CH655929A5

CH655929A5 - Biologisch wirksame 2,5-piperazindionderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.

Info

Publication number: CH655929A5
Application number: CH5208/83A
Authority: CH
Inventors: Evzen Kasafirek; Jiri Vanzura; Ivan Krejci; Jiri Krepelka; Antonin Dlabac; Martin Valchar
Original assignee: Spofa Vereinigte Pharma Werke
Priority date: 1982-10-01
Filing date: 1983-09-26
Publication date: 1986-05-30
Also published as: BE897843A; CS701282A1; FR2533919A1; JPH0526782B2; GB2127807A; IT8323058A1; GB2127807B; YU195283A; ATA336683A; IT8323058A0; IT1171091B; DE3335891A1; DE3335891C2; JPS5989671A; FR2533919B1; SE466654B; GB8324683D0; HU193047B; YU44751B; AT388161B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft biologisch wirksame 2,5-Piperazindionderivate der allgmeinen Formel I:

35

<CH9>r,

z n

40

[i]

[Iii]

in welcher R' und n dasselbe wie in Formel I bedeuten und R3 Methyl oder Äthyl ist, umsetzt, wonach man die Schutzgruppe X abspaltet und das gebildete Zwischenprodukt cyclisiert.

13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV:

in welcher R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Phenyl, Benzyl oder eine Tri- oder Te-45 tramethylenkette, die zusammen mit der CH-Gruppe, an die sie direkt gebunden ist, und dem benachbarten Stickstoffatom, an welchem in diesem Fall das Wasserstoffatom fehlt, einen Ring bildet, und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet.

Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der sogenannten Verbindungen sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung.

Die 2,5-Piperazindionderivate der allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen. Bei der pharmakologischen Bewertung erwiesen sie interessante wertvolle Eigenschaften. 55 Gewisse andere 2,5-Piperazindione sind bereits beschrieben worden (J. Chem. Soc. 2119,1960; J. Med. Pharm.

Chem. 5,42,1962; Can. J. Chem. 40,2214,1962; Coli. Cze-choslov. Chem. Commun. 35,619,1970). Die bekannten Verbindungen sind zum Teil als Tumorwachstumsinhibitoren ßound antivirale Wirkstoffe (tschechoslowakische Autorenbescheinigung Nr. 210 383) von pharmakologischem Interesse, andere wurden seinerzeit bei theoretischen Studien der molekularen Struktur (des sterischen Aufbaus) herangezogen.

Die 2,5-Piperazindionderivate der allgemeinen Formel I esnach der vorliegenden Erfindung erwiesen dagegen andere bemerkenswerte biologische Wirkungen und zwar unter anderem auf das Gedächtnis von Versuchstieren. Bekannterweise werden Substanzen mit solchen Eigenschaften pharmakolo-

gisch mit Vorteil im Test der Auslösung der bedingten Fluchtreaktion, dem sogenannten «conditioned escape response extinction test» und im Test der Dauer der passiven Ausweichreaktion, dem sogenannten «passive avoidance response du-ration test» an Ratten bewertet (R. Walter et al., Proc. Nati. Acad. Sei. USA, 75,2493,1975; ibid. 72,4180,1975; J. Krejci et al., Neuropeptides and neutral transmission, C. Ajmone Marshai and W. Z. Traczyk, Raven Press, New York, 1980). Die in diesen beiden pharmakologischen Tests wirksamste Verbindung war der sogenannte MSH- (d.h. Melanostimu-lierhormon)-Inhibitionsfaktor (MIF, Melanostatin). Diese Substanz musste allerdings parenteral injiziert werden, denn nach der peroralen Verabreichung wird sie im Verdauungstrakt rasch enzymatisch abgebaut und so inaktiviert. Nun hat es sich unerwartet erwiesen, dass z.B. Cyclo-(L-alanyl -1-amino -1- cyclopentancarbonyl), eine der typischen Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung, hohe Aktivität in dem erwähnten Test der passiven Ausweich-Reaktionsdauer besitzt; die genannte Verbindung verabreichte man subcutan in einer Dosis von 1 mg/kg entweder unmittelbar nach der Einübung oder 30 Minuten vor dem Retentionstest. Es war höchst überraschend, dass diese Verbindung einen ähnlichen Effekt ebenso nach der peroralen Verabreichung von Dosen der gleichen Grössenordnung aufweist. Überraschenderweise ist dieser Effekt, nach einer Dosis von 0,5 bis 10 mg/kg, dazu noch protrahiert, indem er bis 20 Stunden nach der Einübung bzw. vor dem Retentionstest anhält.

Hinsichtlich der anderen pharmakologischen Eigenschaften ist es noch von besonderer Bedeutung, dass die genannte Substanz zusätzlich auch inhibierend auf die Entwicklung der Toleranz auf den kataleptischen Effekt nach wiederholter Verabreichung von Neuroleptika wirkt. So inhibierte diese Verbindung, zweimal täglich in Dosen von je 7,5 mg/kg per os gegeben, signifikant die Katalepsie-Toleranzentwicklung nach sechstägiger Verabreichung des Langzeit-Neurolepti-kums Isofloxythepin.

In einem analog angeordneten Tierversuch inhibierte diese oben genannte neue Verbindung (in einer Tagesdosis von 10 mg/kg per os) auch die Senkung des Homovanillin-säurespiegels in Corpus striatum von Ratten sowie die Zunahme der Maximalzahl von Dopaminbindungsstellen (unter Verwendung von 3H-Spiperon). Der Wirkstoff verhütete schon nach der peroralen Verabreichung die Entwicklung von Supersensitivität der dopaminergen Rezeptoren im Rattenstriatum; dies lässt eine perorale antidyskinetische Wirksamkeit erwarten. Demgegenüber ist Melanostatin unter diesen Bedingungen nur nach subcutaner Verabreichung wirksam.

Wie nun aus dem oben angeführten hervorgeht, besteht der Vorteil der 2,5-Piperazindionderivate nach der Erfindung darin, dass deren Wirkung, bei etwa gleich grossen oder sogar höheren Aktivitäten im Vergleich mit Melanostatin, wesentlich protrahiert ist und ferner, dass sie zum Unterschied von dem letzteren schon nach der peroralen Verabreichung zustande kommt.

Die erfindungsgemässen Verbindungen haben Voraussetzungen für die Anwendung zur Therapie von Gedächtnisstörungen, tardiven Dyskinesien und der Parkinson-Krankheit.

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amylopectin, mikrokristalline Cellulose und ähnliche. Das erhaltene Granulat bzw. Tablettierpulver wird dann in Gelatinekapseln abgefüllt oder zu Tabletten mit dem erforderlichen Gehalt an Wirkstoff gepresst. Ähnlicherweise sind die paren-5 teralen Lösungen und Verabreichungsformen ebenso nach den bekannten Arzneizubereitungsverfahren herzustellen.

Die 2,5-Piperazindionderivate der vorliegenden Erfindung lassen sich zweckmässig beispielsweise so herstellen, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II:

10

■ NH

■ CH

I,

■ COOH

[II]

in welcher R2 dasselbe wie in der Formel I bedeutet und X eine Schutzgruppe, vorzugsweise Benzyloxycarbonyl, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III:

20

-COOR"

[III]

NH,

in welcher R1 und n dasselbe wie in der Formel I bedeuten und R3 Methyl oder Äthyl ist, umsetzt, wonach man die Schutzgruppe X abspaltet und das gebildete Zwischenpro-30 dukt cyclisiert, vorzugsweise durch Kochen einer Toluollö-sung in Gegenwart einer katalytischen Menge Essigsäure.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen besteht darin, dass man eine Verbin-35 dung der allgemeinen Formel IV:

40

(CH2)r

/ NH

COOH

[IV]

in welcher R1 und n dasselbe wie in Formel I bedeuten und X 45 dasselbe wie in Formel II darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V:

50

I

:oor"

[V]

in welcher R2 dasselbe wie in der Formel I und R3 dasselbe wie in der Formel III bedeutet, umsetzt, wonach man wiederum die Schutzgruppe X abspaltet und das gebildete Zwi-55 schenprodukt, in der Regel wie oben beschrieben, cyclisiert.

Natürlich kann man diese Verbindungen auch nach anderen, insbesondere den in der präparativen Peptidchemie verwendeten Methoden herstellen.

Weitere Einzelheiten des Verfahrens der Wahl sind den

Zu diesem Zweck können sie zu geeigneten peroralen oder pa- 6o nachstehenden illustrativen Beispielen zu entnehmen. Die renteralen Verabreichungsformen, wie z.B. Tabletten, Gelatinekapseln oder Injektionslösungen zur subcutanen, intramuskulären oder intravenösen Applikation verarbeitet werden.

Die perorale Verabreichungsformen lassen sich nach der bekannten Arbeitsweise zubereiten, zweckmässig durch Vermischen des Wirkstoffes mit den üblichen Granulier- und bzw. oder Tablettenhilfsstoffen, wie z.B. Lactose, Saccharose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Stearin, Calciumstearat, Ultra-

Identität und Reinheit der im folgenden angeführten Verbindungen wurde unter anderem durch Elementaranalyse bestätigt; die gefundenen Werte stimmen mit den berechneten innerhalb enger Toleranzgrenzen überein.

Beispiel 1

Cyclo-(L-alanyl -1- amino -1- cyclohexancarbonyl)

Eine Lösung von 11,2 g (50 Millimol) Benzyloxycarbo-

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4

nyl-L-alanin in 100 ml Dimethylformamid mit 7 ml N-Äthyl-piperidin wird auf —20 °C abgekühlt und mit 5 ml Chlor-ameisensäure-äthylester versetzt. Nach 20 Minuten Rühren bei —10 °C wird eine Lösung von Äthyl-1-amino -1- cyclohe-xancarboxylat, aus 10,6 g (50 Millimol) seines Hydrochlorid durch Einwirkung von 7 ml N-Äthylpiperidin freigesetzt, in 100 ml Dimethylformamid zugefügt. Nach 1 Stunde Rühren bei 0 C und 2 Stunden bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Äthylacetat-Wasser aufgelöst, die organische Phase nacheinander mit 1 M Chlorwasserstoffsäure, Wasser, 5%igem Natriumhydrogencarbonat und Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Der erhaltene nicht-kristalline Rückstand wird durch azeotrope Destillation mit einem Tetrahydrofuran-Benzol-Gemisch nachgetrocknet, mit einer 35%igen Bromwasserstofflösung (50 ml) in Eisessig versetzt und nach 1 Stunde Stehen bei Zimmertemperatur mit 500 ml Petroläther verdünnt. Es fällt nicht-kristallines rohes Äthyl-L-alanyl -1- amino -1-cyclohexancarboxylat-hydrobromid aus, Rf = 0,52 (Sb 0,68) S2 • Si: n-Butanol-Eisessig-Wasser 4:1:1, S2: n-Butanol-Eises-sig-Pyridin-Wasser 15:3:10:6.

Das erhaltene Hydrobromid wird in 50 ml einer bei 0 'C gesättigten Ammoniaklösung in Chloroform suspendiert, nach 20 Minuten Stehen bei 5 °C das ausgeschiedene Ammo-niumbromid abfiltriert, die Chloroformlösung eingeengt und azeotropisch mit Tetrahydrofuran-Benzol getrocknet. Der Rückstand wird in 100 ml Toluol aufgelöst, 0,2 ml Eisessig wird zugefügt und das Gemisch 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten der Lösung auf Zimmertemperatur und weiteren 2 Stunden Stehen bei 0 C wird das auskristallisierte Produkt abgesaugt und mit Petroläther gewaschen.

So wird die Titelverbindung in einer Ausbeute von 38% gewonnen. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylforma-mid-2-propanol schmilzt das reine Produkt bei 319 bis 320° C

Ähnlicherweise wurden folgende Verbindungen hergestellt:

Methylester des Benzyloxycarbonyl -1- amino -1- cyclo-pentancarbonyl-L-serins, ausgehend aus dem Benzyloxycar-bonylderivat der 1-Amino -1- cyclopentancarbonsäure und dem Methylester von Serin entsprechend Beispiel 1. Ausbeute: 74%. Schmelzpunkt: 117 bis 118 °C.

[a] q = —5,4° (c = 0,9 in Methanol).

Cyclo-(L-seryl-l-amino -1- cyclopentancarbonyl). Ausbeute: 18%. Schmelzpunkt: 267 bis 269 C.

[a] + 24,4° (C = 1,3 in Eisessig).

Methyl-N-benzyloxycarbonylglycyl -1- amino-2-methyl-1- cyclohexancarboxylat. Ausbeute: 43% (nicht-kristalline Substanz). Rf = 0,63 / S4, S4: Chloroform-Methanol 9:1; Massenspektrum: m/z 362.

Cyclo-(glycyl -1- amino-2-methyl -1- cyclohexancar-bonyl). Ausbeute: 26%. Schmelzpunkt: 333 bis 334 °C (Zersetzung); Massenspektrum: m/z 196.

Beispiel 2

Cyclo-( L-alanyl-1- amino -1- cyclopentancarbonyl)

Eine Lösung von 2,25 g (10 Millimol) Benzyloxycarbo-nyl-L-alanin in 20 ml Chloroform, auf —10 °C abgekühlt, wird mit einer Lösung von Methyl-1-amino -1- cyclopentan-carboxylat, aus 1,8 g (10 Millimol) des Hydrochlorides mit 15 ml gesättigter Chloroform-Ammoniaklösung freigesetzt, in 15 ml Chloroform vermischt und 2,3 g N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid werden zugegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei 0 C und 12 Stunden Stehen bei 3 'C wird der Harnstoffniederschlag abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen und die organische Phase nacheinander mit 1 M Chlorwasserstoffsäure, Wasser, 5%igem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Man erhält einen nicht-kristallinen ">5

Rückstand von [a] ^ = — 17,6 (c = 1,46 in Methanol;

Rf = 0,74 / S3, S3: Chloroform-Methanol-Eisessig 14:2:1.

Das erhaltene nicht-kristalline Dipeptidderivat wird in 30 ml Methanol aufgelöst, 0,1 ml Eisessig und etwa 250 mg Palladiumschwarz werden zugesetzt und Wasserstoffgas wird 1 Stunde in das Reaktionsgefäss unter Rühren eingeführt. Der Katalysator wird dann abfiltriert, die Methanollösung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 20 ml Toluol aufgenommen. Nach 1 Stunde Kochen am Rückfluss, anschliessendem Abkühlen auf Zimmertemperatur und 2 Stunden Stehen bei 0 *C wird das auskristallisierte Produkt abgesaugt und mit Petroläther gewaschen; die Ausbeute beträgt etwa 39%. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid -2- propanol schmilzt die reine Titelverbin-

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dungbei279bis281 Cundhat[a] ^ = — 8,4 (c = 1,12m Eisessig); Rf = 0,76 / S3.

Ähnlicherweise wurden folgende Verbindungen erhalten: Methyl-N-benzyloxycarbonyl -L- valyl-1-amino -1- cyclo-pentancarboxylat. Ausbeute: 62%. Schmelzpunkt: 139 bis

140 C;[a] —17,5: (c = 1,2 in Methanol);

Rf = 0,68 :/S3.

Cyclo-(L-valyl -1- amino-1-cyclopentancarbonyl). Ausbeute: 31%. Schmelzpunkt: 321 C; [a] q = + 4,6

(c = 2,1 in Eisessig); Rf = 0,87 / S3.

Methyl-N-benzyloxycarbonyl-D-valyl -1- amino-1-cyclo-pentancarboxylat. Ausbeute: 63%. Schmelzpunkt: 139 bis

140 C; [o] d = + 17,3 (c = 1,3 in Methanol);

Rf = 0,681S3.

Cyclo-(D-valyl-l-amino -1- cyclopentancarbonyl). Ausbeute: 29%. Schmelzpunkt; 320 C; [a] ^ = —4,7

(c = 2,1 in Eisessig); Rf = 0,87 / S3.

Methyl-N-benzyloxycarbonyl-D-phenylglycyl-1 -amino -1- cyclopentancarboxylat. Ausbeute: 49%.Schmelzpunkt:

156bis 158 C; [a] ^ = -68,8 (c = 0,96 in Methanol); Rf = 0,71 /S3.

Cyclo-(D-phenylglycyl -1- amino-1-cyclopentancarbonyl). Ausbeute: 35%. Schmelzpunkt: 285 bis 287 'C; [a] ^ = —8,7e (c = 0,23 in Eisessig); Rf = 0,89 /S3.

Methyl-N-benzyloxycarbonyl-L-prolyl -1- amino-l-cy-clopentancarboxylat. Ausbeute: 72%. Schmelzpunkt: 126 bis

127 ;C;[a] —40,5 (c = 1,0 in Methanol).

Cyclo-(L-prolyl -1- amino-l-cyclopentancarbonyl). Ausbeute: 36%. Schmelzpunkt: 127 C: [a] ^ = —122,8: (c =

1,4 in Eisessig).

Methyl-N-benzyloxycarbonylglycyl -1- amino -1- cyclo-butancarboxylat. Ausbeute: 42%. Schmelzpunkt: 83 bis 86 C; Rf = 0,73 / S3.

Cyclo-(glycyl -1- amino-l-cyclobutancarbonyl). Ausbeute: 74%. Schmelzpunkt: 277 bis 278 CC; Rf = 0,50 / S3.

5

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IS

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25

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50

55

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Beispiel 3 Tablettenzusammensetzung: Cyclo-(L-alanyl-1 -amino-1 -cyclopentancarbonyl) 25,0 mg

Lactose 300,6 mg

Saccharose 44,0 mg

Maisstärke 192,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 12,0 mg

Stearin 2,4 mg

Ultraamylopectin 24,0 mg

Der Wirkstoff wird mit Lactose, Saccharose und Maisstärke vermischt, das Gemisch wird granuliert, das trockene Granulat mit Stearin und Ultraamylopectin homogenisiert und auf einer Rotationstablettiermaschine zu Tabletten von 513 mm Durchmesser und 600 mg Gewicht gepresst.

C

Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Biologisch wirksame 2,5-Piperazindionderivate der allgemeinen Formel I:

(CH2>n

.NH.

■ CH.

L2

• COOH

[II]

in welcher R2 dasselbe wie in der Formel I bedeutet und X eine Schutzgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III:

(CH2)n

ICHjln

È2 [IJ

in welcher R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Phenyl, Benzyl oder eine Tri- oder Tetramethylenkette, die zusammen mit der CH-Gruppe, an die sie direkt gebunden ist, und dem benachbarten Stickstoff-atom, an welchem in diesem Fall das Wasserstoffatom fehlt, einen Ring bildet, und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet.
2. Cyclo-(L-alanyl -1- amino -1-cyclohexancarbonyl) als Verbindung nach Patentanspruch 1.
3. Cyclo-(L-alanyl -1- amino -1- cyclopentancarbonyl) als Verbindung nach Patentanspruch 1.
4. Cyclo-(L-valyl -1- amino -1- cyclopentancarbonyl) als Verbindung nach Patentanspruch 1.
5. Cyclo-(D-valyl -1- amino -1- cyclopentancarbonyl) als Verbindung nach Patentanspruch 1.
6. Cyclo-(D-phenylglycyl -1- amino -1- cyclopentancarbonyl) als Verbindung nach Patentanspruch 1.
7. Cyclo-(D-phenylalanyl -1- amino -1- cyclopentancarbonyl) als Verbindung nach Patentanspruch 1.
8. Cyclo-(L-prolyl -1- amino -1- cyclopentancarbonyl) als Verbindung nach Patentanspruch 1.
9. Cyclo-(L-seryl -1- amino -1- cyclopentancarbonyl) als Verbindung nach Patentanspruch 1.
10. Cyclo-(glycyl -1- amino -1- cyclobutancarbonyl) als Verbindung nach Patentanspruch 1.
11. Cyclo-(glycyl -1- amino -2- methyl -1- cyclohexancar-bonyl) als Verbindung nach Patentanspruch 1.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II:

COOH

[IV]

in welcher R1 und n dasselbe wie in Formel I bedeuten und X 10 eine Schutzgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V:

NH„.

15 Ï

CH

L2

• COOR"

[V]

in welcher R2 dasselbe wie in Formel I und R3 Methyl oder m Äthyl bedeutet, umsetzt, wonach man die Schutzgruppe X abspaltet und das gebildete Zwischenprodukt cyclisiert.
14. Pharmazeutische Zubereitung zur Therapie von Gedächtnisstörungen, tardiven Dyskinesien und der Parkinson-Krankheit in einer oralen oder parenteralen Verabreichungs-25 form, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Patentanspruch 1 zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Excipientien.

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