DE3245469C2

DE3245469C2 -

Info

Publication number: DE3245469C2
Application number: DE3245469A
Authority: DE
Inventors: Bernard John Beeston Nottingham Gb Armitage; Margaret Lorimer West Bridgford Nottingham Gb Donaldson
Original assignee: Boots Co PLC
Current assignee: Boots Co PLC
Priority date: 1981-12-08
Filing date: 1982-12-08
Publication date: 1991-11-07
Also published as: ES517984A0; NO824112L; AU9084582A; CH654288A5; NO156165B; NL8204471A; PT75889A; BE895269A; IT8224624A0; AT391688B; JPS58113144A; AU555937B2; DE3245469A1; DK541782A; SE8206984D0; IT8224624A1; SE459090B; IE822766L; CA1202329A; NZ202672A

Description

Die Erfindung betrifft eine Verbindung mit therapeutischer Wirksamkeit, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung und therapeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindung enthalten.

Die Verbindung (2-(2-Fluor-4-byphenyl)propionsäure, die durch den internationalen, keinem Eigentümer zustehenden Namen Flurbiprofen bekannt ist, stellt eine Verbindung mit entzündungshemmenden, analgetischen und antipyretischen Eigenschaften dar. Sie ist ein wertvolles therapeutisches Mittel und wird beispielsweise zur Behandlung von rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis und ankylosierender Spondy litis eingesetzt. Flurbiprofen kommt als ein racemisches Gemisch von zwei optischen Isomeren vor, dem rechtsdrehenden oder (+)-Isomeren und dem linksdrehenden oder (-)-Isomeren. Die Erfindung betrifft ein Salz das (+)-Isomeren von Flurbiprofen, welches das pharmakologisch aktive Isomere darstellt.

Die Erfindung schafft das N-Methyl-D-glucaminsalz von (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure, eine Verbindung, welche vorteilhafte Eigenschaften für die Verwendung in der Therapie besitzt. Beispielsweise zeigt das Salz ein hohes Maß an Wasserlöslichkeit und ist für die Herstellung von wäßrigen Lösungen von (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)pro pionsäure zur parenteralen Injektion geeignet.

Die Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die das N-Methyl-D-glucaminsalz der (+)-2-(2- Fluor-4-biphenylyl)propionsäure enthalten, welches nach folgend als "Salz" bezeichnet wird, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger. Diese Zusammensetzungen können die Formen einer beliebigen der bekannten Zusammen setzungen für die enterale (d. h. orale oder rektale), parenterale oder äußere Anwendung annehmen. Die Verfahren und die verwendeten Exzipienten bei der Herstellung derartiger Zusammensetzungen sind dem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazie bekannt. Die Zusammensetzungen können ein oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe enthalten.

Zusammensetzungen für die orale Verabfolgung sind die bekannten Formen für eine derartige Darreichung, beispiels weise Tabletten, Kapseln, Granalien und Sirupe. Tabletten können durch Vermischen des Salzes mit einem inerten Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Lactose, in Gegenwart eines auflösenden Mittels, wie beispielsweise Maisstärke, und eines Gleitmittels, wie beispielsweise Stearinsäure, und Tablettierung des Gemisches nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Ähnlich können Kapseln, beispielsweise Hart- oder Weich-Gelatinekapseln, welche das Salz mit oder ohne zugesetzten Exzipienten enthalten, in herkömmlicher Weise dargestellt werden. Granalien für die Rück bildung einer flüssigen Darstellung mit Wasser zur oralen Verabfolgung können durch Vermischen des Salzes mit einem wasserlöslichen Verdünnungsmittel, beispielsweise Sucrose oder Lactose, und mit einer Lösung eines Bindungsmittels, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Gummi arabicum (acacia) oder Methylcellulose, und Granulieren des Gemisches nach bekannten Verfahren, hergestellt werden. Die Granalien werden geeigneterweise in Beuteln verpackt, wobei jeder Beutel eine Einheitsdosis des Salzes zur Verfügung stellt. Wäßrige Sirupe, welche das Salz enthalten, können in einer herkömmlichen Weise hergestellt werden.

Zusammensetzungen für die rektale Verabfolgung sind die bekannten pharmazeutischen Formen für eine derartige Verab folgung, beispielsweise Suppositorien mit Kakaobutter, Polyäthylenglykol oder Triglyceridbasen.

Zusammensetzungen für die parenterale Verabfolgung sind die bekannten pharmazeutischen Formen für eine derartige Verab folgung, wie beispielsweise sterile Lösungen in wäßrigen Medien.

Zusammensetzungen für die äußere Verabfolgung sind die bekannten pharmazeutischen Formen für eine derartige Verab folgung, wie beispielsweise Salben, Cremes, Lotionen und Gele.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ein oder mehrere herkömmliche Hilfsstoffe, wie Süßstoffe, Geschmacks stoffe und färbende Stoffe enthalten.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Einheitsdosisform enthalten vorteilhafterweise 10 bis 250 mg, insbesondere 25 bis 100 mg des Salzes.

Das erfindungsgemäße Salz kann bei der Behandlung von rheumatischen Erkrankungen und anderen Entzündungszuständen bei Menschen eingesetzt werden. Derartige rheumatische Erkrankungen umfassen rheumatische Arthritis, Osteoarthritis und ankylosierende Spondylitis. Das Salz ist auch als Analgetikum geeignet. So erreicht es beispielsweise Schmerz linderung in Fällen von Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Nach- Episiotomieschmerzen und mit der Menstruation verbundenen Schmerzen.

Die tägliche Dosis des Salzes für Erwachsene liegt im allgemeinen im Bereich von 10 bis 500 mg, üblicher sind 30 bis 300 mg, die in einer einzigen oder in unterteilten Dosen verabfolgt werden.

Das erfindungsgemäße Salz kann in an sich bekannter Weise durch direkte Über führung der (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure in das Salz hergestellt werden.

Die Überführung in das Salz kann in einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen flüssigen Medium durchgeführt werden. Beispielsweise kann (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure portionsweise einer wäßrigen Lösung der stöchiometrischen Menge von N-Methyl-D-glucamin zugesetzt werden. Alternativ dazu kann eine Lösung der Säure in Ethanol einer wäßrigen Lösung der stöchiometrischen Menge des Amins zugegeben werden. Das feste Salz kann aus seiner wäßrigen Lösung auf her kömmliche Weise, beispielsweise durch Eindampfen zur Trockne, isoliert werden.

Die Überführung in das Salz kann in einem geeigneten heißen organischen Lösungsmittel, welches anschließend abgekühlt wird, um die Kristallisation des Salzes zu bewirken, durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen beispielsweise Isopropanol, Tetrahydrofuran, Bis(methoxyethyl)ether und 4-Methyl-1,3- dioxolan-2-on. Wenn Tetrahydrofuran verwendet wird, so ist es bevorzugt, einen geringen Anteil, wie beispielsweise 2% v/v an Wasser in das Lösungsmittel bei der Überführung in das Salz einzugeben, um die Auflösung des Salzes zu erleichtern, und anschließend das Wasser durch azeotrope Destillation vor der Kristallisation des Produktes zu entfernen. Auf diese Weise wird das Salz in einer sehr hohen Ausbeute erhalten und dieses Verfahren stellt eine bevorzugte Methode zur Darstellung des erfindungs gemäßen Salzes dar.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß bei der Verwendung von Isopropanol als Lösungsmittel für die Überführung in das Salz bei der Kristallisation eine annähernd quantitative Ausbeute erhalten wird, und die Verwendung von Isopropanol ist besonders bevorzugt.

Es wurde gefunden, daß mittels der zuvor beschriebenen Ver fahren, die eine Kristallisation des Produktes einschließen, das Salz in einer Form erhalten wird, die leichter filtrierbar ist als das entsprechende Natriumsalz, wenn es durch einen ähnlichen Prozeß hergestellt wird. Das ist ein deutlicher Vorteil für die Herstellung des erfindungsgemäßen Salzes im Handelsmaßstab. In fester Form ist das erfindungsgemäße Salz stabil und nicht hygroskopisch und besitzt den Vorteil einer verbesserten Stabilität gegen über Licht im Vergleich mit der Stammsäure (+)-2-(2-Fluor-4- biphenylyl)propionsäure.

Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Bei spielen erläutert, worin der Begriff "aktiver Bestandteil" das N-Methyl-D-glucaminsalz der (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl) propionsäure bezeichnet und die Temperaturen in °C angegeben sind.

Beispiel

Ein Gemisch von (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure (567 g, 2,32 Mol), N-Methyl-D-glucamin (453,5 g, 2,32 Mol) und Isopropanol (5250 ml) wurde auf 70 bis 80° erhitzt, um eine Lösung zu bilden. Die Lösung wurde durch Filtrieren über eine heiße Kieselgur-Einlage geklärt, welche dann mit heißem Isopropanol (550 ml) gewaschen wurde. Das ver einigte Filtrat und Waschlösung wurde gerührt und auf 0 bis 5° gekühlt, um ein kristallines Produkt zu ergeben. Das Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, mit eiskaltem Isopropanol (500 ml) gewaschen und bei 50° unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurde das N-Methyl-D-glucaminsalz der (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 115,5 bis 118° erhalten. [α](C=1% Gewicht/Volumen in Ethanol) -21,6°. Die Ausbeute betrug 1006,8 g, was 98,6% des theoretischen Wertes entspricht.

Beispiel 2

Ein Gemisch von (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure (2,44 g, 0,01 Mol), N-Methyl-D-glucamin (1,95 g, 0,01 Mol), Tetrahydrofuran (50 ml) und Wasser (1 ml) wurde erhitzt, um eine Lösung zu bilden. Wasser wurde durch azeotrope Destillation entfernt, wobei 22 ml Destillat gesammelt wurden, welche durch 22 ml wasserfreies Tetra hydrofuran ersetzt wurden. Die erhaltene heiße Lösung wurde durch Filtrieren über eine heiße Kieselgur-Einlage geklärt und anschließend unter Rühren auf 5° abgekühlt. Der erhaltene kristalline Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit eiskaltem Tetrahydrofuran (5,0 ml) gewaschen und bei 50° unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurde das N-Methyl-D-glucaminsalz der (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)pro pionsäure mit einem Schmelzpunkt von 115,5 bis 188°, [α](C=1% Gewicht/Volumen in Ethanol) -21,6°, erhalten. Die Ausbeute betrug 4,19 g, was 95,4% des theoretischen Wertes entspricht.

Beispiel 3

Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen herge stellt:


Gewichtsteile
Aktiver Bestandteil	50,0
Lactose	78,5
Polyvinylpyrrolidon	5,0
Maisstärke	15,0
Magnesiumstearat	1,5

Der Wirkstoff, die Lactose und ein Teil der Stärke werden vermischt und mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Ethanol granuliert. Das Granulat wird mit dem Magnesiumstearat und dem Rest der Stärke vermischt und das Gemisch in einer Tablettierungsmaschine gepreßt, um Tabletten, die 50,0 mg des Wirkstoffes enthalten, zu ergeben.

Beispiel 4

Kapseln wurden auf die nachstehend beschriebene Art herge stellt. Ein Gemisch des Wirkstoffes (45 Gewichtsteile) und Lactosepulver (205 Gewichtsteile) wird in Hartgelatinekapseln, wovon jede Kapsel 45 mg des Wirkstoffes enthält, eingefüllt.

Beispiel 5

Bei der Herstellung von Suppositorien werden 100 Gewichts teile des fein gemahlenen Wirkstoffes in 1214 Gewichtsteile Triglycerid-Suppositoriengrundlage eingebracht und das Gemisch wird zu Suppositorien geformt, welche jeweils 100 mg des Wirkstoffes enthalten.

Beispiel 6

Fläschchen mit einer Lösung zur Injektion wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Wirkstoff
1100 g
Mannitol	1100 g
Wasser, auf	11 Liter

Der Wirkstoff und Mannitol werden in einem Teil des Wassers gelöst und das Volumen der Lösung wird auf 11 Liter einge stellt. Die erhaltene Lösung wird durch Filtrieren sterilisiert und in sterile Fläschchen eingefüllt, wovon jedes 1,65 ml der Lösung enthält.

Claims

1. N-Methyl-D-glucaminsalz der (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure.

2. Verfahren zur Herstellung des N-Methyl-D-glucaminsalzes der (+)-2- (2-Fluor-4-biphenylyl)propinsäure, dadurch gekennzeichnet, daß die (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure direkt in das Salz überführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem heißen organischen Lösungsmittelmedium auf der Basis von Isopropanol, Tetrahydrofuran, Bis(methoxyethyl)-ether oder 4-Methyl- 1,3-dioxolan-2-on durchführt und das Salz durch nachfolgendes Abkühlen auskristallisiert.

4. Verfahren zur Herstellung des N-Methyl-D-glucaminsalzes der (+)-2-(2- Fluor-4-biphenylyl)propionsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man die Überführung in das Salz, ausgehend von der Säure und dem Amin, in heißem wäßrigen Tetrahydrofuran durchgeführt, das Wasser aus der erhaltenen Lösung durch azeotrope Destillation entfernt und die erhaltene Lösung abkühlt, um die Kristallisation des Salzes zu bewirken.

5. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt des N-Methyl-D-glucaminsalzes der (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propion säure zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.