DE2460304C2 - 1-n-Propyl-4-phthalimido-piperidin-2,6-dion, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel - Google Patents

1-n-Propyl-4-phthalimido-piperidin-2,6-dion, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel

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DE2460304C2 DE2460304A DE2460304A DE2460304C2 DE 2460304 C2 DE2460304 C2 DE 2460304C2 DE 2460304 A DE2460304 A DE 2460304A DE 2460304 A DE2460304 A DE 2460304A DE 2460304 C2 DE2460304 C2 DE 2460304C2
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Description

a) /f-Phthalimido-glutarsäure oder eines ihrer funktioneilen Derivate mit n-Propylamin oder einer Verbindung, die unter den Reaktionsbe-
Die vorliegende Erfindung betrifft das l-n-Propyl-4-phthalimidopiperidin-2,6-dion mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist in der Lage, das Wachstum von Tumoren zu unterdrücken, wie beispielsweise durch folgende Versuchsanordnung gezeigt werden kann:
Gibt man weiblichen Sprague-Dawley-Ratten im Gewicht von durchschnittlich 160 g an ihrem 50, 53. und 57. Lebenstag jeweils eine Dosis von 2 mg Dimethylbenzanthracen in einer Lecithin-Emulsion intravenös, so entwickeln sich vorwiegend im Bereich der Milchleiste dingungen n-Propylamin Hefen, gegebenenfalls unter Erwärmen umsetzt^, oder
b) ein von n-Propylamin abgeleitetes Mono- oder Diamid der ß-Phthalimido-glutarsäure zu
l-n-Propyl-4-phthalimido-pipendin-2,6-dipn vorzugsweise durch Erhitzen und/oder unter Verwendung saurer KondensationsmitteL cycH-siert,oder
c) l-n-Propyl-4-aminopiperidin-2,6-dion oder eines von dessen Salzen mit Phthalsäureanhydrid, Phthalylchlorid oder N-Carbäthoxy-phthalimid, gegebenenfalls unter Zusatz von säurebindenden Stoffen, vorzugsweise unter Erhitzen, zu 1 -n-Propyl-^phthalimidopiperidia^e-dion umsetzt.
3. Pharmazeutisches Mittel, enthalt£E.i 1-n-PropyI-4-phthaIimido-piperidin-2,6-dion neben üblichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen.
Tumoren, deren Anzahl man auszählen und deren Größe man durch Messung feststellen kann. Behandelt man Tiere, weichen auf die beschriebene Art Mammatumoren induziert wurden, mit der erfindungsgemäßen Verbindung, so verringern sich Tumoranzahl und Tumorgröße im Vergleich zu den unbehandelten Kontrolltieren.
Die nachstehende Tabelle zeigt die vorteilhafte Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung (»Substanz A«) auf Anzahl und Größe der Tumoren in Abhängigkeit von der Zeit bei einer Dosierung von 0,25% im Futter. Es werden jeweils Mittelwerte von 20 Tieren pro Gruppe aufgeführt
Behandlungsdauer in Wochen
Anzahl der Tumoren pro Tier Unbehandelle Kontrolle Substanz A Größe der Tumoren in mm2 pro Tier Unbehandelte Kontrolle Substanz A
4,1 5,7 6,3 7,1
4,1 3.8 2,1 1,3
Eine Prüfung der akuten Toxizität nach einmaliger oraler oder intraperitonealer Applikation an ausgewachsenen Mäusen und Ratten beider Geschlechter ergab die folgenden LD50-Werte (d. i. die Dosierung in mg/kg Körpergewicht, bei der 50% der eingesetzten Versuchstiere sterben):
LDjo mg/kg Körpergewicht Maus oral Maus i. p. Ratte oral Ratte i. p.
60
860
2130
350
Daraus ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine beträchtliche Hemmung des Dimethylbenzanthracen-induzierten Tumors der Ratte bei vergleichsweise geringer Toxizität aufweist.
In der DE-OS 15 45 706 sind l-Aminomethyl-4-phthalimido-piperidin-2,6-dion-derivate vorbeschrieben, so 802,6 1336,6 1544,7 1778,3
821,9 359,6 140,7 162,4
z.B. das l-(Morpholinomethyl)-4-phthalimido-piperidi-v2,6-dion (CG 603), über welches auch in Europ. J. Cancer, Vol. 3, 157-158 (1972) berichtet wurde. Für diese Verbindung wird eine Senkung der Tumorzentren in 4 Wochen von 2,2 auf 13, also eine Reduktion der Tumorzentren um 40%, bei einer Dosierung von 137% im Futter angegeben. Im Gegensatz dazu senkt das erfindungsgemäße 1 -n-Propyi-4-phthalimido-piperidin-2,6-dion bei einer Dosierung von 0,25%, das sind weniger als 20% der von der vorbeschriebenen Verbindung verwendeten Menge, die Tumorzentren in 4 Wochen von 4,1 auf 2,1, das ist eine Reduktion um ca. 50%, und in 6 Wochen von 4,1 auf 13, das ist eine Reduktion um 70%.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist weiter in der Lage, vorteilhafte Wirkungen bei Störungen des Endokriniums auszuüben und eignet sich ferner zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen.
Das l-n-Propyl-4-phthalimidopiperidin-2,6-dion wird
24 60 3Ό4
hergestellt, indem man /f-Phthalimidqglutarsaüre: oder eines ihrer funkäoneljen Derivate mit ^Propylamin zu einemMono<qder DiamicL iimsetzt und anschließend cyclisiert AJsfünktioheiies -ijenyat der ß-Phthalutiidöl·- giutarsäure kommt.insbesondere deren Anhydrid in Frage. Es sind jedoch auch ihre Halogenide sowie ihre Ester mit niederen aliphatischen oder, aromatischen Alkoholen oder Phenolen verwendbar.
Geht man zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung von j?-Phthalimidoglutarsäureanhydrid und n-Propylamin aus, so ist es zweckmäßig, das Reaktionsgemisch zur Vervollständigung der Reaktion zu erhitzen oder die Reaktion in Anwesenheit eines die Ringschlußreaktion fördernden Mittels durchzuführen. Man kann insbesondere auch das bei der Reaktion entstehende Wasser abdestillieren bzw. durch azeotrope' Destillation entfernen. Geht man von einem vpn nrPrppylamin abgeleiteten Mono- oder piamid der jS-Phthalimidogluiarsaure aus, so kann die Ringschlußreaktion durch £*hitzen bewirkt werden. Vorzugsweise verwendet man auch in diesem Fall den Ringschluß fördernde Kondensationsmittef, wie z. B. Essigsäureanhydrid, Thionylchlorid, Acetylchlorid und ähnliche saure wasserabspaltend wirkende Mittel.
Eine bevorzugte Form dieser Verfahrensvariante ist die Herstellung und Isolierung eines Monoamides der 0-Phthalimidoglutarsäure und dessen anschließende Cyclisierung. Hierbei ist es zur Vermeidung der Entstehung von Diamiden empfehlenswert, eine äquivalente Menge eines tertiären Amins, wie z. B, Triäthylamin, als Säurefängr.r zuzusetzen. Man kann jedoch für diesen Zweck auch einen Oberschuß des n-Propylamins verwenden.
Es ist für den Erfolg des eniindungsgemäßen Verfahrens bedeutungslos, ob das w-Propylamin als solches eingesetzt wird, oder ob eine Verbindung benutzt wird, die unter den Reaktionsbedingungen n-Propylamin liefert Solche Verbindungen sind beispielsweise Salze, wie Carbonate usw. des n-Propylamins. Weiterhin können als n-Propylamin liefernde Verbindungen von diesem Amin abgeleitete Harnstoffe, Thioharnstoffe, Carbonsäureamide usw. eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch hergestellt werden, indem man l-n-PropyI-4-aminopiperidin-2,6-dion oder eines von dessen Salzen mit Phthalsäureanhydrid oder Phthalylchlorid umsetzt Die Reaktion wird zweckmäßig in indifferenten Lösungsmitteln, gegebenenfalls unter Kühlung und Zusatz von säurebindenden Stoffen, wie Triethylamin, Triethylamin, Diisopropyläthylamin, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, durchgeführt. Als Lösungsmittel werden Äther und Kohlenwasserstoffe bevorzugt. Anstelle von Phthalsäureanhydrid kann man auch ein aktiviertes Derivat des Phthalimides, wie z. B. das N-Carbäthoxyphthalimid, verwenden. In diesem Falle kann die Reaktion, zweckmäßig unter Zusatz von Natriumbikarbonat, in wäßriger Lösung bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Das nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltene l-n-Propyl-4-phthalimidopiperidin-2,6-dion kann zur Herstellung von Arzneimitteln in entsprechend dosierten Arznei- und gegebenenfalls Retard-Formen für enterale oder parenteral Verabreichung verwendet werden. Gewünschtenfalls kann es auch mit anderen Wirkstoffen kombiniert werden. Zur Herstellung geeigneter Arzneiformen werden der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe mit anorganischen oder organischen pharmakologisch indifferenten Hflfsstoffen verarbeitet Als HÜfsstoffe werdenz. B. verwendet: |
Für Tabletten undDragees: ;:
Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure, Magne'siumstearatusw. -
Für Sirupe, Tropfen und dergL:
Rohrzucker-, invertzucker-GIucoselösuiig u, a.
Für Irijektipnspräparate: · ■ ;;
Wasser, ent oder mehrwertige Alkohole, pflanzliche Öle und dergleichen.
Für Suppositorien: . i.
Natürliche oder gehärtete öle und Wachse u. a. m.
1 Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermkt-■ler. Süß- und Farbstoffe, sowie Arpmästoffe enthalten.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung in pharmazeutischen Präparaten mit tumorhemmender Wirkung beträgt 1 bis 200 mg/kg vorzugsweise 20 bis 60 mg/kg. Die Applikation erfolgt i - bis 5mai täglich.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Die Temperaturangaben sind durchweg unkorrigiert Bei der Durchführung des Beispiels I wurden maximale Ausbeuten nicht angestrebt
Beispiel I
350 g /J-Phthalimido-glutarsäureanhydrid werden in 200OmI absolutem Dioxan aufgeschlämmt und mit 188 ml Triäthylamin versetzt. Anschließend werden 112 ml n-Propylamin, gelöst in 20OmI Dioxan, so zugetropft, daß die Reaktionstemperatur 35° nicht überschreitet. Man läßt eine Stunde nachreagieren und versetzt mit Aktivkohle. Nach Filtration wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert Der ölige Rückstand wird in 1000 ml Wasser gelöst und mit 300 ml 18%iger Salzsäure versetzt. Beim Stehen unter Kühlung kristallisiert das jS-Phthalimiuo-glutarsaure-mono-N-[n]-propylamid in Form weißer Kristalle. Schmelzpunkt 189-19I°C nach Umkristallisation aus Wasser. Ausbeute: 343 g, 79% d. Th.
150 g der vorstehenden Verbindung werden mit einer Mischung von 1000 ml Acetanhydrid und 120 ml Thionylchlorid versetzt und 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum. Der Rückstand wird aus 800 ml abs. Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 1-n-Propyl-4-phthalimido-piperidin-2,6-dion vom Schmelzpunkt 137 -139° C. Ausbeute: 123 g, 87% d. Th.
Beispiel 2
Zur Herstellung von Tabletten mit einem Durchmesser von 10 mm und einem Gewicht von 300 mg, die pro Tablette 100 mg l-n-PropyI-4-phthalimido-piperidin-2,6-dion enthalten, verfährt man folgendermaßen:
Alle eingesetzten Rohstoffe werden vor ihrer Verwendung über ein Sieb Nr. 5 nach DAB VII gesiebt. 100g l-n-PropyM-phthalimido-piperidin^.e-dion, 80 g dibasisches Calciumphosphat, 10 g Maisstärke, 50 g Milchzucker und 5 g feinstverteilte Kieselsäure werden gründlich durchmischt. 15 g Polyvinylpyrrolidon werden mit einer zum Granulieren ausreichenden Menge Wasser versetzt. Man durchfeuchtet die vorgenannte Mischung mit der wäßrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon und granuliert durch ein 2 mm Sieb. Nach Trocknen des Granulates bei 400C bis zu einer Restfeuchtigkeit von 3% wird über ein 1 mm Sieb
granuliert Das so erhaltene Granulat wird mit 30 g Maisstärke, 7 g Talkum und 3 g Magnesiumstearat durchmischt Das resultierende Gemisch wird auf einer Tablettenpresse mit einem Durchmesser von 10 mm und einer Bruchfestigkeit von 5—7 Kp tablettiert
Beispiel 3
Zur Herstellung von Steckkapseln, die pro Kapsel 50 mg l-n-Piopyl-4-phthalimido-piperidin-2;6-dion enthalten, verfährt man folgendermaßen: to
50 g l-n-Propyl-4-phthalimido-piperidm-2,6-dion wevden mit 50 g dibasischem Calciumphosphat und 5'g feinstverteilter Kieselsäure innig durchmischt Anschließend fügt man 50g freien Milchzucker, 50 g dibasisches Calciumphosphat, 7 g Talkum und 3 g Magnesiumstearat hinzu und vermischt den ganzen Ansatz bis zur homogenen Verteilung. Von dem so erhaltenen Gemisch werdet je 215 mg in eine Steckkapsel abgefüllt
Beispiel A
Zur Herstellung eines Saftes, der 4% i-n-Propyl-4-phthalimido-pipefidin-2,6-dion enthält, verfährt man folgendermaßen:
Man stellt aus 10 kg Traganth, DAB VII, 2 kg Kaliumsorbat und destilliertem Wasser einen Traganth-Schleim her, den man 24 Stunden stehen läßt Aus 400 kg Saccharose, DAB VlI, 1,125 kg p-Hydroxybehzoesäiiremethylester, DAB VlI, 0375 kg p-Hydroxybenzoesäureprppylester.DÄB VII, und Wasser stellt man eineh Zuckersirüp: her, den man zu dem Traganth-Schleim hinzufügt In diese Mischung rührt man 40 kg l-n-Propyl-4^phüialimidö-piperidin-2,6-dion vorsichtig . ein. Anschließend setzt man \$ kg Aromatisierung hinzu, homogenisiert und füllt mit destilliertem Wasser auflOOOlauf.
Beispiel 5
Zur Herstellung von Tropfen, die 1% I-n-PropyI-4-phthalimido-piperidin-2,6-dion enthalten, verfährt man folgendermaßen:
Aus 10 kg Traganth, DAB VII, 1,125 kg p-Hydroxybenzoesäuremethylester und 0375 kg p-Hydroxybenzoesäurepropylester, DAB VIL atellt man einen Traganth-Schleim her, den man 24 Stunden stehen läßt Zu dieser Mischung fügt man einen Zuckersirup hinzu, der aus 300 kg Saccharose, DAB VII, rnd Wasser hergestellt worden ist In diese Lösung gibt n»an 10 kg 1-n-Propyl-4-phthalimido-piperidin-2,6-dion zu und verrührt die Suspension bis zur Homogenität Man fügt 0,5 kg Aromatisierung hinzu und setzt destilliertes Wasser bis zu einem Volumen von 1000 1 hinzu. Anschließend wird homogenisiert

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    t. l-n-PropyI-4-phthaUrnido-piperidin-2,6-dion der Formel
    N-CH2CH2CH3
    10
    Z Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
DE2460304A 1974-12-20 1974-12-20 1-n-Propyl-4-phthalimido-piperidin-2,6-dion, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel Expired DE2460304C2 (de)

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