PL102509B1 - Sposob wytwarzania nowych amidow kwasu lizerginowego - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych amidów kwasu lizerginowego o ogólnym wzorze 1, w którym x—y oznacza grupe -CH= C- lub -CH2—CH-, I I R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, a R± oznacza grupe o wzorze 4, 5, 6, 7, 8 lub 9, w których to wzorach n oznacza liczbe calkowita 1—5, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R'2 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe merkaptometylowa lub wodorotlenowa, R3 oznacza rodnik allilowy, a xL—yt oznacza grupe -CH2-CH2 lub -CH= CH- oraz addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami.

Wiadomym jest, ze wszystkie wystepujace w naturze alkaloidy sporyszu sa amidami kwasu lizerginowego.

Zwiazki te od dziesiecioleci odgrywaja wazna role w lecz¬ nictwie. Badania zmierzajace do pólsyntetycznych pochod¬ nych kwasu lizerginowego zwiazane sa glównie z wytwa¬ rzaniem amidów tego kwasu.

W wegierskich opisach patentowych nr 155 942, 156 385 i 164 041 przedstawiono zwiazki podobne do zwiazków o wzorze 1, lecz nie mieszczace sie w zakresie tego wzoru.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe amidy kwasu lizerginowego, wykazujace wysoka czynnosc fizjolo¬ giczna. Sposób ten polega na dzialaniu na kwas karboksylo- wy o ogólnym wzorze 2, w którym x—y i R maja wyzej podane znaczenie lub na reaktywna pochodna tego kwasu, amina o wzorze 3, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie i, jezeli to jest pozadane, metylowaniu i /lub uwodornianiu otrzymanego produktu i, jezeli to jest pozadane, przepro¬ wadzeniu go w addycyjna sól fizjologfcznie dopuszczalnego kwasu.

Reaktywnymi pochodnymi kwasu o wzorze 2 sa korzy¬ stnie bezwodniki tworzone z kwasem trójfluorooctowym lub siarkowym, chlorki kwasowe lub chlorowodorki, azydki i aktywne estry, zwlaszcza estry pieciochlorofenylowe.

W korzystnym wariancie sposobu wedlug wynalazku kwas lizerginowy o wzorze 2 zawiesza sie w mieszaninie chlorku metylenu z acetonitrylem, na zawiesine dziala pieciochlorofenolem w obecnosci dwucykloheksylokarbo- dwuimidu, a na otrzymany ester pieciochlorofenylowy kwasu lizerginowego, korzystnie bez wyodrebniania, amina o wzorze 3. Otrzymany produkt oczyszcza sie przez krysta¬ lizacje lub chromatografie kolumnowa i, jezeli to jest po¬ zadane, przeprowadza w addycyjna sól z kwasem. Korzyst¬ nymi kwasami sa maleinowy i solny.

W innym wariancie sposobu wedlug wynalazku, na kwas lizerginowy o wzorze 2, w którym x—y i R maja wyzej podane znaczenia dziala sie bezwodnikiem kwasu trójfluoro- octowego w obecnosci kwasu trójfluorooctowego w obojet¬ nym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, a na otrzymany mieszany bezwodnik amina o wzorze 3, w obojetnym rozpuszczalniku lub w obecnosci trzeciorze¬ dowej zasady organicznej.

W innym korzystnym wariancie sposobu wedlug wyna¬ lazku, kwas o wzorze 2 przeprowadza sie w hydrazyd, ten, dzialajac azotynem sodu w mieszaninie dioksanu z woda, w azydek, na który z kolei dziala sie amina o wzorze 3.

Mozna równiez na kwas o wzorze 2 dzialac w obojetnym rozpuszczalniku pieciochlorkiem fosforu, a na otrzymany 102 509102 509 chlorowodorek chlorku kwasowego amina o wzorze 3, w obojetnym rozpuszczalniku, w obecnosci trzeciorzedowej zasadyorganicznej.

Wedlug wegierskiego opisu patentowego nr 161 090, podwójne wiazanie A9 moze byc uwodorniane w jakim¬ kolwiek etapie procesu, za pomoca alkalicznego metalu w amoniaku, przy zastosowaniu izopropanolu jako donom protonów i drugiego rozpuszczalnika. N-metylowanie powyzszych produktów korzystnie przeprowadza sie w ten sposób, ze po redukcji duzym nadmiarem metalu alkalicz¬ nego nadmiar tego metalu przeprowadza sie jakimkolwiek znanym sposobem w amidek, a do mieszaniny reakcyjnej dodaje jodek metylu.

Uwodornianie mozna przeprowadzic równiez katalitycz¬ nie, stosujac jako katalizator pallad na weglu, nikiel Raney'a lub tlenek platyny w obojetnym rozpuszczalniku.

Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku ko¬ rzystnie oddzialuja na centralny uklad nerwowy, wykazujac przy tym dzialanie przeciwserotoninowe i przeciwnadcis- nieniowe.

Badajac przeciwdepresyjne zwiazki o wzorze 1 stwierdzo¬ no, ze podobnie jak przeciwdepresyjne zwiazki trójpierscie- niowe, w znacznym stopniu inhibituja one hipotermiczna i neurodepresyjna czynnosc rezerpiny, a aktywnosc niektó¬ rych z nich jest wyzsza od aktywnosci 5-(3-dwumetylo- aminopropylo)-10, ll-dwuwodoro-5H-dwubenz (b, f) azepiny (Imipramine), przy niskiej toksycznosci (tablica 1). Dalsza charakterystyczna cecha tych zwiazków jest to, ze wzmacniaja one psychostymulacyjna czynnosc 1-fenylo- -2-aminopropanu (Amphetamine) i nadcisnieniowa czyn¬ nosc noradrenaliny.

Obecnie stosowane leki przejawiaja czynnosc przeciw¬ depresyjna po kilkutygodniowym okresie utajenia. Wyzszosc zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku przejawia sie w tym, ze okres utajonego ich dzialania jest krótszy, a dzialanie przejawia sie przy nizszych dawkach.

Niektóre ze zwiazków o wzorze 1 wykazuja in vitro i in vivo specyficzna czynnosc przeciwserotoninowa (ta¬ blica 2). Przy bardzo niskim stezeniu zwiazki te inhibituja in vitro skurcz miesni gladkichmacicy szczura spowodowany serotonina. Charakterystyczne dla nich jest to, ze czynnosc przeciwserotoninowa jest dobrze mierzalna nawet przy wprowadzeniu doustnym, co wskazuje na dobra absorpcje z przewodu pokarmowego. Kwasny maleinian 2'-tiazolin- -^'-yloamidu kwasu l-metylo-9, 10-dwuwodorolizergino- wego jest szczególnie skuteczny przy wprowadzaniu do¬ ustnym, wykazujac wartosc ED50 0,120 mg na kg wagi ciala, a wiec znacznie (okolo 3,5 krotnie) nizsza od od¬ powiedniej wartosci deserylo N-(1-(hydroksymetylo) pro- pylo/-l-metylo-d- (+)-lizergamidu.

Przy dozylnym wprowadzaniu kotom i psom w znie¬ czuleniu pentobarbitalowym, w dawce 0,1—0,5 mg/kg, zwiazki o wzorze 1 powoduja trwale obnizenie cisnienia krwi o 20—60 mm Hg (tablica 3). Zwiazki o wzorze 1 poprawiaja obieg nerkowy, lecz nie powoduja zwezenia mózgowych naczyn krwionosnych i nie powoduja istotnych zmian w naczyniach krwionosnych innych narzadów.

Inhibituja one nadcisnienie wywolane stymulacja baro- receptorów i centralnego rdzenia blednego oraz ostre nadcisnienie wywolane zwezeniem naczyn, nie wykazujac dzialania a- lub /?-sympatolitycznego, blokowania osrodków nerwowych oraz adrenergicznego blokowania neuronów 40 45 50 55 60 65 i nie zmieniajac poziomu katecholaminy w narzadach- Mozna wiec przyjac, ze wykazywana przez zwiazki otrzy¬ mywane sposobem wedlug wynalazku czynnosc obnizania, cisnienia jest wynikiem ich inhibitujacego oddzialywania na_ wspólczulne centra mózgowe. Wlasciwosci te sa najbardziej charakterystyczne dla kwasnego maleinianu 3-/1- (piro- lidynon-2)ylo/propyloamidu kwasu dwuwodorolizergino- wego (zwiazek z przykladu I).

Tablica 1 Czynnosc przeciwdepresyjna (At, °C) i ostra toksycznosc (LD5e) Próba przeciwdepresyjna: antagonizowanie hipotermii- rezerpinowej.

Dawka: 30 mg/kg, dootrzewnowo.

At, °C: zmiana temperatury ciala w porównaniu z kon¬ trola.

Opis metody: Askew, B.M., Life Ser. 10, 725 (1963> Toksycznosc ostra: LD50 na myszy po 24 godzinach.

Opis metody: Litchfield, J.T. jr. i Wilcoxon, FJ. Phar- macol. exp. Ther. 96 99 (1949).

Nr zwiazku 2 4 6 7 9 11 12 13 1 14 | Imipramine At, °C 3,5 4,1 3,6 ,4 8,0 4,7 3,9 2,9 6,9 7,0 3,4 ,2 LD50, dootrzew¬ nowo >100 330,0 >100 110 >100 >100 >100 100 >100 >100 115 mg/kg | doustnie >100 315,0 >100 205 >100 >100 >100 >100 100 >100 >100 | 666 | Tablica 2 Czynnosc przeciwserotoninowa In vitro: na izolowanej macicy szczura.

Opis metody: Gaddum, J.H i Hammed, L.A, Brit_ J. Pharmacol. 9,240 (1954).

In vivo: obrzek stopy szczura.

Obrzek wywolany standardowa dawka siarczanu seroto- niny i kreatyniny: 5 fig w 0,1 ml na stope.

Opis metody: Bonta, I.L. Arch. int. Pharmacodyn. 132* 147 (1961).

Nr zwiazku 3 4 9 1 14 | Deseryl In vitro ED50, g/ml 5xl0-9 5xl0-n 5xl0-7 5xl0-7 x 10-10 5xl0-9 Czynnosc blokowania r obrzeku serotoninowego J EDS0 mg/kg | podskórnie 0,3 0,022 0,3 0,03 0,3 0,026 doustnie [ 1,5 0,120 I 3,0 1,0 3,0 t 0,640 [102 509 Tablica 3 Czynnosc przeciwnadcishicniowa Metoda: mierzono cisnienie krwi kotów znieczulonych dootrzewnowo pentobarbitalem w dawce 30 mg/kg, w lewej arterii udowej, stosujac manometr Statham P 23 i rejestrujac je .poligrafem Hellige. Zwiazki wprowadzano do prawej zyly udowej.

Liczba zwierzat: 2—5 na dawke.

Nr zwiazku I l 2 3 8 9 1 Dwuwodoro- | ergotamina ^ Dawka mg/kg dozylnie 0,1 0,5 0,5 0,5 . 0,5 1,0 0,1 0,2 1 Obnizenie cisnienia krwi mm Hg —60 —68 —50 —30 —50 —20 "25 czas trwania godzin 1,5 3,0 1,5 2,0 2,0 1,5 0,5 | Odnosnik: McLeod, L.J., Pharmacological Experiments on Intact Preparations, Livinstone, 1970, str. 65^-66.

Zwiazki o wzorze 1 mozna przetwarzac na preparaty farmaceutyczne, przez zmieszanie z dopuszczalnymi w lecznictwie dodatkami.

Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przykladami.

Przyklad I. Kwasny maleinian « 3-(l-pirolidon-2- -ylo) propyloamidu kwasu 9, 10-dwuwodorolizerginowego. ,39 g estru pieciochlorofenylowego kwasu 9,10-dwuwo- dorolizerginowego, otrzymanego sposobem podanym w we¬ gierskim opisie patentowym nr 163 534, rozpuszcza sie, przy stalym mieszaniu, w 100 ml bezwodnego chloroformu.

Do roztworu chlodzonego woda z lodem wkrapla sie 1,42 g N- (3-aminopropylo) pirolidonu-2 rozpuszczonego w 10 ml chloroformu. Roztwór miesza sie w ciagu godziny w tempe¬ raturze pokojowej, a nastepnie wytrzasa z szescioma 25 ml porcjami 1 % wodnego roztworu kwasu winowego. Ekstrakty laczy sie i za pomoca 10% roztworu wodorotlenku amonu doprowadza do pH 8. Wodny roztwór wytrzasa sie z piecio¬ ma 50 ml porcjami chloroformu. Frakcje chloroformowe laczy sie, suszynad siarczanem sodu, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu i przeprowadza w sól z kwasem maleinowym.

Otrzymuje sie 4,12 g (wydajnosc 80%) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 174—176°C, [a]D = —42,0° (c = 0,5 w 50% wodnym etanolu).

Przyklad II. Kwasny malemian 3-(l-pirolidon-2- -ylo) propyloamidu kwasu lizerginowego.

Sposobem opisanym w przykladzie I, z 5,37 g estru pieciochlorofenylowego kwasu lizerginowego i 1,42 g N- (3-aminopropylo) pirolidonu-2 otrzymuje sie 3,75 g (wydajnosc 70%) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 171—173 °C, [a]^ = +56,1° (c = 0,5 w 50% wodnym etanolu).

Przyklad III. Kwasny malginiAn 3-(l-pirolidon-2- -ylo) propyloamidu kwasu l-metylo-9, 10-dwuwodoro- lizerginowego.

Sposobem opisanym w przykladzie I, z 5,53 g estru pieciochlorofenylowego kwasu l-metylo-9, 10-dwuwodoro¬ lizerginowego i 1,42 g N-(3,-aminopropylo) pirolidonu-2 6 otrzymuje sie 3,9 g (wydajnosc 75%) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 115-^117°C, [a]jy = —47° (c = 0,5 w 50% wodnym metanolu).

Przyklad IV. Kwasny maleinian 2-tiazolin-2-ylo- amidu kwasu l-metylo-9, 10-dwuwodorolizerginowego. a) Kwas l-metylo-9,10-dwuwodorolizerginowy. g metalicznego sodu rozpuszcza sie w 1,5 litra cieklego amoniaku, a po rozpuszczeniu dodaje 25 ml etanolu i 26,8 g wysuszonego i sproszkowanego kwasu lizerginowego. Calosc mieszasie w ciagu30 minut w —40 °C. Postep uwodornienia kontroluje sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym w ukladzie chloroform/woda /me¬ tanol (10:1:5). Produkt uwodorniony nie wykazuje fluores- cencji w swietle UV. Po zakonczeniu reakcji dodaje sie do **¦ mieszaniny bezwodnego etanolu, do zaniku niebieskiego zabarwienia, a nastepnie wkrapla 48 g jodku metylu w 50 m bezwodnego eteru. Calosc miesza sie w ciagu dalszych —15 minut, po czym pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha. Pozostalosc zwilza sie 50 ml etanolu i rozciencza 150 ml wody. Chlodzac, za pomoca kwasu octowego doprowadza sie roztwór dopH 7—8. Z mieszaniny reakcyjnej, utrzymywanej w lodówce, w ciagu kilku dni' wykrystalizowuje kwas l-metylo-9, 10-dwuwodorolizer¬ ginowy, który odsacza sie, przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. b) Chlorowodorek chlorku kwasu l-metylo-9, 10-dwu¬ wodorolizerginowego. 2,81 g wysuszonego kwasu l-metyJo-9, 10-dwuwodoro¬ lizerginowego, otrzymanego sposobem opisanym w a), powoli dodaje sie, mieszajac, do 3,5 g pieciochlorku fosforu rozpuszczonego w mieszaninie 60 ml acetonitrylu i 60 ml trójchlorku fosforu. Z mieszanego w sposób ciagly, czasowo powstalego roztworu wytraca sie chlorowodorek chlorku kwasu l-metylo-9, 10-dwuwodorolizerginowego. Zawiesine - miesza sie w 0—5°C w ciagu 30 minut, a nastepnie miesza¬ nine reakcyjna odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha, pozostalosc zawiesza w 30ml czterowodorofuranu, przesacza, osad wielokrotnie przemywa na saczku eterem naftowym i suszy w 40°C pod zmniejszonym cisnieniem. c) Kwasny maleinian 2-tiazolinyloamidu kwasu 1-metylo- -9,10-dwuwodorolizerginowego. 1,78 g chlorowodorku 2-amino-2-tiazoliny rozpuszcza sie w 200 ml chloroformu, a nastepnie dodaje 8,4 ml bez- 45 wodnego chloroformu. Roztwór oziebia sie woda z lodem i dodaje 3,5 g chlorowodorku chlorku kwasu 1-metylo- -9,10-dwuwodorolizerginowegootrzymanego sposobem opi¬ sanym wi>). Reakcja acetylowania przebiega w pelni w ciagu godziny. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie w niskiej temperaturze, pod zmniejszonym cisnieniem, do sucha, a pozostalosc zawiesza w 100 ml 1% wodnego roztworu kwasusiarkowego i 300 ml chloroformu, dodatkiemwodnego roztworu wodorotlenku amonu doprowadza mieszanine do pH 8, calosc wstrzasa i oddziela faze organiczna. Ekstrakcje 55 powtarza sie jeszcze czterokrotnie, stosujac porcje po 50 ml chloroformu. Polaczone fazy organiczne suszy sie nad siar¬ czanem sodu, przesacza i pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha. Pozostalosc oczyszcza sie przez chromatografie kolumnowa na zelu krzemionkowym, sto- 80 sujac jako czynnik eluujacy mieszanine 90:0,3:10 chloro¬ formu,, wody i etanolu. Sól sporzadza sie z produktu oczysz¬ czonego i alkoholowego roztworu kwasu maleinowego..

Otrzymuje sie 3,05 g (wydajnosc 66%) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 159°C, [o]D = —85,4° (c = 0,5 65 w 50% wodnym etanolu).102 509 7 Przyklad V. Kwasny . maleinian 2-tiazolinyloamidu kwasu3, 10-dwuwodorolizerginowego.

Sposobem opisanym w przykladzie.IV, etap c), z 2,7 g kwasu dwuwodorolizerginowego i 1,7 g 2-amino-2-tiazoliny otrzymuje sie 3,6 g (wydajnosc 73%) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 17^-176 °C, [o]d == —53,4° (c = 0,5 w 50% wodnym etanolu).

Przyklad VI. Kwasny maleinian 3-alliloksy-2-hy- droksypropyloamidu kwasu lizergmowego. 100 ml roztworu zawierajacego 2,81 g hydrazydu kwasu 1 lizergmowego w 0,1 N kwasie solnym dodaje sie do 1 N wodnego roztworu azotynu sodu, a nastepnie w 2—5°C, przy stalym mieszaniu, wkrapla 15 ml 1 N kwasu solnego.

Mieszanie kontynuuje sie" w ciagu dalszych 15 minut, utrzymujac temperature 0—5 °C. Mieszanine reakcyjna 1 zobojetnia sie nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodu i ekstrahuje eterem, w 3 porqach o lacznej objetosci 2 litry. FrakqVeterowe laczy sie, suszy nad bezwodnym weglanem potasu, przesacza i mieszajac w sposób ciagly zadaje 1,32 g 3-alliloksy-2-hydroksypropyloaminy w 100inl 2 izopropanolu. Mieszanie kontynuuje sie w temperaturze pokojowej w ciagu 4 godzin. Mieszanine reakcyjna przemy¬ wa sie woda, fazy wodne ekstrahuje dwiema 50 ml porcjami chloroformu, polaczone suszy nad bezwodnym weglanem potasu i odparowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie ^ w etanolu i >przeprowadza w sól z kwasem maleinowym.

Otrzymuje sie 3,6 g (wydajnosc 72%) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 184—186°C, [«]r> = +47,9° (c = 0,5 w 50% wodnym etanolu).

Przyklad VII. Kwasny maleinian 2-tiazoliloamidu kwasu lizerginowego. 3,72 g jednowodzianu kwasu lizerginowego zawiesza sie . w 20 ml bezwodnego acetonitrylu, a zawiesine, przy ciaglym mieszaniu, oziebia sie do —20 °C. Do zawiesiny wkrapla sie - b roztwór 5,46 g bezwodnika kwasu trójfluorooctowego w 20 ml bezwodnego acetonitrylu, z taka szybkoscia, by temperatura nie wzrosla powyzej —20 °C. Po uplywie minut do klarownego roztworu dodaje sie, w —20°C, 1,3 g aminotiazolu i 20 ml bezwodnej pirydyny. Pirydyne Wkrapla sie do otrzymanej zawiesiny natychmiast, z taka szybkoscia, by temperatura nie wzrosla powyzej —10°C.

Calosc miesza sie w ciagu godziny w —10 do 0°C, wylewa do 500 ml chloroformu i 10% roztworem wodorotlenku amonu doprowadza mieszanine do pH 8. Po wytrzasnieciu faze wodna oddziela sie i ekstrahuje czterema porcjami po 100 ml chloroformu. Polaczone fazy organiczne suszy sie nad siarczanem sodu i pod zmniejszonym cisnieniem od¬ parowuje do sucha. Pozostale slady pirydyny odpedza sie przez odparowanie z dwiema 200 ml porcjami toluenu.

Sucha pozostalosc oczyszcza sie przez chromatografie na kolumnie z zelem krzemionkowym, stosujac jako czynnik eluujacy mieszanine 90:1,5:25 chloroformu z woda i etanolem. Z oczyszczonego produktu i roztworu kwasu maleinowego W etanolu sporzadza sie sól. Otrzymuje sie 4,0 g (wydajnosc 83%) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 148—I50°C, [a]D° = +71,6° (c = 0,5 w 50% wodnym etanolu).

Przyklad VIII. Kwasny maleinian 2-tiazoliloamidu kwasu 9, 10-dwuwodorolizerginowego. m 1,8 ml roztworu chlorku palladawego, otrzymanego przez rozpuszczenie 10 g chlorku palladawego w mieszaninie ml 2 N kwasu solnego i 200 ml wody miesza sie z roz¬ tworem 3,7 g 2-tiazolilamidu kwasu lizerginowego, otrzy¬ manego sposobem opisanym w przykladzie VII, w 250 ml 65 8 40% dioksanu. Uwodornianie prowadzi sie w temperaturze pokojowej, pod cisnieniem 60 atmosfer, wstrzasajac do za¬ przestania pochlaniania wodoru przez mieszanine. Katali¬ zator odsacza sie, przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, a z zatezonego roztworu ekstrahuje 2-tiazolilo- amid kwasu 9, 10-dwuwodorolizerginowego szescioma 100 ml porcjami chloroformu, po dodaniu 50 ml wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu. Faze chloroformowa suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniej¬ szonym .cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w alkoholu i za pomoca kwasu maleinowego przeprowadza w sól.

Otrzymuje sie 4,1 g (wydajnosc 85%) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 169—171 °C, [a]™ =-54,4° . (c = 0,5 w 50% wodnym etanolu).

Przyklad IX. Kwasny maleinian 2-tiazoliloamidu kwasu l-metylo-9, 10-dwuwodoroljzerginowego.

Na 2-tiazoliloamid kwasu 9, 10-dwuwodorolizerginowe¬ go, otrzymany sposobem opisanym w przykladzie VIII, dziala sie amidkiem sodu w bezwodnym amoniaku, a na sól sodowa jodkiem metylu. Surowy produkt oczyszcza sie przez chromatografie kolumnowa na zelii krzemionkowym.

Maleinian sporzadza sie za pomoca alkoholowego roztworu kwasu maleinowego. Otrzymuje sie 3,8 g (wydajnosc 80%) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 118—120 °C, [a] d = 68>2 ° (c = 0,5 w 50% wodnym etanolu).

Przyklad X. Kwasny maleinian 5-chinolinyloamidu kwasu lizerginowego.

Sposobem opisanym w przykladzie VI, z 2,81 g hydrazydu kwasu lizerginowego i 1,45 g 5-aminochinoliny otrzymuje sie 3,7 g (wydajnosc 70%) zwiazku tytulowego o tempera¬ turze topnienia 118—120°C, [a]™ = +99,2° (c = 0,5 w 50% wodnym etanolu).

Przyklad XI. Kwasny maleinian 5- (1-fenylo) pira- zoliloamidu kwasu lizerginowego.

Sposobem opisanym w przykladzie VII, z 2,71 g kwasu lizerginowego i 1,6 g l-fenylo-5-aminopirazolu otrzymuje sie 3,45 g (wydajnosc 63%) zwiazku tytulowego o tempera- tjjrze topnienia 170—172°C, [a]£> = +79,7° (c = 0,5 w 50% wodnym etanolu).

Przyklad XII. Kwasny maleinian (2-fluoro-4-me- tylo) fenyloamidu kwasu lizerginowego.

Sposobem opisanym w przykladzie I, z 5,37 g estru pieciochlorofenylowego kwasu lizerginowego i 1, 3 g 2-fluoro-4-aminotoluenu otrzymuje sie 4,0 g (wydajnosc 80%) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 203— —205°C, [a]D° = +54,4° (c = 0,5 w 50% wodnym etanolu).

Przyklad XIII. Kwasny maleinian 3-merkaptome- tyloanilidu kwasu lizerginowego.

Sposobem opisanym w przykladzie VII, z 2,7 g kwasu lizerginowego i 1,1 g 3-merkaptometyloaniliny otrzymuje sie 3,7 g (wydajnosc 75%) zwiazku tytulowego o tempera- turze topnienia 162—164°C [a]D = +51° (c = 0,5w 50% wodnym etanolu).

Przyklad XIV. Kwasny maleinian 4-m-krezyloami- du kwasu l-metylo-9, 10-dwuwodorolizerginowego.

Sposobem opisanym w przykladzie IV, z 2,7 g kwasu lizergonowego i 1,24 g 4-amino-m-krezolu otrzymuje sie 3,4 g (wydajnosc 68%) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 144—146°C, Md = —57° (c = 0,5 w 50% wodnym etanolu).

Przyklad XV. Kwasny maleinian 4-m-krezyloamidu kwasu9,10-dwuwodorolizerginowego.102 509 9 Sposobem opisanym w przykladzie IV, etap c), z 2,7 g kwasu 9, 10-dwuwodorolizerginowego i 1,24 g 4-amino-m- -krezolu otrzymuje sie 3,5 g (wydajnosc 70%) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 124—126 °C, [a]o = —47,6° (c = 0,5 w 50% wodnym etanolu).

Przyklad XVI. Kwasny maleinian 3-merkaptome- tyloanilidu kwasu 9,10-dwuwodorolizerginowego.

Do grubosciennej ampulki wprowadza sie 2,75 kwasu 9, 10-dwuwodorolizerginowego i 40 ml 3-merkaptometylo- aniliny, po czym zatapia ja w atmosferze azotu. Zatopiona ampulke utrzymuje sie w ciagu 10 godzin w lazni o tempera¬ turze 150°C, chroniac przed swiatlem. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do 300 ml wody z lodem i kwasem octowym doprowadza roztwór do pH 8. 3-merkaptometyloanilid kwasu 9, 10-dwuwodorolizerginowego ekstrahuje sie z fazy wodnej szescioma 150 ml porcjami chloroformu. Polaczone fazy organiczne suszy sie nad siarczanem sodu, przesacza i odparowuje. Wolna od rozpuszczalnika pozostalosc oczysz¬ cza sie przez chromatografie na kolumnie z zelem krzemion¬ kowym, prowadzac elucje mieszanina 40:30:10 chloroformu zbenzenemi etanolem. Z oczyszczonego produktu sporzadza sie sól, stosujac alkoholowy roztwór kwasu maleinowego.

Otrzymuje sie 1,8 g (wydajnosc 38%) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 174^176 °C, [o]d =—60° (c = 0,5 w 50% wodnym etanolu).

Claims (8)

Zastrzezeniapatentowe

1. Sposób wytwarzania nowych amidów kwasu lizergi- nowego o ogólnym wzorze 1, w którym x—y oznacza grupe -CH=C- lub CH2-CH-, R oznacza atom wodoru I I lub rodnik metylowy, a Rj oznacza grupe o wzorze 4, 5, 6,7,8 lub 9, w których to wzorach n oznaczaliczbe calkowita 1—5, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R'2 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe merkaptometylowa lub wodorotlenowa, R3 oznacza rodnik allilowy, a x3—yt oznacza grupe-CH2-CH2-lub -CH=CH-oraz addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze kwas karboksylowy o ogólnym wzorze 2, w którym x—y i R maja wyzej podane znaczenie lub reaktywna pochodna tego kwasu poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze 3, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, a nastepnie otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza sie w sól z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reaktywna pochodna kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 2 stosuje sie mieszany bezwodnik tego kwasu z kwa¬ sem trójfluorooctowym lub siarkowym, azydek lub aktywny ester, korzystnie ester pieciochlorofenylowy.

3. Sposób wytwarzania nowych amidów kwasu lizergino- wego o ogólnym wzorze 1, w którym x—y oznacza grupe -CH=C- lub -CH2-CH-, R oznacza rodnik metylowy, I a Rj oznacza grupe o wzorze 4, 5, 6, 7, 8 lub 9, w których to wzorach n oznacza liczbe calkowita 1—5, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R'2 oznaczaatom wodo¬ ru, chlorowca, grupe merkaptometylowa 'lub wodorotle¬ nowa, R3 oznacza rodnik allilowy, a xL—yx oznacza grupe 10 -CH2-CH2- lub -CH=CH- oraz addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze kwas karboksy¬ lowy o ogólnym wzorze 2, w którym x—y ma wyzej podane znaczenie, a R oznacza atom wodoru lub reaktywna pochod- 5 na tego kwasu poddaje sie reakcjfz amina o ogólnym wzorze 3, w którym R± ma wyzej podane znaczenie, otrzymany produkt metyluje sie, a nastepnie ewentualnie przeprowadza w sól z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem.

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako reaktywna pochodna kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 2, stosuje sie mieszany bezwodnik tego kwasu z kwasem trójfluorooctowym lub siarkowym, azydek lub aktywny ester, korzystnie ester pieciochlorofenylowy.

5. Sposób wytwarzania nowych amidów kwasu lizergino- wego o ogólnym wzorze 1, w którym x—y oznacza grupe -CH2—CH-, R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, l a Ri oznacza grupe o wzorze 4, 5, 6, 7, 8 lub 9, w których to wzorach n oznacza liczbe calkowita 1—5, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R '2 oznacza atom wo¬ doru, chlorowca, grupe merkaptometylowa lub wodoro¬ tlenowa, R3 oznacza rodnik allilowy, a xt—yt oznacza grupe -CH2—CH2- lub -CH=CH- oraz addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze kwas karboksylowy o ogólnym wzorze 2, w którym x—y oznacza grupe -CH=C- a R ma wyzej podane znaczenie lub reak- I tywna pochodna tego kwasu poddaje sie reakqi z amina o ogólnym wzorze 3, w którym RL ma wyzej podane znacze¬ nie, otrzymanyprodukt uwodorniasie, a nastepnie ewentual¬ nie przeprowadza w sól z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem.

6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako reaktywna pochodna kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 2 stosuje sie mieszany bezwodnik tego kwasu z kwasem trójfluorooctowym lub siarkowym, azydek lub aktywny ester, korzystnie ester pieciochlorofenylowy.

7. Sposób wytwarzania nowych amidów kwasu lizergi- nowego o wzorze ogólnym 1, w którym x—y oznacza grupe -CH2—CH-, R oznacza rodnik metylowy, a Rt I oznacza grupe o wzorze 4, 5, 6, 7, 8 lub 9, w których to wzorach n oznacza liczbe calkowita 1—5, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R'3 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe merkaptometylowa lub-^odoroT tlenowa, R3 oznacza rodnik allilowy, a xx—yx oznacza grupe -CH2—CH2- lub -CH=CH- oraz addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze kwas karboksy¬ lowy o ogólnym wzorze 2, w którym x—y oznacza grupe -CH=C- aR oznaczaatom wodoru lub reaktywna pochodna I tego kwasu poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze 3, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, otrzymany produkt metyluje sie i uwodornia, a nastepnie ewentualnie przeprowadza w sól z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem.

8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako reaktywna pochodna kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 2 stosuje sie mieszany bezwodnik tego kwasu z kwasem trójfluorooctowym lub siarkowym, azydek lub aktywny' ester, korzystnie ester pieciochlorofenylowy. 15 20 25 30 35 40 45 50102 509 C-^ C-OH N i Wzcrr 1 Wzdr 2 O O Wztfr 3 Wzdr 4 Wzór 5 Wzór 6 -NH- CHj-CH -{CH^- OR3 OH Wztfr 7 -NH Wztfr 8 e Wztfr 9 LZG Z-d 3 zam. 214-79 nakl. 95 + 20 egz. Cena 45 zl