DE2617738C2

DE2617738C2 -

Info

Publication number: DE2617738C2
Application number: DE2617738A
Authority: DE
Inventors: Geb. Karacsony Erzsebet Mago; Jozsef Dr. Borsi; Laszlo Dr. Tardos; Ildiko Dr. Kiraly; Sandor Dr. Elek; Istvan Dr. Budapest Hu Elekes
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1975-04-24
Filing date: 1976-04-23
Publication date: 1989-10-19
Also published as: ATA286376A; SE7604724L; DD125487A5; DK184176A; IL49447A0; BE841049A; BG33885A3; AU1328376A; DE2617738A1; NL7604266A; CA1081215A; CS194758B2; JPS5940833B2; GB1512874A; AT352297B; YU42144B; AU503465B2; FR2308366A1; IL49447A; DK144127C

Description

Die Erfindung betrifft die neue Verbindung 1-Methyl-9,10- dihydrolysergsäure-(2′-thiazolin-2′-yl)-amid sowie seine Säureadditionssalze insbesondere mit einer ausgeprägten Antiserotoninwirkung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

In der DE-AS 10 40 560 wird ein Verfahren zur Herstellung von Lysergsäureamiden beschrieben, von denen ganz allgemein angegeben wird, daß sie pharmakologisch wirksam sind.

Die DE-OS 21 24 640 beschreibt Dihydrolysergsäure- und Dihydroisolysergsäurederivate sowie Verfahren zu deren Herstellung. Diese Verbindungen sind insbesondere als Serotoningegenmittel geeigent.

Die DE-OS 23 05 514 betrifft Lysergsäureamide und Dihydrolysergsäureamide sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese Verbindungen werden ebenfalls als Serotoningegenmittel beschrieben.

Ferner werden in den HU-Psen 1 55 942, 1 56 385 und 1 65 051 für therapeutische Zwecke einsetzbare Lysergsäureamide beschrieben.

Keine der bisher bekannten Lysergsäureverbindungen besitzt eine zufriedenstellende Antiserotonin-Wirkung.

Die Erfindung hat sich daher die Aufgabe gestellt, einen neuen Wirkstoff mit einer ausgeprägten Antiserotoninwirkung zu schaffen.

Diese Aufgabe wird durch das neue 1-Methyl-9,10-dihydrolysergsäure- (2′-thiazolin-2′-yl)-amid, sowie dessen Säureadditionssalze gelöst.

Ferner sind Gegenstand der Erfindung Arzneimittel, welche diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.

Aus der folgenden Tabelle I geht die akute Toxizität (LD₅₀) von 1-Methyl-9,10-dihydrolysergsäure-(2′-thiazolin-2′-yl)- amiddimaleinat hervor.

Akute Toxizität: LD₅₀-Wert an Mäusen nach 24 Stunden
Beschreibung der Verfahrensweise: Litchfield, J. T. jr. und Wilcoxon, F. J., Pharmacol. exp. Ther. 96 (1949), 99
Verbindung
Intraperitonealer LD₅₀-Wert in mg/kg
1-Methyl-9,10-dihydrolysergsäure-(2′-thiazolin-2′-yl)-amiddimaleinat
330
5-(3-Dimethylaminopropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin (Imipramin, Vergleichssubstanz)	115
N-{1-[Hydroxymethyl]-propyl}-1-methyl-d-(+)-lysergsäureamid (Deseryl bzw. Methysergid als Vergleichssubstanz), ermittelt gemäß A. Franchamps et al., Schweiz Med. Wochenschrift 90, 1040-6 [1960]	185 i.v., 581 p.o.
1-Methyl-9,10-dihydrolysergsäure-(2′-thiazolin-2′-yl)-amiddimaleinat bei Mäusen	112 i.v., 330 i.p., 550 p.o.
Gleiche Verbindung bei Ratten	800 p.o.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in vitro und in vivo eine spezifische Antiserotoninwirkung. An der isolierten Rattengebärmutter hemmen sie in vitro in sehr niedriger Konzentration kompetitiv die eine Kontraktion der glatten Muskeln auslösenden Wirkung des Serotonins. In vivo weisen sie eine das Serotoninödem hemmende Wirkung auf. Es ist für die erfindungsgemäßen Verbindungen charakteristisch, daß ihre Wirkung auch bei peroraler Verabreichung gut meßbar ist, sie also eine gute perorale Resorption zeigen. Der perorale ED₅₀-Wert von 1-Methyl- 9,10-dihydrolysergsäure-(2′-thiazolin-2′-yl)-amiddimaleinat beträgt 0,120 mg/kg und übertrifft dabei die perorale Antiserotoninwirksamkeit von N-{1-[Hydroxymethyl]-propyl}-1-methyl-d-(+)-lysergsäureamid (Deseryl bzw. Methysergid) um das mehr als 5fache. Ein weiterer Vorteil dieser erfindungsgemäßen Verbindung besteht in der günstigeren oralen Resorption, die etwa 10mal besser ist als im Falle von Methysergid, so daß zum Erreichen der therapeutischen Wirkung wesentlich weniger Wirkstoff benötigt wird. In der folgenden Tabelle II sind die diesbezüglichen Ergebnisse zusammengefaßt.

Tabelle II Antiserotoninwirkung

a) In vitro isolierte Rattengebärmutter
Beschreibung der Verfahrensweise: Gaddum, J. H. und Hammed, L. A.: Brit. J. Pharmacol. 9 (1954), 240
b) In vivo Rattensohlenödem
Bewirken des Ödems: Standarddosis von Serotonin-Kreatininsulfat: 5 µg/Sohle in einem Volumen von 0,1 cm³
Beschreibung der Verfahrensweise: Bonta, I. L.: Arch. int. Pharmacodyn. 132 (1961), 147
c) Akute Toxizität: LD₅₀-Wert an Mäusen nach 24 Stunden

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Weise hergestellt werden, daß in an sich bekannter Weise 1-Methyl-9,10-dihydrolysergsäure oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben mit 2-Amino-2-thiazolin umgesetzt wird oder 8,10-Dihydrolysergsäure oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben mit 2-Amino-2-thiazolin umgesetzt beziehungsweise das Lysergsäureamid hydriert und das enthaltene 9,10-Dihydrolysergsäureamid methyliert wird oder 1-Methyl-lysergsäure oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben mit 2-Amino-2-thiazolin umgesetzt und das enthaltene 1-Methyl-lysergsäureamid hydriert wird, worauf gegebenenfalls in an sich bekannter Weise das erhaltene 9,10-Dihydrolysergsäureamid durch Umsetzen mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt wird.

Als reaktionsfähiges Derivat von 1-Methyl-9,10-dihydrolysergsäure, 9,10-Dihydrolysergsäure beziehungsweise 1-Methyl-lysergsäure kann vorteilhaft ein Säureanhydrid derselben mit Trifluoressigsäure oder Schwefelsäure oder ein Säurechloridhydrochlorid, ein Azid oder ein aktiver Ester, insbesondere der Pentachlorphenylester, derselben verwendet werden.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein durch Umsetzen von 1-Methyl-9,10-dihydrolysergsäure, 9,10-Dihydrolysergsäure beziehungsweise 1-Methyl-lysergsäure in Suspension in einem Gemisch von Methylenchlorid und Acetonitril in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid mit Pentachlorphenol erhaltener entsprechenden Lysergsäure- (pentachlorphenyl)-ester, vorzugsweise ohne Isolierung, mit 2-Amino-2-thiazolin umgesetzt. Das so erhaltene Produkt kann durch Kristallisieren und/oder, falls erwünscht, mittels Säulenchromatographie gereinigt und gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt werden. Als salzbildende Säuren können vor allem Maleinsäure oder Salzsäure verwendet werden.

Nach einer anderen zweckmäßigen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in der Weise vorgegangen, daß ein durch Umsetzen der betreffenden Lysergsäure in Gegenwart von Trifluoressigsäure in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit Trifluoressigsäureanhydrid erhaltenes entsprechendes gemischtes Anhydrid der Lysergsäure vorzugsweise ohne Isolierung, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer tertiären organischen Base mit dem Amin umgesetzt wird.

Nach einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das aus dem Hydrazid der betreffenden Lysergsäure durch Umsetzung mit Natriumnitrit in Salzsäure enthaltendem wäßrigem Dioxan erhaltene entsprechende Azid, vorzugsweise ohne Isolierung, mit dem Amin umgesetzt.

Nach einer anderen Ausführungsform wird in der Weise vorgegangen, daß das aus der betreffenden Lysergsäure in einem inerten Lösungsmittel durch Umsetzung mit Phosphorpentachlorid erhaltene entsprechende Säurechloridhydrochlorid in Gegenwart einer tertiären organischen Base in einem inerten Lösungsmittel mit dem Amin umgesetzt wird.

Die Hydrierung des erhaltenen 1-Methyl-lysergsäureamides kann nach der ungarischen Patentschrift 1 61 090 als Reduktion in einem Alkalimetall/Ammoniak-System durchgeführt werden, wobei als Protondonator und Lösungsmittel neben dem Ammoniak vorzugsweise Isopropanol verwendet wird.

Die N-Methylierung des erhaltenen 9,10-Dihydrolysergsäureamides kann nach einer zweckmäßigen Ausführungsform in der Weise durchgeführt werden, daß die Hydrierung zur Herstellung desselben mit einem großen Alkalimetallüberschuß durchgeführt, darauffolgend der Alkalimetallüberschuß zu einem Alkaliamid umgesetzt und dann zum Reaktionsgemisch Methyljodid zugegeben wird.

Die Hydrierung kann auch als katalytische Hydrierung durchgeführt werden, wobei vorzugsweise Palladium auf Knochenkohle, Raney-Nickel oder Platinoxyd als Katalysator in einem inerten Lösungsmittel verwendet wird.

Beispiel 1 1-Methyl-9,10-dihydrolysergsäure-(2′-thiazolin-2′-yl)- amiddimaleinat

Es wurden 1,78 g 2-Amino-2-thiazolinhydrochlorid in 200 m³ Chloroform gelöst, worauf 8,4 cm³ wasserfreies Triäthylamin zugesetzt wurden. Dann wurden unter Kühlen in Eiswasser 3,5 g 1-Methyl-9,10-dihydrolysergsäure- chloridhydrochlorid zugegeben. Die Acylierung war in 1 Stunden beendet. Das Reaktionsgemisch wurde bei niedriger Temperatur unter Vakuum zur Trockene eingedampft und dann wurde der Rückstand in 100 cm³ einer 1%igen wäßrigen Schwefelsäurelösung und 300 cm³ Chloroform suspendiert. Der pH-Wert des Gemisches wurde mit einer wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung auf 8 eingestellt. Nach dem Schütteln wurde die organische Phase abgetrennt und die Extraktion mit 4×50 cm³ Chloroform wiederholt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und dann nach dem Filtrieren unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren an einer Silicagelsäule gereinigt. Das Eluieren erfolgte mit einem Gemisch von Chloroform, Wasser und Äthanol im Verhältnis von 90 : 0,3 : 10. Aus dem gereinigten Produkt wurde mit äthanolischer Maleinsäure das Dimaleinatsalz erhalten. Es wurden 3,05 g (66% der Theorie) 1-Methyl-9,10-dihydrolysergsäure-(2′-thiazolin-2′-yl)- amiddimaleinat mit einem Schmelzpunkt von 159°C und einem [α]-Wert von -85,4° (c=0,5; 50%iges wäßriges Äthanol) erhalten.

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Methyl-9,10-dihydrolysergsäurechloridhydrochlorid ist wie folgt erhalten worden:

Es wurden in 1,5 l flüssigem Ammoniak 20 g metallisches Natrium gelöst, worauf 25 cm³ Äthanol und 26,8 g getrocknete gepulverte Lysergsäure zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde bei -40°C 30 Minuten lang gerührt beziehungsweise geschüttelt. Das Fortschreiten der Hydrierung wurde durch dünnschichtchromatographische Untersuchung verfolgt (an einer Silicagelplatte mit einem Fließmittelgemisch aus Chloroform, Wasser und Methanol im Verhältnis 10 : 1 : 5), wobei das hydrierte Produkt im UV-Licht nicht fluoreszierte. Nach dem Ende der Reaktion wurde dem Reaktionsgemisch so lange wasserfreies Äthanol zugesetzt, bis die blaue Farbe der Lösung verschwand, und danach wurde eine Lösung von 48 g Methyljodid in 50 cm³ wasserfreiem Äther zugetropft. Das Gemisch wurde noch 10 bis 15 Minuten gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 cm³ Äthanol aufgenommen und mit 150 cm³ Wasser verdünnt. Der pH-Wert der Lösung wurde unter Kühlen mit Essigsäure auf 7 bis 8 eingestellt. Die 1-Methyl- 9,10-dihydrolysergsäure wurde in einem Kühlschrank mehrere Tage lang kristallisieren gelassen und dann filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet.

Dann wurden unter Kühlen 2,81 g der wie vorstehend beschrieben erhaltenen getrockneten 1-Methyl-9,10-dihydrolysergsäure in eine Lösung von 3,5 g Phosphorpentachlorid in einem Gemisch von 60 cm³ Acetonitril und 60 cm³ Phosphortrichlorid gestreut. Vorübergehend bildete sich eine Lösung und nach weiterem Rühren beziehungsweise Schütteln schied sich das gebildete 1-Methyl-9,10-dihydrolysergsäurechloridhydrochlorid ab. Die Suspension wurde bei einer Temperatur von 0 bis 5°C 30 Minuten lang gerührt beziehungsweise geschüttelt, worauf das Reaktionsgemisch unter Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 30 cm³ Tetrahydrofuran suspendiert, filtriert, am Filter mit Petroläther mehrmals gewaschen und bei 40°C unter Vakuum getrocknet wurde.

Claims

1. 1-Methyl-9,10-dihydrolysergsäure-(2′-thiazolin-2′-yl)- amid sowie seine Säureadditionssalze.

2. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoff zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln.