DE1930827A1 - Neue Formamido-cycloalkanderivate - Google Patents
Neue Formamido-cycloalkanderivateInfo
- Publication number
- DE1930827A1 DE1930827A1 DE19691930827 DE1930827A DE1930827A1 DE 1930827 A1 DE1930827 A1 DE 1930827A1 DE 19691930827 DE19691930827 DE 19691930827 DE 1930827 A DE1930827 A DE 1930827A DE 1930827 A1 DE1930827 A1 DE 1930827A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formamido
- chain
- straight
- formula
- carbon atoms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
2 Hamburg 70
SdiioBsiraS· 112 Postfach 10?14
h 652 97 07
Yamanouchi Pharmaceutical Co. s Ltd,^
Tokio (Japan) .
Tokio (Japan) .
Neue Formamido-cycloalkanderivate
Diese Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen, die ausgezeichnete
Anaigetika sind. Genauer ausgedrückt betrifft sie neue Formamido-cycloalkanderivate der allgemeinen Formel
NHCHO
worin R- und Rg*gleich oder verschieden sind und jedtes ein
Vfasserstoffatom oder ein geradkettiges oder versweigtkettiges
Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt wie
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl9 Butyl, Xsobutyl, Amyl und
dergleichen und R,.ein geradkettiges oder versweigtkettiges
Alkylradikal mit T bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet wie Methyl, Äthyl, Propyls Isopropyl, Butyl, Isobutyl3 terW-Butyl,
Amylj Hoxylj Octyl» Nonyl und dergleichen und wobei Eg und R,
wahlweise an das gleiche Kohlenstoffatom in dem Gycloalkanring gebunden sind und η einen Wert von 1 bis 2 besitzt.
Bisher sind eine große Anzahl von Verbindungen als Analgetika
benutst worden. Jeöoch liegt ein noch nicht gelöstes Problem
auf diesem Gebiet vor, da viele Verbindungen einen starken
909882/1758
schmerzlindernden Effekt bewirken wie die narkotischen Analgeti- ;
ka; häufig besitzen sie jedoch andererseits eine große Toxizität
oder lösen die Gefahr der Gewöhnung aus.
Es wurde nun gefunden, daß Formamidocycloalkanderivate der Formel
(I) dieser Erfindung eine starke analgetische Aktivität besitzen und trotzdem gering toxisch sind.
Als Beispiele für Verbindungen dieser Erfindung können die folgenden
genannt werden: trans-i-Formamido-k-roethylcyclohexan,
cis-1-Formamido~4-methylcyclohexan., T-Formamide-3-methylcycloheptan,
i-Formamido-4-methylcycloheptan, 4-Äthyl-1-formamide·**
cycloheptan, 1-Formamido-4-(t-methylpropyl)cyclohexan, 1-Formamido-4-(1-methylbutyl)cyclohexan,
t-Formamido-4-nonylcyclohexan,
1-Formamido-4,4~dimethylcyclohexan, 1-Formamido-4,5-dimethylcycloheptan,
1-Formamido-2l4t6-trimethylcyclohexan und dergleichen,
Die Verbindungen dieser Erfindung werden hergestellt durch Einführen der Formylgruppe in die Aminogruppe eines Cycloalkylaminderivates
der Formel
3 (II),
worin R^9 R2, R^ und η die schon genannte Bedeutung besitzt.
Die Einführung der Formylgruppe kann nach an sich bekannten
Methoden durchgeführt werden, lieispielsweise durch Umsetzen
.eines Ausgangsmaterials der Formel (H) mit einem Gemisch aus
Ameisensäure und Essigsäiareanhydrid bei Raumtemperatur oder
909882/1758
unter mildem Erhitzen oder durch Umsetzen des Ausgangsmaterials mit Ameisensäure, Ameisensäureester oder Formamid unter Erhitzen
oder durch Umsetzen des Ausgangsmaterials mit Chloral zuerst bei Räumtemperatur und dann unter Erhitzen·
Das Formylierungsmittel wird in einer etwa annähernd äquimolaren
Menge zu der Ausgangsverbindung der Formel (II) eingesetzt;
einige Formylierungsmittel, welche auch als Lösungsmittel dienen können,wie Ameisensäure, können im Überschuß verwendet werden.
Das gebildete Endprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch durch übliche
chemische Methoden abgetrennt und aufgearbeitet werden wie Konzentration, Destillation,1Säulenchromatographie,, Um-ri
kristallisation und dergleichen. ,
Ausführungsformen für die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung werden später ,durch, die Beispiele verdeutlicht werden.
Die CycloalkylaminderivaUe der Formel (II), welche als Ausganjgsmaterial
zur Anfertigung der Formamido-cycloalkane dieser Erfindung verwendet werden, sind ebenfalls neu, ausgenommen die
beiden Verbindungen trans-it-Methylcyclohexylamin und cis-4- "
Methylcyclohexylamin. Sie können aus den entsprechenden Alkanonoximderivaten
durch ein hrerkömmliches Reduktionsverfahren wie die Reduktion mit metallischem Natrium, Raney-Nickel und dergleichen, hergestellt werden.
Arbeitsverfahren zur Herstellung der Ausgangsmaterialien dieser
Erfindung werden später durch Verfahrensbeispiele erläutert werden»
Um den durch die Verbindungen dieser Erfindung erzielten technischen
Fortschritt nachzuweisen, wurden Vergleichsteste in Bezug auf die anaiget is ehe;. Aktivität zwischen den Verbindungen
dieser Erfindung und bekannten analgetischen Verbindungen, nämlich Sulpyrin (Natriummethylamino-antipyrin-methansulfonat)
und Formamido-cyclohexan vorgenommen.
Ä~"12717S8,
Versuchsdurchführung: .
Der Test wurde gemäß dem durch R. Koster und Mitarbeiter (Fed.
Prcc. J.6, 412 (1959)) beschriebenen Verfahren ausgeführt.
Die Salzlösung, die eine zu testende Verbindung in einer vorge-"
schriebenen Konzentration enthielt, wurde subkutan einer Gruppe von acht männlichen Mäusen (DD-Stamm mit Gewichten zwischen 14
und 20 g) in einer Menge von 10 ml pro 1 kg Körpergewicht verab.-folgt·.
In der Kontrollgruppe von acht Mäusen wurden 10 ml der einfachen Salzlösung in einer analogen Weise injiziert. Bei 45
und 90 Minuten nach der Verabreichung wurde 0,6$ige wäßrige
Essigsäurelösung intraperitoneal jeder Maus der Testgruppe und der Kontrollgruppe in einer Menge von 10 ml pro 1 kg Körpergewicht
injiziert. Dann wurde die Zahl der Bewegungen (Versuche '
beim Beugen und Strecken der Unterschenkel) während des Zeitabschnittes
von zwanzig Minuten nach jeder intreperitonealen Injektion gezählt. Die Reduktionsgröße ($)· der Bewegungenwurde
j| nach dem folgenden Ansatz berechnet:
Differenz in der Zahl der Bewegungen zwischen der
Testgruppe und der Kqntrollgruppe .
(Mittelwert von acht Mäusen für jede Gruppe)
— _ . _ :
χ 100
Anzahl der Bewegungen in der Kontrollgruppe (Mittelhart von acht- Mäusen)
Die erhaltenen Werte werden in der Tabelle 1 wiedergegeben
H^27 ί-7K'g
193082
- 5 -Tabelle I
Geprüfte Verbindung | Dosis | Herabsetzung3zahl der Bewegungen |
nach 90 Min | Bemerkungen I |
Verbindung von Beispiel 1 |
(ingAs) | nach 45 Min· | 72,8 | ( | Verbindung von Beispiel 2 |
|
Prans-1-formamido- φ-methylcyclohexan |
5,8 | 74,0 | 65,8 | . Verbindung voh Beispiel 3 |
|
Cis-1 ~formamido-4- nethylcyclohexan |
5,8 | 30,0 | 70,0 | Verbindung von Beispiel 4 |
|
-IOrmainido-3-niethyl- jyoloheptan |
6,3 | 42,5 | 59,5 | Verbindung von Beispiel 10 |
|
I -Formamido-^-inethyl- >yclcheptan . ■ |
6,3 | 75,5 | 60,0 | bekanntes Analgetikixn |
|
η -Pormajaldo-2,4,6- jbrimethylcyolrfiexan |
6,9 | 79,5 | 5,8 | bekannte Verbindung |
|
Bulpyrin | 28,3 | 19,2 | 18,0 | ||
Fonnaniido— pyclohexan |
10,3 | 15,0 |
Es ist aus der Tabelle I ersichtlich, daß der analgetische Effekt
der Verbindungen dieser Erfindung ausgezeichnet ist.
Die Toxizität der Verbindungen dieser Erfindung wurde in Gruppen von 7 Mäusen (männliche Mäuse DD-Stamm mit einem Körpergewicht
von 14 bis 20 g) durch subkutane Injektion jeder Maus festgestellt. Die erhaltenen Ergebnisse werden in der Tabelle II
wiedergegeben·
Geprüfte Verbindung I M.L.D. (mg/kg)
L.D. 50 (mg/kg)
Bemerkungen
Irans^-niethylcyclohexyl·
amin-Hydrochlorid
ürans-1-formamido-4-methyl-cyclohexan
154 260
220 372
lusgangsverbindung Ln Beispiel 1
iTerbindung des Beispiels 1
909882/1759
Die Verbindungen dieser Erfindung können oral verabreicht werden in zubereiteter Form, beispielsweise von Tabletten, Pulver, Kapseln
und dergleichen oder parenteral (intramuskulär oder subkutan) als Zubereitung in der Form von Injektionen. Für die orale
Verabreichung werden enterische Überzugszubereitungen bevorzugt.
Die klinische Dosis der Verbindungen dieser Erfindung für Erwachsene
liegt üblicherweise in dem Bereich von 0,09 bis 1,6 g pro Tag bei oraler Verabreichung und von 0,03 bis 0,0 g pro Tag bei
parenteraler Verabreichung. Die tägliche Dosis wird in geeigneten Abständen verabreicht und wird hierbei in zwei oder drei
Gaben unterteilt» Die Dosis kann in Abhängigkeit vom Alter und
dem physischen Zustand des Patienten erfolgen.
Verfahren zur Herstellung der Ausgangsmaterialien:
Vorprodukt 1
In 20Q ml Äthanol werden 16,5 g 4-(1 -Methylpropyl)cyclohexanonoxim aufgelöst und zu der erhaltenen Lösung werden allmählich
26 g metallisches Natrium unter Rückfluß zugefügt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch mit 1Obiger wäßriger Chlorv/asser
stoff lösung angesäuert. Dann wurde unter vermindertem Druck das Äthanol abdestilliert. Der Rückstand wurde zweimal
mit je 20 ml Äther extrahiert und dann wurde die wäßrige Schicht stark alkalisch mit 2C$iger wäßriger Natriumhydroxydlösung eingestellt
und dreimal mit je 20 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt und über Kaliumcarbonat getrocknet.
Nach Abdestillieren des Äthers unter vermindertem Druck wurde der Rückstand im Vakuum aodestilliert, wodurch Ö g 4-(1 -Methylpropyl
)cyclohexylamin mit einem Siedepunkt von 103 bis 105° C bei 1$ mm Hg erhalten wurden. .
Das Produkt kann in sein hydrochlorwasserstoffsaures Salz mit
>n 272 bis 275° <
9098 82/175 8
einem Schmelzpunkt von 272 bis 275° C durch Behandlung mit
methanolischer Chlorwasserstoffsäure überführt werden.
Element ar analyse als C, QH22NCl '
C [%) H if) N (Jt)
Berechnet: -53,7-0 11,00 i.. 3,56
Gefunden: . 50,34 10,94 3,59
Vorprodukt 2
In 200 ml Äthanol wurden 6,3 g 4-Äthylcycloheptanonoxim aufgelöst
und zu der erhaltenen Lösung werden allmählich 16 g metallisches Natrium unter Rückfluß zugefügt» Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 10biger wäßriger Chlorwasserstofflösung angesäuert.
Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde zweimal mit je 20 ml Äther extrahiert. Die
wäßrige Schicht wurde stark alkalisch mit 20$iger wäßriger Natriumhydroxydlösung
eingestellt und dann dreimal mit Äther extrahiert* Die Extrakte wurden miteinander kombiniert und mit Kaliumcarbonat
getrocknet. Nach Abdestillation des Äthers unter vermindertem Druck wurde der Rückstand überdestilliert. Hierdurch
wurden 4f3 g 4-Äthylcyclcheptylamin mit einem Siedepunkt von
200 bis 202° C bei 1Ö mm Hg erhalten. Das Produkt kann in sein
phosphorsaures Salz mit einem Schmelzpunkt von 133 bis 141° C
durch Behandlung mit methanolischer Phosphorsäure überführt werden. __... ,-_,. · .
Elementaranalyse als CqH22NPO, - . .
Berechnet: Gefunden:
Vorprodukt 3
Das Verfahren,' das'vorstehend bei der Herstellung des Vorproduktes
2 beschrieben worden, ist, wurde unter Verwendung von 6,2 g
3-Methylcycloheptanonoxim t 150 ml Äthanol und 12g metallischem
Katriura""wfpderiiolt „ wodurch 3S4 g ''3«-Met'hy3 cycloheptylarnin mit ■
i SiS'kt i&^ C bi IÜ'i H il Ι
ce | ,13 | H | ,27 | N | (% |
45 | ,21 | 9 | ,37 | 5 | ,35 |
45 | 9 | 5 | ,39 | ||
einem SieSepMi'kt- --cn i&j^ C: bei 'IÜ'rim Hg
- β - ■
Produkt kann weiter in sein phosphorsaures Salz mit einem "Schmelzpunkt von 16O° C überführt werden.
Elementaranalyse als CgH20NPO,
Berechnet: 42,66 0,95 6,22
Gefunden: 42,92 9,00 6,32
Vorprodukt 4
Das Verfahren, welches bei der Herstellung des Vorproduktes 2 beschrieben worden ist, wurde unter Verwendung von 2 g
4,4-Dimethyl cyclohexanonoxim, 40 ml Jithancl und 5 g metallischem
Natrium durchgeführt. Hierdurch wurden 0,6 g 4,4-Dimethylcyclohexylamin
mit einem Siedepunkt von 66 bis 69° C bei 20 mm Hg erhalten. Das Produkt kann weiter in sein chlorwasserstoff saures
Salz mit einem Schmelzpunkt oberhalb von 200°, C überführt
werden. - -
Elementaranalys e als CgH.gNCl
C (#) H ($) N (fo)
Berechnet: 62,64 11,56 7j3O
Gefunden: 62,51 11,63 7,26
" Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung verdeutlichen, ohne
diese jedoch hierdurch zu beschränken.
In einem Gemisch aus 10,0 g Ö5$iger Ameisensäure und 20,4 g
Essigsäureanhydrid wurden 5 g trans-4-Methylcyclohexylamin-Hydrochlorid
aufgelöst und zu der erhaltenen Lösung 2,3 g Natriumformiat zugefügt. Die Mischung wurde für eine Stunde bei
40 bis 50° C durchgeführt, wobei Natriumchlorid ausfiel. Das ■·
Natriumchlorid wurde durch Filtration abgetrennt und dann wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt und weiter im
•Vakuum abdestilliert, wodurch 3,6 g trans-i-Formamido-4-methyl-.'
cyclohexan mit einem Siedepunkt von 155 bis 156° C bei 20 mm
909882/1758 ·
Hg erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 76,3$. Beim Abkühlen
kristallisiert das Produkt. Die Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 53 bis 55° C.
Elementaranalyse als CgR. JlO
Elementaranalyse als CgR. JlO
Berechnet: 63,04 '. 10,71 9,92
Gefunden: 63,17 10,73 9,33
In einem Gemisch von 2,2 g 35$iger Ameisensäure und 4,1 g
Essigsäureanhydrid wurden 1,0g cis-4-Methylcyclohexylamin- .
Hydrochlorid aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden , 0,5 g Natriumformiat zugefügt. Dac so gebildete Gemisch wurde
für eine Stunde bei 40 bis 50° C gerührt, wodurch Natriumchlorid ausfiel. Die Niederschläge wurden durch Filtration entfernt
und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Dann wurde weiter unter Vakuum abdestilliert. Es wurden hierdurch
0,75 g cis-1-Formamido-4-'niethylcyclohexan mit einem Siedepunkt
von 152° C bei 21 mm Hg erhalten. Die Ausbeute betrug
79,5$. .
Elementaranalyse als CgH.^NO
C (ft)
Berechnet: 63,04
Gefunden: 63,22
In ein Gemisch aus 2 g 93$iger Ameisensäure und 4»0 g Essigsäur
eanhydr id wurden 1,3 g 3-Methylcycloheptylaminphosphat
aufgelöst. In die erhaltene Lösung wurden 1,1 g Natrlumformiat
zugefügt» Das so gebildete Gemisch wurde eine Stünde*ei
45 bis 50° C stehen gelassen· Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt. Danach wurde im Vakuum
weiter abdestilliert, wodurch 1 r05 g 1 -Formamido-3-niethylcycloheptan
mit einem Siedepunkt von 174° S *ei 25 mb Hg
909882/175 8-
H | (Jt) | N | (*) |
10 | ,71 | 9 | ,92 |
10 | ,62 | 9 | ,93. |
7N0 | W | H( | ,04 | N | (%) |
C | ,63 . | 11 | ,14 | 9 | ,02 |
69 | ,53 | U | 9 | ,07 | |
69 | |||||
erhalten wurde. Ausbeute:
Elementaranalyse als C0H1
Elementaranalyse als C0H1
Berechnet: Gefunden:
In einem Gemisch aus 2,0 g 9#$iger Ameisensäure und 4,0 g Essigsäur
eanhydrid wurden 1,2 g 4-Methylcycloheptylaminphosphat
aufgelöst . Zu der erhaltenen Lösung wurden 0,75 g Natriumfor-■ ■
miat zugefügt. Die so gebildete Mischung wurde für eine Stunde bei 45 bis 50° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem
Dfuck eingeengt. Danach wurde im Vakuum abdestilliert,
wodurch 0,6 g 1 "Formamido-4-methylcycloheptan mit einem Siedepunkt
von 174° C bei 22 mm Hg erhalten wurde.n. Die Ausbeute
C (J6) | H | W | N | ,02 |
69,63 | 11 | ,04 | 9 | ,SO |
69,65 | 11 | ,14 | 9 | |
betrug
Elementaranalyse als
Elementaranalyse als
Berechnet: Gefunden:
Tn einer Mischung aus 2,0 g 9Ö$iger Ameisensäure und 4,0 g
Essigsäureanhydrid wurden" 2,0 g 4-Ä'thyl cycloheptylaminphosphat
aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden JJ1Og Natriumformiat
zugefügt. Das so gebildete Gemisch wurde für eine Stunde bei 45 bis 50 C 'gerührt. Das Reaktionsgemische wurde dann unter
vermindertem Druck eingeengt. Es wurde weiter unter Vakuum abdestilliert, wodurch 1,1 g 4-Äthyl-1-formamido-cycloheptan
mit einem Siedepunkt von 1.64° C bei 7 mm Hg erhalten wurde. Die
Ausbeute betrug
909882/1758
193082t
C (*) | H | W | N | ,27 |
70,96 | 1 | 1,31 | 8 | ,32 |
70,86 | 1 | 1j30 | 8 | |
- 11 Elementaranalyse
als C. «Η.«NO
Berechnet:
Gefunden:
Gefunden:
Ein Gemisch aus 1,1 g trans-4-Methylcyclohexylamin und 6,0 g
85$iger Ameisensäure wurde für 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Drück eingeengt und dann unter Vakuum abdestilliert. Hierdurch wurden
T1I g trans-1-Formamido-4-methylcyclohexan mit einem Siedepunkt
von 155° C bei 20 mm Hg erhalten· Die Ausbeute betrug 80$.
1,4 g 4-Äthylcycloheptylamin und 2,2 g Äthylfcrmiat wurden für
4 Stunden auf 100 bis 120° C in einem zugeschmolaene?' Rohr erhitzt.
Nach dem Abkühlen.wurde das Reaktionsgemisch unäer vermindertem
Druck eingeengt. Dann wurde unter Vakuum abdestilliert j wodurch 1,4 g 4-A'thyl-i-formamido-cycloheptan mit einem
Siedepunkt von I640 C'tei 7 mm Hg erhalten wurden. Die Ausbeute
betrug
In 10 ml Chloroform wurden 3,4 g trans-4-Methylcyclohexylamin aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 4,4 g Chloral tropfenweise
unter Rühren und Kühlen zugefügt. Das Gemisch wurde für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann für 30
Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und danach unter Vakuum
abdestilliert, wodurch 3,4 g trans-1-Formamido-4-methylcyclohexan
mit einem Siedepunkt von 156° C bei 20 mm Hg erhalten wurde. Die Ausbeute betrug
9Q9882/i17S8
In einem Gemisch aus 2,0 g 9#$iger Ameisensäure und 5 g Essigsäure
anhydr id wurden 2,0 g 4-(1-Methylpropyl)cyclohexylamin-Hydrochlorid
aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 0,9 g Natriumformiat zugefügt. Das so gebildete Gemisch wurde für eine
Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wobei Natriumchlorid sich
abschied. Die Abscheidungen wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und weiter
unter Vakuum abdestilliert» Es wurden 1,5 g 1-Formamido-4-(1-
W Methylpropyl)cyclohexan mit einem Siedepunkt von 101 bis 102° C
bei 5 mm Hg erhalten. Die Ausbeute betrug 70,2$.
Elementaranalyse als C..H,
Berechnet: Gefunden:
In einem Gemisch aus 2,0 g 9#$iger Ameisensäure und 5,0 g Essigsäureanhydrid
wurden 1 ,4 g 2e 4,. o-Trimethylcyclohexylamin aufgelöst
und die erhaltene Lösung wurde für eine Stunde bei Raumtemparatur gerührt..Das Reaktionsgemisch wurde unter verminder-
* tem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde aus Petroleumbenzin
umkristallisiert« Es wurden 1,2 g 1-Formamido-2, 4,
o-trimethyleyclohexan mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 143° C
erhalten« Die Ausbeute betrug 71$·
Elementaranalyse als C1nH10NO
Elementaranalyse als C1nH10NO
C | W | H [%) | N | ($ |
72 | ,οβ | 11,55 . | 7 | ,64 |
71 | .09 | 11,30 . | 7 | ,74 |
Berechnet: 70,96 11,31 3,27
Gefunden: 71,03 11,04 Ö>46
.In 4,6 g 9ß$iger Ameisensäure wurden 1 ,6 g 4,4~Di «tet-.hy ley el ohexylamin
aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 6,75 g Essigsäureanhydrid tropfenweise unter Rittu-en zugefügt· Nach
' 909882/1758
193Q8-22HT-
Durchrühren während drei Stunden bei Raumtemperatur wurde das
Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und dann un-:·
ter Vakuum abdestilliert. Es wurden 1,67 g 1-Formamido~4,4-dinethylcyclohexan
mit einem Siedepunkt von 110 bis 114° C bei
Ί mm Kg erhalten« Die Ausbeute betrug
Elementaranalyse als CqH-«NO
Elementaranalyse als CqH-«NO
H | (*) | 9,02 |
11 | ,04 | β,99 |
10 | 197 | |
Berechnet: ' 69,63
Gefunden: 69,54
In 20 ml eines Gemisches aus Ameisensäure und Essigsäureanhydrid im Volumenverhältnis 94,5 : 37,7 wurden 4,5 g 4-(i-Methylbutylh
cyclohexylamin aufgelöst. Das Gemisch wurde auf 40 bis 50° C
für eine Stunde erhitzt. Dann wurden Ameisensäure und Essigsäu* reanhydrid unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene
Rückstand wurde weiter unter Vakuum destilliert. Es wurden 4,7 g 1-Formamido-4~(i-methylbutyl)cyclohexan mit einem Siedepunkt
von 120 bis 139° C bei 0,5 mm Hg erhalten. Die Ausbeute
betrug 80,8$.
Elementaranalyse als C1 «H,
c W | - H &) | N ($ |
73,04 | 11,75 | 7,10 |
73,11 | 11,72 | 7,28 |
Berechnet: Gefunden:
In 20 ml einer Mischung aus Ameisensäure und Essigsäureanhydrid im Volumenverhältnis 94,5 : 37 t 7 wurden 4,5 4-Nonylcyclohexylamin
aufgelöst· Das Gemisch wurde bei 40 bis 50° C für eine Stunde gerührt und dann wurde die Ameisensäure und das Essigsäu*-
reanhydrid unter vermindertem Druck abdestillierfc· Der so gebildete
Rückstand wurde weiter unter Vakuum abdestilliert. Es wurden 4,4 S 1-Formämido-4-nonyleyclohexylamin mit einem Siedepunkt
von 140 bis 105° C bei 0,5 mm Hg erhalten» Sie Ausbeute .
S09882/17 5-8 OWQWAl. tNSPECTED
-■ u -
betrug 05,7$. | I31NO | H (fo) | ν α |
Elementaranalyse als C-i^H | C (fo) | 12,33 · | 5,53 |
75,33 | 12,2i? | 5:39 | |
Berechnet: | 75,91 | ||
Gefunden: | |||
Beispiel 14 | |||
In 20 ml 5$iger wäßriger Natriumhydroxydlösung wurden 3 g 4>5-Dimethylcycloheptylaminmonophosphat
aufgelöst. Das erhaltene Gemisch wurde eine Stunde bei Räumtemparatur stehen gelassen und
dann mit 20 ml Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde abgetrennt
und der Äther wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so gebildete Rückstand wurde in 20 ml einer Mischung aus
Ameisensäure und Essigsäureanhydrid im Volumenverhältnis 94,5 : 37,7 aufgelöst. Nach Rühren bei 40 bis 50° Q für eine
Stunde wurde die Ameisensäure und das Essigsäureanhydrid aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt.
Der so erhaltene Rückstand wurde weiter unter Vakuum abdestilliert. Man erhielt 2 g 1-Formamido-4,5-dimethylcycloheptan
mit einem Siedepunkt von 125 bis 130° C bei Ό ^ mm Hg. Die Ausbeute betrug 02,0$.
Elementaranalyse als C12H1
Elementaranalyse als C12H1
Berechnet: Gefunden:
C (%>) | H | (fo) | Ii (fo) |
70,96 | 11 | ,31 | 0,27 |
7O094 | 11 | »30 | 8,05 |
Tabletten Formulierung;
trans-1 -FormaiBido-^Biethylcyclohexan . 1,5 g
mikrokristalline Cellulose 0,6 g
Stärke 0,3g
.Talkum 0,1 g
909882/1758
Diese Formulierung gestattet 30 Tabletten herzustellen. Die
Tabletten werden mit einer Tablettiervorrichtung mit einem 3,2 mm tiefen Tablettenpreßwerkzeug hergestellt. Sie können
gemäß einem herkömmlichen Verfahren überzogen werden, falls es erwünscht ist.
Beispiel 16
Injektionen
Injektionen
In 100 ml Kochsalzlösung wurden 2 g trans-i-Formamido-4-methylcyclohexan
aufgelöst und die erhaltene Lösung wurde aseptisch in 100 Ampullen abgefüllt und verschmolzen. Jede so hergestellte
Ampulle enthält-20 mg der analgetisch aktiven Verbindung.
909882/1758
Claims (22)
- DR. WALTER NlELSCHPatentanwalt ,2 Hamburg 70
SchioBstraBe 112 Postfach 10914 Patentansprüche; Fernruf: 652 97 07T .) Formamido'rcycloalkanderivate der FormelNHCHO(D,worin R. und Rp gleich oder verschieden sind und jedes von diesen ein Wasserstoffatom oder ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und R^ ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und η einen Wert von T bis 2 hat. - 2.) Die im Patentanspruch 1 beanspruchten Verbindungen, worin' R-. und Rg jeweils Wasserstoffatome sind.
- 3.) Die im Patentanspruch 1 beanspruchten Verbindungen, in denen R-j ein Wasser st off atom und R2 ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.
- 4.) Die im Patentanspruch 1 beanspruchten Verbindungen, in denen R-. und Rg jedes von diesen ein geradkettiges oder verzweigtr kettiges Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.909882/ 1758
- 5.) Die im Patentanspruch 1 beanspruchten Verbindungen, in denen R. ein Wasserstoffatom, R2 ein geradkettiges oder verzweigt-, kettiges Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und beide Rg und R^ an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden sind,
- 6.) Trans-i-formamido-4-methylcyclohexan.
- 7.) Cis~1~formamido-4-niethylcyclohexan.
- Ö.) l-Formamido-3-methylcycloheptan.
- 9.) i-Formamido-4-methyloycloheptan.
- 10.) 4~Äthyl-1-formamidocycloheptan.
- 11.) 1-Formamido-4-(1-methylbutyl)cyclohexan.
- 12.) 1-Formamido-4-(1-methylpropyl)cyclohexan.
- 13.) i-Formamido-4-nonylcyclohexan.
- 14.) 1 -.Formamido-4,4-dimethylcyclohexan. 4
- 15.) i-Formamido^fS-dimethylcycloheptan.
- 16.) 1-Formamido-2l4»6-trimethyicyclohexan.
- 17.) Verfahren zur Herstellung von Formamido-cycloalkanderivaten mit der allgemeinen Formel909882/1758- 1Ö -NHCHOworin R1 und R9 gleich oder verschieden.sind und jedes (R1
R2)ein Wasserstoffatom oder ein geradkettiges oderverzweigtkettiges Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl und dergleichen und R~ ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkylradikal mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeutet wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Amyl, Hexyl, Octyl, Nonyl und dergleichen und wobei R2 und R~ wahlweise an das gleiche Kohlenstoffatom in dem Cycloalkanring gebunden sind und η einen Wert von 1 bis 2 besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man die Formylgruppe in die Aminogruppe eines Cycloalkylaminderivates der FormelH,(II), "5
worin IL, R2, R« und η die schon genannte Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden einführt. - 18.) Verfahren nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, daß man die Formylgruppe durch Umsetzen des Cycloalkylaminderivates der Formel (II) mit einem Gemisch aus Ameisensäure und Essigsäureanhydrid einführt.909882/1758
- 19·) Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet,daß man die Formylgruppe durch Umsetzen des CycloalkylaminderJhrates der ,Formel (II) mit Ameisensäure, Ameisensäureester, Formamid oder Chloral einführt.
- 20.) Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man solche Cyclcalkylaminderivate der Formel (II) einsetzt, die aus den entsprechenden Alkanonoximderivaten durch Reduktion hergestellt werden.
- 21.) Verwendung der in den Patentansprüchen 1 bis l6 genannten Formamido- cycloalkanderivate als Anaigetikum für Mensch und Tier.
- 22.) Verwendung der im Patentanspruch 17 genannten Cycloalkylaminderivate der Formel (II) als Ausgangsmaterial für die Herstellung der in den Patentansprüchen 1 bis 16 genannten Formamido-cycloalkanderivate,909882/1758
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4415868 | 1968-06-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1930827A1 true DE1930827A1 (de) | 1970-01-08 |
Family
ID=12683791
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19691930827 Pending DE1930827A1 (de) | 1968-06-27 | 1969-06-18 | Neue Formamido-cycloalkanderivate |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3621058A (de) |
CH (1) | CH521949A (de) |
DE (1) | DE1930827A1 (de) |
FR (1) | FR2014315B1 (de) |
GB (1) | GB1273399A (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0271093A1 (de) * | 1986-12-11 | 1988-06-15 | Japan Tobacco Inc. | Verfahren zur Herstellung von Formamidverbindungen |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2335990C3 (de) * | 1973-07-14 | 1981-04-02 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Formylierung organischer basischer Stickstoffverbindungen |
JPS5191209A (en) * | 1975-02-07 | 1976-08-10 | Enu horumiruaminosannoseizoho |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1086710B (de) * | 1959-02-26 | 1960-08-11 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von aliphatischen ª,ªÏ-Amino-nitrilen und ª,ªÏ-Dinitrilen |
US3509212A (en) * | 1966-12-05 | 1970-04-28 | Upjohn Co | Oxygenated cycloalkyl acylamides |
-
1969
- 1969-06-18 DE DE19691930827 patent/DE1930827A1/de active Pending
- 1969-06-20 CH CH944169A patent/CH521949A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-06-25 US US836648A patent/US3621058A/en not_active Expired - Lifetime
- 1969-06-26 FR FR696921569A patent/FR2014315B1/fr not_active Expired
- 1969-06-27 GB GB32727/69A patent/GB1273399A/en not_active Expired
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0271093A1 (de) * | 1986-12-11 | 1988-06-15 | Japan Tobacco Inc. | Verfahren zur Herstellung von Formamidverbindungen |
US4871858A (en) * | 1986-12-11 | 1989-10-03 | Japan Tobacco Inc. | Method of producing formamide compounds |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US3621058A (en) | 1971-11-16 |
CH521949A (de) | 1972-04-30 |
GB1273399A (en) | 1972-05-10 |
FR2014315B1 (de) | 1973-03-16 |
FR2014315A1 (de) | 1970-04-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1793208A1 (de) | Neue cyclische Kohlenwasserstoffverbindungen | |
DE2557497A1 (de) | Neue tryptophanderivate mit erhoehter wirkung auf das zentralnervensystem | |
DE1643296C3 (de) | l-Aryl-2-alkylaminoäthanole und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
DE2414273C3 (de) | N-Methyl-D-glucaminsalz von 2-(2'-Methyl-3'-trifluormethyl-anilin)-nicotinsäure, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende Arzneimittelzubereitung | |
DE3430284A1 (de) | Neue tryptamin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
DE1720020B2 (de) | 1- eckige Klammer auf alpha-(N-o-Chlorbenzyl)-pyrryl eckige Klammer zu -2-di-sec-burylamino-äthanol, dessen Säureadditionssalze und Verfahren zu seiner Herstellung | |
DE1568759C3 (de) | Verwendung von 4-Guanidino-butyramid bei der Behandlung von diabetischen Zuständen | |
DE2044172C3 (de) | Pyrrolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
DE2504045B2 (de) | 16,17 dihydro-apovincaminsaeure-2- hydroxypropylester, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
DE1915230C3 (de) | Hydroxyphenylalkylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf deren Basis | |
DE2458638A1 (de) | Propiophenonderivate und deren herstellung | |
DE1930827A1 (de) | Neue Formamido-cycloalkanderivate | |
DE2166270C3 (de) | Nicotinoylaminoäthansulfonyl-2amino-thiazol | |
DE1931927A1 (de) | Neue Cyclohexylaminderivate | |
DE2911377C3 (de) | 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-phenylglycin (Forphenicinol), dessen Hydrate und Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2428680C2 (de) | 1-(2',4',6'-Trihydroxyphenyl)-propandion-(1,2)-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten | |
DE2421165A1 (de) | N-substituierte dihydroxyphenylaethylamine | |
DE2618223A1 (de) | 9-hydroxy-ellipticin-derivate | |
DE2538206C3 (de) | 2-(p-Acetamidophenyloxy)-äthylester der o-Acetoxybenzoesäure und Verfahren zu seiner Herstellung | |
DE2460304C2 (de) | 1-n-Propyl-4-phthalimido-piperidin-2,6-dion, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel | |
DE2244737B2 (de) | H-o-ChlorphenyD-2-tert-butylaminoäthanol, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel auf dessen Basis | |
DE2065570C3 (de) | 2-Chlor-5-pyrrolidinoacetyl-5,10dihydro-11 H-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11-on, ein Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel | |
AT300810B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Pyridoxinderivate | |
DE2201212A1 (de) | Exo-bicycloalkancarboxamide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
AT341515B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen (2-oxo-pyrrolidin-1)-essigsaurehydraziden |