PL80112B1

PL80112B1 -

Info

Publication number: PL80112B1
Application number: PL1969134334A
Authority: PL
Original assignee: Rene Huguenin; Stephan Guttmann
Priority date: 1968-06-25
Filing date: 1969-06-23
Publication date: 1975-08-30
Also published as: IL32462A; ES368721A1; BR6910095D0; IL32462A0; SU372813A3; FR2011659A1; BE734999A; SE355810B; NL6908302A; US3666762A; GB1266744A; AT308288B; FI49517B; DE1931081A1; CH508628A; CA947291A; DK127644B; FI49517C

Description

Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych -pochodnych 9,10-dwuwodoroergopeptyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zwiazków heterocyklicznych o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, oraz ich soli addycyjnych z kwa¬ sami.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazki o wzorze 2 w postaci soli, na przyklad chlorowodorek (2R, 5S, lOaS, lObS) - 2 - amino - 3,6-dwuketo-10b-hydroksy-2-izo- propylo - 5 - (propylo-l-)osmiowodoro - 8H-oksazo- lo [3,2 - a] pirolo [2,1-c] pirazyny, w rozpuszczalniku obojetnym w warunkach reakcji lub w mieszani¬ nie rozpuszczalników, w obecnosci zasadowego srodka kondensujacego, kondensuje sie z reaktyw¬ nymi, funkcyjnymi pochodnymi kwasów o wzorze ogólnym 3 i tak wytworzone zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w sole ad¬ dycyjne z kwasami.Jako funkcyjne, reaktywne pochodne kwasów o wzorze ogólnym 3 stosuje sie chlorowodorki chlor¬ ków kwasowych, mieszane bezwodniki z kwasem siarkowym lub azydki. Korzystnie prowadzi sie kondensacje zwiazków o wzorze 2 w postaci soli, z reaktywnymi, funkcyjnymi pochodnymi kwasów o wzorze ogólnym 3, zawieszajac na przyklad chlo¬ rowodorki chlorków kwasowych o wzorze ogól¬ nym 3 w rozpuszczalniku obojetnym w warunkach reakcji, takim jak chlorek metylenu i poddajac reakcji w temperaturze —10° do 0°C w obecnosci 10 15 20 30 trzeciorzedowej zasady organicznej lub slabej za¬ sady nieorganicznej ze zwiazkiem o wzorze 2 w postaci jego soli.Inny korzystny sposób prowadzenia tej konden¬ sacji przebiega na przyklad nastepujaco.Mieszany bezwodnik kwasu o wzorze ogólnym 3 z kwasem siarkowym kondensuje sie w rozpusz¬ czalniku obojetnym w warunkach reakcji, takim jak dwumetyloformamid i w obecnosci trzeciorze¬ dowej zasady organicznej w temperaturze —10° do 0°C ze zwiazkiem o wzorze 2 w postaci jego soli.Inny wariant sposobu wedlug wynalazku polega na reakcji roztworu azydku kwasu o wzorze ogól¬ nym 3 w obecnosci trzeciorzedowej zasady orga¬ nicznej w temperaturze od 0° do temperatury po¬ kojowej, w rozpuszczalniku obojetnym w warun¬ kach reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2 w postaci soli. 2,|3-izopropylo-5,a-n-propylo-ergopeptyne lub 1- -metylo-2'P - izopropylo-5'a-n-propylo-ergopeptyne wytwarza sie w warunkach opisanych w przykla¬ dzie I z kwasu lizergowego lub kwasu 1-metylo- -lizergowego oraz chlorowodorku (2R, 5S, lOaS, lObS) - 2 - amino - 3,6-dwuketo-10b-hydroksy-2-izo- propylo-5 - (propylo-1-) osmiowodoro - 8H - oksazo- lo [3,2-a] pirolo [2,1-c] pirazyny.Stosowana jako produkt wyjsciowy (2R, 5S, lOaS, 10bS(-2-amino-3,6-dwuketo - lOb - hydroksy-2-izo- propylo - 5 - (propylo - 1) osmiowodoro-8H-oksazo- 80 11280112 lo [3,2-a] pirolo [2,1-c] pirazyna o wzorze 2 jest no¬ wym zwiazkiem.Zwiazek ten wytwarza sie kondensujac ester metylowy L-norwaliny z N-karbobenzoksy-L-pro- lina przy uzyciu odczynnika nadajacego sie do wy- 5 twarzania wiazan peptydowych, takiego jak mie¬ szane bezwodniki kwasowe, etoksyacetylen i po¬ dobne, zwlaszcza jednak przy zastosowaniu dwu- cykloheksylokarbodwuimidu, w rozpuszczalniku obojetnym w warunkach reakcji lub w mieszani- 10 nie rozpuszczalników, otrzymujac ester metylowy N-karbobenzoksy-L-prolilo-L-norwaliny. Nastepnie wytworzony ester metylowy N-karbobenzoksy-L- -prolilo-L-norwaliny poddaje sie w stanie suro¬ wym katalitycznemu uwodornieniu, przy czym zo- 15 staje odszczepiona ochronna grupa karbobenzoksy- lowa. Wytworzony przy tym ester dwupeptydu re¬ aguje przy zastosowaniu kwasnego katalizatora, na przyklad kwasu bezoesowego, tworzac (3S, 8aS)- -1,4-dwuketo - 3 - (prolilo-1) - osmiowodoropiro- 2o lo^[l,2-a]-pirazyne o wzorze 5. Zwiazek ten na¬ stepnie acyluje sie monoestrem etylowym chlorku kwasu S(+) - 2-benzyloksy-2-izopropylo-malonowe- go w obecnosci trzeciorzedowej aminy, takiej jak pirydyna lub N-etylo-dwuizopropyloamina i w roz- 25 puszczalniku obojetnym w warunkach reakcji, ta¬ kim jak dioksan, zwlaszcza w temperaturze —10° do +90°, otrzymujac zwiazek o wzorze 6. Zwiazek ten rozpuszcza sie w rozpuszczalniku obojetnym w warunkach reakcji lub w mieszaninie rozpusz- 30 czalników, jak octan etylu, metanol, etanol, kwas octowy lodowaty/woda i podobne, a nastepnie usu¬ wa hydrogenolitycznie grupe O-benzylowa, zwla¬ szcza przy zastosowaniu nasyconego uprzednio wo¬ dorem katalizatora palladowego, przy czym naste- 35 puje spontaniczna cyklizacja do (2R, 5S, lOaS, lObS) - 2 - etoksykarbonylo - 3,6-dwuketo-10b-ny- droksy - 2 - izopropylo-5-(propylo-l)-osmiowodoro- -8H-oksazolo [3,2-a] pirolo l[2,l-c] pirazyny o wzo¬ rze ogólnym 7, w którym A oznacza grupe o wzo- 40 rze 8. Zwiazek ten nastepnie poddaje sie zmydleniu dzialaniem rozcienczonego, wodno-alkoholowego lugu lub rozcienczonego wodnego lugu w rozpusz¬ czalniku obojetnym w warunkach reakcji, takim jak dioksan, otrzymujac (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2- 4g -karboksy - 3,6 - dwuketo-10b-hydroksy-2-izopro- pylo - 5 - (propylo-l)-osmiowodoro-8H-oksazolo[3,2- -a] pirolo [2,1-c] pirazyne o wzorze ogólnym 7, w którym A oznacza grupe o wzorze 9 i nastepnie poddaje reakcji z pieciochlorkiem fosforu lub pie- 50 'ciobromkiem fosforu w rozpuszczalniku obojetnym w warunkach reakcji, takim jak eter, z wytworze¬ niem (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-chloroformylo-(lub -2- -bromoformylo) - 3,6 - dwuketo - 10b-hydroksy-2- -izopropylo - 5 - (- propylo-1) - osmiowodoro - 8H- 55 -oksazolo [3,2-a] pirolo [2,1-c] pirazyny o wzorze ogólnym 7, w którym A oznacza grupe o wzorze 10.Halogenek kwasowy o wzorze ogólnym 7, w któ¬ rym A oznacza grupe o wzorze 10, mozna wytwa¬ rzac równiez poprzez sole metali alkalicznych (2R, 60 5S, lOaS, 10bS)-2-karboksy-3,6-dwuketo-10b-hydro- ksy - 2 - izopropylo - 5 - (propylo-l)-osmiowodoro- -8H-oksazolo [3,2-a] pirolo [2,1-c] pirazyny w reak¬ cji z chlorkiem oksalilu. Reakcja rozpuszczonej w rozpuszczalniku obojetnym w warunkach reakcji, 65 takim jak chlorek metylenu, (2R, 5S, lOaS, 10bS)- -2-chloroformylo-) lub 2-bromoformylo)-3,6-dwu- keto - lOb - hydroksy-2-izopropylo-5-(propylo-l)- -osmiowodoro - 8H - oksazolo [3,2-a] pirolo [2,1-c] pirazyny z azydkiem sodowym, prowadzi do dosc nietrwalego azydku kwasowego o wzorze ogólnym 7, w którym A oznacza grupe o wzorze 11. Przez ogrzewanie azydku kwasowego z niewielkim nad¬ miarem alkoholu benzylowego w obojetnym roz¬ puszczalniku, takim jak chloroform, przez krótki okres czasu do temperatury wrzenia, otrzymuje sie, przy wydzielaniu sie azotu, poprzez powstajace po¬ srednio izocyjaniany, (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-ben- Eyloksy-karbonyloamino - 3,6 - dwuketo - lOb-hy- droksy - 2 - izopropylo-5-(propylo-l)-osmiowodo- ro-8H-oksazolo [3,2-a] pirolo [2,1-c] pirazyne o wzo¬ rze ogólnym 7, w którym A oznacza grupe o wzo¬ rze 12 i w koncu odszczepia hydrogenolitycznie w kwasnym roztworze grupe benzyloksykarbonylowa, otrzymujac sól (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-3,6- '-dwuketo-10b-hydroksy - 2 - izopropylo-5-(propy- lo-l)-osmiowodoro - 8H -oksazolo [3,2-a] pirolo [2,1- -c] pirazyny o wzorze 2.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku o wzorze ogólnym 1 sa w temperaturze poko¬ jowej substancjami krystalicznymi, tworzacymi ze znanymi kwasami organicznymi lub nieorganicz¬ nymi trwale sole, krystalizujace w temperaturze pokojowej. Do wytworzenia soli nadaja sie spo¬ sród kwasów nieorganicznych kwas chlorowodoro¬ wy, bromowodorowy lub kwas siarkowy, a sposród kwasów organicznych kwas szczawiowy, kwas ma¬ leinowy, kwas winowy i kwas metanosulfonowy.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa lekami wykazu¬ jacymi szereg cennych wlasciwosci farmakologicz¬ nych, takich jak osrodkowe tlumienie odruchów krazeniowych, zmniejszenie napiecia naczynioru- chowego i obwodowe dzialanie wspólczulno-sym- patykolityczne, polaczone z rozszerzeniem naczyn.Moga one znalezc wiec zastosowanie w leczeniu szeregu schorzen ukladu krazenia, takich jak za¬ burzenia w ukrwieniu mózgu lub naczyn obwodo¬ wych, jak równiez do zapobiegania naczyniowych bólów glowy. Nadaja sie zwlaszcza do objawowe¬ go leczenia nadcisnienia dzieki korzystnemu wply¬ wowi na subiektywne dolegliwosci. Ponadto nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wywoluja wzmozone wydalanie moczu. Dawka dzienna wynosi 0,1— 0,5 mg pozajelitowo lub 0,5—10 mg doustnie. Nie¬ oczekiwanie stwierdzono, ze l-metylo-2'P-izopro- pylo-5,-a-n-propylo - 9,10 - dwuwodoroergopeptyna pobudza wydzielanie hormonu mlekopednego; tym samym znajduje zastosowanie w weterynarii w celu podniesienia produkcji mleka, a mianowicie w dawkach dziennych 0,1—0,5 mg dojelitowo lub pozajelitowo.Nowe zwiazki mozna stosowac jako leki same lub w postaci leku odpowiedniej do podawania do¬ ustnego, dojelitowego lub pozajelitowego. Celem wytworzenia odpowiednich postaci leków zwiazki te przerabia sie z farmakologicznie obojetnymi substancjami pomocniczymi. Jako srodki pomocni¬ cze stosuje sie na przyklad do tabletek i drazetek cukier mlekowy, skrobie, talk, kwas stearynowy i podobne, do preparatów do wstrzykiwania wode,80 5 alkohole, gliceryne, oleje roslinne i podobne, do czopków oleje naturalne lub utwardzane, woski i podobne. Ponadto preparaty moga zawierac od¬ powiednie srodki konserwujace, powierzchniowo czynne, ulatwiajace rozpuszczanie, slodzace, bar¬ wiace, zapachowe i podobne.W ponizszych przykladach objasniajacych blizej sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jednak jego zakresu, wszystkie temperatury sa nie kory¬ gowane i podane w stopniach Celsjusza.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 okreslono analo¬ gicznie do nazw innych, znanych- juz peptydowych alkaloidów sporyszu, nazwami zwyczajowymi lub tez wyprowadzono ich nazwy ze struktury podsta¬ wowej o wzorze 4. Zwiazek o wzorze 4 nalezy okreslac jako ergopeptyne. Alkaloidy o wzorze ogólnym 1 oznaczono za pomoca przedrostka „9,10- -dwuwodoro". Przy zwiazkach o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza grupe metylowa, umieszczo¬ no przed nazwa przedrostek „1-metylo".Przyklad I. 2'fJ - izopropylo - 5'a-n-propylo- -9,10-dwuwodoro-ergopeptyna 39 g (120 milimoli) chlorowodorku chlorku kwasu .9,10 - dwuwodorolizergowego i 20 g (58 milimoli) chlorowodorku (2R, 5S, lOaS, lObS (-2-amino-3,6- -dwuketo-10b-hydroksy-2-izopropylo - 5 - (propy- lo-l) - osmiowodoro - 8H - oksazolo [3,2-a] pirolo I2,l-c] pirazyny zawiesza sie w 300 ml dwumetylo- formamidu i miesza w temperaturze —10°C. W cia¬ gu 15 minut wkrapla sie 12 ml bezwodnej pirydy¬ ny, przy czym zawiesina powoli sie rozpuszcza.Miesza sie jeszcze w ciagu 90 minut w temperatu¬ rze 25°C, przy czym wydziela sie krystaliczny osad.Po dodaniu 10 ml 4 n roztworu weglanu sodowego odparowuje sie roztwór pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze 30°C do sucha, rozpuszcza pozostalosc w mieszaninie 100 ml chlorku mety¬ lenu/metanolu (8 : 2) i 20 ml 4 n roztworu weglanu sodowego i rozdziela warstwy. Warstwe organiczna przemywa sie 3X20 ml 4 n roztworu weglanu so¬ dowego, ekstrahuje polaczone warstwy wodne 4X X50 ml chlorku metylenu/metanolu (8:2), suszy polaczone warstwy organiczne nad siarczanem so¬ dowym i weglem aktywnym i odparowuje do sucha. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z octa¬ nu etylowego. Otrzymuje sie 2,|5-izopropylo-5,a-n- -propylo-9,10-dwuwodoroergopeptyne o temperatu¬ rze topnienia 2180—221°C z rozkladem, {a]D20+18° Przyklad II. l-metylo^P-izopropylo^a-n- propylo-9,10-dwuwodoroergopeptyna W roztworze 1,6 g metalicznego sodu w 1000 ml cieklego amoniaku rozpuszcza sie w temperaturze —30°C 7,5 g (13,4 milimoli) wysuszonej w wysokiej prózni 2,p-izopropylo-5,a-n-propylo-9,10-dwuwodo- roergopeptyny i nastepnie wkrapla do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze —30°C roztwór 11,3 g <80 milimoli) jodku metylu w 10 ml absolutnego «teru. Otrzymana zawiesine pozostawia sie przez pól godziny, mieszajac, w temperaturze —40°C w celu przereagowania. Mieszanine reakcyjna prze¬ rabia sie oddestylowujac pod zmniejszonym cisnie¬ niem amoniak, zadaje pozostalosc roztworem we¬ glanu potasowego oziebionym do temperatury 0°C i ekstrahuje mieszanine trzykrotnie chlorkiem me- 112 6 tylenu. Warstwy organiczne przemywa sie woda, suszy i oddestylowuje lotne skladniki pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z octanu etylu. W wyniku ponownej krystali- 5 zacji z octanu etylu otrzymuje sie czysta chroma¬ tograficznie l-metylo-2'P-izopropylo-S'a-n-propylo- -9,10-dwuwodoroergopeptyne o temperaturze top¬ nienia 256°C, [a]D20 = —31° (c = 0,5, pirydyna), barwna reakcja Kellera: niebieskofioletowa. io Przyklad III. Chlorowodorek (2R, 5S, lOaS, lObS) - 2 - amino-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-2-izo- propylo - 5 - (propylo-l)-osmiowodoro-8H-oksazo- lo-[3,2-a] pirolo [2,1-c] pirazyny a) (3S, 8aS) - 1,4 - dwuketo-3-(propylo-l)-osmio- 15 wodoropirolo [1,2-a] pirazyna 24,9 g (0,1 mola) N-karbobenzoksy-L-proliny i 13,3 g (0,1 mola) swiezo przedestylowanego estru metylowego L-norwaliny rozpuszcza sie w 100 ml octanu etylowego i w temperaturze 5°^10°C wkra- 20 pla, mieszajac, 22,6 g (0,11 mola) dwucykloheksylo- karbodwuimidu w 25 ml octanu etylowego. Nastep¬ nie miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 40°C, odsacza wytracony dwucykloheksylomocznik, przesacz przemywa sie 1 n kwasem solnym, a na- 25 stepnie 1 n roztworem wodorotlenku amonu. Po zageszczeniu roztworu w octanie etylowym, zada¬ je sie eterem naftowym i odsacza wykrystalizowa¬ ny ester metylowy N-karbobenzoksy-L-prolilo-L- -norwaliny o temperaturze topnienia 98°C, [a]D22+ 30 +8° (c = 1, w kwasie octowym). 36,2 g (0,1 mola) estru metylowego N-karboben- zoksy-L-prolilo-L-norwaliny rozpuszcza sie w 400 ml metanolu i uwodarnia w obecnosci 2 g palladu (10%) na weglu aktywnym w temperatu- 35 rze pokojowej pod normalnym cisnieniem. Po od¬ saczeniu katalizatora oddestylowuje sie rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem i rozpuszcza oleista ^pozostalosc w 100 ml m-ksylenu. Roztwór zadaje sie 40 mg kwasu benzoesowego, oddestylo- 40 wuje okolo 20 ml rozpuszczalnika i nastepnie mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 5 godzin. Po oziebieniu po¬ zostawia sie roztwór do krystalizacji.W ciagu kilku dni w temperaturze okolo 0°C 45 otrzymuje sie krystaliczna (3S, 8aS)-l,4-dwuketo-3- -propylo-1) - osmiowodoropirolo [1,2-a] pirazyne o temperaturze topnienia 134°C, [a]D20 = 135° (+2°), c = 1%, w etanolu. b) (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-karboksy-3,6-dwuketo- 50 -lOb-hydroksy - 2 - izopropylo-5-(propylo-l)-osmio- wodoro - 8H - oksazolo [3,2-a] pirolo [2,1-a] pirazy¬ na 78,4 g (400 milimoli) (3S, 8aS)-l,4-dwuketo-3-(pro- pylo-l)-osmiowodoropirolo [1,2-a] pirazyny rozpusz- 55 cza sie w 200 ml dioksanu, dodaje 144, g N-etylo- -dwuizopropyloaminy i 120 g (400 milimoli) mono- estru etylowego chlorku kwasu d-2-benzyloksy-2- -izopropylomalonowego i ogrzewa w ciagu 3 godzin, mieszajac, w temperaturze 70°C. Otrzymana gesta 60 mase, zawierajaca zwiazek o wzorze 6, rozpuszcza sie w 600 ml kwasu octowego lodowatego, i uwo¬ darnia w obecnosci 25 g 10% palladu na weglu aktywnym w temperaturze 50°C i pod normalnym cisnieniem. Po ustaniu pochlaniania wodoru doda- 65 je sie ponownie 5 g katalizatora i uwodarnia w801 7 dalszym ciagu. Odsacza sie katalizator, przesacz odparowuje do sucha w temperaturze 30°C, pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w octanie etylowym, prze¬ mywa 1 n kwasem solnym i nastepnie 1 n roztwo¬ rem NaHC03 i organiczny roztwór odparowuje do 5 sucha. Otrzymana (2R, 5S, lOaS, 10bS)-5-etoksykar- bonylo - 3,6 - dwuketo-10b-hydroksy-2-izopropylo- -5-(propylo-l)-osmiowodoro - 8H - oksazolo [3,2-a] pirolo [2,1-a] pirazyne rozpuszcza sie w mieszani¬ nie 100 ml dioksanu i 550 ml 2 n lugu sodowego 10 i pozostawia w ciagu 4 godzin w temperaturze 25°C. Po oziebieniu do temperatury 0°C- nastawia sie pH na wartosc 7,5 za pomoca 4 n kwasu siar¬ kowego, odparowuje do polowy objetosci, przemy¬ wa octanem etylowym i wodna warstwe, po na- 15 stawieniu jej pH na wartosc 1 za pomoca 4 n kwa¬ su siarkowego, ekstrahuje octanem etylowym. Ten ekstrakt suszy sie nad siarczanem sodowym, od¬ parowuje do sucha, a pozostalosc krystalizuje z eteru. Tak wytworzona (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-kar- 2o boksy - 3,6 - dwuketo-10b-hydroksy-2-izopropylo- -5-(propylo-l)-osmiowodoro - 8H - oksazolo [3,2-a] pirolo [2,1-c] pirazyna posiada temperature topnie¬ nia 147°^149°C z rozkladem, [a]D20 = +29° (c = 1, w dwumetyloformamidzie). 25 c) (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-chloroformylo-3,6-dwu- ketó - lOb - hydroksy - 2-izopropylo-5-(propylo-l)- -osmiowodoro - 8H - oksazolo [3,2-a] pirolo-[2,1-c] pirazyna Sporzadza sie zawiesine 27 g (130 milimoli) pie- 30 ciochlorku fosforu w mieszaninie 320 ml bezwod¬ nego eteru etylowego i 320 ml eteru naftowego, miesza w ciagu 60 minut w temperaturze 25°C, oziebia do temperatury 10°C, dodaje 34 g (100 mi¬ limoli) (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-karboksyT3,6-dwu- 35 keto - lOb - hydroksy - 2-izopropylo-5-(propylo-l)- -osmiowodoro - 8H - oksazolo [3,2-a] pirolo {2,1-c] pirazyny i miesza zawiesine w ciagu 4 godzin w temperaturze 25°C. Po odsaczeniu przemywa sie krystaliczna mase eterem (eterem naftowym (1:1) 40 i suszy pod zmniejszonym cisnieniem bez dostepu wilgoci. Wytwarza sie w ten sposób (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-chloroformylo - 3,6 - dwuketo-lOb-hydro- ksy - 2 - izopropylo-5-(propylo-l)-osmiowodoro-8H- -oksazolo [3,2-a] pirolo [2,1-c] pirazyne o temperatu- 45 rze topnienia 115°—117°C z rozkladem, [a]D20 = = +35° (c = 1, w chlorku metylenu), która jest nie¬ trwala i nalezy ja mozliwie predko zuzyc do na¬ stepnego etapu syntezy. Stosujac pieciobroniek fos¬ foru jako srodek chlorowcujacy otrzymuje sie od- 50 powiednio (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-bromoformylo-3,6- -dwuketo - lOb - hydroksy-2-izopropylo-5-(propy- lo-l)-osmiowodoro - 8H - oksazolo [3,2-a] pirolo [2,1- -c] pirazyne. d) (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-benzyloksykarbonylo- 55 amino - 3,6' - dwuketo-10b-hydroksy-2-izopropylo- -5-(propylo-l)-osmiowodoro - 8H - oksazolo [3,2-a] pirolo [2,1-c] pirazyna Dó mieszaniny 250 ml chlorku metylenu, 34 ml wody i 11,3 g (173 milimoli) azydku sodowego do- eo daje sie stopniowo w temperaturze —5°C, silnie mieszajac, 23,5 g (67 milimoli) (2R, 5S, lOaS, 10bS)- -2-chloroformylo - 3,6 - dwuketo-10b-hydroksy-2- -izopropylo - 5 - (propylo-l)-osmiowodoro-8H-oksa~ zolo [3,2-a] pirolo [2,1-c] pirazyny i miesza jeszcze w fó 8 ciagu 6 minut. Po oddzieleniu warstw, ekstrahuje sie warstwe wodna 100 ml chlorku metylenu, prze¬ mywa polaczone warstwy organiczne In roztwo¬ rem kwasnego weglanu sodowego, suszy nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje do sucha. Pozo¬ stalosc zawierajaca zwiazek o wzorze ogólnym 7, w którym A oznacza grupe o wzorze 11, rozpuszcza sie w 130 ml bezwodnego i nie zawierajacego al¬ koholu chloroformu, dodaje 10,3 g (96 milimoli) alkoholu benzylowego, ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 90 minut, odparowuje i krystaliczna pozostalosc przekrystalizowuje z ete¬ ru etylowego. Wytwarza sie w ten sposób (2R, 5S, 1OaS, 10bS)-2-benzyloksy-karbonyloamino^3,6-dwu- keto-lOb-hydroksy - 2 - izopropylo-5-(propylo-l)- -osmiowodoro - 8H - oksazolo [3,2-a] pirolo [2,1-c] pirazyne o temperaturze topnienia 204°—205°C [a]D20 = +35° (c = 1, w pirydynie).Analogicznie do podanego wyzej sposobu wytwa¬ rza sie z (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-bromoformylo-3,6- -dwuketo - lOb - hydroksy - 2 - izopropylo - 5 - (propylo-l)-osmiowodoro - 8H - oksazolo [3,2- -a] pirolo [2,1-c] pirazyny te same produkty reakcji o wzorze ogólnym 7, w którym A oznacza grupe o wzorze 11 lub 12. e) Chlorowodorek (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino- -3,6-dwuketo - lOb - hydroksy-2-izopFopylo-5-(pro- pylo-l)-osmiowodoro - 8H - oksazolo [3,2-a] pirolo [2,1-c] pirazyny. 49,5 g (111 milimoli) (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-ben- zyloksykarbonyloamino - 3,6 - dwuketo-lOb-hydro- ksy - 2 - izopropylo-5-(propylo-l)-osmiowodoro-8H- -oksazolo [3,2-a] pirolo [2,1-c] pirazyny rozpuszcza sie w mieszaninie 200 ml dwumetyloformamidu i 500 ml dioksanu, dodaje 34 ml 4 n roztworu kwasu solnego w dioksanie i 12 g 10°/o palladu na weglu i uwodarnia pod normalnym cisnieniem w tempe¬ raturze pokojowej. Po ustaniu pochlaniania wocloru saczy sie, przemywa katalizator chlorkiem metyle¬ nu i przesacz odparowuje do sucha. Po przekrysta- lizowaniu pozostalosci ze 100 ml czterowodorofura- nu otrzymuje jie chlorowodorek (2R, 5S, 10aS, 10bS)-2-amino - 3,6 - dwuketo-10b-hydroksy-2-izo- propylo-5-(propylo-l)-osmiowodoro - 8H - oksazo¬ lo [3,2-a] pirolo [2,1-c] pirazyny o temperaturze top¬ nienia 142°C z rozkladem, [a]D20 = +15° (c = 1, w dwumetyloformamidzie).Ester monoetylowy chlorku kwasu d-2-benzylo- ksy-2-izopropylomalonowego, uzyty w punkcie b jako produkt wyjsciowy mozna wytworzyc w na¬ stepujacy sposób: a') Ester dwuetylowy kwasu 2-benzyloksy-2-izo- propylomalonowego 133 g (0,5 mola) estru dwuety- lowego kwasu 2-benzyloksymalonowego i 110 g, (0,6 mola) siarczanu dwuizopropylowego zadaje sie kroplami, mieszajac i lekko oziebiajac (do tempe¬ ratury okolo 35°—45°C (w ciagu 90 minut roztwo¬ rem alkoholanu sodowego, sporzadzonego z 15 ^ sodu i 300 ml absolutnego etanolu. Nastepnie mie¬ sza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 45°C 1 1 godzine w temperaturze 60°C. Mieszanine reak^ cyjna oziebia sie do temperatury pokojowej zobo¬ jetnia kwasem octowym lodowatym, i dodaje 1,5 litra wody. Celem dalszej przeróbki ekstrahuje sie:80112 9 kilkakrotnie eterem, przemywa polaczone warstwy eterowe rozcienczonym wodnym roztworem wegla¬ nu sodowego i nastepnie woda. Ekstrakty eterowe suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymany zólty olej celem oczyszczenia destyluje sie przy 0,1 mm Hg w tem¬ peraturze lazni 200°C.Ester dwuetylowy kwasu 2-benzyloksy-2-izopro- pylomalonowego mozna równiez wytworzyc w na¬ stepujacy sposób: Roztwór 5,75 g (0,25 mola) sodu w 125 ml abso¬ lutnego etanolu wkrapla sie powoli w temperatu¬ rze 45°C, przepuszczajac strumien azotu i miesza¬ jac, w ciagu 2,5 godzin do mieszaniny 53,2 g (0,2 mola) estru dwuetylowego kwasu 2-benzylo- ksymalonowego i 51,Q ig (0,3 mola) jodku izopropy¬ lowego i nastepnie miesza zlotawo-zólty gesty roz¬ twór reakcyjny w ciagu 2,5 godzin w temperatu¬ rze 45°C. Po oziebieniu do temperatury pokojowej dodaje sie okolo 50 ml wody z lodem, nastawia wartosc pH na 5 za pomoca 10 n kwasu fosforo¬ wego i ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa prze¬ mywa sie do odczynu obojetnego nasyconym roz¬ tworem soli kuchennej, suszy nad siarczanem so¬ dowym i zageszcza. Z pozostalosci otrzymuje sie po destylacji w wysokiej prózni i oddzieleniu niewiel¬ kiego przedgonu bezbarwny olej o temperaturze wrzenia 125°—127°C (0,03 mm Hg, nD21 = 1,4827.Olej poddany chromatografii gazowej okazuje sie czysty, widmo magnetycznego rezonansu jadrowego potwierdza jego budowe chemiczna.Inny sposób wytwarzania estru dwuetylowego kwasu 2-benzyloksy-2-izopropylomalonowego prze¬ biega nastepujaco: 6,3 g (1,3 moli) 50% zawiesiny wodorku sodowego w oleju parafinowym zadaje sie kroplami, chlodzac do temperatury 20°—30°C, 218 g (1 mol) estru dwuetylowego kwasu 2-hydro- ksy-2-izopropylomalonowego. Po ustaniu wydzie¬ lania wodoru ogrzewa sie mieszanine reakcyjna do temperatury 70°C i wkrapla 205 g (1,2 moli) bromku benzylowego, oziebiajac do temperatury 70°—75°C. Nastepnie ogrzewa sie w ciagu 2 godzin do temperatury 75°C, dodaje 130 ml absolutnego alkoholu i otrzymuje temperature przez dalszych 30 minut przy 75°C. Po oziebieniu do temperatury pokojowej zobojetnia sie mieszanine reakcyjna kwasem octowym lodowatym, dodaje 4 litry wody, ekstrahuje eterem i wyciag eterowy przemywa wo¬ da i roztworem kwasnego weglanu sodowego. War¬ stwe eterowa suszy sie nad siarczanem sodowym, oddestylowuje eter, a pozostalosc destyluje w wy¬ sokiej prózni w temperaturze lazni 180°C. Otrzy¬ muje sie ester dwuetylowy kwasu 2-benzyloksy- -2-izopropylomalonowego o temperaturze wrzenia 120°—140°C/0,2 mm Hg. b') ester monoetylowy kwasu 2-benzyloksy-2-izo- propylomalonowego 924 g (3,0 milimoli) estru dwuetylowego kwasu 2-benzyloksy-2-izopropylomalonowego rozpuszcza sie w 2400 ml etanolu, dodaje mieszajac 4400 ml (6,15 milimoli) 1,40 n roztworu wodorotlenku po¬ tasowego w etanolu i miesza mieszanine reakcyjna w ciagu 16 godzin w temperaturze 25°C. Po do¬ daniu 3000 g lodu nastawia sie za pomoca okolo 120 ml stezonego kwasu fosforowego wartosc pH 10 na 8,0 i oddestylowuje etanol w temperaturze 30°—40°C pod zmniejszonym cisnieniem. Po do¬ daniu 3000 ml destylowanej wody nastawia sie za pomoca okolo 180 ml 4 n lugu sodowego wartosc 5 pH na 8—9. Otrzymany jasno-zólty roztwór ekstra¬ huje sie 3 razy po 1000 ml eteru, przy czym wy¬ ciag eterowy kazdorazowo przemywa sie 60 ml 10% roztworu kwasnego weglanu sodowego i po¬ laczone ekstrakty w roztworze kwasnego weglanu sodowego dodaje do roztworu wodnego. Alkaliczny roztwór wodny oziebia sie do temperatury —5°C, nawarstwia 3000 ml eteru i nastepnie, silnie mie¬ szajac, zakwasza powoli okolo 840 ml stezonego kwasu fosforowego do wartosci pH 2. Rozdziela sie obydwie warstwy i wodna warstwe ponownie ekstrahuje dwukrotnie po 600 ml eteru. Polaczone roztwory eterowe przemywa sie tak dlugo porcja¬ mi po 600 ml wody (cztero-pieciokrotnie), az wo¬ da z przemywania osiagnie wartosc pH 4, przy czym wode z przemywania ekstrahuje sie z kolei kazdorazowo po 100 ml eteru. Polaczone rotwory eterowe przemywa sie dwukrotnie po 600 ml 30% roztworu chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, odsacza, zageszcza i w wysokiej prózni suszy do stalej wagi. Otrzymuje sie gesty, lekko zólty olej, który na chromatogramie cienkowar¬ stwowym (zel krzemionkowy, srodek rozwijajacy metanol i chloroform (metanol/7:3) okazuje sie jednorodny, nD20 = 1,4988. c') ester monoetylowy kwasu R(+)-2-benzyloksy- -2-izopropylomalonowego Do roztworu 2330 g (8,32 moli) racemicznego estru monoetylowego kwasu 2-benzyloksy-2-izopropylo- malonowego w 15 litrach eteru wysuszonego nad drutem sodowym, dodaje sie, silnie mieszajac i bez dostepu wilgoci, 1460 g (8,83 moli) e-pseudoefedry- ny, suszonej przez 16 godzin w temperaturze 50°C w wysokiej prózni, zaszczepia 1 g diastereomeru utworzonego z e-pseudoefedryny i estru mono¬ etylowego kwasu S(—)-2-benzyloksy-2-izopropylo- malonowego i pozostawia przez dwa dni w tem¬ peraturze 0°C. Tworzy sie powloka krystaliczna, która sie dekantuje i przemywa 1000 ml bezwod¬ nego eteru. Roztwór eterowy zadaje sie 3000 g lodu i ostroznie zakwasza, silnie mieszajac, stezonym kwasem fosforowym. Po rozdzieleniu warstw eks¬ trahuje sie warstwe wodna jeszcze trzykrotnie po 1000 ml eteru. Polaczone warstwy eterowe prze¬ mywa sie teraz pieciokrotnie po 2000 ml wody, a wode z przemywania kazdorazowo po 500 ml eteru, który dodaje sie do polaczonych warstw ete¬ rowych.Wartosc pH ostatniej wody z przemywania po¬ winna wynosic okolo 4. Po przemyciu warstwy eterowej 2000 ml 30% roztworu soli kuchennej, suszy sie ja nad siarczanem sodowym i roztwór odparowuje do sucha. Gesta oleista pozostalosc suszy sie w wysokiej prózni w temperaturze 30°C w ciagu 16 godzin w wyparce rotacyjnej przy wol¬ nych obrotach do stalej wagi. Otrzymany olej wzbo¬ gacony w ester monoetylowy kwasu R(+)-2benzy^ loksy-2-izopropylomalonowego rozpuszcza sie w 12 litrach eteru wysuszonego nad drutem sodowym i zadaje, bez dostepu wilgoci i silnie mieszajac, 1127 g (6,81 moli) d-pseudoefedryny wysuszonej w 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6080112 11 12 ciagu 16 godzin w temperaturze 50°C w wysokiej prózni. Po rozpuszczeniu (2—3 minuty) i zaszcze¬ pieniu diastereomerem wytworzonym z d-pseudp- efedryny i estru etylowego kwasu R(+)-2-ben- zyloksy-2-izopropylomalonowego, pozostawia sie 5 roztwór przez 2 dni w temperaturze 0°C. Dekan- tuje sie krystaliczna warstwe i przemywa krysta¬ liczna masa pieciokrotnie po 1000 ml bezwodnego eteru. Tak wytworzony z estru monoetylowego kwasu- R(+)-2-benzyloksy-2-izopropylomalonowego 10 i d-pseudoefedryny diasteromer zawiesza sie w 5000 ml eteru, dodaje, mieszajac, 3000 g lodu i 685 ml stezonego kwasu fosforowego, rozdziela war¬ stwy, ekstrahuje wodna warstwe trzykrotnie po 1000 ml eteru i polaczone warstwy eterowe prze- 15 mywa pieciokrotnie po 1000 ml wody, która kazdo¬ razowo przemywa sie po 300 ml eteru; wartosc pH ostatniej wody z przemywania powinna wynosic 4.Polaczone warstwy eterowe przemywa sie 1000 ml 30% roztworem soli kuchennej, suszy nad siarcza- 2o nem sodowym, zageszcza do sucha i suszy w wy¬ sokiej prózni w wolno obracajacej sie wyparce ro¬ tacyjnej. Pozostalosc jest jednorodna w chromato- gramie cienkowarstwowym na zelu krzemionko¬ wym w chloroformie (metanolu (7:3) wywolany 25 nadmanganianem potasowym), [a]D20 = 8,2° (c = = 5,0, w etanolu). d') ester monoetylowy chlorku kwasu S(+)-2- -benzyloksy-2-izopropylomalonowego 981 g (3,5 moli) estru monoetylowego kwasu 30 R(+)-2-benzyloksy - 2 - izopropylomalonowego roz¬ puszcza sie w 1500 ml chlorku metylenu, oziebia do temperatury —20°C, zadaje roztworem 560 ml (3,85 moli) dwumetyloformamidu w 530 ml chlorku metylenu, nastepnie wkrapla, silnie mieszajac, roz- 35 twór 328 ml (4,55 moli) chlorku tionylu w 328 ml chlorku metylenu, usuwa kapiel lodowa i miesza jeszcze w ciagu 16 godzin w temperaturze 25°C.Chlorek metylenu odparowuje sie w temperaturze 30°C pod zmniejszonym cisnieniem i nastepnie 40 podnosi temperature lazni z 30° do 70°C. Po usta¬ niu destylacji kontynuuje sie ja w wysokiej prózni w ciagu dalszych 3 godzin przy temperaturze lazni 70°C, przy czym sublimuje bialy produkt uboczny silnie reagujacy z woda. Pozostaje niejednorodna, 45 ciemnobrazowa mieszanina, która pozostawia sie przez noc w temperaturze —15°C. Wydziela sie ciemna, krystaliczna masa. Ciecz dekantuje sie bez dostepu wilgoci i bez dostepu wilgoci destyluje dwukrotnie w wysokiej prózni bez frakcjonowania 5Q w temperaturze lazni 140°C, przy czym czas trwa¬ nia kazdej z destylacji nie powinien przekraczac 3 godzin (temperatura destylacji 120°C) 0,3 mm Hg i 105°C (0,05 mm Hg). Otrzymuje sie lekko zól¬ tawa ciecz, nD20 = 1,5008, [a]D20 = 51,3° (c = 5,0 w gg benzenie).Przyklad IV. 2,P-izopropylo-5,a-n-propylo- -9,10-dwuwodoroergopeptyna 5,64 g 2,/?-izopropylo-5'a-n-propylo-ergopeptyny rozpuszcza sie w? 50 ml mieszaniny chlorku mety- 60 lenu i metanolu (1:1) i uwodarnia w obecnosci 2,5 g uprzednio wstepnie uwodornionego palladu na tlenku glinowym w 15 ml metanolu w tempera¬ turze pokojowej i pod ndrmalnym cisnieniem. Po uplywie 2 godzin po pochlonieciu 220 ml wodoru proces uwodarniania ustaje. Odsacza sie kataliza¬ tor, przemywa chlorkiem metylenu, zageszcza prze¬ sacz do konsystencji piany i krystalizuje zwiazek tytulowy z octanu etylowego. Po suszeniu w ciagu 4 godzin w wysokiej prózni w temperaturze 100°C zwiazek ten posiada temperature rozkladu 218— 221 °C, [a]D20=+18° (c = l dwumetyloformamid). PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków hete¬ rocyklicznych o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe metylowa oraz soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 2 w postaci soli, w roz¬ puszczalniku obojetnym w warunkach reakcji lub w mieszaninie rozpuszczalników, w obecnosci za¬ sadowego srodka kondensujacego, kondensuje sia. z reaktywnymi, funkcyjnymi pochodnymi kwasów o wzorze ogólnym 3, w którym Rx posiada wyzej podane znaczenie i tak wytworzone zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reaktywne, funkcyjne pochodne kwasów o wzorze ogólnym 3, w którym Rx posiada wyzej podane znaczenie, stosuje sie chlorowodorki kwa¬ sowych chlorków, mieszane bezwodniki z kwasem siarkowym lub azydki.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze stosuje sie chlorowodorki chlorków kwasowych kwasów o wzorze ogólnym 3, w którym Rx posia¬ da wyzej podane znaczenie, a kondensacje pro¬ wadzi w temperaturze — 10° do 0°C w obecnosci trzeciorzedowych zasad organicznych lub slabych zasad nieorganicznych.

4. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze stosuje sie mieszane bezwodniki kwasów o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym Rj posiada wyzej podane znaczenie, z kwasem siarkowym, a kondensacje prowadzi w temperaturze —10° C do 0°C w obec¬ nosci trzeciorzedowych zasad organicznych.

5. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze stosuje sie azydki kwasów o wzorze ogólnym 3, w którym Rx posiada wyzej podane znaczenie, a kondensacje prowadzi w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej w obecnosci trzeciorzedo¬ wych zasad organicznych.

6. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2 lub 3, znamien¬ ny tym, ze w przypadku wytwarzania 2'p-izopro- pylo-5'a-n-propylo - 9,10 - dwuwodoroergopeptyny, chlorowodorek chlorku kwasu 9,10-dwuwodoroli- zergowego kondensuje sie z chlorowodorkiem (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-3,6-dwuketo-10b-hydroksy- -2-izopropylo - 5 - (propylo-1) - osmiowodoro - 8H- -oksazolo [3,2-a]-pirolo [2,1-c] pirazyny w obecnosci pirydyny.80112 WZÓR 1 WZÓR 280 112 N-CH WZdR3 H HN CO-NH- V /N-CH, OH H' H WZC5R480 112 ChL I 2 CH3 WZÓR 7 C-0-C2H5 -C-OH A II 0 0 WZÓR 8 WZÓR 9 -C-Hd -c-n, 0 0 WZÓR 10 WZÓR 11 -NH-C-0-CH2-/^ | o — ' WZÓR 12 CZYTELNIA] 1 Fcfc.<4 I . • • «i taiMi) 1 WWWII i 1 X PZG zam. 1590-75 nakl. 105+20 egz. PL PL