FR2533919A1 - DERIVATIVES WITH BIOLOGICAL ACTIVITY OF 2,5-PIPERAZINEDIONE, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME - Google Patents
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Abstract
DERIVES A ACTIVITE BIOLOGIQUE DE LA 2,5-PIPERAZINEDIONE, PROCEDE POUR LEUR PREPARATION ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT; CES COMPOSES REPONDENT A LA FORMULE I : (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN ALKYLE AYANT 1 A 5 ATOMES DE CARBONE, R EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN ALKYLE AYANT 1 A 9 ATOMES DE CARBONE, UN HYDROXYMETHYLE, UN PHENYLE OU UNE CHAINE TRIMETHYLENE OU TETRAMETHYLENE FORMANT UN CYCLE AVEC L'ATOME D'AZOTE ADJACENT ET N EST UN ENTIER DE 1 A 3; DES PROCEDES POUR LEUR PREPARATION SONT EGALEMENT DECRITS; CES COMPOSES SONT UTILES COMME MEDICAMENTS NOTAMMENT DANS LE TRAITEMENT DES TROUBLES DE LA MEMOIRE, DES DYSKINESIES TARDIVES ET DE LA MALADIE DE PARKINSON.DERIVATIVES WITH BIOLOGICAL ACTIVITY OF 2,5-PIPERAZINEDIONE, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM; THESE COMPOUNDS MEET FORMULA I: (CF DRAWING IN BOPI) IN WHICH R IS AN ATOM OF HYDROGEN OR AN ALKYL WITH 1 TO 5 ATOMS OF CARBON, R IS AN ATOM OF HYDROGEN OR AN ALKYL WITH 1 TO 9 ATOMS OF CARBON, A HYDROXYMETHYL, A PHENYL OR A TRIMETHYLENE OR TETRAMETHYLENE CHAIN FORMING A CYCLE WITH THE ADJACENT NITROGEN ATOM AND N IS A WHOLE OF 1 TO 3; METHODS FOR THEIR PREPARATION ARE ALSO DESCRIBED; THESE COMPOUNDS ARE USEFUL AS MEDICINAL PRODUCTS, ESPECIALLY IN THE TREATMENT OF MEMORY DISORDERS, LATE DYSKINESIA AND PARKINSON'S DISEASE.
Description
La présente invention concerne des dérivés à activité biologique de la 2,The present invention relates to derivatives having a biological activity of 2,
5-pipérazinedione de formule générale I: 5-piperazinedione of general formula I:
CH 2 CO-NHCH 2 CO-NH
1 11 1
(CH 2) CH -R(CH 2) CH -R
CH NH CO (I)CH NH CO (I)
il R dans laquelle R 1 est un atome d'hydrogène ou un alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, R 2 est un atome d'hydrogène, un alkyle ayant 1 à 9 atomes de carbone, un hydroxyméthyle, un phényle ou une chaîne triméthylène ou têtraméthylène formant un cycle avec l'atome d'azote adjacent et N est un entier de 1 à 3 L' invention concerne également des procédés pour la préparation in which R 1 is a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, R 2 is a hydrogen atom, an alkyl having 1 to 9 carbon atoms, a hydroxymethyl, a phenyl or a chain trimethylene or tetramethylene forming a ring with the adjacent nitrogen atom and N is an integer of 1 to 3 The invention also relates to processes for the preparation
de ces composés et des compositions pharmaceutiques les conte- of these compounds and pharmaceutical compositions
nant. Les dérivés de 2,5-pipérazinedione de formule générale I comme cidessus qui sont de nouveaux composés, ont présenté dans des essais pharmacologiques des propriétés biologiques intéressantes et utiles ing. The 2,5-piperazinedione derivatives of general formula I, as above, which are new compounds, have exhibited interesting and useful biological properties in pharmacological tests.
Certaines 2,5-pipérazinediones ont précédemment été dé- Some 2,5-piperazinediones have previously been
crites dans la littérature correspondante (J Chem Soc 2119, 1960; J Med Pharmo Chem 5, 42, 1962;Can J Chem 40, 2214; 1962; Coil Czechoslov Chemo Commun 35, 619, 1970) Elles ont suscité un certain intérêt pharmacologique reposant sur in the corresponding literature (J Chem Soc 2119, 1960, J Med Pharmo Chem 5, 42, 1962, Can J Chem 40, 2214, 1962 Coil Czechoslov Chemo Commun 35, 619, 1970) They aroused a certain pharmacological interest resting sure
les propriétés antitumorales ou antivirales de certains com- the antitumor or antiviral properties of certain
posés apparentés (certificat d'auteur tchécoslovaque n 210 383), et ont également figuré dans des études théoriques de la related statements (Czechoslovak author's certificate No. 210 383), and also figured in theoretical studies of
conformation des molécules.conformation of the molecules.
Les dérivés de 2,5-pipérazinedione de formule générale I présentent des effets biologiques remarquablement surprenants, The 2,5-piperazinedione derivatives of general formula I exhibit remarkably surprising biological effects,
en particulier sur la mémoire des animaux de laboratoire Com- especially on the memory of laboratory animals
me on le sait dans l'art, les substances ayant des propriétés semblables font l'objet d'évaluations pharmacologiques dans le test d'extinction de la réaction conditionnée de fuite et dans le test de durée de la réponse passive d'évitement chez le rat (R Walter et alo, Proc Natl Acad Sci USA 75, 2493, 1975; ibidem 72, 4180, 1975; J Krejc et al, Neuro-peptides and As is known in the art, substances with similar properties are the subject of pharmacological evaluations in the quenched leak test and in the passive avoidance response test in the rat (R Walter et al., Proc Natl Acad Sci USA 75, 2493, 1975, ibidem 72, 4180, 1975; J Krejc et al, Neuro-peptides and
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neural transmission A Ajmone Marsal and W Z Traczyk) ed. neural transmission A Ajmone Marsal and W Z Traczyk) ed.
(Raven Press, New York 1980) Dans ces essais, l'activité ma- (Raven Press, New York 1980) In these trials, human activity
ximale a été observée pour la mélanostatine (MIF;_ facteur inhibant l'hormone stimulant les mélanocytes (MSH)) Cependant, cette substance doit être administrée par voie parentérale (de préférence sous-cutanée) car par voie orale, elle subit une ximal has been observed for melanostatin (MIF; melanocyte stimulating hormone inhibiting factor (MSH)). However, this substance must be administered parenterally (preferably subcutaneously) because it is orally
inactivation enzymatique rapide dans les voies gastro-intestinales. rapid enzymatic inactivation in the gastrointestinal tract.
On a découvert que de façon inattendue, le cyclo(L-alanyl-l- It has been unexpectedly found that cyclo (L-alanyl)
amino-l-cyclopentanecarbonyle) qui est un composé typique de la présente invention, est très actif dans l'essai d'évitement passif La substance a été administrée à la dose de 1 mg/kg par voie sous-cutanée soit immédiatement après le dressage, amino-1-cyclopentanecarbonyl) which is a typical compound of the present invention, is very active in the passive avoidance test The substance was administered at the dose of 1 mg / kg subcutaneously or immediately after training ,
soit 30 minutes avant le test de rétention Il est particuliè- 30 minutes before the retention test. It is particularly important
rement surprenant que ce composé ait une activité semblable, même par administration perorale à des doses du même ordre de grandeur et que, de plus, son effet (à une dose de 0,5 à 10 surprisingly that this compound has a similar activity, even peroral administration at doses of the same order of magnitude and that, moreover, its effect (at a dose of 0.5 to 10
mg/kg per os) se prolonge pendant une durée atteignant 20 heu- mg / kg per os) is prolonged for up to 20 hours.
res avant le dressage ou le test.before training or testing.
En ce qui concerne les essais pharmacologiques ultérieurs, il est remarquable que le composé inhibe le développement de With regard to subsequent pharmacological tests, it is remarkable that the compound inhibits the development of
la toléranceà l'effet cataleptique après administration répé- tolerance to the cataleptic effect after repeated administration
tée de neuroleptiques Dans le modèle expérimental standard neuroleptics in the standard experimental model
qu'on emploie pour imiter l'apparition de la dyskinésie tardi- used to mimic the onset of tardive dyskinesia
ve, ce composé, lorsqu'on l'administre deux fois par jour à la dose de 7, 5 mg/kg per os), inhibe notablement la tolérance ve, this compound, when administered twice daily at a dose of 7.5 mg / kg per os), significantly inhibits the tolerance
après administration répétée pendant 6 jours du médicament neu- after repeated administration for 6 days of the neu-
roleptique à action prolongée qu'est l'isofloxythépine. long-acting role of isofloxythepine.
Dans une expérience conçue de façon semblable, le même composé de l'invention, à la dose de 10 mg/kg per os, en un In a similarly designed experiment, the same compound of the invention, at the dose of 10 mg / kg per os, in one
seul jour, a inhibé de façon significative la baisse de la te- day, significantly inhibited the decline in
neur en acide homovanillique dans le corps strié de rats et l' accroissement des comptages maximaux des sites de fixation de to homovanillic acid in the striated body of rats and increased maximum counts of
la dopamine (avec emploi de H-spipérone) La substance admi- dopamine (with the use of H-spiperone) The controlled substance
nistrée par voie perorale a également empêché le développement de l'hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques dans le corps strié des rats Par conséquent, on peut prévoir que le administered perorally also prevented the development of dopaminergic receptor hypersensitivity in the striated body of rats.
composé étudié ait un effet antidyskinésique Le facteur inhi- The compound under study has an anti-dyskinesic effect.
bant la MSH (MIF; mélanostatine) a été actif dans des condi- MSF (MIF, melanostatin) has been active under conditions
tions expérimentales semblables uniquement après administra- similar experimental conditions only after
tion sous-cutanée Il ressort de ce qui vient d'être dit que l'avantage principal des dérivés de 2,5-pipérazinedione de l'invention réside dans le fait que leur action, à des taux d'activité égaux ou supérieurs à ceux de la mélanostatine, est considé- rablement prolongée, même après administration perorale On It is apparent from what has just been said that the main advantage of the 2,5-piperazinedione derivatives of the invention lies in the fact that their action, at activity levels equal to or greater than those of melanostatin, is considerably prolonged even after peroral administration.
peut donc prévoir que les composés de l'invention soient uti- may therefore provide that the compounds of the invention are
les dans le traitement des troubles de la mémoire, des dyski- in the treatment of memory disorders, dyskinesia and
nésies tardives et de la maladie de Parkinson A cet effet, late-onset and Parkinson's disease For this purpose,
on peut les présenter sous des formes pharmaceutiques d'admi- they can be presented in pharmaceutical forms of admi-
nistration courantes par voie perorale ou parentérale telles que par exemple des comprimés, des comprimés enrobés, des capsules de gélatine ou des solutions injectables pour l'emploi Common parenteral or parenteral administration, such as, for example, tablets, coated tablets, gelatin capsules or injectable solutions for use
par voie sous-cutanée, intraveineuse ou intramusculaire. subcutaneously, intravenously or intramuscularly.
Les formes d'administration perorale peuvent être fabri- The forms of peroral administration can be manufactured
quées selon la pratique courante par combinaison de l'ingré- in accordance with current practice by combining the
dient actif avec des auxiliaires habituels de granulation et/ou de façonnage en comprimés, tels que par exemple le lactose, le saccharose, l'amidon, la polyvinylpyrrolidone, la stéarine, le stéarate de calcium, l'ultra-amylopectine, la cellulose active ingredient with usual granulating and / or tableting auxiliaries, such as, for example, lactose, sucrose, starch, polyvinylpyrrolidone, stearin, calcium stearate, ultra-amylopectin, cellulose
microcristalline et similaires On remplit ensuite de la pou- microcrystalline and the like are then filled with
dre ou des granulés ainsi obtenus des capsules de gélatine ou on en façonne par pression des-comprimés de taille et de poids désirés ayant la teneur requise en ingrédient actif De façon semblable, on peut également fabriquer selon les techniques courantes de fabrication des médicaments, des solutions et The granules thus obtained can be granulated or pressed into tablets of the desired size and weight having the required active ingredient content. In a similar manner, it is also possible to produce drugs, solutions and
autres formes d'administration parentérale. other forms of parenteral administration.
Les dérivés de 2,5-pipérazinedione de la présente inven- The 2,5-piperazinedione derivatives of the present invention are
tion peuvent de façon avantageuse être préparée selon un pro- can advantageously be prepared according to a
cédé qui comprend la réaction d'un composé de formule généra- which comprises reacting a compound of the general formula
le II lthe II
X-NH-CH COOH (II)X-NH-CH COOH (II)
R 2 R dans laquelle R a la même signification que dans la formule I R 2 R in which R has the same meaning as in formula I
et X est un groupe protecteur, de préférence un benzyloxy- and X is a protecting group, preferably a benzyloxy-
-carbonyle, avec un composé de formule générale III: CH 2 -carbonyl, with a compound of general formula III: CH 2
(CH 2) C COOR (III)(CH 2) C COOR (III)
CH NH 2CH NH 2
dans laquelle R 1 et N ont la même signification que dans la formule I et R est un méthyle ou un éthyle, puis élimination in which R 1 and N have the same meaning as in formula I and R is methyl or ethyl, followed by elimination
du groupe protecteur X et cyclisation, de préférence par ébul- of the protecting group X and cyclisation, preferably by boiling
lition dans le toluène en présence d'une quantité catalytique toluene in the presence of a catalytic amount
d'acide acétique.of acetic acid.
Un autre procédé pour la préparation des composés de l'in- Another process for the preparation of the compounds of the invention
vention comprend la réaction d'un composé de formule générale IV: /CH 2 (CH 2)n C COOH (IV) The invention comprises reacting a compound of the general formula IV: ## STR2 ##
H C-COOHH C-COOH
Il NH-X R dans laquelle R et N ont les mêmes significations que dans la formule I et X a la même signification que dans la formule II, avec un composé de formule générale V NH-X R in which R and N have the same meanings as in formula I and X has the same meaning as in formula II, with a compound of general formula V
NH 2 -CH COOR 3 (V)NH 2 -CH COOR 3 (V)
2 12 R 2 dans laquelle R 2 a la même signification que dans la formule I et R a la même signification que dans la formule III, puis élimination du groupe protecteur X et cyclisation, en règle R 2 in which R 2 has the same meaning as in formula I and R has the same meaning as in formula III, then removal of protecting group X and cyclization, as a rule
générale selon le procédé précité. general according to the aforementioned method.
Il convient cependant de noter que les composés de l'in- It should be noted, however, that the compounds of the
vention peuvent également être préparés selon tout autre pro- may also be prepared in accordance with any other
cédé approprié connu dans l'art, en particulier dans la pré- appropriate method known in the art, particularly in the pre-
paration chimique des peptides.chemical parsing of the peptides.
D'autres caractéristiques des procédés avantageux précé- Other features of the preceding advantageous processes
demment décrits pour la préparation des composés de l'inven- described for the preparation of the compounds of the invention
tion ainsi que pour-leur transformation en des formes d'admi- as well as for their transformation into forms of admi-
nistration pharmaceutiques sont illustrées par les exemples non limitatifs suivants La nature et la pureté des produits Pharmaceutical administration is illustrated by the following non-limiting examples. The nature and purity of the products
ont été vérifiés par l'analyse élémentaire, les valeurs trou- have been verified by the elementary analysis, the values
vées correspondant aux valeurs théoriques avec des limites de corresponding to the theoretical values with limits of
tolérances étroites.narrow tolerances.
EXEMPLE 1EXAMPLE 1
Cyclo(L-analyl-l-amino-l-cyclohexanecarbonyle) Cyclo (L-alanyl-l-amino-l-cyclohexanecarbonyl)
On traite une solution de 11,2 g ( 50 mmol) de benzyloxy- A solution of 11.2 g (50 mmol) of benzyloxy-
-carbonyl L-alanine dans 100 ml de diméthylformamide contenant 7 ml de Néthylpipéridine refroidie à -20 C avec 5 ml de chloroformiate d'éthyle Apres 20 minutes d'agitation à -10 C, on ajoute une solution dans 100 ml de diméthylformamide de ,6 g ( 50 mmol) de l-amino cyclohexanecarboxylate d'éthyle libéré à partir de son chlorhydrate par addition de 7 ml de Néthylpipéridine- Après 1 heure d'agitation à O C et 2 heures à la température ordinaire, on évapore le mélange réactionnel sous pression réduite, on dissout le résidu dans un mélange d' -carbonyl L-alanine in 100 ml of dimethylformamide containing 7 ml of Nethylpiperidine cooled to -20 ° C. with 5 ml of ethyl chloroformate After stirring for 20 minutes at -10 ° C., a solution in 100 ml of dimethylformamide is added, 6 g (50 mmol) of ethyl 1-amino cyclohexanecarboxylate liberated from its hydrochloride by addition of 7 ml of N-ethylpiperidine. After stirring for 1 hour at 0 ° C. and 2 hours at room temperature, the reaction mixture is evaporated under reduced pressure, the residue is dissolved in a mixture of
acétate d'éthyle et d'eau, on agite la phase organique succes- ethyl acetate and water, the resulting organic phase is stirred
sivement avec de l'acide chlorhydrique-l M, de l'eau, de 1 ' éhydrogénocarbonate de sodium à 5 % et de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore pour obtenir un résidu With 1 M hydrochloric acid, water, 5% sodium hydrogen carbonate and water, it is dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated to give a residue.
non cristallin On achève son séchage par distillation azéotro- non-crystalline product. Drying is completed by azeotropic distillation.
pe avec un mélange de tétrahydrofuranne et de benzène; on traite ensuite le résidu avec 50 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 35 % dans l'acide acétique glacial et, après 1 heure de séjour à la température ordinaire, on précipite le bromhydrate de Lanalyl-l-amino-lcyclohexanecarboxylate dl éthyle non cristallin avec 500 ml d'éther de pétrole Rf = 0,52/51, 0,68/52 51 n-butanol/acide acétique/eau: 4/1/1, eg with a mixture of tetrahydrofuran and benzene; the residue is then treated with 50 ml of a 35% hydrobromic acid solution in glacial acetic acid and, after 1 hour of residence at room temperature, the lanalyl-1-amino-1-cyclohexanecarboxylate hydrobromide is precipitated. non-crystalline ethyl with 500 ml of petroleum ether Rf = 0.52 / 51, 0.68 / 52% n-butanol / acetic acid / water: 4/1/1,
52: n-butanol/acide acétique/pyridine/eau: 15/3/10/6. 52: n-butanol / acetic acid / pyridine / water: 15/3/10/6.
On met le bromhydrate ainsi obtenu en suspension dans ml d'une solution de chloroforme saturée d'ammoniac à O C et, après 20 minutes de séjour à 5 C, on sépare par filtration le précipité de bromure d'ammonium, on évapore la solution chloroformique et on sèche par distillation azéotrope avec un The hydrobromide salt thus obtained is suspended in ml of a solution of chloroform saturated with OC ammonia and, after standing for 20 minutes at 5 ° C., the precipitate of ammonium bromide is filtered off and the chloroform solution is evaporated off. and dried by azeotropic distillation with a
mélange de tétrahydrofuranne et de benzene On dissout le ré- mixture of tetrahydrofuran and benzene.
sidu dans 100 ml de toluène, on ajoute 0,2 ml d'acide acétique glacial et on porte la solution à reflux pendant 1 heure Après refroidissement de la solution à la température ordinaire et 100 ml of toluene are added, 0.2 ml of glacial acetic acid are added and the solution is refluxed for 1 hour. After cooling the solution to room temperature and
un séjour pendant 2 heures à O C, on sépare le produit cris- a stay for 2 hours at 0 C, the cris-
tallin et on le lave avec de l'éther de pétrole On obtient le produit désiré avec un rendement de 38 % On cristallise un échantillon avec un mélange de diméthylformamide et de 2- tallin and washed with petroleum ether The desired product is obtained in 38% yield. A sample is crystallized with a mixture of dimethylformamide and 2-
propanol et il fond alors à 319-320 C. propanol and it then melts at 319-320 C.
On prépare de façon semblable les composés suivants: The following compounds are similarly prepared:
N-benzyloxycarbonyl-L-séryl-l-amino-l-cyclopentanecarboxy- N-benzyloxycarbonyl-L-seryl-l-amino-l-cyclopentanecarboxy-
-late de méthyle, à partir de l'acide N-benzyloxycarbonyl-l- Methylate, from N-benzyloxycarbonyl-1-acid
amino-l-cyclopentanecarboxylique et de l'ester méthylique de la L-sérine, rendement 74 %, p f 117-118 C, MlD = 5,4 amino-1-cyclopentanecarboxylic acid and methyl ester of L-serine, yield 74%, mp 117-118, mId = 5.4
(c = 0,9; méthanol).(c = 0.9, methanol).
Cyclo(L-séryl-l-amino-l-cyclopentanecarbonyle), rendement Cyclo (L-seryl-1-amino-1-cyclopentanecarbonyl), yield
18 %, p f 267-2690 C, al 2 = + 24,4 (c = 1,3; acide acétique). 18%, mp 267-2690 C, al 2 = + 24.4 (c = 1.3, acetic acid).
N-benzyloxycarbonylglycyl-l-amino-2-méthyl-l-cyclohexane- N-benzyloxycarbonylglycyl-l-amino-2-methyl-l-cyclohexane
-carboxylate de méthyle, rendement 43 % (substance non cristal- Methylcarboxylate, 43% yield (non-crystalline substance)
line); Rf = 0,63/54, 54: chloroforme/méthanol: 9/1; spec- line); Rf = 0.63 / 54, 54: chloroform / methanol: 9/1; spec-
tre de masse, m/z: 362.mass, m / z: 362.
Cyclo(glycyl-l-amino-2-méthyl-l-cyclohexanecarbonyle), rendement 26 %, p f 333-334 C (décomposition); spectre de Cyclo (glycyl-1-amino-2-methyl-1-cyclohexanecarbonyl), 26% yield, mp 333-334 ° C (dec); spectrum of
masse: m/z: 196.Mass: m / z: 196.
EXEMPLE 2EXAMPLE 2
t Cyclo(L-alanyl-l-amino-l-cyclopentanecarbonyle) Cyclo (L-alanyl-1-amino-1-cyclopentanecarbonyl)
On traite une solution de 2,25 g ( 10 mmol) de benzyloxy- A solution of 2.25 g (10 mmol) of benzyloxy-
-carbonyl-L-alanine dans 20 ml de chloroforme refroidi à -10 C avec 15 ml d'une solution dans le chloroforme de 1,8 g ( 10 mmol) -carbonyl-L-alanine in 20 ml of chloroform cooled to -10 ° C. with 15 ml of a chloroform solution of 1.8 g (10 mmol)
de l-amino-l-cyclopentanecarboxylate de méthyle libéré à par- methyl 1-amino-1-cyclopentanecarboxylate released at
tir de son chlorhydrate avec 15 ml d'une solution d'ammoniac shot of its hydrochloride with 15 ml of an ammonia solution
dans le chloroforme et on ajoute 2,3 g de N,N'-dicyclohexyl- in chloroform and 2.3 g of N, N'-dicyclohexyl-
-carbodiimide Apres 1 heure d'agitation à O C et 12 heures -carbodiimide After 1 hour stirring at 0 C and 12 hours
de séjour à 3 C, on sépare par filtration la N,N'-dicyclohexyl- at room temperature at 3 ° C., N, N'-dicyclohexyl-
-urée précipitée, on évapore le filtrat sous pression réduite, precipitate, the filtrate is evaporated under reduced pressure,
on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on agite suc- the residue is dissolved in ethyl acetate and stirred well.
cessivement la phase organique avec de l'acide chlorhydrique 1 M,de l'eau, de l'hydrogénocarbonate de sodium à 5 % et de 1 ' eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore pour obtenir un résidu non cristallin, DalD = 17,6 (c = 1,46; the organic phase is successively added with 1M hydrochloric acid, water, 5% sodium hydrogen carbonate and water, dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated to obtain a non-crystalline residue, DalD = 17.6 (c = 1.46;
méthanol); Rf = 0,74/53 53: chloroforme/méthanol/acide acé- methanol); Rf = 0.74 / 53.53: chloroform / methanol / acetic acid
tique: 14/2/1.tick: 14/2/1.
On dissout le dérivé dipeptidique non cristallin obtenu dans 30 ml de méthanol, on ajoute 0,1 ml d'acide acétique et The non-crystalline dipeptide derivative obtained is dissolved in 30 ml of methanol, 0.1 ml of acetic acid is added and
environ 250 mg de noir de palladium et on introduit de l'hy- about 250 mg of palladium black and introduced
drogène gazeux dans le réacteur avec agitation pendant 1 heure. gas in the reactor with stirring for 1 hour.
On sépare ensuite le catalyseur par filtration, on évapore la solution méthanolique et on dissout le résidu dans 20 ml de toluene Après 1 heure de reflux puis refroidissement à la température ordinaire et 2 heures de séjour à O C, on sépare la substance cristalline qu'on lave à l'étherde pétrole; le The catalyst is then separated by filtration, the methanolic solution is evaporated and the residue is dissolved in 20 ml of toluene. After 1 hour of reflux and then cooling to room temperature and 2 hours of residence at OC, the crystalline substance is separated off. wash with petroleum ether; the
rendement est de 39 %.yield is 39%.
Par cristallisation avec du diméthylformamide et du 2-propanol, on obtient le produit du titre fondant à 279-281 C Crystallization with dimethylformamide and 2-propanol gives the title product, mp 279-281 ° C.
lD 20 = -8,4 (c = 1,12; acide acétique); Rf = 0,76/53. ID = -8.4 (c = 1.12, acetic acid); Rf = 0.76 / 53.
On prépare de façon semblable les composés suivants: le benzylocycarbonylL-valyl-l-amino-l-cyclopentanecarboxylate 255 o 2 de méthyle, rendement: 62 %, p f 139-140 C; D 17,5 The following compounds are similarly prepared: methyl benzylcycarbonyl-valyl-1-amino-1-cyclopentanecarboxylate 255 o 2, yield: 62%, mp 139-140 ° C; D 17.5
(c = 1,2, méthanol); Rf = 0,68/53.(c = 1.2, methanol); Rf = 0.68 / 53.
le cyclo(L-valyl-l-amino-l-cyclopentanecarbonyle) rendement: 31 %, p f 3210 C; rcd 25 = + 4,6 (c = 2,1 acide acétique; cyclo (L-valyl-1-amino-1-cyclopentanecarbonyl) Yield: 31%, mp 3210 ° C; rcd 25 = + 4.6 (c = 2.1 acetic acid;
Rf = 0,87/53.Rf = 0.87 / 53.
le benzyloxycarbonyl-D-valyl-1-amino-l-cyclopentanecarboxylate de méthyle, rendement: 63 %, p f 139-140 C; ll 5 = + 17,30 methyl benzyloxycarbonyl-D-valyl-1-amino-1-cyclopentanecarboxylate, yield: 63%, mp 139-140 ° C; ll 5 = + 17.30
(c = 1,3, méthanol); Rf = 0,68/53.(c = 1.3, methanol); Rf = 0.68 / 53.
le cyclo(D-valyl-l-amino-l-cyclopentanecarbonyle), rendement: 29 %, p f 3200 C; l 25 = -4,7 (c = 2,1, acide acétique); cyclo (D-valyl-1-amino-1-cyclopentanecarbonyl), Yield: 29%, mp 3200 ° C; ν = -4.7 (c = 2.1, acetic acid);
Rf = 0,87/53.Rf = 0.87 / 53.
le benzyloxycarbonyle-D-phénylglycyl-1-amino-1-cyclopentane- benzyloxycarbonyl-D-phenylglycyl-1-amino-1-cyclopentane
-carboxylate de méthyle, rendement: 49 %, p f 156-158 C; methylcarboxylate, yield: 49%, mp 156-158 ° C;
lalD 5 =_ 68,8 (c = 0,96, méthanol); Rf = 0,71/53. lalD 5 = 68.8 (c = 0.96, methanol); Rf = 0.71 / 53.
le cyclo(D-phénylglycyl-l-amino-l-cyclopentanecarbonyle), ren- cyclo (D-phenylglycyl-1-amino-1-cyclopentanecarbonyl),
- (,3 od dement: 35 %, p f 285-287 C; 5 = 8,70 (c 0,23, acide acétique); Rf = 0,89/53 o 35%, 285-287 C, 5 = 8.70 (c 0.23, acetic acid), Rf = 0.89 / 53%
le benzyloxycarbonyl-D-phénylalanyl-1-amino-1-cyclopentane- benzyloxycarbonyl-D-phenylalanyl-1-amino-1-cyclopentane
-carboxylate de méthyle, rendement: 59 %, pof 99-101 Co Methylcarboxylate, yield: 59%, pof 99-101 Co
le cyclo(D-phénylalanyl-l-amino-l-cyclopentanecarbonyle), ren- cyclo (D-phenylalanyl-1-amino-1-cyclopentanecarbonyl),
= 661 (c = 0,3 acide acti-= 661 (c = 0.3 active acid)
dement; 36 %, p f 256 C lal D= 66,10 (c 0,3 acide acéti- Dement; 36%, mp 256 C lal D = 66.10 (c 0.3 acetic acid)
que.than.
le benzyloxycarbonyl-L-prolyl-l-amino-l-cyclopentanecarboxy- benzyloxycarbonyl-L-prolyl-1-amino-1-cyclopentanecarboxyl-
-late de méthyle, rendement: 72 %, p f 126-127 C; l 25 = methylate, yield: 72%, mp 126-127 ° C; l 25 =
-40,5 (c = 1,0 méthanol).-40.5 (c = 1.0 methanol).
le cyclo(L-prolyl-l-amino-l-cyclopentanecarbonyle), rendement: cyclo (L-prolyl-1-amino-1-cyclopentanecarbonyl), yield:
36 %, p f 1270 C; lal =_ 122,8 (c = 1,4 acide acétique). 36%, mp 1270 ° C; lal = 122.8 (c = 1.4 acetic acid).
le benzyloxycarbonylglycyl-l-amino-l-cyclobutanecarboxylate benzyloxycarbonylglycyl-1-amino-1-cyclobutanecarboxylate
de méthyle, rendement: 42 %, p f 83-86 C; Rf = 0,73/53. methyl, yield: 42%, mp 83-86 ° C; Rf = 0.73 / 53.
le cyclo(glycyl-l-amino-l-cyclobutanecarbonyle), rendement: cyclo (glycyl-1-amino-1-cyclobutanecarbonyl), yield:
74 %, p f 277-278 C; Rf 0,50/53.74%, mp 277-278 ° C; Rf 0.50 / 53.
EXEMPLE 3EXAMPLE 3
Composition pour comprimé: Cyclo(L-alanyl-l-amino-l-cyclopentanecarbonyle) 25,0 mg Lactose 300,6 mg Saccharose 44,0 mg Amidon de mais 192,0 mg Polyvinylpyrrolidone 12,0 mg Stéarine 2,4 mg Ultra-amylopectine 24,0 mg On mélange l'ingrédient actif successivement avec le lactose, le saccharose et l'amidon de mars, on granule le mélange, on homogénéise les granules secs avec la stéarine Tablet composition: Cyclo (L-alanyl-1-amino-1-cyclopentanecarbonyl) 25.0 mg Lactose 300.6 mg Sucrose 44.0 mg Corn starch 192.0 mg Polyvinylpyrrolidone 12.0 mg Stearin 2.4 mg Ultra -amylopectin 24.0 mg The active ingredient is mixed successively with lactose, sucrose and mars starch, the mixture is granulated, the dry granules are homogenized with stearin.
et l'ultra-amylopectine et on façonne avec une machine rota- and ultra-amylopectin and is shaped with a rotating machine.
tive en comprimé de 13 mm de diamètre pesant 600 mg. in tablet of 13 mm in diameter weighing 600 mg.
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