CS231227B1 - 2,5-pierazindion derivatives - Google Patents
2,5-pierazindion derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS231227B1 CS231227B1 CS827012A CS701282A CS231227B1 CS 231227 B1 CS231227 B1 CS 231227B1 CS 827012 A CS827012 A CS 827012A CS 701282 A CS701282 A CS 701282A CS 231227 B1 CS231227 B1 CS 231227B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- prepared
- amino
- formula
- yield
- derivatives
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(54) Deriváty 2,5-piperazindionu(54) 2,5-Piperazinedione derivatives
Vynález se týká derivátů 2,5-piperazindionu obecného vzorce IThe invention relates to 2,5-piperazinedione derivatives of the general formula I
(I), nových látek, které prokázaly v experimentech na zvířatech použitelný'účinek pro terapii poruch paměti, tardivních dyskines a Parkirmonovy nemoci.(I), new substances which have shown useful effects in the treatment of animals for the treatment of memory disorders, tardive dyskines and Parkirmon's disease.
Vynález se týká derivátů 2,5-piperazindionu obecného vzorce IThe invention relates to 2,5-piperazinedione derivatives of the general formula I
(I)»(AND)"
2 ve kterém R značí atom vodíku nebo metyl, n atom vodíku, alkyl s 1 až 9 atomy uhlíku, hydroxymeeyl, fen^l, benzyl nebo trimetylenový řetězec, tvořící s atomem dusíku v poloze 1 nekondenzovaný kruh, e n celé číslo od 1 do 3.2 wherein R is hydrogen or methyl, n is hydrogen, alkyl of 1 to 9 carbon atoms, hydroxymethyl, phenol, benzyl or trimethylene chain, forming an unfused ring with the nitrogen atom at the 1-position, and an integer from 1 to 3 .
Deriváty 2,5-piperazindionu obecného vzorce I, které netyly dosud popsány, prokázaly při farmekologických testech zajímavou a použitelnou biologickou účinnoot, jak bude níže podrobnnji uvedeno»The 2,5-piperazinedione derivatives of formula I, which have not been described so far, have shown an interesting and useful biological activity in pharmacological tests, as described in more detail below »
Některé deriváty 2,5-piperazindionu tyly již dříve popsány (J. Chem. Soc. 2119, 1960; J. Med. Pterm. Chem. 5, 42, 1962; Cen. J. Chem. 40, 2214, 1962; Cooi. Czechoolov. Chem. Cornun. 35, 619, 1970)· Zájem o tyto sloučeniny tyl jednak farmekoooglcký,. přičemž jejich autoři vychhzeei z poznatku, že některé z nich inhibují růst nádorů nebo mmaí protivirovou aktivitu (ča. AO č. 210 383), jednak teoretický (koirforiea&ní studie).Some 2,5-piperazinedione tulle derivatives have been previously described (J. Chem. Soc. 2119, 1960; J. Med. Pterm. Chem. 5, 42, 1962; Cen. J. Chem. 40, 2214, 1962; Cooi. Chem. Cornun., 35, 619 (1970). the authors suggest that some of them inhibit tumor growth or have anti-viral activity (No. AO No. 210 383) and theoretical (co-study studies).
U , derivátů 2,5-piperazinHionu obecného vzorce I tyle objevena významná biologická s^lvita, zejména na parněI experimennálních zvířat. Jek tylo známo, sledují se látky s touto aktivitou výhodně v testech vyhasínání podmíněné útěkové reakce a trvání pasivní úhybné reakce u krys (R. Waeter se sp., Proč. Nati. Aced. Sci, USA 75, 2493, 1975; tamtéž 72, 4180, 1975; J. Krejjč se op., Neuroppepides and neural trenunission, C, Ajmone Mafie 1 end W. Z. Traczyk (ed.) Baven Press, New York 1980). V těchto ftreakologických testech dosahoval nejvySSí aktivity MS-ihhnbiční faktor, tzv. MIF (epeLtnoStein). Ve věech případech tylo nutno látku aplikovat podkožně, nebol je v zažívacím traktu rychle enzymma^^ Zaktivována.In the case of the 2,5-piperazine-hione derivatives of the general formula (I), significant biological activity has been found, especially in steaming experimental animals. As is known, substances with this activity are preferably monitored in the extinction tests of the conditional escape reaction and the duration of the passive evasion reaction in rats (R. Waeter et al., Proc. Natl. Aced. Sci. USA 75, 2493, 1975; ibid. 4180, 1975; J. Krejjc, Op. In these tests, the MS activity factor, the so-called MIF (epithelium), reached the highest activity. In all cases this substance has to be applied subcutaneously, because the enzyme is rapidly activated in the gastrointestinal tract.
U jedné z látek obecného vzorce I podle vynálezu, a to u cyklo(L»alenřl-1“amino-1--cy01opentankariornluu, která tyla vybrána k podrobnějšímu zkouuení, tylo s překvappenrn zjištěno, že vykazuje vysokou aktivitu v testu pasivního vyhýbání jednak při aplikaci těsně po nácviky jednak 3° minut před testem retence v dávce 1 ^j.l kg-1 s.c. pozoruhodné tylo, že látka tyla účinná i při perorální aplikaci, a to dlouhodobě, dokonce až 20 h před nácvikem neto před Zstem v ^vrách 0,5 až 10 mg.kg 1.For one of the compounds of formula I according to the invention, namely with cyclo (L »r l-naphthalen-1" amino-1 - cy01opentankariornluu that Tyl selected for more detailed zkouuení, rearward with překvappenrn found to exhibit high activity in the test of passive avoidance secondly during application No P i with a drill d per minute to 3 ° Pla d retention test in 1 AVCE d ^ jl k g p -1 sc ozoruhodné butyloxy the substance Tyl effective even when administered orally, in the long term, even and 20 h Pla d practicing Neto Pla d ^ Vrachou ZSTE at 0, 5 to 10 mg. kg 1st
Z delších logických testů je významné, že látka inhibuje vývin tolerance naFrom longer logic tests, it is significant that the substance inhibits the development of tolerance to
Oetaltptic0ý účinek po opakovaném podání neuroleptik, V experimentálním moddlu, který je používán jako mmdel pro vývin tardivních dyskines, bylo aplikováno opakovaně (v špětidenních dávkách) - dlouhodobě působní neu^oleptk^i^m isofloxylepin; účinná látka podle vy.^i^:lezu tyla ^Ukována dvakrát denně - v dávce 7,5 m^.kg~1 p.o., přič<mž významně inhi^vala vývin tolerance.Oetaltptic effect after repeated administration of neuroleptics. In the experimental model, which is used as a mmdel for the development of tardive dyskines, it has been applied repeatedly (in five-day doses) for a long-term effect of the non-olefinic isofloxylepin; active substance by you. ^ i ^: u l e of the neck-hammered twice a day - VCE be 7.5 m ^. kg ~ 1 p .o., when no <MŽ significantly inhibit development of tolerance-Val.
Ve stejně uspořádaném experimentu.látka podle vynálezu významně inhibovala (v dávce 10 mg.kg p.o. v jednom dni) snížení' koncentrace hoi^ovaHové kyseliny ve strietu krys a zvýšení meximeáního moožtví vazebních míst pro dopamin (s použitím Jн~apiptronj)· Účinná látka při p.o. podání zabránnia vývooi suppersenzilvity dopatrnneripních receptorů ve strietu krys. ' Lze ji považovat ze látku' s možným _ tntidyskinetio1ςýe pŮ80bieníl· MS-in^^Cní faktor (MIF) je za těchto experieeeOálních podmínek účinný pouze přiIn the same experiment, the compound of the invention significantly inhibited (at a dose of 10 mg.kg per day) a decrease in the concentration of hoic acid in the striatum of rats and an increase in the meximanoic potential of dopamine binding sites (using Jipiptron). při po administration prevented the development of supersensitivity of the dopatergic receptors in the strike of rats. It can be considered to be a substance with possible antioxidant activity. MS-in. The factor of activity (MIF) is only effective under these experimental conditions
s.c.s.c.
Jak z uvedeného vyplývá, přednosti derivátů 2,5-piperazindionu obecného vzorce I pro jejich terapeutické poožití spočívají v tom, že při zachování aktivity, která je rovnocenná nebo i vyšší nei u MSIÍ-inhhbiČního faktoru (MIF), je jeich účinek dlouhodobý, a to i při perorálním podání*Accordingly, the advantages of the 2,5-piperazinedione derivatives of formula (I) for their therapeutic ingestion are that, while maintaining activity that is equivalent to or greater than that of the MSI-Inhibition Factor (MIF), their effect is long-lasting, and even by oral administration *
K tomuto) způsobu aplikace jsou vhodné béiné lékové formy, například tablety nebo želatinové tobolky; k parenterální aplikaci lze lúčinnou látku podávat ve f^oímě injekčních roztoků (podkožně, nitrosvalově nebo, nitrožilně).Other dosage forms, such as tablets or gelatin capsules, are suitable for this mode of administration; for parenteral administration, the active ingredient may be administered in the form of a solution for injection (subcutaneously, intramuscularly, or intravenously).
Jednotlivé druhy přípravků lze vyrábět podle běžné farmaceutické praxe zpracováním účinné látky s obvyklými granulačními a tabletovacími přísadami, jako je laktóza, secharóza, škrob, polyvinУ-PУгrklidki, stearan vápenatý, mikrokrysš-slická celulóza apod. Získaný granulát nebo tabletována se potom plní bu3 do želatinových tobolek nebo lisuje na tablety potřebné hmoSnikti e ve s^:L, se žádaným množstvím účinnéThe various types of preparations can be prepared according to conventional pharmaceutical practice by treating the active ingredient with the usual granulating and tableting additives such as lactose, sucrose, starch, polyvinylchloride, calcium stearate, microcrystalline cellulose, etc. The obtained granulate or tablet is then filled either into gelatin capsules or compressed into tablets of the required size in an effective amount
Annlogicky se připravují injekční roztoky*Injectable solutions are prepared *
Deriváty 2,5-piperazindicnu obecného vzorce I podle vynálezu lze připravit například tak, že se sloučenina obecného vzorce IIThe 2,5-piperazinedine derivatives of the general formula I according to the invention can be prepared, for example, by reacting a compound of the general formula II
X - NH - CH - COOH (II), oX - NH - CH - COOH (II)
ve kterém R značí totéž.co ve vzorci I a X značí chránicí skupinu, například benzyloxykarbonylkvku, kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce III (CH2)n C-COOR3 (III), ve kterém r1 a n značí tot^ co ve vzorci I a r3 značí metyl nebo etyl, načež se vzniklý produkt po odstranění ehháničí skupiny X cyklizuje ve sloučeninu obecného vzorce I, napříkled varem v toluenu, v přítomnkatalytického množtví kyseliny octové.in which R is totéž.co in formula I and X represents a protecting group, for example benzyloxykarbonylkvku, is condensed with a compound of formula III (CH 2) n -COOR 3 C (III) to structural mechanics r1 represents an tot ^ as in formula I and R3 is not methyl b et a l y, whereupon e ignites the lysed ehháničí product after removal of the group X in the cyclized compound of formula I, napříkled by boiling in toluene, acetic acid přítomnkatalytického application rates.
Daaší možný způsob spočívá v tom, . že se kondenzuje sloučenina obecného vzorce IV *-ch2x (CH2)n C-CCGH \h4h-xAnother possible way is to. The compound of formula (IV) may be condensed by condensing a compound of formula IV * -ch 2x (CH 2 ) n C-CCGH 1 h 4 hx
(IV), ve kterém obecného vzorce V a n značí tktéž co ve vzore:!(IV), in which the formula V and n denote the same as in the formula:!
I a X totéž co ve vzorci II, se sloučeninouI and X the same as in formula II, with the compound
NHg - CHNHg - CH
COO r3 (V),COO r3 (A),
R2 R 2
O ve kterém R značí totéž co ve vzorci I a produkt po odstranění chránicí skupiny X cyklizuje ve zpravidla postupem, který byl popsán výše.Wherein R is the same as in Formula I and the product, after deprotection X, cyclizes as a rule as described above.
r3 tot^éž co ve vzorci III, načež se vzniklý, sloučeninu obecného vzorce I R 3 t o t ^ Ez as in formula III, whereafter the resulting compound represented by formula I
Pro přípravu derivátů 2,5-piperazindionu obecného vzorce I jsou samozřejmě pouužtelné jakékoliv další postupy, známé zejména z chemie peptidů.Of course, any other processes known in particular in peptide chemistry are useful for the preparation of 2,5-piperazinedione derivatives of formula (I).
Podrobnosti způsobu přípravy látek podle vynálezu i jejich zpracování do lékové formy jsou zřejmé z následujících příkledů provedení.The details of the process for preparing the compounds of the invention and their formulation into dosage forms are apparent from the following Examples.
Příklad 1Example 1
Cyklo(L-alanyl-1-amino-1-cyklohexankarbonyl)Cyclo (L-alanyl-1-amino-1-cyclohexanecarbonyl)
К roztoku benzyloxykarbonylalaninu (11,2 g; 50 mmol) v dimetylformamidu (100 ml) a N-etylpiperidinu (7 ml) ochlazenému na -20 °C, byl přidán chlormravenčan etylnatý (5 ml)· Po 20 minutách míchání při -10 °C byl к reakční směsi přidán roztok etylesteru 1-emino-1-cyklohexankerboxylové kyseliny v dimetylformemidu (Ю0 ml), uvolněného z odpovídajícího hydrochloridu (10,6 g; 50 mmol) přídavkem N-etylpiperidinu (7 ml). Po 1 h míchání při 0 °C a 2 h při teplotě místnosti byl reakční roztok vakuově odpařen, odparek byl rozpuětěn ve směsi octan etylnatý - voda, organická fáze byla postupně protřepána 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysušena bezvodým síranem sodným a vakuově odpařena. Byl získán nekrysteličky odparek, který tyl vysušen azeotropickou destilací se směsí tetrahydrofuran-benzen; к nekrystalickému odparku byl přidán 35% roztok bromovodíku v ledové Kyselině octové (50 ml) 8 po 1 h stání při teplotě místnosti byl nekrystalický hydrobromid etylesteru kyseliny L-elanyl-1-amino-1-cyklohexankerboxylové vysrážen přídavkem éteru (500 ml);To a solution of benzyloxycarbonylalanine (11.2 g; 50 mmol) in dimethylformamide (100 mL) and N-ethylpiperidine (7 mL) cooled to -20 ° C was added ethyl chloroformate (5 mL). · After 20 minutes of stirring at -10 ° C was added to the reaction mixture a solution of 1-emino-1-cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester in dimethylformemide (ml0 mL), released from the corresponding hydrochloride (10.6 g; 50 mmol) by addition of N-ethylpiperidine (7 mL). After stirring at 0 ° C for 1 h and at room temperature for 2 h, the reaction solution was evaporated in vacuo, the residue was dissolved in ethyl acetate-water, the organic phase was shaken successively with 1 M hydrochloric acid, water, 5% sodium bicarbonate and water. , dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. A non-crystalline residue was obtained, which was dried by azeotropic distillation with tetrahydrofuran-benzene; a 35% solution of hydrogen bromide in glacial acetic acid (50 ml) was added to the non-crystalline residue. After standing at room temperature for 1 h, the non-crystalline L-elanyl-1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester hydrobromide was precipitated by addition of ether (500 ml);
0,52/ St; 0,6B/S2.0.52 / S t ; 0.6B / S 2 .
Sj : n-butanol - kyselina octová - voda (4:1:1),Sj: n-butanol - acetic acid - water (4: 1: 1),
S2: n-butanol - kyselina octová - pyridin - voda (15:3:10:6).S 2 : n-butanol-acetic acid-pyridine-water (15: 3: 10: 6).
Připravený hydrobromid byl suspendován v aminiakálním chloroformu nasyceném při 0 °C (50 ml) a po 20 minutách stání při +5 °C byl vyloučený bromid amonný odfiltrován, chloroformový roztok byl vakuově odpařen, azetropicky vysušen směsí tetrahydrofuran-benzen* Odparek byl rozpuštěn v toluenu (100 ml) o po přidáni ledové kyseliny octové (0,2 ml) byl roztok zahříván 1 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakčního roztoku na teplotu místnosti a 2 h stání při 0 °C byl vyloučený krystalický produkt odfiltrován a promyt petroleterem. Bjyl získán produkt ve výtěžku 38 %· Vzorek к analýze byl krystalován z dimetylformemidu a 2-propanolu; t. t. 319 až 320 °C.The prepared hydrobromide was suspended in aminiacal chloroform saturated at 0 ° C (50 ml) and after standing at +5 ° C for 20 minutes the precipitated ammonium bromide was filtered off, the chloroform solution was evaporated in vacuo, dried with tetrahydrofuran-benzene *. The residue was dissolved in toluene (100 mL). After glacial acetic acid (0.2 mL) was added, the solution was heated at reflux for 1 h. After cooling the reaction solution to room temperature and standing at 0 ° C for 2 h, the precipitated crystalline product was filtered off and washed with petroleum ether. The product was obtained in 38% yield. The sample for analysis was crystallized from dimethylformemide and 2-propanol; mp 319-320 ° C.
Pro C1qH16N2O2 (196,3) vypočteno: 61,20 % C, 8,22 % H, 14,27 % N; nalezeno: 60,76 % C, 8,38 % H, 14,25 % N.For C 1q H 16 N 2 O 2 (196.3) calculated: 61.20% C, 8.22% H, 14.27% N; Found:% C, 60.76;% H, 8.38;% N, 14.25.
Příklad 2Example 2
Cyklo(L-alanyl-1-amino-1 -cyklopentankarbonyl)Cyclo (L-alanyl-1-amino-1-cyclopentanecarbonyl)
К roztoku benzyloxykarbonyl-L-alaninu (2,25 g; 10 mmol) v chloroformu (20 ml) ochlazenému na -10 °C byl přidán roztok metylesteru kyseliny 1 - amino-1-cyklopentanokarboxy lov é v chloroformu (15 ml), uvolněného z odpovídajícího hydrochloridu (1,8 g; 10 mmol) roztokem amoniaku v chloroformu (15 ml); potom byl přidán N,N'-dicyklohexylkarbodiimid (2,3 g). Po 1 h míchání při 0 °C a 12 h stání při 3 °C byla vyloučená N,N*-dicyklohexylmočovina odfiltrována, filtrát byl vakuově odpařen, odparek byl rozpuštěn v octěnu etylnatém a organická fáze byla postupně protřepána 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, vysušena bezvodým síranem sodným a vakuově odpařena· Byl získán nekrystalický odparek; ( a )^= -17,6° (c = 1,46; metanol), Rf » 0,74/S3 Sy: chloroform - metanol - kyselina octová (14:2:1).To a solution of benzyloxycarbonyl-L-alanine (2.25 g; 10 mmol) in chloroform (20 mL) cooled to -10 ° C was added a solution of 1-amino-1-cyclopentanocarboxylic acid methyl ester in chloroform (15 mL), released from the corresponding hydrochloride (1.8 g; 10 mmol) with a solution of ammonia in chloroform (15 mL); then N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (2.3 g) was added. After stirring at 0 ° C for 1 h and standing at 3 ° C for 12 h, the precipitated N, N'-dicyclohexylurea was filtered off, the filtrate was evaporated in vacuo, the residue was dissolved in ethyl acetate and the organic phase was successively shaken with 1 M hydrochloric acid solution. , 5% sodium bicarbonate solution, water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo · Non-crystalline residue was obtained; (A) a ^ = -17.6 ° (c = 1.46, methanol) Rf »0.74 / 3 S Sy: chloroform - methanol - acetic acid (14: 2: 1).
Nekrystelický dipeptid byl rozpuštěn v metanolu (30 ml); po přídavku kyseliny octové (0,1 ml) s palsdiové černi (esi 250 mg) byl za míchání uváděn do reakční nádoby vodík. Po 1 h byla hydrogenolýza ukončena, katalyzátor byl odfiltrován, metanolický roztok vekuově odpařen, a odparek byl rozpuštěn v toluenu (20 ml). Po 1 h zahřívání pod zpětným chladičem a po ochlazení roztoku na teplotu míítnosti a 2 h stání při 0 °C byl vyloučený krystalický produkt odfiltrován e probyt petroleterm. Byl získán produkt ve výtěžku 39 %· Vzorek k analýze byl krystalován z dimetylfomamidu a 2-propanolu, teplota tání 279 až 281 °C; (a)2-0=-8,4 (c - l,12j kyselina octová^ Rf = 0,76/S3.The non-crystalline dipeptide was dissolved in methanol (30 mL); after the addition of acetic acid (0.1 ml) with palladium black (esi 250 mg), hydrogen was introduced into the reaction vessel with stirring. After 1 h, the hydrogenolysis was complete, the catalyst was filtered off, the methanolic solution was evaporated in vacuo, and the residue was dissolved in toluene (20 mL). After heating at reflux for 1 h and cooling the solution to room temperature and standing at 0 ° C for 2 h, the precipitated crystalline product was filtered off and washed with petroleum ether. The product for analysis was crystallized from dimethylformamide and 2-propanol, mp 279-281 ° C; (a) 2- 0 = -8.4 (c - l ^ 12j acetic acid R f 0.76 / S 3rd
Pro C9Hi4N2O2 (180-,2) vypočteno: 59,33 % C, 7,75 % Η, 15,38 % N;For C 9 H 4 N 2 O 2 (180-, 2) calculated: 59.33% C, 7.75% Η, 15.38% N;
nelezeno: 58 , 77 »C , '/,72 « H, 15,63Found: 58.77 ° C, 72.72H, 15.63
Příklad 3Example 3
Mtyyester btnzyls·.χyklrbosyyl-L-.valyl-l-emino-l-cyklopenterkerbsxylové kyseHny ‘ Byl připraven obdobrým způsobem Jako slaninový derivát, uvedený v příkladu 2,·ve výtěžku 62 teplota tání 139 až 14° °C ( a )^= -n^ (c 1,2; meí^r^c^o); R* = 0,68^.Mtyyester btnzyls · .χyklrbosyyl .valyl-L-L-L-amino-acid amide cyklopenterkerbsxylové 'was prepared obdobrým manner as bacon derivative, described in Example 2, yield 62 · temperature Ta n e 1 39 and 1 4 ° C ( a) = = -n 1 ( c 1, 2 ; m ^ ^ r r ^ r) ; R t = 0.68.
Pro 020^8^05 (376,5) vypočteno: 63,80 % C, · 7,50 % H, 7,44 % N; nalezeno: 63'1 % c, 7,42 % H, 7/9 % N.Calcd for C20 H20 N3 O (376.5): C 63.80; H, 7.50; N, 7.44. found: 63'1% c, 7.42% H, 7/9% N.
Cyyio(L-valyl-1 -amino·— -cyklopentankarbonyl)Cyyio (L-valyl-1-amino-cyclopentanecarbonyl)
Eyl připraven obdobným způsobem jako slaninový derivát, uvedený v příkladu 2, ve výtěži 31 %; teplota tání 321 °C. ( +4,É °C (c = 2,1; tyseHna octová) Rf * 0,87/SyEyl prepared in a similar manner as bacon derivative, described in Example 2, 1% 3 mined; mp 3 21 ° C. ( +4 , ° C ( c = 2.1; acetic acid) Rf * 0.8 7 / Sy)
Pro (210,3) vypočteno: 62,83 % C, 8,63 % H, 13,32 % N; nalezeno: 62,45 2 C, 8,38 % H, 13^1 « N.For (210.3) calculated: 62.83% C, 8.63% H, 13.32% N; Found: C, 62.45; H, 8.38;
Příklad 4 ^^уУ^^ bei^j^j^lo:x^l^k^i^l^(^r^y-^-^--^v]^;^:L-l -amino-1 -cyllopenУenlarbsxylsvé kyselinyEXAMPLE 4 ^ bei bei bei bei bei bei: lo lo: lo:: lo lo ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ am acid
Byl připraven obdobně jako alaninový derivát, uvedený v příkladu 2, v« výtěžku 63 %; teplota tání 139 ež 14° °C (« )^5- +17,3 (c - 1,3; mee8nos), R f « 0,68/S3.Prepared in analogy to the alanine derivative of Example 2 in 63% yield; mp EŽ 1 39 1 4 ° C ( «) + 17 N 5, 3 (c - 1, 3; me an s H 8 NO), R f" 0.68 / S 3rd
• Pro 020¾¾ (376,5) vypočteno: 63,80 % C, 7,50 % , H, 7,44 % N;• For 020¾¾ (376.5) calculated: 63.80% C, 7.50%, H, 7.44% N;
. nalezeno: 63,69 % C, 7,39 % H, 7,28 % N.. Found:% C, 63.69;% H, 7.39;% N, 7.28.
Cyklo (D-valyl-l-amino-1-cyklspenУanlarbsnyl) .Cyclo (D-valyl-1-amino-1-cyclopentanlarbnyl).
tyl připraven obdobným způsobem jek uvedeno v příkladu 2, , ve výtěžku 29 %; teplota tání 320 ,°C. (« )^5=-4,7° (c = 2,1; tyselina octová), R^. = ^^783.tulle prepared in a similar manner to that described in Example 2, in a yield of 29%; mp 320 ° C. ( «) ^ 5 = -4, 7 ° (c = 2.1; acetic tyselina) R. = ^^ 78 third
Pro CnH18N2O2 (210,3) vypočteno: 62,83 % C, 8,63 % H, 13,32 % N; nelezeno: 62,41 % C, 8,28 % H, 13,06 % N.For C n H 18 N 2 O 2 (210.3) calculated: 62.83% C, 8.63% H, 13.32% N; Found: C, 62.41; H, 8.28; N, 13.06.
Příklad 5Example 5
Metylester benzyloxykerbonyl-D-fenylglycyl-1 -eralno-1 -cyklopentankarboxylové kyselinyBenzyloxycarbonyl-D-phenylglycyl-1-mineralno-1-cyclopentanecarboxylic acid methyl ester
Byl připraven obdobným způsobem jako slaninový derivát, uvedený v příkladu 2, ve výtěžku 49 %; teplota tání '56 ež 158 °C. ( a )p^= -68,8° (c = 0,96; metanol): Bf = 0,71/Sj.It was prepared in a similar manner to the bacon derivative shown in Example 2 in a yield of 49%; mp 56-158 ° C. (A) p ^ = -68.8 ° (c = 0.96, methanol): B f = 0.71 / Sj.
Pro C23H26N2°5 U10·’) vypočteno: 67,30 % C, 7,38 % H, 6,82 % N; nalezeno: 67,'21 % C, 6,56 % II, 6,75 % N.For C 23 H 26 N 2 O 5 U 10 · C calculated: 67.30% C, 7.38% H, 6.82% N; Found: 67.21% C, 6.56% II, 6.75% N.
Cyklo(D-fenylglycyl-1 -amino-1-cyklopentankarbony1)Cyclo (D-phenylglycyl-1-amino-1-cyclopentanecarbonyl)
Byl připx-aven obdobně jako slaninový derivát v příkladu 2, ve výtěžku 35 %, teplota tání 285 až 287 °C. (a )p5= -8,7° (c = 0,23; kyselina octová); Bf = 0,89/S^.It was added analogously to the bacon derivative in Example 2 in a yield of 35%, mp 285-287 ° C. [.alpha.] D @ 20 = -8.7 DEG (c = 0.23; acetic acid); Bf = 0.89 / S4.
Pro C)4H)6N2O2 (244,3) vypočteno: 63,83 % C, 6,60 % H, 11,47 % N;For C 14 H 16 N 2 O 2 (244.3) calculated: 63.83% C, 6.60% H, 11.47% N;
nalezeno: 68,13 » C, 6,33 % H, 11,25 % N.Found: 68.13 »C, 6.33% H, 11.25% N.
Příklad 6Example 6
Metylester benzyloxykarbonyl-D-fenylelnny1-1-amino-1 -cyklopentankarboxylové kyselinyBenzyloxycarbonyl-D-phenylellyl-1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid methyl ester
Byl připraven obdobným způsobem jako alanlnový derivát, uvedený v příkladu 2, ve výtěžku 59 %; teplota tání 99 až 101 °C.It was prepared in a similar manner to the alanine derivative shown in Example 2 in a yield of 59%; mp 99-101 ° C.
Pro C24H28N2O5 (424,5) vypočteno: 67,19 % C, 7,38 % H, 6,82 % N; nelezeno: 67,85 % C, 6,47 % H, 6,42 % N.For C 24 H 28 N 2 O 5 (424.5) calculated: 67.19% C, 7.38% H, 6.82% N; Found: C, 67.85; H, 6.47; N, 6.42.
Cyklo(I)-fenylalanyl-l -amino-1 -cyklopentankarbonyl)Cyclo (I) -phenylalanyl-1-amino-1-cyclopentanecarbonyl)
Byl připraven obdobně jeko alaninový derivát, uvedený v příkladu 2, ve výtěžku 36 %; teplota tání 256 °C. ( a )^= -66,1° (c = 0,3; kyselina octová).Similarly, the alanine derivative of Example 2 was prepared in a yield of 36%; mp 256 ° C. [.alpha.] D = -66.1 DEG (c = 0.3, acetic acid).
Pro C15H)8N2O2 (258,3) vypočteno: 69.75 % C, 7,02 % H, 10,85 % N; nalezeno: 69,31 % C, 6,62 % H, 10,68 % N.For C 15 H 18 N 2 O 2 (258.3) calculated: 69.75% C, 7.02% H, 10.85% N; Found:% C, 69.31;% H, 6.62;% N, 10.68.
P ř i k 1 a d 7 Metylester benzyloxpkarboinrI-L-propyl-l-eraino-l-cyklopentarkarboxylové kyselinyEXAMPLE 7 Benzyloxycarbonyl-1-L-propyl-1-eraino-1-cyclopentarboxylic acid methyl ester
Byl připraven obdobným způsobem jako slaninový derivát, uvedený v příkladu 2, ve výtěžku 72 %; teplota táni 126 až 127 °C. ( a )*-5= -40,5 °C (c = 1,0; rr.eenn°o).It was prepared in a similar manner to the bacon derivative shown in Example 2 in a yield of 72% ; lota p te mp 126-127 ° C. [.alpha.] D @ 20 = -40.5 DEG C. ( c = 1.0; recrystalline).
Pro C20H26N2°5 (374,4) vypočteno: . 64,15 %C, 7,00 % H, 7,48 % N; nalezeno: ' 63,79 % C, 6,89 % H, 7,13 % N.For C 20 H 26 N 2 ° 5 (374.4) calc. H, 7.00; N, 7.48. Found:% C, 63.79;% H, 6.89;% N, 7.13.
Cyllo(L-propyl-1-amino~1-cyklopentankarbonil) tyl připraven obdobně 'jako slaninový derivát, uvedený v příkladu 2, ve výtěžku 36 , teplota tání 127 °C. (o )^5= -122,8 °C (c = 1,4; kyselina octová).Cyllo (L-propyl-1-amino-1-cyclopentanecarbonil) tulle was prepared analogously to the bacon derivative mentioned in Example 2, yield 36, mp 127 ° C. [.alpha.] D @ 20 = -122.8 DEG C. (c = 1.4; acetic acid).
Pro C^H^C^ (208,3) vypočteno: 63,43 % C, 7T/^4 % H, 13,45 % N;For C ^ HH ^C ^ (208.3) calculated: 63.43% C, 7 H / 4% H, 13.45% N;
nalezeno: 62,95 % C, 7,48 %H, 13^ 1 % N.Found:% C, 62.95;% H, 7.48;% N, 13.1%.
Příklad 8Example 8
MeSylestsг benzyloxykerbonyl-1-emino-1-cyllopsntaokθrborOřl-ssrinuMeSylestsг benzyloxykerbonyl-1-amino-1-L-R cyllopsntaokθrborO ssrinu
Eyl připraven z benzylo:χrУlrbonol-ddriváУu 1-8mino~1~cyllopenУankarboxylové kyseliny a meSyle8tsru šeřinu podle příkladu 1, ve výtěžku 74 %, teplota tání 117 až 118 °C. ( a )243 -4,4 °C (c = 0,9; raeeenoD.Ethyl was prepared from benzyloxycarbonol-disodium 1-8mino-1-cyclopropanecarboxylic acid and methyl ester of Example 1 in 74% yield, m.p. 117-118 ° C. (A) 2 3 4 -4.4 ° (c = 0.9; raeeenoD.
Pro ^8¾^^ (364,2)' vypočteno: 49,33 % C, 6,64 % H, 7,69 % N; nalezeno: 48,66 % C, 7,00 % H, 7,87 % N.For C 6 8¾¾¾^^ (364.2) Calculated: C, 49.33; H, 6.64; N, 7.69. Found:% C, 48.66;% H, 7.00;% N, 7.87.
Cyklo(L-s ery1-1-amino-1-cyklopsoУaokarbooy1)Cyclo (L-seryl-1-amino-1-cyclopsoУaokarbooy1)
Byl připraven obdobně jako uvedeno v příkladu 1, ve výtěžku 18 %, teplota tání 267 až 269 °C. ( a )jj4= +24,4 °C (c = 1,3; kyselina octová).Prepared in analogy to Example 1 in 18% yield, mp 267-269 ° C. [.alpha.] D @ 20 = +24.4 DEG ( c = 1.3; acetic acid).
Příklad 9Example 9
Mey^ll^í^1te:r benzylo:^kkrboJ0lglycyl-1-amino-1-cyllobut8okarlюxylové kyselinyMethylbenzylcarbonyl-1-amino-1-cyllobutocarboxylic acid
Byl připraven obdobně jako derivát uvedený v příkladu 2, ve výtěžku 42 %; teplota tání 83 až 86 °C; Rf = 0,73/S..Prepared in analogy to the derivative mentioned in Example 2 in a yield of 42%; mp 83-86 ° C; R f = 0.73 / S ..
Cyklo(glycy1-1-amino-1 -cyklobutankarbonyl) tyl připraven obdobně jako derivát uvedený v příkladu 2, ve výtěžku 74 %; teplota tání 277 až 278 °C; Rf = 0,50/Sr Cyclo (glycyl-1-amino-1-cyclobutanecarbonyl) -yl was prepared analogously to the derivative mentioned in Example 2 in 74% yield; mp 277-278 ° C; R f = 0.50 / r
Metyleeter benzyloxykarbonylglycyl-1 -eoino-2-metylcyklohexankarboxylové kyseliny tyl připraven . obdobně jako slaninový derivát, uvedený v příkladu 1, vt výtěžku 43 % (nekryltalická látka); Rf χ 0,63/S^Benzyloxycarbonylglycyl-1-amino-2-methylcyclohexanecarboxylic acid methyl ether prepared. analogously to the bacon derivative of Example 1, in a yield of 43% (non-crystalline); R f χ 0.63 / S 2
S^: Chloroform - metanol (9:1)S ^: Chloroform-methanol (9: 1)
Hmoonnotní spektnm m^z 362.The NMR spectrum of 362.
Cello (glycyl-1-amino-2-metylcyklohexarkar0o^l)Cello (glycyl-1-amino-2-methylcyclohexarcarbonyl)
Byl připraven obdobným způsobem jako odpo^ídaící derivát uvedený v příkladu 1, ve výtěžku 26 % a t. t. 333 až 334 °C (rozklad);It was prepared in a similar manner to the corresponding derivative shown in Example 1, in a yield of 26%, mp 333-334 ° C (dec.);
Pro ^0Η16Ν202 (196,2), hmoonootní spektrum m^z 196.For ^ 0 Η 16 Ν 2 0 2 (196.2), the hmoonoot spectrum m ^ z 196.
Příklad 11Example 11
TabletyTablets
Účinná látka se postupně smíchá s la^zn, sacharózou a kuku:řl^č^xý^m Škrobem a připraví se gramilát. K suchému granulátu se přidá steario a lltraaoyllpektio a na rotační ta01ttlvačt se připraví tablety o i 13 mm a Οβο^ο^Ι 600 mg·The active ingredient is gradually mixed with lactic acid, sucrose and corn starch and the gramilate is prepared. To the dry granulate is added steario and llraaoylpectio, and tablets of mm 13 mm and Ιβο ^ ο ^ Ι 600 mg are prepared on a rotary tablet.
Claims (1)
Priority Applications (12)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS827012A CS231227B1 (en) | 1982-10-01 | 1982-10-01 | 2,5-pierazindion derivatives |
GB08324683A GB2127807B (en) | 1982-10-01 | 1983-09-14 | 2,5-piperazinediones |
AT0336683A AT388161B (en) | 1982-10-01 | 1983-09-21 | METHOD FOR PRODUCING NEW 2,5-PIPERAZINE DION DERIVATIVES |
SE8305157A SE466654B (en) | 1982-10-01 | 1983-09-23 | BIOLOGICALLY ACTIVE 2,5-PIPERAZINDION DERIVATIVES, PREPARED FOR PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
CH5208/83A CH655929A5 (en) | 1982-10-01 | 1983-09-26 | BIOLOGICALLY EFFECTIVE 2,5-PIPERAZINE DIONE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM. |
BE0/211589A BE897843A (en) | 1982-10-01 | 1983-09-27 | BIOLOGICALLY ACTIVE DERIVATIVES OF 2,5-PIPERAZINEDIONES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME |
YU1952/83A YU44751B (en) | 1982-10-01 | 1983-09-29 | Process for making biologically active derivatives |
IT23058/83A IT1171091B (en) | 1982-10-01 | 1983-09-29 | BIOLOGICALLY ACTIVE 2,5-PIPERAZINDION DERIVATIVES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT CONTAIN THEM |
HU833419A HU193047B (en) | 1982-10-01 | 1983-09-30 | Process for preparing biologically active 2,5-piperazine-dione derivatives |
FR8315599A FR2533919B1 (en) | 1982-10-01 | 1983-09-30 | DERIVATIVES WITH BIOLOGICAL ACTIVITY OF 2,5-PIPERAZINEDIONE, METHODS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
JP58181834A JPS5989671A (en) | 1982-10-01 | 1983-10-01 | 2,5-piperazione derivative |
DE3335891A DE3335891C2 (en) | 1982-10-01 | 1983-10-03 | 2,5-Dioxopiperazine derivatives, their preparation and their pharmaceutical use |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS827012A CS231227B1 (en) | 1982-10-01 | 1982-10-01 | 2,5-pierazindion derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS701282A1 CS701282A1 (en) | 1984-01-16 |
CS231227B1 true CS231227B1 (en) | 1984-10-15 |
Family
ID=5418454
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS827012A CS231227B1 (en) | 1982-10-01 | 1982-10-01 | 2,5-pierazindion derivatives |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5989671A (en) |
AT (1) | AT388161B (en) |
BE (1) | BE897843A (en) |
CH (1) | CH655929A5 (en) |
CS (1) | CS231227B1 (en) |
DE (1) | DE3335891C2 (en) |
FR (1) | FR2533919B1 (en) |
GB (1) | GB2127807B (en) |
HU (1) | HU193047B (en) |
IT (1) | IT1171091B (en) |
SE (1) | SE466654B (en) |
YU (1) | YU44751B (en) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013020527A1 (en) | 2011-08-11 | 2013-02-14 | University Of Veterinary And Pharmaceutical Sciences Brno Faculty Of Pharmacy | Utilization of alaptide as transdermal penetration modifier in pharmaceutical compositions for human and veterinary applications containing anti-inflammatory drugs and/or antimicrobial chemotherapeutics |
WO2014019556A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | University Of Veterinary And Pharmaceutical Sciences Brno Faculty Of Pharmacy | Alaptide : methods of effecting its solubility, membrane permeation and pharmaceutical compositions for human and/or veterinary applications |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CS277405B6 (en) * | 1986-06-12 | 1993-03-17 | Vyzk Ustav Farm Biochem Sp | Peptides with 1-amino-1-cycloalkane carboxylic acid |
US5182285A (en) * | 1986-11-07 | 1993-01-26 | Spojene Podniky Pro Zdravotnickou Vyrobu | Cell-protective composition for preventing or treating of peptic ulcer |
GB8822674D0 (en) * | 1988-09-27 | 1988-11-02 | Tate & Lyle Plc | Preparation of acylated sucrose derivatives |
US7202279B1 (en) * | 1998-02-11 | 2007-04-10 | Georgetown University | Cyclic dipeptides and azetidinone compounds and their use in treating CNS injury and neurodegenerative disorders |
US7119091B2 (en) | 1999-12-03 | 2006-10-10 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Triazaspiro[5.5]undecane derivatives and pharmaceutical compositions comprising thereof, as an active ingredient |
BR0208229A (en) * | 2001-03-19 | 2004-03-09 | Ono Pharmaceutical Co | Pharmaceutical composition comprising as an active ingredient at least one triaza-spiro [5.5] -undecane derivative |
EP2036920B1 (en) * | 2006-01-11 | 2011-05-18 | Seikagaku Corporation | Cycloalkylcarbonylamino acid ester derivative and process for producing the same |
JP4047365B2 (en) | 2006-01-11 | 2008-02-13 | 生化学工業株式会社 | Cycloalkanecarboxamide derivative and method for producing the same |
JP3975226B2 (en) | 2006-01-11 | 2007-09-12 | 生化学工業株式会社 | Cycloalkylcarbonylamino acid derivative and process for producing the same |
CN107903303B (en) * | 2017-11-20 | 2021-06-04 | 陕西慧康生物科技有限责任公司 | Liquid phase synthesis method of cyclopeptide Alaptide |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1459488A (en) * | 1974-03-19 | 1976-12-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazinedione derivatives |
-
1982
- 1982-10-01 CS CS827012A patent/CS231227B1/en unknown
-
1983
- 1983-09-14 GB GB08324683A patent/GB2127807B/en not_active Expired
- 1983-09-21 AT AT0336683A patent/AT388161B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-09-23 SE SE8305157A patent/SE466654B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-09-26 CH CH5208/83A patent/CH655929A5/en not_active IP Right Cessation
- 1983-09-27 BE BE0/211589A patent/BE897843A/en not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 IT IT23058/83A patent/IT1171091B/en active
- 1983-09-29 YU YU1952/83A patent/YU44751B/en unknown
- 1983-09-30 FR FR8315599A patent/FR2533919B1/en not_active Expired
- 1983-09-30 HU HU833419A patent/HU193047B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-01 JP JP58181834A patent/JPS5989671A/en active Granted
- 1983-10-03 DE DE3335891A patent/DE3335891C2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013020527A1 (en) | 2011-08-11 | 2013-02-14 | University Of Veterinary And Pharmaceutical Sciences Brno Faculty Of Pharmacy | Utilization of alaptide as transdermal penetration modifier in pharmaceutical compositions for human and veterinary applications containing anti-inflammatory drugs and/or antimicrobial chemotherapeutics |
WO2014019556A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | University Of Veterinary And Pharmaceutical Sciences Brno Faculty Of Pharmacy | Alaptide : methods of effecting its solubility, membrane permeation and pharmaceutical compositions for human and/or veterinary applications |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
YU195283A (en) | 1986-10-31 |
FR2533919B1 (en) | 1986-10-03 |
CS701282A1 (en) | 1984-01-16 |
BE897843A (en) | 1984-01-16 |
JPS5989671A (en) | 1984-05-23 |
SE8305157L (en) | 1984-04-02 |
DE3335891C2 (en) | 1993-11-11 |
SE8305157D0 (en) | 1983-09-23 |
YU44751B (en) | 1991-02-28 |
IT8323058A1 (en) | 1985-03-29 |
GB8324683D0 (en) | 1983-10-19 |
GB2127807A (en) | 1984-04-18 |
CH655929A5 (en) | 1986-05-30 |
IT8323058A0 (en) | 1983-09-29 |
HU193047B (en) | 1987-08-28 |
GB2127807B (en) | 1987-02-25 |
JPH0526782B2 (en) | 1993-04-19 |
FR2533919A1 (en) | 1984-04-06 |
SE466654B (en) | 1992-03-16 |
ATA336683A (en) | 1988-10-15 |
DE3335891A1 (en) | 1984-04-05 |
AT388161B (en) | 1989-05-10 |
IT1171091B (en) | 1987-06-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2016349080B2 (en) | 7-(thiazol-5-yl) pyrrolopyrimidine compound as TLR7 agonist | |
KR100226311B1 (en) | Erythromycin derivatives | |
CS237311B2 (en) | Processing of carboxyalkyldipeptide | |
CS231227B1 (en) | 2,5-pierazindion derivatives | |
JPH07121955B2 (en) | Amino acid derivative and method for producing the same | |
CS621585A2 (en) | Method of analynprolinone derivatives production | |
HU186983B (en) | Process for preparing new 3-amino-5-pregnene derivatives and salts thereof | |
EP0351561B1 (en) | Novel esters of estramustine | |
US5298499A (en) | S-2-(substituted ethylamino)ethyl phosphorothioates | |
PT95629A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NON- (6) SUBSTITUTED ADENOSIN COMPOUNDS | |
FR2549051A1 (en) | NOVEL RADIOPROTECTIVE AGENTS HAVING AMINO-THIOALKYL STRUCTURE AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION | |
CA1202317A (en) | Acetylsalicylic acid thioesters, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
PT87428B (en) | METHOD FOR PREPARING 4-BENZYL-1- (2H) -FTALAZINONE DERIVATIVES WITH A RADICAL OF AMINOACIDES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
EP0318091B1 (en) | Resolved amino pyrrolidine neuroprotective agents | |
EP0515995A2 (en) | N-(5-thioxo-L-prolyl)-L-cysteine, derivatives thereof, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
KR900004148B1 (en) | Pyrrolo (1,2-a)(4,1) benzoxazepine derivatives | |
WO1993025573A1 (en) | Salts of a glutathione alkylester and anaminoacids | |
JPS6230762A (en) | Novel 5-oxo-1-imidazolidine acetamide derivative | |
KR850001880B1 (en) | Process for preparing trans-4-(n-3',4'-methylenedioxybenzylidene)aminomethyl)-cyclohexane-1-carboxylic | |
CN101302245B (en) | Melanin cortical hormone receptor tetrapeptide excitant, preparation and use thereof | |
US20070116665A1 (en) | Novel derivatives of morphine-6-glucuronide, pharmaceutical compositions containing them, their preparation method and their uses | |
JPS63502432A (en) | Acylated cyanamide composition | |
HU179949B (en) | Process for preparing nitroso-carbamide derivatives | |
KR800001506B1 (en) | Preparing process for peptides containg imidazol | |
KR810000610B1 (en) | Process for preparing derivatives of 6-(m-aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydro imidazo(2,1-b)thiazole |