reihe von neuen N-acetylierten 4-Hydroxyphenylamin Derivaten, die über eine Alkylenbrücke mit dem Stickstoffatom einer 1, 2-Benzisothiazol-3(2H)-eins 1,1-dioxid Gruppe verbunden sind, entsprechend der Formel I:
wobei n gleich 1 bis 5 ist.
Einige ausgewählte Beispiele der vorliegenden Erfindung im Folgenden:
2-[2,3-Dihydro-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2-yl 1,1-dioxid]-N-(4-hydroxyphenyl)-acetamid,
3-[2,3-Dihydro-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2-yl 1,1-dioxid]-N-(4-hydroxyphenyl)-propionamid,
4-[2,3-Dihydro-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2-yl 1,1-dioxid]-N-(4-hydroxyphenyl)-butanamid,
5-[2,3-Dihydro-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2-yl 1,1-dioxid]-N-(4-hydroxyphenyl)-pentanamid,
6-[2,3-Dihydro-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2-yl 1,1-dioxid]-N-(4-hydroxyphenyl)-hexanamid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Standardmethoden, bereits bekannte Verfahren die in der gängigen Literatur beschrieben sind und wie unten angegeben, hergestellt werden: Folglich,

A) eine Verbindung der Formel II, in der "n" bereits wie oben definiert wurde,
wird zur Reaktion gebracht mit einer Verbindung der Formel III
wobei Me ein Alkalimetall ist, beispielsweise Natrium oder Kalium und die Reaktion zu einer Verbindung gemäß der Formel I wie oben angegeben führt.
Oder alternativ,
B) eine Verbindung der Formel IV, in der "n" bereits wie oben definiert wurde,
wird zur Reaktion gebracht mit 4-Aminophenol, wobei eine Verbindung der Formel I entsteht.

Zum Beispiel kann die unter A) aufgeführte Alkylierung in ähnlicher Weise, wie bei H.L. Rice and G.R. Pettit (J. Am. Chem. Soc. 76, 302 (1954)) beschrieben, erfolgen.
Die unter B) angegebene Amidierung kann durch Anwendung einer der zahlreichen, in der Literatur beschriebenen Methoden erfolgen. So zum Beispiel durch Reaktion der entsprechenden Säurechloride einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, welche zuvor mit 4-Aminophenol erzeugt wurde, oder alternativ durch eine direkte Reaktion der Säure einer Verbindung der Formel IV und 4-Aminophenol, im Beisein einer dehydrierenden Substanz wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, auch in ähnlicher Weise beschrieben von G. Fölsch (Chem. Scand., 13, 1407 (1959)), erhalten wurde.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II, III und IV sind bekannt oder können durch Standardverfahren aus handelsüblichen Substanzen hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung beinhaltet auch die Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren, stabilen Salzverbindungen der Formel I, mit Metallen oder Aminen. Beispiele von Metallen die als Kationen dienen, können Alkalimetalle wie Natrium oder Kalium sein und Alkali-Erdmetalle wie Magnesium und Kalzium. Beispiele der zu verwendenden Aminen sind N,N-Dibenzylethylendiamin, Chloroprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin und Procain.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können alleine angewendet werden, aber üblicherweise werden sie mit einer pharmazeutischen Trägersubstanz gemischt, die entsprechend der Anwendungsart und den pharmazeutischen Standardmethoden ausgesucht wird. Sie können z. B. oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die als Arzneistoffträger Stärke oder Laktose enthalten, in Form von Kapseln, alleine oder gemischt mit Trägersubstanzen, oder als Sirup oder Suspension, die Farb- und Geschmacksstoffe enthalten. Sie können auch parenteral injiziert werden, so etwa intramuskulär, intravenös oder subkutan. Bei der parenteralen Anwendung, können sie vorzugsweise in steril, wässriger Lösung zusammen mit anderen Bestandteilen, wie Salzen oder Glucose, die eine Lösung isotonisch machen, verwendet werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Behandlung von Schmerz im Menschen angewandt werden, so auch oral, in Form von Gelatinekapseln oder zu Pastillen gepresst. Zur oralen therapeutischen Anwendung können die erwähnten Verbindungen mit Trägersubstanzen gemischt werden und in der Darreichungsform Pastille, Tablette, Kapsel, Elixier, Suspension, Sirup, Oblate, Kaugummi und ähnliches verabreicht werden. Die Arznei beinhaltet mindestens 0.5% der wirksamen Verbindung, kann aber abhängig von der Darreichungsform unterschiedlich sein, im besonderen Fall ungefähr zwischen 4% und 75% Gewichtsprozent der jeweiligen Einheit. Die Menge an wirksamer Verbindung in solchen Zusammensetzungen sollte dem entsprechen, was für das Erlangen der entsprechenden Dosierung erforderlich ist. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneien, die entsprechend der vorliegenden Erfindung, gewonnen werden, werden so hergestellt, dass jede oral zu verabreichende Dosierungseinheit zwischen 0.1 und 300 mg der wirksamen Verbindung enthält.
Bei der parenteralen Behandlung sollten die Verbindungen dieser Erfindung einer Lösung oder Suspension beigemengt sein. Diese Arzneimittel sollten mindestens 0.1% der wirksamen Verbindung enthalten, können aber auch zwischen 0.5% und 50% Gewichtsprozent der Arznei variieren. Der Anteil an wirksamer Verbindung in solchen Zusammensetzungen sollte dem entsprechen, was zur Erlangung der entsprechenden Dosierung erforderlich ist. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneien, die entsprechend der vorliegenden Erfindung gewonnen werden, werden so hergestellt, dass jede parenterale Dosierungseinheit zwischen 0.5 und 100 mg der aktiven Verbindung enthält. Intramuskulär kann die Dosis auf einmal oder aufgeteilt in bis zu drei Dosen verabreicht werden. Die intravenöse Verabreichung kann durch eine Veneninfusion über einen Tropf erfolgen. Die parenterale Verabreichung des Arzneimittels kann durch Ampullen, Einmalspritzen oder Mehrfachdosierungsfläschchen aus Glass oder Plastik erfolgen.
Umständehalber, können sich durch das Körpergewicht und den Zustand des Patienten und die Form der Verabreichung Abweichungen ergeben.
Die Reaktionsbedingungen, die für die Varianten A) und B) verwendet werden, sind wie folgt:
Als Lösungsmittel sind Wasser und alle inerten organischen Verbindungen vorgesehen, wie Alkohole, im besonderen Methanol, Ethanol, Isopropanol und N-Butanol; Äther, z. B. Dialkyläther, wie Diethyläther, Tertbutyl-methyl-äther, Diisopropyläther oder zyklische Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan; niedere aliphatische Caboxylsäuren wie Essig- und Propionsäure; niedere Dialkyformamide wie Dimethylformamid; niedere Alkylnitrile wie Rcetonitril; Dimethylsulfoxide; und flüssige heteroaromatische Basen wie Pyridin. Mischungen von Lösungsmitteln einschließlich Wasser können ebenfalls verwendet werden. Falls erforderlich können die Reaktionspartner auch ohne Lösungsmittel zur Reaktion gebracht werden.
Die Reaktionstemperatur variiert zwischen -10 und 160°C, vorzugsweise zwischen 0 und 150°C. Die Reaktion verläuft normalerweise am Siedpunkt des jeweiligen Lösungsmittels.
Die Reaktion kann sowohl unter Normal- als auch Hochdruck durchgeführt werden. Normalerweise geschieht dies unter Normaldruck.
Die Reaktionszeit variiert zwischen 2 und 3 Stunden. Entsprechend der Erfindung erfolgt die Abtrennung und Isolierung des während der Reaktion entstandenen Produktes durch allgemein zu diesem Zweck verwendete Methoden. Eine weitere Aufreinigung ist durch Rekristallisation, Destillation oder Chromographie möglich.
Die analgetische Wirkung wurde an CD-1 Mäusen (Charles River) durch die folgenden drei Methoden nachgewiesen:
Durch die Schwanzschlag-Methode (D'Amour F.E., Smith D.L, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74, 1941), dabei wird der Schwanz jeder Maus einem konzentrierten Lichtstrahl ausgesetzt; wenn das Tier einen Schmerz verspürt, dann bewegt es den Schwanz aus dem Lichtstrahl und die Latenzzeit bis zu dieser Reaktion wird gemessen. Die jeweilige Verbindung, dargestellt durch ein Symbol, wurde einer Gruppe von jeweils 10 Mäusen, in Dosen die auf der Abszisse dargestellt sind, oral verabreicht. Das Schmerzempfinden wurde vor und 15, 30, 60, 120 Minuten nach der Verabreichung der einzelnen Verbindungen gemessen. Die höchste Wirksamkeit (30 Minuten) wurde als Prozentsatz an Mäusen, bei denen sich die Latenzzeit bis zum Schwanzschlag mindestens verdoppelt hat, dargestellt.
Die zweite Methode ist die "hot plate"-Methode (Wolfe G. and MacDonald A.D., J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300, 1944) bei der die Maus auf eine Heizplatte mit einer Temperatur von 54°C gesetzt und die Latenzzeit bis zum Anheben eines Hinterbeines oder einem Sprung gemessen wird. Gruppen von jeweils 10 Mäusen, denen man die Verbindungen, in Dosen die auf der Abszisse dargestellt sind, oral verabreicht hat, wurden vor, 30 und 60 Minuten nach Verabreichen der Verbindungen dem "hot plate"-Testausgesetzt. Die mittleren Latenzzeiten nach 30 und 60 Minuten abzüglich der Basislatenz sind als Ordinate dargestellt.
Die dritte Methode misst die Anzahl der Verkrümmungen, die eine Maus nach der intraperitonealen Injektion von 10 mL/kg einer 0.4%igen Essigsäurelösung ausführt. Die Messungen wurden in Mäusen, denen jeweils die Trägersubstanz (Suspension K, Bioserve, Frenchtown, New Jersey, USA), Standard Arzneimittel (Parazetamol, Morphium) oder die zu testende Verbindung injiziert wurde, im Parallelansatz durchgeführt. Nach der oralen Verabreichung jeder einzelnen Verbindung bekamen die Mäuse (Gruppen von 8 oder mehr) eine intraperitoneale Injektion mit 10 mL/kg einer 0.4%igen Essigsäure. Die Anzahl der Verkrümmungen wurde 5–15 Minuten nach der Injektion von Essigsäure gemessen. Der prozentuale Anteil an Verkrümmungen, gemessen in Kontrollmäusen (31 ± 2.3), ist als Ordinate dargestellt.
Die Ergebnisse der drei Methoden sind in den entsprechenden 1, 2 und 3 zu sehen.
Die fiebersenkende Wirkung wurde in Sprague-Dawley Ratten, mit einem Gewicht zwischen 130–220 g, gemessen. Dazu wurden die Tiere subkutan mit einer 15%igen Hefesuspension in Salzlösung (1 mL/100 g Körpergewicht) injiziert. Die Körpertemperatur wurde über einen rektalen Wärmesensor, verbunden mit einem Cole-Palmer Thermometer, gemessen. Die Temperatur bei der das Experiment gestartet wurde, war diejenige, die 2 Stunden nach der Verabreichung der Hefe ermittelt wurde. Im Folgenden wurden Temperaturmessungen in Tieren durchgeführt, denen Paracetamol (Standard) oder die zu testend Verbindung oral verabreicht wurde (Suspension K, Bioserve). Die Ergebnisse, ermittelt als prozentualer Temperaturanstieg über dem Basiswert zum Wert, 6 Stunden nach der subkutanen Verabreichung der Hefe, sind in 4 dargestellt.
Die Toxizitätsstudien basierten auf der Messung zweier Parameter: Mortalität und Leberschädigung.
Die Mortalität wurde durch die orale Verabreichung von 1 g/kg Paracetamol oder der zu testenden Verbindung (aufgelöst in Suspension K, Bioserve) ermittelt. Zu diesem Zweck wurde die Anzahl der Mäuse, die 18 Stunden nach der Verabreichung der verschiedenen Verbindungen noch am Leben waren, gezählt. Die Ergebnisse sind Tabelle I zu sehen.
Für die Untersuchung zur Leberschädigung mussten die Mäuse über die Nacht fasten. Am darauf folgenden Morgen wurden die Verbindungen unter Äther-Anästhesie oral verabreicht. Wegen ihrer schlechten Löslichkeit wurde die Verbindung in Dimethylsulfoxid aufgenommen (560 mg/kg, in 35–40 μl DMSO). Paracetamol wurde in 0.5% Tragant in Salzlösung gelöst. 24 Stunden nach der Verabreichung der Verbindungen wurde den Tieren in Äthernarkose aus dem orbitalen Plexus mit heparinisierten Kapillarröhrchen Blut abgenommen. Die Proben wurden bei 2000 rpm für 10 Minuten zentrifugiert und anschließend die Plasmakonzentrationen von Glutamat-Oxalazetat-Transaminase (GOT) und von Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT) mit Hilfe von Sigma Kits spektrophotometrisch bestimmt. Die Anzahl der Tiere die in jeder Gruppe verwendet wurden, ist pro Spalte angegeben. Die Ergebnisse sind in 5 dargestellt.
Wie aus den pharmakologischen Untersuchungen klar gefolgert werden kann, zeigen die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung erhebliche analgetische Wirkung, haben keine nennenswerte fiebersenkende Wirkung und zeigen außerdem wenig leberschädigende Wirkung.
Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
Beispiel 1
2-[2,3-Dihydro-3-oxo-l,2-benzisothiazol-2-yl 1,1-dioxid]-N-(4-hydroxyphenyl)-acetamid
Eine Lösung, die 37.12 g (0.2 mol) 2-Chlor-N-(4-hydroxyphenyl)-acetamid und 41.03 g (0.2 mol) Kristallose in 200 mL wasserfreiem Dimethylformamid enthält, wird unter Rühren über 3 Stunden bis zur Rektifikation erhitzt. Nach dieser Zeit wird das entstandene NaCl abgefiltert und das Filtrat bei Unterdruck verdampft. Das erhaltene Ö1 kristallisiert in 200 mL n-Hexan/Azeton (1 : 1) und das dabei gewonnene Produkt wird in Ethanol rekristallisiert. Als Ergebnis werden 57 g (Ausbeute: 86%) eines weißen, kristallinen Feststoffes, Schmelzpunkt 204–6°C, gewonnen.
Beispiel 2
3-[2,3-Dihydro-3-oxo-l,2-benzisothiazol-2-yl 1,1-dioxid]-N-(4-hydroxyphenyl)-propionamid
Zu einer Lösung, zuvor auf 0°C gekühlt, bestehend aus 2.5 g (0.01 mol) 3-[2,3-Dihydro-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2-yl 1,1-dioxid]-propionsäure, 1.1 g (0.01 mol) 4-Aminophenol und 1.35 g (0.01 mol) 1-Hydroxy-1H-benzotriazol in 50 mL wasserfreiem Methylenchlorid, wird eine weitere Lösung aus 2.05 g (0.01 mol) 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid in 15 mL wasserfreiem Methylenchlorid tropfenweise und unter Rühren zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit werden die festen Bestandteile abgefiltert und durch Rekristallisation in Enthanol/Wasser (1 : 1) aufgereinigt. Auf diese Weise wurden 2.3 g (Ausbeute: 70%) eines kristallinen Feststoffes, Schmelzpunkt 237–90°C, gewonnen.
Beispiel 3
5-[2,3-Dihydro-3-oxo-l,2-benzisothiazol-2-yl 1,1-dioxid]-N-(4-hydroxyphenyl)-pentanamid
Zu einer Lösung, zuvor auf 0°C gekühlt, bestehend aus 2.8 g (0.01 mol) 5-[2,3-Dihydro-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2-yl 1,1-dioxid]-valeriansäure, 1.1 g (0.01 mol) 4-Aminophenol und 1.35 g (0.01 mol) 1-Hydroxy-1H-benzotriazol in 50 mL wasserfreiem Methylenchlorid, wird eine weitere Lösung aus 2.05 g (0.01 mol) 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid in 15 mL wasserfreiem Methylenchlorid, tropfenweise und unter Rühren zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit werden die festen Bestandteile abgefiltert und durch Rekristallisation in Ethanol/Wasser (1 : 1) aufgereinigt. Ruf diese Weise wurden 2.0 g (Ausbeute: 54%) eines kristallinen Feststoffes, Schmelzpunkt 162–4°C, gewonnen.
Beispiel 4
6-[2,3-Dihydro-3-oxo-l,2-benzisothiazol-2-yl 1,1-dioxid]-N-(4-hydroxyphenyl)-hexanamid.
Zu einer Lösung, zuvor auf 0°C gekühlt, bestehend aus 7.74 (0.026 mol) 5-[2,3-Dihydro-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2-yl 1,1-dioxid]-capronsäure, 2.84 g (0.026 mol) 4-Aminophenol und 3.52 g (0.026 mol) 1-Hydroxy-1H-Benzotriazol in 260 mL wasserfreiem Methylenchlorid, wird eine Lösung, bestehend aus 5.36 g (0.026 mol) 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid im 70 mL wasserfreiem Methylenchlorid, tropfenweise und unter Rühren zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit werden die unlöslichen festen Bestandteile durch Filtration abgetrennt und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Rückkristallisation in Ethanol/Wasser (1 : 1) aufgereinigt. Auf diese Weise wurden 6 g (Ausbeute: 60%) eines kristallinen Feststoffes, Schmelzpunkt 131–3°C, gewonnen.
Fiebersenkende Wirkung:
Die Injektion der Hefe verursachte einen Anstieg der rektalen Temperatur um 2.46 ± 0.08°C (± SEM; n = 5 Ratten).
Paracetamol verringerte die Fieberantwort in Abhängigkeit von der Dosis, mit ED₅₀ = 77.7 mg/kg. Das dem Beispiel 1 entsprechend gewonnene Produkt zeigte bei den verwendeten Dosen keine fiebersenkende Wirkung (4).
Toxizität:
Die Tabelle 1 veranschaulicht die Ergebnisse der Sterblichkeit von Mäusen, denen die Verbindung entsprechend dem Beispiel 1 oder Paracetamol mit einer Dosis von 1 g/kg Körpergewicht verabreicht wurde. 18 Stunden nach der Verabreichung hat nur eine der 11 Mäuse, die mit Paracetamol behandelt wurden, überlebt. Alle 10 Mäuse, denen eine Verbindung entsprechend dem Beispiel 1 verabreicht wurde, haben überlebt.

Arzneimittel Überlebende/Gesamt

Verbindung entsprechend Beispiel 1 Paracetamol 10/10 1/11

Tabelle 1
Ferner verursachte die oral Gabe von Paracetamol an Mäuse (550 mg/kg in 0.5% Tragant) einen merklichen Anstieg der Plasmakonzentrationen der GPT und GOT Transaminasen (5). Dimethylsulfoxid (DMSO) alleine verursachte einen beträchtlichen Anstieg beider Transaminasen. Dagegen verursachte die orale Gabe der Verbindung die entsprechend nach Beispiel 1 gewonnen wurde, gelöst in DMSO (560 mg/kg in 30–40 μl DMSO), keine Veränderung der Basiswerte von GOT, und führte tatsächlich zu einer Verminderung im Anstieg der GOT Menge, die durch die Verabreichung von DMSO verursacht wurde (5).
Zusammenfassend sollte hervorgehoben werden, dass die Verbindung, die entsprechend dem Beispiel 1 gewonnen wurde, über eine analgetische Wirkung verfügt, die der von Paracetamol gleichzusetzen ist, im Gegensatz dazu aber viel weniger toxisch ist und der – was noch wichtiger ist – eine leberschädigene Wirkung fehlt. Darüber hinaus besitzt die besagte Verbindung den großen Vorteil, dass sie keine fiebersenkende Wirkung zeigt, da eine Fiebersenkung vorhandene Infektionen in der post operativen Phase verschleiern kann. Aus diesem Grund wäre die Behandlung von Schmerz nach einem operativen Eingriff eine klare Indikation für die entsprechend dem Beispiel 1 gewonnene Verbindung. Hierzu sollte noch die allgemeine Anwendung von Paracetamol als Schmerzmittel hinzugefügt werden, wobei kein erhebliches Risiko einer Leberschädigung hinzukommt wenn dieses Arzneimittel in hoher Dosierung verwendet wird.

Claims

Eine Verbindung der Formel I
wobei n gleich 1 bis 5 ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, die ausgewählt ist aus: 2-[2,3-Dihydro-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2-yl 1,1-dioxid]-N-(4-hydroxyphenyl)-acetamid, 3-[2,3-Dihydro-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2-yl 1,1-dioxid]-N-(4-hydroxyphenyl)-propionamid, 4-[2,3-Dihydro-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2-yl 1,1-dioxid]-N-(4-hydroxyphenyl)-butanamid, 5-[2,3-Dihydro-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2-yl 1,1-dioxid]-N-(4-hydroxyphenyl)-pentanamid, 6-[2,3-Dihydro-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2-yl 1,1-dioxid]-N-(4-hydroxyphenyl)-hexanamid.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Heilbehandlung von Schmerz, welche eine hohe analgetische Wirkung entfaltet, keine fiebersenkende Wirkung zeigt und wenig leberschädigende Auswirkungen hat, enthaltend wenigstens eine der Verbindungen gemäß Anspruch 1.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine hohe analgetische Wirkung entfaltet, keine fiebersenkende Wirkung zeigt und wenig leberschädigende Auswirkungen hat, enthaltend wenigstens eine der Verbindungen gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch annehmbare Träger.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4 enthaltend wenigstens eine der Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 2-[2,3-Dihydro-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2-yl 1,1-dioxid]-N-(4-hydroxyphenyl)-acetamid, 3-[2,3-Dihydro-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2-yl 1,1-dioxid]-N-(4-hydroxyphenyl)-propionamid, 4-[2,3-Dihydro-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2-yl 1,1-dioxid]-N-(4-hydroxyphenyl)-butanamid, 5-[2,3-Dihydro-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2-yl 1,1-dioxid]-N-(4-hydroxyphenyl)-pentanamid, und 6-[2,3-Dihydro-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2-yl 1,1-dioxid]-N-(4-hydroxyphenyl)-hexanamid.
Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1 umfassend ein zur Reaktion bringen einer Verbindung der Formel II, wobei n eine Zahl zwischen 1 und 5 ist,
mit einer Verbindung der Formel III
wobei Me ein Alkalimetal ist, und die Reaktion zu einer Verbindung der Formel 1 gemäß Anspruch 1 führt.
Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 umfassend ein zur Reaktion bringen einer Verbindung der Formel IV, wobei n eine Zahl zwischen 1 und 5 ist,
mit 4-Aminophenol, wobei ein Verbindung der Formel I entsteht.
Das Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei das Alkalimetal Natrium oder Kalium ist.
Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Schmerz.
Die Verwendung gemäß Anspruch 9, wobei eine effektive Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 2 zur Behandlung von Schmerz eingesetzt wird.