AT341515B

AT341515B - Verfahren zur herstellung von neuen (2-oxo-pyrrolidin-1)-essigsaurehydraziden

Info

Publication number: AT341515B
Application number: AT61476A
Authority: AT
Original assignee: Chemisches Lab Fritz Walter La
Priority date: 1976-01-29
Filing date: 1976-01-29
Publication date: 1978-02-10
Also published as: ATA61476A

Description

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lung von (2-Oxo-pyrrolidin-1)-acetamid (Piracetam). Auch haben diese Hydrazide als solche eine überlegene pharmakologische Wirksamkeit, z. B. als Psychopharmaka (nootrope Substanzen).

Die Substanz (2-Oxo-pyrrolidin-1)-acetamid ist in neuerer Zeit unter dem generic name Piracetam als ArzneimittelgegenReisekrankheit, zur Behandlung seniler Involution (A. J. Stegink, Arzneimittelforschung22, Nr. 6 [1972], S. 975 bis 977) und als nootropes Mittel zur günstigen Beeinflussung des Lernvermögens eingesetzt worden (W. Strehl, A. Brosswitz, Therapiewoche 36,1972, S. 2975). Nach den Angaben von J. Charbaut et al (Ann. Med. - Psychol. 1 [1973], S. 281 bis 286) war nur bei 45% von geriatrischen Patienten eine Besserung zu erkennen, bei weiteren 40% hingegen nicht.

Aus derAT-PS Nr. 261599 ist bekannt, das (2-Oxo-pyrrolidin-1)-acetamid aus (2-0xo-pyrrolidin-l)-es- sigsäureäthylester durch Amidierung mit Ammoniak herzustellen.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen bereitzustellen, die eine überlegene Wirksamkeit als Psychopharmakum besitzen. Als solche erweisen sich die erfindungsgemäss herstellbaren neuen (2-Oxo-pyrrolidin-1)-essigsäurehydrazide der Formel
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worin R1 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer Gruppe der Formel
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hat.

Diese neuen Verbindungen der Formel (I) stellen zudem Ausgangsstoffe für die Herstellung der erwähnten Acetamid dar.

Die neuen Hydrazide werden dadurch hergestellt, dass man (2-0xo-pyrrolidin-l) -essigsäureester der Formel
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worin R2 eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Hydrazin oder mit einem Hydrazinderivat der Formel (I), worin R1 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, umsetzt.

Ineinerbesonderen Ausführungsform ist bei diesem Verfahren vorgesehen, dass man (2-Oxo-pyrrolidin-
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kann, wie er aus seinem Herstellungsverfahren anfällt. Wenn man nämlich bisher bekannte (2-Oxo-pyrrolidin-1)-essigsäureester verwenden will, stellt man fest, dass diese jeweils nur in stark verunreinigter Form zur Verfügung stehen und infolge der hohen Siedepunkte nur schwer und aufwendig zu reinigen sind. Die Unreinheit dieser Essigsäureester spielt bei dem erfindungsgemässen Verfahren keine Rolle, da die Hydrazidbildung stets glatt verläuft und sehr reine Hydrazide erhalten werden.

Die Umsetzung der (2-0xo-pyrrolidin-l) -essigsäureester der Formel (ni) mit Hydrazin verläuft im all-

gemeinen exotherm und beginnt daher beim Zusammenmischen der Komponenten spontan. Dabei ist die Reaktionsgeschwindigkeit unter anderem von der Reaktivität der Estergruppierungen abhängig. Man kann die Temperatur der Mischung, deren Reaktion z. B. bei Zimmertemperatur bereits beginnt, entweder durch die
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dereigenenbeaktionswärmedurch stellt man die Reaktionsgeschwindigkeit auf die Reaktivität der Komponenten ein.

Die Verwendung von (2-0xo-pyrrolidin-l) -essigsäuremethylester ist wegen der Reaktivität dieses Esters bevorzugt. Man kann aber auch in gleicher Weise den Äthylester, den Propylester, den Isopropylester oder die Butylester verwenden.

Zweckmässig ist, wenn man für diese Umsetzung ein Lösungsmittel zusätzlich verwendet, beispielsweise niedrige Alkanole, wie Methanol oder Isopropanol. Durch die Verwendung eines Lösungsmittels lässt sich die Umsetzung noch genauer steuern und der Temperaturanstieg bis zu einer bestimmten Höhe regulieren.

Die zusätzliche Verwendung eines Lösungsmittels hat Einfluss auf die Wärmeverteilung im Reaktionsgemisch, aufdieReaktlonsgesohwindigkeitunddaheraufdie Gesamtzeit der Umsetzung. Wenn im Anschluss an das Ver- mischen der Komponenten (durch Eintropfen des Esters) die Temperatur bis zum Sieden des Lösungsmittels erhöht wird, lässt sich durch das ausgewählte Lösungsmittel auch diese Temperatur genau einstellen. So wird beispielsweise bei der Umsetzung mit dem Essigsäuremethylester in Methanol oder Isopropanol im Anschluss an das Vermischen der Komponenten noch einige Stunden zum Rückfluss erhitzt. Anschliessend kristallisiert das erwünschte Hydrazid aus der erkalteten Reaktionsmischung aus und kann leicht gewonnen, mit einem Lö- sungsmittel nachgewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet werden.

Für die Umsetzung des Esters der Formel (EI) mit Hydrazin benötigt man zur Bildung des Hydrazids auf diese Weise etwa molare Verhältnisse, d. h. 1 Mol Ester auf 1 Mol Hydrazin. Zweckmässig arbeitet man je-
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mit einemMankannbeidiesem Verfahren das übliche, technisch erhältliche Hydrazinhydrat einsetzen. Sofern man Lösungsmittel, die geringe Wasseranteile enthalten, und/oder Hydrazinhydrat einsetzt, wird das Wasser durch aceotrope Destillation ohnehin zuerst und leicht abgetrieben, so dass es nicht stört.

Wenn man weniger als 1 Mol Hydrazin/Mol Ester einsetzt, beispielsweise 0,9 Mol Hydrazin, ergeben sich trotz des theoretischen Esterüberschusses im Reaktionsgemisch keine Nachteile. Bei Esteruberschuss kann das zunächst gebildete Hydrazid der Formel (I), worin R1 die Bedeutung von Wasserstoff hat, mit dem Ester weiter reagieren, wobei das Hydrazid der Formel (I) entsteht, worin R1 die Bedeutung einer Gruppe der Formel (n) hat. Wenn auf diese Weise beide Hydrazide nebeneinander entstehen, ergeben sich keine Schwierigkeiten, diese Substanzen voneinander zu trennen.

Das Hydrazid der Formel (I), worin R die Bedeutung von Wasserstoff hat, ist beispielsweise in warmem Methanol oder warmem Isopropanol löslich, dagegen das Hydrazid der Formel (I), worin R1 die Bedeutung einer Gruppe der Formel (n) hat, nur in heissem Methanol löslich. Das bedeutet, dass man zunächst mit warmem Isopropanol die eine Verbindung sauber abtrennen kann.

Die Bildung des Hydrazids der Formel (I), worin R1 die Bedeutung einer Gruppe der Formel (tri) hat, nämlich 1,2-Bis-(2-oxo-pyrrolidin-1)-essigaäurehydrazid, erfolgt im allgemeinen bei höherer Temperatur (oberhalb 50 C, vorzugsweise zwischen 100 und 1800C), bei nur geringen Lösungsmittelanteilen bzw. ohne Verwendung von Lösungsmittel und bei entsprechendem Esteriibersohuss, wenn man von Hydrazin als zweiter Umsetzungskomponente ausgeht, bzw. durch Umsetzung direkt zwischen dem (2-0xo-pyrrolidin-l)-essigsäu- rehydrazidund dem (2-0xo-pyrrolidin-l)-essigsäureester. Wenn man als Lösungsmittel solche mit höherem Siedepunkt und beispielsweise in kleineren Mengen einsetzt, z. B.

Butanole oder Isobutanol oder Gemische davon, kann man bei den entsprechenden Mengenverhältnissen der Ausgangssubstanzen die Bildung des 1, 2-Bis-hydrazids steigern. Die Verwendung von geringen Lösungsmittelmengen dabei hat den Vorteil, dass sich einim Lösungsmittel suspendierter Kristallbrei ergibt, der leicht aufgearbeitet werden kann.

Auch kann man als Ausgangskomponente beispielsweise (2-0xo-pyrrolidin-l)-essigsäurehydrazid und (2-Oxo-pyrroli- din-l)-esslgsäuremethylester ohne Lösungsmittel mischen, erhitzen und durch Wiederauflösung in Methanol das reine 1, 2-Bis-hydrazid gewinnen.
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wird durchbindung der Formel
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worin

Me die Bedeutung eines Alkalimetallatoms hat, mit Monohalogenessigsäureester hergestellt, wobei man als Monohalogenessigsäureester einen Monohalogenessigsäuremethylester einsetzt.

Vorzugsweise verwendet man Monoohlor-und/oder Monobromessigsäuremethylester. Bevorzugte Me- tallverbindungen der vorstehenden Formel (IV) sind (2-Oxo-pyrrolidin-l)-Lithium, (2-Oxo-pyrrolidin-l)-Natrium oder (2-oxo-pyrrolidin-l) -Kalium.

Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem unpolaren oder einem schwach polaren organischen Lösungsmittel oder in Gemischen davon ausgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel sind beispielsweise Benzol, Toluol und/oder Hexan.

Der so erhaltene (2-0xo-pyrrolidin-l) -essigsäuremethylester ist wesentlich besser für weitere Umset- zungenanderEstergruppierung geeignet. Dieser Methylester hat einen um etwa 120C niedrigeren Siedepunkt als der entsprechende Äthylester ; infolgedessen kann er leichter und sehr schonend durch Destillation gereinigt werden. Dies ist von besonderer Bedeutung, da der Pyrrolidinring durch höhere thermische Belastung aufgespalten werden kann, wodurch tiefschwarze harzartige Verunreinigungen entstehen, die die Ausbeute erheblich belasten. Weiterhin ergibt der Einsatz des Essigsäuremethylesters bei Folgereaktionen eine günstigere Raum/Zeitausbeute.

Das auf dem Weg über das entsprechende Hydrazid oder ein Hydrazidderivat herstellbare Acetamid ist auch bedeutend reiner, als man es anderseits erhält, wenn vom (2-Oxo-pyrroli- din-l)-essigsäureäthylester ausgegangen wird.
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Alkalimetallalkyl, wie z. B. Butyl-Lithium, hergestellt. Statt Natriumamid oder Butyl-Lithium kann man auch die analogen Derivate der andern Alkalimetalle oder anderer Alkyle nehmen. Die Herstellung der (2-Oxo- -pyrrolidin-1)Metallverbindungen erfolgt in bekannter Weise.

Aus den so erhaltenen Lösungen der (2-Oxo- -pyrrolidin-1)-Metallverbindungen braucht man die entsprechenden Metallverbindungen nicht erst zu isolieren, sondern diese Lösungen können für die weitere Reaktion mit dem Monohalogenessigsäuremethylester direkt eingesetzt werden ; man kann kontinuierlich in derselben Vorrichtung weiter arbeiten. So gehen keine Ausbeuten bei Isolierung von Zwischenprodukten verloren ; besonders vorteilhaft ist dabei auch der geringere apparative Aufwand.

Die (2-0xo-pyrrolidin-l) -essigsäurehydrazide der Formel (I) können durch Reduktion bzw. Hydrierung in (2-0xo-pyrrolidin-1) -acetamid in äusserst reiner Form übergeführt werden. Für diese Reaktion können die Hydrazide der Formel (I) sowohl in der Form, wo R1 die Bedeutung von Wasserstoff hat, als auch in der andern Form, wo R1 die Bedeutung einer Gruppe der Formel (tri) hat, verwendet werden. Man kann auch Gemische dieser beiden Substanzen einsetzen, ohne dass sich irgendwelche Nachteile ergeben.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man die Hydrazide in so gut wie quantitativer Ausbeute.

Pharmakologische Wirksamkeit
Die erfindungsgemässerhältliohen Verbindungen zeigten im Tierversuch eine stärkere nootrope Wirksamkeit als das zum Stand der Technik gehörende (Z-Oxo-pyrrolidin-l)-acetamid und stellen damit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Zum pharmakologischen Vergleich zwischen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung 1, 2-Bis- - (2-oxo-l-pyrrolidin)-essigsäurehydrazid und (2-Oxo-pyrrolidin-1)-acetamid wurden männliche Ratten von 150bis200g Gewicht verwendet, welche mit Hilfe einer Zufallzahlentabelle in drei Gruppen von je zehn Tieren eingeteilt wurden. Nachdem in einem Vorversuch gesichert worden war, dass die Ratten in einem Wasserlabyrinth (Methode in Anlehnung an C. Giurgea et al., J. Pharmacol. (Paris) 3 [1972], S. 17 bis 30) nicht in der Lage waren, innerhalb von 5min den Ausgang des Labyrinths zu finden, wurden die Tiergruppen vor dem eigentlichen Versuch an vier aufeinanderfolgenden Tagen und am 7. Tag einem Sauerstoffmangel ausgesetzt, um eine Hirnschädigung zu setzen.

Dies geschah durch Einleiten von Stickstoff in einen Exsiccator nach vorhergehender Verdrängung der Luft. Die Tiere verblieben so lange in dem Gefäss, bis sie unter anoxämischen KrämpfenSeitenlage einnahmen. Jeweils 30min vor dem Einbringen in die Stickstoffatmosphäre erhielten die einzelnen Gruppen je Tier intraperitoneal 100 mg 1,2-Bis-(2-oxo-1-pyrrolidin)-essigsäurehydrazid bzw.

100 mg (2-Oxo-pyrrolidin-1)-aoetamid bzw. bei der Kontrollgruppe ein entsprechendes Volumen einer physiologischen Kochsalzlösung/kg Tiergewicht verabreicht. An den Testtagen des Durchgangs durch das Was-

serlabyritith wurden die Tiere nach Entfernen aus der Stickstoffatmosphäre in das Labyrinth gesetzt und registriert, wieviel Fehler bis zum Erreichen des Labyrinthausganges gemacht wurden bzw. wieviel Tiere den Ausgang in der Testzeit nicht fanden.

Die Versuche wurden nach der Methode der einfachen Blindversuch ausgeführt, d. h., der den Versuch
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viele Fehler, die mit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung behandelten Tiere aber deutlich weniger Fehler machten ; bd der Auswertung der Kurven nach dem t-Test wurde bei einzelnen Punkten der Kurven eine statistische Sicherung mit einer Irrtumswahrscheinlichkeit von 5% erreicht.

In Fig. 2 ist auf der Ordinate die Prozentzahl der Tiere eingetragen, die den Ausgang des Labyrinths in einer gewissen Zeiteinheit nicht gefunden hatten. Auch bei dieser Art der Auswertung konnte gezeigt werden, dass Piracetam das Verhalten der Tiere nicht beeinflusste, während aus der mit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung behandelten Gruppe mehr Tiere den Ausgang des Labyrinths erreichten.

Hervorzuheben ist, dass diese Ergebnisse mit gleichgrossen Dosen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung und (2-Oxo-pyrrolidin-1)-acetamid (Piracetam) erhalten wurden, nämlich jeweils 100 mg/kg Tiergewicht. Da sich die Molgewichte von 1, 2-Bis- (2-oxO-1-'pyrrolidin) -essigsäurehydrazid und Piracetam wie 2 : 1 verhalten, konnte durch die Versuche gezeigt werden, dass die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung mehr als doppelt so wirksam Ist wie (2-0xo-pyrrolidin-l) -acetamid (Piracetam).

ZumweiterenNachweis der pharmakologischen Überlegenheit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbin- dungengegenüber (2-0xo-pyrrolidin-1)-acetamid (Piracetam) wurde an Kaninchen zuerst (2-Oxo-pyrrolidin- - l)-essigsäurehydrazid und l h später zum Zwecke einer kunstlichenintoxikation das Natriumsalz der 5-Äthyl- - 5- (1-methylbutyl)-barbitursäure verabreicht.
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trium 40 mg/kg i. v.) verabfolgt und folgende Ergebnisse erhalten :
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<tb>
<tb> Letalität <SEP> : <SEP> Kontrolle <SEP> (NaCl <SEP> i. <SEP> v.) <SEP> 3/7 <SEP> = <SEP> 43%
<tb> Piracetam <SEP> 2/5 <SEP> = <SEP> 40%
<tb> (2-Oxo-pyrrolidin-1)-
<tb> - <SEP> essigsäurehydrazid <SEP> 0/5 <SEP> = <SEP> 0%. <SEP>
<tb>

Es zeigte sich also, dass die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung Todesfälle völlig verhinderte.

Pharmazeutische Zubereitungen inDosierungseinheiten bedeutet, dass die Zubereitung in Form einzelner Teile, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2,1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flitssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe oder Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragées, Kapseln, Pillen, Granulate, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen sowie Puder genannt.

Tabletten, Dragées, Kapseln, Pillen und Granulate können den Wirkstoff neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie Füll-und Streckmittel, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Sprengmittel, Lösungsverzögerer, Resorptionsbeschleuniger, Netzmittel, Adsorptionsmittel, Gleitmittel oder Gemische der aufgeführten Stof-
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Die Tabletten, Dragées, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein.

Der Wirkstoff kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zuberei-
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95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die obenaufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können ausser dem erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoff auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoffe sowie pharmazeutischen Zubereitungen, die den erfin-

dungsgemäss herstellbaren Wirkstoff enthalten, finden Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung von Krankheiten, die im zerebralen Funktionsgebiet auftreten können. Als solche seien beispielsweise genannt : chronische Hirnfunktionsstörungen wie Zerebralsklerose, Gedächtnisminderung nach Durchblutungsstörungen als Folgen des Alkoholismus oder traumatischer Einwirkungen.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoff in Gesamtmengen von etwa 1, 2 bis etwa 2, 4 g/24 h, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoff vorzugsweise in Mengen von etwa 100 bis 500 mg, insbesondere 200 bis 400 mg. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, u. zw. in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objektes und der Art und Schwere der Erkrankung.

Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Beispielen näher veranschaulicht.

Beispiel l : Herstellung von (2-0xo-pyrrolidin-l) -essigsäurehydrazid.

In eine Lösung von 38 g Hydrazin in 200 ml Isopropanol tropft man unter Rühren 157 g (1 Mol) (2-Oxo- -pyrrolidin-1)-essigsäuremethylester ein. Die Reaktion verläuft exotherm ; darauf wird die Geschwindigkeit des Eintropfens abgestimmt.

Man kann durch Einfluss von aussen und durch die Tropfgeschwindigkeit dafür sorgen, dass die Temperatur langsam auf etwa 500C ansteigt. Danach wird das Reaktionsgemisch noch 3 h am Rückfluss erhitzt. Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch erkalten. Aus dem erkalteten Reaktionsgemisch kristallisiert das Hydrazid in Form von farblosen Kristallen aus. Der Kristallbrei wird abgesaugt, mit kaltem Isopropanol 2mal nachgewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet.

DieAusbeutoan (2-Oxo-pyrrolidin-1)-essigsäurehydrazidbeträgt142,9g(91%derTheorie);derSchmelzpunkt beträgt 580C.

Die Stickstoffbestimmung ergibt folgendes : N : 26,74% berechnet Ng fund 26, 87%. gefunden : DieMutterlaugeinunveränderterFormwirdbeimnächstenAnsatz erneut verwendet, wobei sich die Ausbeute leicht auf 96% der Theorie erhöht.

Beispiel 2 : Herstellung von1,2-Bis-(2-oxo-pyrrolidin-1)-essigsäurehydrazid.

Eine Mischung aus 157g(1Mol)(2-Oxo-pyrrolidin-1)-essigsäurehydrazid und 157g(1 Mol) (2-0xo-pyr- rolidin-1)-essigsäuremethylester wird 24 h lang unter Rühren auf 150 bis 1700C erhitzt. Man lässt dann das Reaktionsgemisch abkühlen. Das auf Zimmertemperatur erkaltete Reaktionsgemisch wird anschliessend mit 400 ml Methanol bis zur vollständigen Auflösung unter Rühren am Rückfluss erhitzt.

Beim Abkühlen kristallisieren farblose Kristalle aus, die abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und bei 500C getrocknetwerden. Manerhältdas gewünschte Hydrazid in einer Ausbeute von 234, 3 g (83% der'Iheorie) ; der Schmelzpunkt beträgt 203 C.

Die Stickstoffbestimmung ergibt folgendes : nberechnet :19,85%
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Die Mutterlauge kann in unveränderter Form für mehrere Ansätze erneut verwendet werden, wodurch die Ausbeute auf 94% steigt.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen (2-Oxo-pyrrolidin-1)-essigsäurehydrehydraziden der Formel EMI5.2 worin R1 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer Gruppe der Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 hat, dadurch gekennzeichnet, dass man (2-0xo-pyrrolidin-l)-essigsäureester der Formel EMI6.2 worin R2 eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mitHydrazin oder mit einem Hydrazinderivat der Formel (I), worin R1 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, umsetzt. EMI6.3 dadurch gekennzeichnet, dassmanalsAusgangsprodukt (2-Oxo-wesenheit eines Lösungsmittels ausführt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen l bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei erhöhter Temperatur ausführt.