CN103827113A - 新型氟麦角碱类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了新型氟麦角碱衍生物和其组合物。在其它实施方案中，本发明提供了使用本发明公开的化合物和组合物治疗、预防或改善多种医学病症诸如，例如偏头痛的方法。在另一些其它实施方案中，本发明提供了使用本发明公开的化合物和组合物激动受体诸如，例如5-HTiD和／或5-HT1B，而不激动5-HT2B受体的方法。在另一些其它实施方案中，本发明提供了使用本发明公开的化合物和组合物拮抗或抑制受体诸如，例如肾上腺素能α2A和／或α2B受体的活性的方法。

Description

新型氟麦角碱类似物
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2011年6月23日提交的美国临时申请系列No.61／571,299的优先权，该临时申请据此以引用的方式整体并入。
领域
本文提供了新型氟麦角碱衍生物和其组合物。在其它实施方案中，本文提供了使用本文公开的化合物和组合物治疗、预防或改善多种医学病症诸如，例如偏头痛的方法。在另一些其它实施方案中，本文提供了使用本文公开的化合物和组合物激动受体诸如例如5-HT1D和／或5-HT1B，而不激动5-HT2B受体的方法。在另一些其它实施方案中，本文提供了使用本文公开的化合物和组合物拮抗或抑制受体诸如，例如肾上腺素能α2A和／或α2B受体的活性的方法。
背景
麦角胺诸如，例如甲磺酸二氢麦角胺是公认的用于治疗偏头痛的治疗剂。最近，已经制备了许多用于治疗偏头痛的具有高5-HT1D∶5-HT1B结合比率的高选择性试剂，诸如，例如烷基色胺衍生物(125-倍选择性，Slassi，Bioorg.Med.Chem.Lett.10∶1707-1709，(2000))、吲哚系列(300-倍选择性，Castro，J.Med.Chem.41∶2667(1998))和来自非-吲哚系列(＞6000倍选择性，Ennis，J.Med.Chem.41∶2180(1998))。然而，偏头痛治疗剂诸如，例如舒马曲坦(Phebus，Cephalalgia17∶245(1997))对5-HT1B的强激动作用由于过度的血管收缩频繁导致不良的心血管影响。因此，有效的偏头痛试剂对5-HT1D受体的选择性超过对5-HT1B受体的选择性，但具有适度的对5-HT1B受体的激动作用，以使非颅内血管收缩降至最低。偏头痛治疗剂对肾上腺素能受体诸如，例如α1A、α1D、α2A、α2B和α2C的拮抗作用可减少由强5-HT1B激动作用引起的血管收缩。
多巴胺受体的激动作用对抗-偏头痛化合物是高度不利的，因为恶心是经典的多巴胺能(多巴胺受体的激活)症状，其已经是偏头痛自身的指示。然而，许多偏头痛治疗剂和尤其是麦角碱衍生物的另一个问题是不期望的5-HT2B受体激动，这与心脏和非心脏纤维化(包括心血管心瓣膜病)有关(Rothman，Circulation102∶2836(2000))。相反地，在偏头痛的治疗和／或预防中5-HT2B受体的拮抗作用可能提供治疗优点(Schaerlinger，Br.J.Pharmacol.140(2)∶277-84，(2003))。
因此，持续需要具有较少毒性的麦角碱衍生物来治疗和／或预防诸如例如偏头痛的病症，该衍生物对5-HT1D受体的选择性激动作用超过对5-HT1B受体的激动作用，具有适度的5-HT1B受体激动作用，具有较低的多巴胺受体激动作用并且是5-HT2B和肾上腺素能受体拮抗剂。
概述
本文提供了解决这些和其它需要的氟麦角碱衍生物。一方面，本文所述的氟麦角碱衍生物包括式(I)或(II)的化合物：
Figure BDA0000457787060000021
或其离子对、多晶型物、盐、水合物或溶剂化物，其中：
R1是氢、(C1-C4)烃基、取代的(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基；
R2是烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、卤基、杂烃基、取代的杂烃基、-NO2、-N3、-OH、-S(O)kR100、-OR101、-NR102R103、-CONR104R105、-CO2R106或-O2CR107；
R3是氢、(C1-C3)烃基、(C1-C3)取代的烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C3)烃基；
R4是
Figure BDA0000457787060000032
或
Figure BDA0000457787060000033
R5是(C1-C4)烃基或(C1-C4)取代的烃基；
R6是氢、(C1-C4)烃基、取代的(C1-C4)烃基、苄基或取代的苄基；
R7是(C1-C4)烃基、取代的(C1-C4)烃基、苄基或取代的苄基；
R8是氢、OH、＝O、(C1-C4)烃基、(C1-C4)取代的烃基、-CO2R108或-CONR109R110；
R9是氢、OH、＝O、(C1-C4)烃基、(C1-C4)取代的烃基、-CO2R111或-CONR112R113；
R10是氢、OH、＝O、(C1-C4)烃基、(C1-C4)取代的烃基、-CO2R114或-CONR115R116；
R11是被一个或多个氟原子取代的(C1-C3)烃基；
R100-R116独立地是氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；
k是0、1或2；和
n是0、1、2或3。
还提供了衍生物，包括盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、溶剂化物、水合物、和本文所述的化合物的前药。进一步提供了包括本文提供的化合物和媒介物的组合物。
本文还提供了治疗、预防或改善医学病症诸如，例如偏头痛、ALS、帕金森病、椎体外束病、抑郁症、恶心、不宁腿综合症、失眠症、侵犯行为、亨廷顿舞蹈症、肌张力障碍、类睡症(parsomnia)和高泌乳素血症的症状的方法。在实践该方法中，给受试者施用治疗有效量的所述化合物或其组合物。
本文还提供了用本文所述的化合物和组合物拮抗受体诸如，例如5-HT2B、肾上腺素能受体诸如例如α1A、α1D、α2A、α2B和α2C的方法。在实践该方法中，施用治疗有效量的所述化合物或组合物。
本文还提供了用本文所述的化合物和组合物激动受体诸如，例如5-HT1D和5-HT1B受体的方法。在一些实施方案中，提供了使对5-HT1D受体的选择性激动作用超过对5-HT1B受体的选择性激动作用的方法。在其它实施方案中，本文还提供了当与其它麦角碱类诸如例如现有抗偏头痛试剂二氢麦角胺对多巴胺受体的激动作用相比较，用本文所述的化合物和组合物减少对多巴胺受体的激动作用的方法。在实践该方法中，施用治疗有效量的所述化合物或组合物。
附图描述
图1说明了2-CF3-二氢麦角胺对5-HT2B受体具有极小的激动剂活性。
图2说明了2-CF3-二氢麦角胺对5-HT2B受体的有效的拮抗作用。
图3说明了2-CF3-二氢麦角胺表现为5-HT1B和5-HT1D两者的激动剂并且提供对5-HT1D的选择性超过对5-HT1B的选择性(5-HT1D∶5-HT1B(30∶1))。
图4说明了在NADPH存在下两个化合物(DHE和2-CF3-DHE)被人肝微粒体代谢，其中2-CF3-DHE的内在清除率比DHE的低85％。
图5说明了当在使用人冠状动脉的收缩测定中测试时(每种情况下n＝6)，2-CF3-DHE(CBT001／02)与阳性对照舒马曲坦(两者浓度均为100pM至10μM)相比展示了略微增加的平均张力。
图6说明了当在使用人隐静脉的收缩测定中测试时(每种情况下n＝6)，2-CF3-DHE(CBT001／02)与阳性对照舒马曲坦(两者浓度均为100pM至1010μM)相比展示了张力无变化。
详细描述
定义
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的具有相同的含义。如果本文中对于一个术语而言有若干种定义，除非另有规定，否则以该部分的定义为准。
“烃基”自身或作为另一取代基的一部分，是指通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的单一碳原子移除一个氢原子而得到的饱和或不饱和支链、直链或环状单价烃基。典型的烃基包括但不限于甲基；乙基诸如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基诸如丙-1-基、丙-2-基、环丙-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基诸如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、环丁-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等。术语“烃基”特别地旨在包括具有任何饱和程度或水平的基团，即仅具有碳-碳单键的基团、具有一个或多个碳-碳双键的基团、具有一个或多个碳-碳三键的基团和具有碳-碳单键、双键和三键混合物的基团。当期望特定饱和水平时，使用措辞“烷基”、“烯基”和“炔基”。在一些实施方案中，烃基包含1至20个碳原子(C1-C20烃基)。在其它实施方案中，烃基包含1至10个碳原子(C1-C10烃基)。在另一些其它实施方案中，烃基包含1至6个碳原子(C1-C6烃基)。
“烷基”自身或作为另一取代基的一部分，是指通过母体烷烃的单一碳原子移除一个氢原子而得到的饱和支链、直链或环状烃基。典型的烷基包括但不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基诸如丙-1-基、丙-2-基(异丙基)、环丙-1-基等；丁烷基诸如丁-1-基、丁-2-基(仲-丁基)、2-甲基-丙-1-基(异丁基)、2-甲基-丙-2-基(叔丁基)、环丁-1-基等；等。
“烯基”自身或作为另一取代基的一部分，是指通过从母体烯烃的单一碳原子移除一个氢原子而得到的具有至少一个碳-碳双键的不饱和支链、直链或环状烃基。该基团可绕双键呈顺式或反式构象。典型的烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基诸如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基诸如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基等；等。
“炔基”自身或作为另一取代基的一部分，是指通过从母体炔烃的单一碳原子移除一个氢原子而得到的具有至少一个碳-碳三键的不饱和支链、直链或环状烃基。典型的炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基诸如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基诸如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等。
“酰基”自身或作为另一取代基的一部分，是指-C(O)R400原子团，其中R400是氢、如本文所定义的烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基。代表性的实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。
“芳基”自身或作为另一取代基的一部分，是指通过从如本文所定义的母体芳环系统的单一碳原子移除一个氢原子而得到的单价芳香烃基团。典型的芳基包括但不限于从苯并苊、苊烯、醋菲烯、蒽、
Figure BDA0000457787060000071
、苯、
Figure BDA0000457787060000072
(chrysene)、蔻、荧蒽、芴、并六苯、己芬、己搭烯(hexalene)、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬、辛搭烯、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、戊搭烯、戊芬、二萘嵌苯、非那烯、菲、二萘品苯、七曜烯、芘、吡蒽、玉红省、苯并菲、联三萘等得到的基团。在一些实施方案中，芳基包含6至20个碳原子(C6-C20芳基)。在其它实施方案中，芳基包含6至15个碳原子(C6-C15芳基)。在另一些其它实施方案中，芳基包含6至15个碳原子(C6-C10芳基)。
“芳基烃基”自身或作为另一取代基的一部分，是指其中与碳原子、通常是末端的或sp3碳原子键合的一个氢原子被如本文所定义的芳基所替代的非环烃基。典型的芳基烃基包括但不限于苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。当期望特定烃基部分时，使用命名芳基烷基、芳基烯基和／或芳基炔基。在一些实施方案中，芳基烃基是(C6-C30)芳基烃基，例如芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分是(C1-C10)烃基且芳基部分是(C6-C20)芳基。在其它实施方案中，芳基烃基是(C6-C20)芳基烃基，例如芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分是(C1-C8)烃基且芳基部分是(C6-C12)芳基。在另一些其它实施方案中，芳基烃基是(C6-C15)芳基烃基，例如芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分是(C1-C5)烃基且芳基部分是(C6-C10)芳基。
“化合物”是指通过本文公开的结构式涵盖的化合物并且包括其结构在本文公开的这些式中的任何特定化合物。通过其化学结构和／或化学名可鉴定化合物。当化学结构和化学名冲突时，化学结构决定化合物的身份。本文所述的化合物可含有一个或多个手性中心和／或双键，并且因此可以存在立体异构体，诸如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体或非对映异构体。因此，本文所述的化学结构涵盖阐明的化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构纯形式(例如几何纯、对映异构体纯或非对映异构纯形式)以及对映异构体和立体异构体的混合物。使用熟练的技术人员所熟知的分离技术或手性合成技术，对映异构体和立体异构混合物可被拆分成其组分对映异构体或立体异构体。化合物还可以几种互变异构形式(包括烯醇形式、酮形式和其混合物)存在。因此，本文所述的化学结构涵盖阐明的化合物的所有可能的互变异构形式。描述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子的原子量与通常在自然界中发现的原子量不同。可被并入本文所述的化合物的同位素的实例包括但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S等。一般而言，应理解包含本文所述的化合物的任何元素的所有同位素可在这些化合物中发现。化合物可以非溶剂化或未水化的形式和溶剂化形式(包括水合物形式)，和以N-氧化物形式存在。一般而言，化合物可以是水合化的、溶剂化的或N-氧化物。某些化合物可以多晶体或非晶型形式存在。一般而言，所有物理形式对本文涵盖的用途是等价的并且意欲在本发明的范围内。此外，应理解当化合物的部分结构被阐明时，括号表示部分结构与分子其余部分的连接点。
“杂烃基”、“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”自身或作为其他取代基的一部分，分别指烃基、烷基、烯基和炔基，其中一个或多个碳原子(并且任选地任何相关的氢原子)各自，彼此独立地，被相同的或不同的杂原子或杂原子基团替代。可替代碳原子的典型的杂原子或杂原子基团包括但不限于-O-、-S-、-N-、-Si-、-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-等及其组合。杂原子或杂原子基团可置于烃基、烯基或炔基的任何内部位置。可包括在这些基团中的典型的杂原子基团包括但不限于-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR501R502-、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR503R404、-PR505-、-P(O)2-、-POR506-、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-、-SnR507R508-等，其中R501、R502、R503、R504、R505、R506、R507和R508独立地是氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基。
“杂芳基”自身或作为另一取代基的一部分，是指通过从如本文所定义的母体杂芳环系统的单一原子移除一个氢原子而得到的单价杂芳族原子团。典型的杂芳基包括但不限于从吖啶、β-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲哚嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、
Figure BDA0000457787060000091
啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等得到的基团。在一些实施方案中，杂芳基包含5至20个环原子(5至20元杂芳基)。在其它实施方案中，杂芳基包含5至10个环原子(5至10元杂芳基)。示例性的杂芳基包括从呋喃、噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、吲哚、吡啶、吡唑、喹啉、咪唑、噁唑、异噁唑和吡嗪得到的那些。
“杂芳基烃基”自身或作为另一取代基的一部分，是指其中与碳原子、通常是末端的或sp3碳原子键合的一个氢原子被杂芳基替代的非环烃基。当期望特定烃基部分时，使用命名杂芳基烷基、杂芳基烯基和／或杂芳基炔基。在一些实施方案中，杂芳基烃基是6至21元杂芳基烃基，例如杂芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分是(C1-C6)烃基并且杂芳基部分是5至15元杂芳基。在其它实施方案中，杂芳基烃基是6至13元杂芳基烃基，例如烷基、烯基或炔基部分是(C1-C3)烃基并且杂芳基部分是5至10元杂芳基。
“水合物”是指以化学计量比将水并入本文所述的化合物的晶格，导致加合物的形成。制备水合物的方法包括但不限于储存在含有水蒸汽的气氛中，剂型包括水，或常规药物处理步骤诸如，例如结晶(即从水或混合的水性溶剂结晶)、冻干、湿法制粒、水膜包衣或喷雾干燥。在某些情况下，水合物也可由结晶溶剂化物在暴露在水蒸汽或无水材料悬浮在水中时形成。水合物还可结晶成多于一种形式，导致水合物多态性。参见例如(Guillory，K.，见Polymorphism inPharmaceuticalSolids，(Brittain，H.编)的第5章，第202至205页，Marcel Dekker，Inc.，NewYork，NY，1999)。上述制备水合物的方法在本领域技术人员的范围内，是完全常规的并且不需要超出本领域典型的任何实验。可通过本领域技术人员熟知的方法诸如，例如单晶X射线衍射、X射线粉末衍射、偏光显微镜、热显微镜、热重量分析法、差热分析、差示扫描量热法、IR光谱、拉曼光谱和NMR光谱表征和／或分析水合物(Brittain，H.，见Polymorphism inPharmaceutical Solids，(Brittain，H.编)的第6章，第205至208页，Marcel Dekker，Inc.，New York，1999)。此外，很多商业公司诸如，例如HOLODIAG，Pharmaparc II，Voie de1′Innovation，27100Val de Reuil，France(http：／／www.holodiag.com)常规提供包括水合物的制备和／或表征的服务。
“母体芳环系统”是指具有共轭π电子系统的不饱和的环状或多环系统。特别地包括在定义“母体芳环系统”内的是稠合的环系统，其中一个或多个环是芳香族的并且一个或多个环是饱和的或不饱和的，诸如，例如芴、茚满、茚、非那烯等。典型的母体芳环系统包括但不限于苯并苊、苊烯、醋菲烯、蒽、
Figure BDA0000457787060000101
、苯、
Figure BDA0000457787060000102
、蔻、荧蒽、芴、并六苯、己芬、己搭烯、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬、辛搭烯、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、戊搭烯、戊芬、二萘嵌苯、非那烯、菲、二萘品苯、七曜烯、芘、吡蒽、玉红省、苯并菲、联三萘等。
“母体杂芳环系统”是指其中一个或多个碳原子(以及任选地任何相关的氢原子)各自，彼此独立地，被相同的或不同的杂原子替代的母体芳环系统。替代碳原子的典型的杂原子包括但不限于N、P、O、B、S、Si等。特别地包括在定义“母体杂芳环系统”内的是稠合的环系统，其中一个或多个环是芳香族的并且一个或多个环是饱和的或不饱和的，诸如，例如苯并二噁烷、苯并呋喃、色烷、色烯、吲哚、二氢吲哚、呫吨等。典型的母体杂芳环系统包括但不限于砷杂茚、咔唑、β-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲哚嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、
Figure BDA0000457787060000111
啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、呲喃、呲嗪、呲唑、哒嗪、呲啶、嘧啶、呲咯、呲咯里嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等。
“预防(Preventing)”或“预防(prevention)”是指减少获得疾病或病症(即引起在患者中不发展的疾病的至少一种临床症状，该患者可暴露于该疾病或易患该疾病但还未经历或展示疾病的症状)的风险。在一些实施方案中，″预防″或″预防″是指通过以预防性形式服用化合物而减少疾病症状。用于预防或预防病症的疾病的治疗剂的应用称为‘防治(prophylaxis)’。在一些实施方案中，本文提供的化合物由于长时间内较低的长期副作用，则提供了优越的防治作用。
“前药”是指需要在体内转化以释放活性药物的药物分子的衍生物。前药在转化成母体药物之前通常(尽管不一定)是药理学无活性的。
“前体部分(Promoiety)”是指保护基团的形式，当其用于掩盖药物分子内的官能团时将药物转化成前药。通常，前体部分将经由通过体内酶或非酶方法裂解的键连接至药物。
“盐”是指拥有母体化合物期望的药理学活性的化合物的盐。此类盐包括：(1)酸加成盐，其用无机酸形成，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或用有机酸形成，诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子、碱土离子或铝离子替代，或与有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位时形成盐。在一些实施方案中，该盐是药学上可接受的。
“溶剂化物”是指以化学计量比将溶剂并入本文所述的化合物的晶格，导致加合物的形成。制备溶剂化物的方法包括但不限于储存在含有溶剂的气氛中，剂型包括溶剂，或常规药物处理步骤诸如，例如结晶(即从溶剂或混合溶剂结晶)蒸汽扩散等。在某些情况下，溶剂化物也可由其它结晶溶剂化物或水合物在暴露在溶剂或材料悬浮在溶剂中时形成。溶剂化物还可结晶成多于一种形式，导致溶剂化物多态性。参见例如(Guillory，K.，见Polymorphism inPharmaceuticalSolids，(Brittain，H.编)的第5章，第205至208页，Marcel Dekker，Inc.，NewYork，NY，1999)。上述制备溶剂化物的方法在本领域技术人员的范围内，是完全常规的并且不需要超出本领域典型的任何实验。可通过本领域技术人员熟知的方法诸如，例如单晶X射线衍射、X射线粉末衍射、偏光显微镜、热显微镜、热重量分析法、差热分析、差示扫描量热法、IR光谱、拉曼光谱和NMR光谱表征和／或分析溶剂化物(Brittain，H.，见Polymorphism inPharmaceutical Solids，(Brittain，H.编)的第6章，第205至208页，Marcel Dekker，Inc.，New York，1999)。此外，很多商业公司诸如，例如HOLODIAG，Pharmaparc II，Voie del′Innovation，27100Val de Reuil，France(http：／／www.holodiag.com)常规提供包括溶剂化物的制备和／或表征的服务。
“取代的”当用于修饰指定的基团或原子团时，意指指定基团或原子团的一个或多个氢原子各自，彼此独立地，被相同的或不同的取代基替代。用于取代指定的基团或原子团中的饱和碳原子的取代基基团包括但不限于-Ra、卤基、-O-、＝O、-ORb、-SRb、-S-、＝S、-NRcRc、＝NRb、＝N-ORb、三卤基甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2NRb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra选自由烃基、环烃基、杂烃基、环杂烃基、芳基、芳基烃基、杂芳基和杂芳基烃基组成的组；每个Rb独立地是氢或Ra；且每个Rc独立地是Rb或可选地，两个Rc与它们所键合的氮原子合起来形成4-、5-、6-或7-元环杂烃基，其可任选地包括1至4个相同或不同的选自由O、N和S组成的组的额外杂原子。作为特殊的实例，-NRcRc意在包括-NH2、-NH-烃基、N-吡咯烷基和N-吗啉基。
类似地，用于取代指定的基团或原子团中的不饱和碳原子的取代基基团包括但不限于-Ra、卤基、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、三卤基甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra、Rb和Rc如先前所定义的。
用于取代杂烃基和环杂烃基中的氮原子的取代基基团包括但不限于-Ra、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、三卤基甲基、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2Rb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra、Rb和Rc如先前所定义的。
来自上面列表的用于取代其他指定的基团或原子的取代基基团对本领域技术人员将是显而易见的。通常用一个或多个相同或不同的选自上面指定的各种基团的基团，可进一步取代用于取代指定基团的取代基。在一些实施方案中，取代基限于上面的基团。
“受试者”、“个体”或“患者”在本文互换使用，且指脊椎动物，优选哺乳动物。哺乳动物包括但不限于鼠科动物、啮齿类动物、类人猿、人、农场动物、运动动物(sport animal)和宠物。
在一些实施方案中，任何疾病或病症的“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”指改善疾病或病症(即阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。治疗还可被认为包括抢先或防治性施用以改善、阻止或预防疾病或至少一种临床症状的发展。治疗还可指减轻疾病或病症的一个或多个症状的严重程度和／或持续时间。在进一步的特征中，已提出的治疗在多年内产生长期副作用的可能性较低。在其它实施方案中，“治疗”或“治疗”是指改善至少一种可能不会被患者识别的物理参数。在又其它实施方案中，“治疗”或“治疗”是指物理上(例如稳定可识别的症状)、生理上(例如稳定物理参数)或两者皆抑制疾病或病症。在又其它实施方案中，“治疗”或“治疗”是指延迟疾病或病症的发作。
“治疗有效量”意指当施用于患者用以治疗疾病时足够影响疾病的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病和其严重程度以及待治疗患者的年龄、体重、吸收、分布、代谢和排泄等而变化。
“媒介物”是指随化合物施用于受试者的稀释剂、赋形剂或载体。在一些实施方案中，媒介物是药学上可接受的。
化合物
本文提供了式(I)或(II)的化合物：
Figure BDA0000457787060000151
或其离子对、多晶型物、盐、水合物或溶剂化物，其中R1是氢、(C1-C4)烃基、取代的(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基；R2是烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、卤基、杂烃基、取代的杂烃基、-NO2、-N3、-OH、-S(O)kR100、-OR101、-NR102R103、-CONR104R105、-CO2R106或-O2CR107；R3是氢、(C1-C3)烃基、(C广C3)取代的烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C3)烃基；R4是
Figure BDA0000457787060000152
Figure BDA0000457787060000153
或
Figure BDA0000457787060000154
R5是(C1-C4)烃基或(C1-C4)取代的烃基；R6是氢、(C1-C4)烃基、取代的(C1-C4)烃基、苄基或取代的苄基；R7是(C1-C4)烃基、取代的(C1-C4)烃基、苄基或取代的苄基；R8是氢、OH、＝O、(C1-C4)烃基、(C1-C4)取代的烃基、-CO2R108或-CONR109R110；R9是氢、OH、＝O、(C1-C4)烃基、(C1-C4)取代的烃基、-CO2R111或-CONR112R113；R10是氢、OH、＝O、(C1-C4)烃基、(C1-C4)取代的烃基、-CO2R114或-CONR115R116；R11是被一个或多个氟原子取代的(C1-C3)烃基；R100至R116独立地是氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；k是0、1或2；且n是0、1、2或3。
在一些实施方案中，R1是氢、(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基。在其它实施方案中，R1是氢或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基。在另一些其它实施方案中，R1是氢、甲基或被一个或多个氟原子取代的甲基。在另一些其它实施方案中，R1是氢或被一个或多个氟原子取代的甲基。在另一些其它实施方案中，R1是氢。
在一些实施方案中，R2是烃基、酰基、卤基、-NO2、-OH、-S(O)kR100、-OR101、-NR102R103、-CONR104R105、-CO2R106或-O2CR107。在其它实施方案中，R2是烃基、酰基、卤基、-NO2、-OH、-S(O)kR100、-OR101、-NR102R103、-CONR104R105、-CO2R106或-O2CR107且n是1。在另一些其它实施方案中，R2是烃基、卤基和-OR101且n是1。在另一些其它实施方案中，n是0。
在一些实施方案中，R3是氢或(C1-C3)烃基。在其它实施方案中，R3是氢或甲基。在另一些其它实施方案中，R3是氢或甲基。在另一些其它实施方案中，R3是甲基。在另一些其它实施方案中，R3是氢。
在一些实施方案中，R4是
Figure BDA0000457787060000161
或
Figure BDA0000457787060000162
在其它实施方案中，R4是
Figure BDA0000457787060000171
在一些实施方案中，R5是(C1-C4)烃基；R6是氢；R7是(C1-C4)烃基或取代的(C1-C4)烃基；R8是氢、OH或(C1-C4)烃基；R9是氢、OH或(C1-C4)烃基且R10是氢、OH或(C1-C4)烃基。在其它实施方案中，R5是(C1-C4)烃基；R6是氢；R7是(C1-C4)烃基或取代的(C1-C4)烃基；R8是氢，；R9是氢且R10是氢。在另一些其它实施方案中，R5是(C1-C4)烃基；R6是氢；R7是苄基或取代的苄基；R8是氢、OH或(C1-C4)烃基；R9是氢、OH或(C1-C4)烃基且R10是氢、OH或(C1-C4)烃基。在另一些其它实施方案中，R5是(C1-C4)烃基；R6是氢；R7是苄基或取代的苄基；R8是氢；R9是氢且R10是氢。
在一些实施方案中，R11是被一个或多个氟原子取代的甲基。在其它实施方案中，R11是-CF3。
在一些实施方案中，R100至R122独立地是氢、烃基或取代的烃基、酰基或取代的酰基。在一些实施方案中，R100至R122独立地是氢或烃基。
在一些实施方案中，R1是氢、(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基；R2是烃基、卤基和-OR101且n是0或1；R3是氢或(C1-C3)烃基；R4是
Figure BDA0000457787060000172
R5是(C1-C4)烃基；R6是氢、(C1-C4)烃基或苄基；R7是(C1-C4)烃基或苄基；R8是氢、OH或(C1-C4)烃基；R9是氢、OH或(C1-C4)烃基；R10是氢、OH或(C1-C4)烃基；且R11是被一个或多个氟原子取代的甲基。在其它实施方案中，R1是氢、(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基；R2是烃基、卤基和-OR101且n是0或1；R3是氢或(C1-C3)烃基；R4是
Figure BDA0000457787060000181
R5是(C1-C4)烃基；R6是氢；R7是(C1-C4)烃基或是(C1-C4)取代的烃基；R8是氢、OH或(C1-C4)烃基；R9是氢、OH或(C1-C4)烃基；R10是氢、OH或(C1-C4)烃基；且R11是被一个或多个氟原子取代的甲基。在另一些其它实施方案中，R1是氢、(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基；R2是烃基、卤基和-OR101且n是0或1；R3是氢或(C1-C3)烃基；R4是
Figure BDA0000457787060000182
R5是(C1-C4)烃基；R6是氢；R7是(C1-C4)烃基或是(C1-C4)取代的烃基；R8是氢；R9是氢；R10是氢；且R11是被一个或多个氟原子取代的甲基。在另一些其它实施方案中，R1是氢、(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基；R2是烃基、卤基和-OR101且n是0或1；R3是氢或(C1-C3)烃基；R4是
Figure BDA0000457787060000183
R5是(C1-C4)烃基；R6是氢；R7是苄基或取代的苄基；R8是氢、OH或(C1-C4)烃基；R9是氢、OH或(C1-C4)烃基；R10是氢、OH或(C1-C4)烃基；且R11是被一个或多个氟原子取代的甲基。在另一些其它实施方案中，R1是氢、(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基；R2是烃基、卤基和-OR101且n是0或1；R3是氢或(C1-C3)烃基；R4是
Figure BDA0000457787060000184
R5是(C1-C4)烃基；R6是氢；R7是苄基或取代的苄基；R8是氢；R9是氢；R10是氢；且Rn是被一个或多个氟原子取代的甲基。
在一些实施方案中，R1是氢、(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基；R2是烃基、酰基、卤基、-NO2、-OH、-S(O)kR100、-OR101、-NR102R103、-CONR104R105、-CO2R106或-O2CR107；R3是氢或(C1-C3)烃基；R4是
Figure BDA0000457787060000191
或
Figure BDA0000457787060000192
R5是(C1-C4)烃基；R6是氢、(C1-C4)烃基或苄基；R7是(C1-C4)烃基或苄基；R8是氢、OH或(C1-C4)烃基；R9是氢、OH或(C1-C4)烃基；R10是氢、OH或(C1-C4)烃基；且R11是被一个或多个氟原子取代的甲基。
在其它实施方案中，R1是氢、(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基；R3是氢或(C1-C3)烃基；R4是
Figure BDA0000457787060000193
或
Figure BDA0000457787060000194
R5是(C1-C4)烃基；R6是氢、(C1-C4)烃基或苄基；R7是(C1-C4)烃基或苄基；R8是氢、OH或(C1-C4)烃基；R9是氢、OH或(C1-C4)烃基；R10是氢、OH或(C1-C4)烃基；R11是被一个或多个氟原子取代的甲基；且n是0。在另一些其它实施方案中，R1是氢、(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基；R3是氢或(C1-C3)烃基；R4是
Figure BDA0000457787060000195
或
Figure BDA0000457787060000196
R5是(C1-C4)烃基；R6是氢；R7是(C1-C4)烃基、取代的(C1-C4)烃基、苄基或取代的苄基；R8是氢、OH或(C1-C4)烃基；R9是氢、OH或(C1-C4)烃基；R10是氢、OH或(C1-C4)烃基；R11是被一个或多个氟原子取代的甲基；且n是0。在另一些其它实施方案中，R1是氢、(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基；R3是氢或(C1-C3)烃基；R4是
Figure BDA0000457787060000201
或R5是(C1-C4)烃基；R6是氢；R7是(C1-C4)烃基、取代的(C1-C4)烃基、苄基或取代的苄基；R8是氢；R9是氢；R10是氢；R11是被一个或多个氟原子取代的甲基；且n是0。
在另一些其它实施方案中，R1是氢；R2是烃基、酰基、卤基、-NO2、-OH、-S(O)kR100、-OR101、-NR102R103、-CONR104R105、-CO2R106或-O2CR107；R3是氢或(C1-C3)烃基；R4是
Figure BDA0000457787060000203
或
Figure BDA0000457787060000204
R7是(C1-C4)烃基或苄基；R8是氢、OH或(C1-C4)烃基；R9是氢、OH或(C1-C4)烃基；R10是氢、OH或(C1-C4)烃基；且R11是被一个或多个氟原子取代的甲基。
在另一些其它实施方案中，R1是氢、(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基；R2是烃基、酰基、卤基、-NO2、-OH、-S(O)kR100、-OR101、-NR102R103、-CONR104R105、-CO2R106或-O2CR107；R3是甲基；R4是
Figure BDA0000457787060000205
或
Figure BDA0000457787060000206
R7是(C1-C4)烃基或苄基；且R11是被一个或多个氟原子取代的甲基。
在另一些其它实施方案中，R1是氢、(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基；R2是烃基、酰基、卤基、-NO2、-OH、-S(O)kR100、-OR101、-NR102R103、-CONR104R105、-CO2R106或-O2CR107；R3是氢或(C1-C3)烃基；R4是
Figure BDA0000457787060000211
R5是(C1-C4)烃基；R6是氢、(C1-C4)烃基或苄基；R7是(C1-C4)烃基或苄基；R8是氢、OH或(C1-C4)烃基；R9是氢、OH、(C1-C4)烃基；R10是氢、OH或(C1-C4)烃基；且R11是被一个或多个氟原子取代的甲基。在另一些其它实施方案中，R1是氢、(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基；R2是烃基、酰基、卤基、-NO2、-OH、-S(O)kR100、-OR101、-NR102R103、-CONR104R105、-CO2R106或-O2CR107；R3是氢或(C1-C3)烃基；R4是
Figure BDA0000457787060000212
R5是(C1-C4)烃基；R6是氢；R7是(C1-C4)烃基或(C1-C4)取代的烃基；R8是氢；R9是氢；R10是氢；和R11是被一个或多个氟原子取代的甲基。在另一些其它实施方案中，R1是氢、(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基；R2是烃基、酰基、卤基、-NO2、-OH、-S(O)kR100、-OR101、-NR102R103、-CONR104R105、-CO2R106或-O2CR107；R3是氢或(C1-C3)烃基；R4是
Figure BDA0000457787060000213
R5是(C1-C4)烃基；R6是氢；R7是苄基或(C1-C4)取代的苄基；R8是氢；R9是氢；R10是氢；且R11是被一个或多个氟原子取代的甲基。
在其它实施方案中，R1是氢、甲基或被一个或多个氟原子取代的甲基；R3是氢或(C1-C3)烃基；R4是
Figure BDA0000457787060000214
R7是(C1-C4)烃基或苄基；R11是被一个或多个氟原子取代的甲基；且n是0。
在另一些其它实施方案中，R1是氢或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基；R3是氢或(C1-C3)烃基；R4是
Figure BDA0000457787060000221
R5是(C1-C4)烃基；R7是(C1-C4)烃基或苄基；R11是被一个或多个氟原子取代的甲基；且n是0。
在另一些其它实施方案中，R1是氢；R3是氢或甲基；R4是R7是(C1-C4)烃基或苄基；R11是被一个或多个氟原子取代的甲基；且n是0。
在上述一些实施方案中，R11是-CF3。
在一些实施方案中，提供了二甲麦角新碱、二氢二甲麦角新碱、麦角克碱、二氢麦角克碱、α-麦角克碱、α-二氢麦角克碱、β-麦角克碱、β-二氢麦角克碱、二氢麦角柯宁碱和二氢麦角柯宁碱的2-三氟甲基(即邻近母体化合物的吲哚氮的氢原子被三氟甲基取代)类似物。
在一些实施方案中，提供了具有以下结构：
Figure BDA0000457787060000231
的化合物。
在其它实施方案中，提供了具有以下结构：
的化合物。
在另一些其它实施方案中，提供了具有以下结构：
Figure BDA0000457787060000233
的化合物。
在另一些其它实施方案中，提供了具有以下结构：的化合物。
在一些实施方案中中，提供了具有以下结构：
Figure BDA0000457787060000242
的化合物，其中R7是(C1-C4)烃基。
在其它实施方案中，提供了具有以下结构：
Figure BDA0000457787060000251
的化合物，其中R7是(C1-C4)烃基。
在另一些其它实施方案中，提供了具有以下结构：
Figure BDA0000457787060000252
的化合物，其中R7是(C1-C4)烃基。
在另一些其它实施方案中，提供了具有以下结构：
Figure BDA0000457787060000253
的化合物，其中R7是(C1-C4)烃基。
制备用于本文提供的组合物和方法的式(I)和(II)的化合物的示例性方法如下和在实施例中描述，但其它本领域已知的方法可用于制备本文公开的氟麦角碱衍生物。
在一些实施方案中，例如用烃基卤化物在碱性条件下对式(I)和(II)的化合物的2-未取代的类似物(例如式(III)和(IV)的化合物)的直接官能化可用于提供式(I)和(II)的化合物。
Figure BDA0000457787060000261
在其它实施方案中，可通过本领域技术人员熟知的方法制备的羧酸(V)和(VI)可用于通过酰化反应提供式(I)和(II)的化合物。
Figure BDA0000457787060000271
存在很多将具有羧基的(IV)和(V)分别转化成式(I)和(II)的化合物的方法。因此从羧酸(I)和(II)制备酰胺(I)和(II)在本领域技术人员的范围内。
组合物和施用方法
本文提供的组合物含有治疗有效量的用于预防、治疗或改善本文所述的疾病或病症的一种或多种症状的本文提供的一种或多种化合物和媒介物。适合施用本文提供的化合物的媒介物包括本领域技术人员已知的任何此类载体以适合特定的施用模式。
此外，该化合物可作为组合物中唯一的活性成分进行配制或可与其它活性成分联合。
该组合物含有一种或多种本文提供的化合物。在一些实施方案中，该化合物被配制成适合的制剂，诸如溶液、混悬液、片剂、分散片、丸剂、胶囊、粉末、缓释制剂或酏剂用于口服施用，或配制成无菌溶液或混悬液用于胃肠外施用以及局部施用、透皮施用和口腔吸入(经由喷雾器、压力计量剂量吸入器和干粉吸入器)。在一些实施方案中，用本领域熟知的技术和程序将上述的化合物配制成组合物(参见例如Anse)Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第七版(1999))。
在所述组合物中，有效浓度的一种或多种化合物或其衍生物与适合的媒介物混合。如上所述，在配制之前化合物可衍生化为相应的盐、酯、烯醇醚或酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂化物、离子对、水合物或前药。组合物中化合物的浓度可有效递送在施用后治疗、导致预防，或改善本文所述的疾病或病症的一种或多种症状的量。在一些实施方案中，配制组合物用于单次剂量施用。为了配制组合物将重量分数的化合物溶解、混悬、分散或以其它方式混合于选择的媒介物中，以达到减轻、预防所治疗病状或改善一种或多种症状的有效浓度。
包括于媒介物中的活性化合物的量足够在没有不期望的副作用下对被治疗的患者发挥治疗上有用的作用。治疗有效浓度可通过测试本领域技术人员熟知的体外和体内系统中的化合物凭经验进行预测，然后由此推测人用剂量。然后，通常在临床试验中微调人用剂量并且用滴定法测量响应(titrated to response)。
组合物中活性化合物的浓度将取决于活性化合物的吸收、失活和排泄速率、化合物的物理化学特征、用药方案和施用量以及本领域技术人员已知的其它因素。例如，递送的量足够改善本文所述的疾病或病症的一种或多种症状。
在一些实施方案中，治疗有效量应产生约0.001ng／ml至约50-200μg／ml的活性成分血清浓度。在其它实施方案中，该组合物应提供约0.0001mg至约70mg化合物／千克体重／天的剂量。制备单位剂型以提供每单位剂型约0.01mg、0.1mg或1mg至约500mg、1000mg或5000mg，且在一些实施方案中约10mg至约500mg的活性成分或基本成分的组合。
活性成分可一次施用，或可分成许多更小的剂量以时间间隔施用。应理解，精确的剂量和治疗持续时间是待治疗疾病的函数并且可用已知的测试方案凭经验确定或通过由体内或体外测试数据或后续的临床试验外推而确定。应注意，浓度和剂量值还可随待缓和的病状的严重程度而不同。进一步应理解，对于任何具体的受试者，特定的给药方案应根据个体需要和施用或监督组合物施用的人的职业判断随时间进行调整，并且本文提出的浓度范围仅是示例性的且并非旨在限制所要求保护的组合物的范围或实践。
在化合物呈现不充分的溶解度的情况下，可使用增溶化合物的方法，诸如使用脂质体、前药、络合作用／螯合作用、纳米粒子，或乳剂或三级模板。此类方法对于本领域技术人员是已知的，且包括但不限于使用共溶剂诸如二甲基亚砜(DMSO)、使用表面活性剂或表面修饰剂诸如
Figure BDA0000457787060000291
、络合剂诸如环糊精或通过增强电离溶解(即溶解于碳酸氢钠水溶液中)。化合物的衍生物，诸如化合物的前药还可用于配制有效的组合物。
在混合或添加化合物时，所得到的混合物可以是溶液、混悬液、乳液等。所得混合物的形式取决于许多因素，包括预期的施用模式和化合物在所选择的媒介物中的溶解度。有效浓度足够改善治疗的疾病、病症或病状的症状并且可凭经验确定。
在指示以下合适剂型中提供用于施用至人和动物的组合物，诸如含有适量的化合物或其衍生物的干粉吸入器(DPI)、压力计量剂量吸入器(pMDI)、喷雾器、片剂、胶囊、丸剂、舌下的带／可生物蚀解的条、片剂或胶囊、粉末、颗粒剂、锭剂、洗剂、药膏、栓剂、速融物(fast melt)、透皮贴剂或其它透皮应用装置／制剂、无菌胃肠外溶液或混悬剂，和口服溶液或混悬剂，以及油-水乳剂。在一些实施方案中，治疗活性化合物和其衍生物以单位剂量形式或多剂量形式配制和施用。如本文所使用的单位剂量形式指适合人和动物受试者并且如本领域已知地单独包装的物理上分立的单元。每种单位剂量含有与所需的媒介物联合的足够产生期望疗效的预定量的治疗活性化合物。单位剂量形式的实例包括安瓿和注射器和独立包装的片剂或胶囊。单位剂量形式可以其分数或倍数施用。多剂量形式是包装于单个容器中以分离的单位剂量形式施用的多个相同的单位剂量形式。多剂量形式的实例包括小瓶、片剂或胶囊的瓶或者品脱或加仑的瓶。因此，多剂量形式是在包装上未分离的多个剂量形式。
例如，可通过以下方式制备液体组合物：在媒介物中诸如，例如水、盐水、水性葡萄糖、甘油、二醇类、乙醇等，溶解、分散或者以其它方式混合如上文所定义的活性化合物和任选的佐剂，从而形成溶液或混悬液、胶体分散体、乳剂或脂质体制剂。如果需要，待施用的组合物也可含有微量的无毒辅助物质诸如润湿剂、乳化剂、增溶剂、pH缓冲剂等，例如乙酸盐、枸橼酸钠、环糊精衍生物、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸酯和其它此类试剂。
制备此类剂型的实际方法对本领域的技术人员是已知的或明显的；例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，第15版，1975或其之后的版本。
可制备含有范围为0.005％至100％的活性成分并且具有由媒介物或载体建立的平衡的剂型或组合物。用于制备这些组合物的方法对于本领域技术人员是已知的。预期的组合物可含有0.001％至100％的活性成分，在一个实施方案中为0.1至95％，在另一个实施方案中为0.4至10％。
在某些实施方案中，该组合物是含有本领域熟知的赋形剂的无乳糖组合物并且例如在U.S，Pharmacopeia(USP)25-NF20(2002)中列出。一般而言，无乳糖组合物含有活性成分、粘合剂／填充剂和相容量的润滑剂。特殊的无乳糖剂型含有活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁。
进一步提供了包含活性成分的无水组合物和剂型，因为水能促进某些化合物的降解。例如，作为一种模拟长期储存以确定诸如货架期或制剂随时间变化的稳定性的特征的方法，添加水(例如5％)是广泛接受的。参见，例如Jens T.Carstensen，Drug Stability：Principles&Practice，第2版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80页。事实上，水和热加速某些化合物的分解。因为在制剂的生产、操作、包装、储存、运输和使用中通常遇到水分和／或湿度，因此水对制剂的作用非常重要。
可使用含有无水或低水分的成分以及低水分或低湿度条件制备本文提供的无水组合物和剂型。
应制备和储存无水组合物以致能保持其无水性质。因此，通常使用已知能预防暴露于水的材料包装无水组合物以致其可包括在适合的配制试剂盒中。适合的包装实例包括但不限于密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和条带包装。
口服剂型是固体、凝胶或液体。固体剂型是片剂、胶囊、颗粒和散装粉末。口服片剂的类型包括压制片、咀嚼锭剂和可进行肠溶包衣、糖包衣或薄膜包衣的片剂。胶囊可以是硬或软明胶胶囊，而颗粒和粉末可与本领域技术人员已知的其它成分联合以非泡腾或泡腾形式提供。
在某些实施方案中，制剂是固体剂型诸如例如，胶囊或片剂。片剂、丸剂、胶囊、含片(troches)等可含有一种或多种下述成分或具有相似性质的化合物：粘合剂、润滑剂、稀释剂、助流剂、崩解剂、着色剂、甜味剂、调味剂、润湿剂、肠溶衣、薄膜包衣剂和改性释放剂。粘合剂的实例包括微晶纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、聚环氧烷烃(polyalkyleneoxide)、黄蓍胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、糖蜜、聚乙烯基吡咯烷酮、聚维酮、交联聚维酮、蔗糖和淀粉及淀粉衍生物。润滑剂包括滑石、淀粉、硬脂酸镁／硬脂酸钙、石松粉和硬脂酸。稀释剂包括例如乳糖、蔗糖、海藻糖、赖氨酸、亮氨酸、卵磷脂、淀粉、高岭土、盐、甘露醇和磷酸二钙。助流剂包括但不限于胶态二氧化硅。崩解剂包括交联羧甲纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。着色剂包括例如任何批准认证的水溶性FD和C染料、其混合物；和悬浮于水合氧化铝中的水不溶性FD和C染料以及本领域技术人员已知的高级着色剂或防伪色／乳白色添加剂。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇和人造甜味剂，诸如糖精和任何数量的喷干香料。调味剂包括提取自植物诸如水果的天然香料和产生愉悦感觉或遮掩不愉悦味道的化合物的合成混合物，诸如但不限于薄荷和水杨酸甲酯。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂醚。肠溶衣包括脂肪酸、脂肪、蜡、虫胶、氯化虫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素。薄膜包衣包括羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素。改性释放剂包括聚合物诸如
Figure BDA0000457787060000321
系列和纤维素酯。
化合物或其衍生物可在组合物中提供，以保护其免受胃中的酸性环境。例如，该组合物可配制成肠溶包衣以保持其在胃中的完整性且在肠中释放活性化合物。组合物还可与抗酸剂或其他此类成分组合配制。
当单位剂型是胶囊时，除了上述类型的材料外，它还可含有液体载体诸如脂肪油。此外，单位剂型可含有修饰单位剂量物理形式的各种其它材料，例如糖包衣和其他肠溶试剂。化合物还可作为酏剂、混悬液、糖浆剂、糯米纸囊剂(wafer)、撒剂(sprinkle)、咀嚼胶等组分施用。除了活性化合物外，糖浆剂可含有作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料和着色剂和调味剂。
活性材料还可与不损害期望作用的其它活性材料或与补充期望作用的材料诸如抗酸剂、H2阻断剂和利尿剂混合。活性成分是如本文所述的化合物或其衍生物。可包括活性成分重量高达约98％的较高浓度。
在所有的实施方案中，片剂和胶囊制剂可如本领域技术人员已知的进行包衣以修改或维持活性成分的溶解。因此，例如它们可用常规的肠内可消化的包衣，诸如水杨酸苯酯、蜡和邻苯二甲酸乙酸纤维素进行包衣。
液体口服剂型包括水溶液、乳剂、混悬液、溶液和／或由非泡腾颗粒剂复溶的混悬液以及由泡腾颗粒剂复溶的泡腾制剂。水溶液包括，例如酏剂和糖浆剂。乳剂是水包油或油包水。
酏剂是澄清的、甜味的水醇制剂。用于酏剂的媒介物包括溶剂。糖浆剂是糖例如蔗糖的浓缩水溶液，且可含有防腐剂。乳剂是两相系统，其中一种液体以小水珠形式分散在另一液体中。用于乳剂的载体是非水性液体、乳化剂和防腐剂。混悬液使用助悬剂和防腐剂。用于非泡腾颗粒剂的将被复溶成液体口服剂型的可接受的物质包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。将被复溶成液体口服剂型的用于泡腾颗粒剂的可接受的物质包括有机酸和二氧化碳源。着色剂和调味剂用于所有上述剂型。
溶剂包括丙三醇、山梨糖醇、乙醇和糖浆剂。防腐剂的实例包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。乳剂中使用的非水液体的实例包括矿物油和棉籽油。乳化剂的实例包括明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、膨润土和表面活性剂诸如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。助悬剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、硅酸镁铝(Veegum)和阿拉伯胶。甜味剂包括蔗糖、糖浆剂、丙三醇和人造甜味剂诸如糖精。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧化乙烯月桂醚。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括任何批准认证的水水溶性FD和C染料，及其混合物。调味剂包括提取自植物诸如水果的天然香料和产生愉悦味感的化合物的合成混合物。
对于固体剂型，在一些实施方案中在例如碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液或混悬液包囊在明胶胶囊中。此类溶液和制剂及其包囊公开在美国专利No.4,328,245、4,409,239；和4,410,545中。对于液体剂型，例如在聚乙二醇中的溶液可用足够量的液体媒介物例如水进行稀释以便易于测量施用。
可选地，液体或半固体口服制剂可通过将活性化合物或盐溶解或分散在植物油、二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如碳酸丙烯酯)和其它此类载体中并且将这些溶液或混悬液包囊在硬或软明胶胶囊壳中进行制备。其它有用的制剂包括那些在美国专利No.RE28,819和4,358,603中提出的。简言之，此类制剂包括但不限于那些含有本文提供的化合物，双烷基化的单-或聚-亚烷基二醇，包括但不限于1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲基醚、聚乙二醇-550-二甲基醚、聚乙二醇-750-二甲基醚，其中350、550和750是指聚乙二醇的大约平均分子量，和一种或多种抗氧化剂诸如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、硫代二丙酸和其酯及二硫代氨基甲酸盐。
其它制剂包括但不限于包括缩醛的水性醇溶液。用于这些制剂的醇是具有一个或多个羟基的任何水混溶性溶剂，包括但不限于丙二醇和乙醇。缩醛包括但不限于低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛诸如乙醛缩二乙醇。
在一些实施方案中，本文也涵盖以皮下、肌内或静脉内注射为特征的胃肠外施用。可制备常规形式的注射剂，例如液体溶液或混悬液、适合在注射之前在液体中的溶液或混悬液的固体形式，或作为乳剂。注射剂、溶液和乳剂还含有一种或多种赋形剂。适合的赋形剂例如水、盐水、葡萄糖、甘油或乙醇。此外，如果期望的话，待施用的组合物还可含有少量无毒性辅助物质诸如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、增溶剂和其它此类制剂，诸如例如乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯和环糊精。
本文还涵盖缓慢释放或持续释放系统的植入以致保持恒定的剂量水平(参见例如美国专利No.3,710,795)。简言之，本文提供的化合物分散在固体内部基质例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化的或未塑化的聚氯乙烯、塑化的尼龙、塑化的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯／乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅碳酸酯共聚物、亲水聚合物诸如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联的部分水解的聚醋酸乙烯酯，其被不溶于体液的外部聚合膜包围，例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯／丙烯共聚物、乙烯／丙烯酸乙酯共聚物、乙烯／乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯／乙烯醇共聚物、乙烯／乙酸乙烯酯／乙烯醇三聚物，和乙烯／乙烯基氧基乙醇共聚物。化合物以控制释放速率步骤通过外部聚合膜扩散。包含于此类胃肠外组合物中的活性化合物的百分比高度取决于其特殊的性质以及化合物活性和受试者的需要。
组合物的胃肠外施用包括静脉内、皮下和肌内施用。胃肠外施用的制剂包括准备注射的无菌溶液、无菌的干燥的可溶性产物诸如临用前准备与溶剂联合的冻干粉末，包括皮下注射的片剂、准备注射的无菌混悬液、临用前准备与媒介物联合的无菌的干燥的不溶性产物和无菌乳剂。溶液可以是水性或非水性的。
如果静脉内施用，则适合的载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)，和含有增稠剂和增溶剂诸如葡萄糖、聚乙二醇，和聚丙二醇及其混合物的溶液。
用于胃肠外制剂的媒介物包括水性媒介物、非水性媒介物、抗菌剂、等渗剂、缓冲液、抗氧化剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、乳化剂、掩蔽剂或螯合剂和其它物质。
水性媒介物的实例包括氯化钠注射液、林格氏注射液(RingersInjection)、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液体、葡萄糖和加乳酸盐的林格氏注射液。非水性胃肠外媒介物包括植物来源的不挥发性油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。抑制细菌或抑制真菌浓度的抗菌剂必须加到以多剂量容器包装的胃肠外制剂中，所述抗菌剂包括苯酚或甲酚、汞剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵。等渗剂包括氯化钠和葡萄糖。缓冲液包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。助悬剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨酯80(80)。掩蔽剂和金属离子螯合剂包括EDTA。载体还包括针对水可混溶的媒介物的乙醇、聚乙二醇和丙二醇；和针对pH调节的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。
调节化合物浓度以便注射提供有效量以产生期望的药理学作用。如本领域已知，精确剂量取决于患者或动物的年龄、体重、体表面积和病状。
单位剂量的胃肠外制剂包装于安瓿、小瓶或带针头的注射器中。如本领域已知和实践的，胃肠外施用的所有制剂必须无菌。
例证性地，含有活性化合物的无菌水溶液的静脉内或动脉内输注是有效的施用模式。另一实施方案是含有活性材料的无菌水性或油性溶液或混悬液，必要时注射以产生期望的药理学作用。
设计注射剂用于局部和全身施用。在一些实施方案中，配制治疗有效剂量以含有浓度为至少约0.01％w／w至约90％w／w或更高，在某些实施方案中大于0.1％w／w的活性化合物至治疗组织。
该化合物可以微粒化形式或其它适合的形式悬浮或者可衍生以产生更多可溶性活性产物或产生前药。所得混合物的形式取决于许多因素，包括期望的施用模式和化合物在选择的载体或媒介物中的溶解度。有效浓度足以改善病状的症状且可凭经验确定。
本文提供的活性成分可通过控释手段或通过本领域普通技术人员熟知的递送装置施用。实例包括但不限于在美国专利No.：3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,639,480、5,733,566、5,739,108、5,891,474、5,922,356、5,972,891、5,980,945、5,993,855、6,045,830、6,087,324、6,113,943、6,197,350、6,248,363、6,264,970、6,267,981、6,376,461、6,419,961、6,589,548、6,613,358、6,699,500和6,740,634中描述的那些。可使用此类剂型以提供缓释或控释一种或多种活性成分，例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球，或其组合以不同比例的期望的释放特征。可容易选择为本领域普通技术人员已知的适合的控释制剂(包括本文所述的那些)与本文提供的活性成分一起应用。
所有控释产品均具有共同目标，即与由其非控释对应物实现的相比改善药物治疗。理想地，医学治疗中最佳设计的控释制剂的使用以在最少的时间内采用最少的药物以治愈或控制病状为特征。控释制剂的优点包括扩大药物活性、减少给药频率和增加患者依从性。此外，控释制剂可用于影响作用的发作时间或其他特征诸如药物的血液水平，并且因此可影响副作用(例如不良作用)的发生。
设计大多数控释制剂以首先释放迅速产生期望疗效的药物(活性成分)量，并逐渐和持续释放其他药物量以延长的时期内维持这种治疗或防治作用的水平。为了维持药物在体内的这种恒定水平，药物必须以将替代从身体代谢和排泄的药物量的速率从剂型释放。活性成分的控释可受各种条件(包括但不限于pH、温度、酶、水，或其它生理条件)或化合物的刺激。
在某些实施方案中，可使用静脉输注、可植入的渗透泵、透皮贴剂、脂质体，或其它施用模式施用试剂。在一些实施方案中，可使用泵(参见Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14∶201(1987)；Buchwald等，Surgery88∶507(1980)；Saudek等，N.Engl.J.Med.321∶574(1989))。在其它实施方案中，可使用聚合材料。在其它实施方案中，控释系统可置于治疗靶点附近，即因此只需要全身剂量的一部分(参见例如Goodson，Medical Applications of Controlled Release，第2卷，第115-138页(1984))。在一些实施方案中，将控释装置引入受试者不适当的免疫激活或肿瘤的位点附近。其它控释系统在Langer(Science249∶1527-1533(1990))的综述中讨论。活性成分可分散于固体内部基质中，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化的聚氯乙烯、塑化的尼龙、塑化的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅碳酸酯共聚物、亲水聚合物诸如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联的部分水解的聚醋酸乙烯酯，其被不溶于体液的外部聚合膜包围，例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯／丙烯共聚物、乙烯／丙烯酸乙酯共聚物、乙烯／乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯／乙烯醇共聚物、乙烯／乙酸乙烯酯／乙烯醇三聚物，和乙烯／乙烯基氧基乙醇共聚物。然后，活性成分以控制释放速率步骤通过外部聚合膜扩散。包含于此类胃肠外组合物中的活性成分的百分比高度取决于其特殊的性质以及受试者的需要。
本文所关注的还有冻干粉末，其可复溶成溶液、乳剂和其它混合物用于施用。它们还可复溶并配制成固体或凝胶。
通过将本文提供的化合物或其衍生物溶解在适合的溶剂中制备无菌冻干粉末。溶剂可含有提高稳定性的赋形剂或者粉末或由粉末制备的复溶溶液的其它药理学组分。可用的赋形剂包括但不限于抗氧化剂、缓冲液和填充剂。在一些实施方案中，赋形剂选自葡萄糖、山梨醇、果糖、玉米糖浆剂、木糖醇、丙三醇、葡萄糖、蔗糖和其它适合的试剂。该溶剂可含有约中性pH的缓冲液，诸如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾或本领域技术人员已知的其它此类缓冲液。对溶液后续无菌过滤，随后在本领域技术人员已知的标准条件下冻干，则提供了期望的制剂。在一些实施方案中，所得溶液将分配到小瓶用于冻干。每个小瓶将含有单剂量或多剂量的化合物。可将冻干粉末储存在合适的条件下，诸如在约4℃至室温。
将这种冻干粉末用注射用水复溶，则提供了用于胃肠外施用的制剂。对于复溶，将冻干粉末加到无菌水或其它适合的载体。精确的量取决于所选的化合物。这种量可凭经验确定。
如对于局部和全身施用所描述地制备局部混合物。所得混合物可以是溶液、混悬液、乳剂等且可将它们配制成乳膏剂、凝胶剂、软膏剂、乳剂、溶液、酏剂、洗剂、混悬液、酊剂、糊剂、泡沫剂、气雾剂、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴剂或任何其它适合局部施用的制剂。
化合物或其衍生物可配制成气雾剂用于局部应用，诸如通过吸入(参见例如美国专利No.4,044,126、4,414,209，和4,364,923，其描述用于递送用来治疗炎症性疾病、尤其是哮喘的类固醇的气雾剂)。这些施用到呼吸道的制剂可以呈喷雾器的气雾剂或溶液形式，或为用于吹入的超微细粉末，单独或与惰性载体诸如乳糖联合。在这种情况下，在一些实施方案中制剂微粒将具有小于5微米的质量中值几何直径，在其它实施方案中小于10微米。
适合吸入的化合物或衍生物的口服吸入制剂包括定量吸入器、干粉吸入器和来自喷雾器或定量液体分配系统的用于施用的液体制剂。对于定量吸入器和干粉吸入器，化合物或衍生物的晶型优选为药物的物理形式以赋予更长的产物稳定性。
除了本领域技术人员已知的降低粒度方法，使用超临界流体加工可生成化合物或衍生物的结晶微粒，该加工通过在单一步骤中生产期望大小的可呼吸的微粒提供生产此类吸入递送的微粒的显著优点。(例如国际公布No.WO2005／025506)。可选择微晶的受控粒度以确保化合物或衍生物的大部分组分沉积于肺部。在一些实施方案中，这些微粒具有约0.1至约10微米的质量中值空气动力学直径，在其它实施方案中约1至约5微米以及在另一些其它实施方案中约1.2至约3微米。
惰性和不易燃的HFA推进剂选自HFA134a(1，1，1，2-四氟乙烷)和HFA227e(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)，并且单独或以一定比率提供以匹配化合物或衍生物的晶体粒子的密度。还选择比率以确保产物混悬液避免有害的沉淀或乳脂(其能沉淀不可逆的聚集)且反而促进摇晃时容易分散的松散絮凝系统。松散波动系统被很好地视为给pMDI容器提供最佳稳定性。由于制剂的性能，制剂不含乙醇且不含表面活性剂／稳定剂。
可使用新型呼吸激活定量吸入器TEMPOTM将化合物或衍生物的制剂施用于患者。TEMPOTM克服了与标准压力定量吸入器(pMDI)有关的变化性，且获得药物到其可被全身吸收的肺外围的一致递送。为了这样做，TEMPOTM整合了四种新型特征1)呼吸同步触发器-可针对不同的药物和靶群体进行调节以在呼吸循环的特定部分递送药物，2)羽流控制-碰撞喷射以减缓驱动器内的气雾剂羽流，3)涡流室-由提供气垫以保持缓慢的气雾剂羽流悬浮的多孔壁和驱动缓慢的气雾剂羽流变成涡流模式的后壁上的空气入口组成，维持气雾剂于混悬液中并使粒度随HFA推进剂的蒸发而减少，和4)剂量计数器-将确定剂量残留及防止超过从任何一个容器中施用的预期最大量。
可配制化合物用于局部或局部应用，诸如用于以凝胶剂、乳膏剂和洗剂形式局部应用到皮肤和粘膜(诸如在眼部中)，以及用于应用到眼睛或用于脑池内或脊柱内应用。还考虑局部施用用于透皮递送以及还可施用于眼部或粘膜，或用于吸入治疗。还可使用单独或与其它赋形剂联合的活性化合物的鼻用溶液。
对于鼻腔施用，制剂可含有溶解或悬浮于液体载体、特别为水性载体中的酯化膦酸酯化合物，用于气雾剂应用。载体可含有增溶剂或助悬剂诸如丙二醇、表面活性剂、吸收增强剂诸如卵磷脂或环糊精，或防腐剂。
溶液、尤其是那些旨在眼部使用的溶液，可与合适的盐配制成pH约5至7.4的0.01％至10％等渗溶液。
本文还涵盖了诸如透皮贴剂的其它施用路径(包括离子电渗和电泳装置)，以及直肠施用。
透皮贴剂(包括离子电渗和电泳装置)是本领域技术人员熟知的。例如，此类贴剂公开于美国专利No.6,267,983、6,261,595、6,256,533、6,167,301、6,024,975、6,010715、5,985,317、5,983,134、5,948,433和5,860,957。
例如，用于直肠施用的剂型是起全身作用的直肠栓剂、胶囊和片剂。本文使用的直肠栓剂意味着插入直肠的固体，其在体温融化或变软，释放一种或多种药理学上或治疗上的活性成分。用于直肠栓剂的物质是提高熔点的基质或媒介物和试剂。基质实例包括可可油(可可脂)、丙三醇-明胶、聚乙二醇(聚氧乙烯二醇)和适当的脂肪酸单甘油酯、双甘油酯和三甘油酯的混合物。可使用不同基质的组合。提高栓剂熔点的试剂包括鲸腊和蜡。可通过压制法或通过模塑法制备直肠栓剂。在一个实施方案中直肠栓剂的重量约2至3gm。使用与口服施用的制剂相同的物质和通过相同的方法生产直肠施用的片剂和胶囊。
还可配制本文提供的化合物或其衍生物以靶向到待治疗的受试者的特殊组织、受体或身体其他区域。很多此类靶向方法是本领域技术人员熟知的。本文涵盖用于本发明组合物的所有此类靶向方法。对靶向方法的非限制性实例参见例如美国专利No.6,316,652、6,274,552、6,271,359、6,253,872、6,139,865、6,131,570、6,120,751、6,071,495、6,060,082、6,048,736、6,039,975、6,004,534、5,985,307、5,972,366、5,900,252、5,840,674、5,759,542和5,709,874。
在一些实施方案中，脂质体混悬液，包括组织靶向性的脂质体诸如肿瘤靶向性的脂质体，作为载体也是适合的。根据本领域技术人员已知的方法可制备这些。例如，可如美国专利No.4,522,811所述地制备脂质体制剂。简言之，可通过在烧瓶内部干燥磷脂酰胆碱和磷脂酰丝氨酸(7∶3摩尔比率)而形成脂质体诸如多层囊泡(MLV′s)。加入本文提供的化合物在缺少二价阳离子的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液并且摇晃烧瓶直到脂质膜扩散。洗涤所得囊泡以移除未包囊的化合物，通过离心沉淀，并且然后重悬浮于PBS中。
可将化合物或衍生物包装成含有包装材料、本文提供的化合物或其衍生物的生产制品，其有效治疗、预防或改善疾病或病症的一种或多种症状(同上)，并且表示化合物或组合物或其衍生物的标签用于治疗、预防或改善疾病或病症的一种或多种症状(同上)。
本文提供的生产制品含有包装材料。用于包装产物的包装材料是本领域技术人员熟知的。参见例如美国专利No.5,323,907、5,052,558和5,033,252。包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、包、小瓶、容器、注射器、瓶，和适合所选制剂以及施用和治疗的期望模式的任何包装材料。还考虑了本文提供的化合物和组合物的众多制剂，因为其是本文所述的任何疾病或病症的多种治疗手段。
剂量
在人的治疗中，医生将根据预防性或治愈性治疗以及根据年龄、体重、疾病阶段和待治疗受试者的其它特定因素确定最适合的给药方案。在其它实施方案中，组合物应提供剂量约0.0001mg至约70mg的化合物／千克体重／天。制备单位剂型以提供约0.01mg、0.1mg或1mg至约500mg、1000mg或5000mg，且在一些实施方案中约10mg至约500mg的活性成分或每单位剂型的基本成分的组合。本文提供的制剂中活性成分的量将有效预防或治疗病症或其一种或多种症状，将随疾病或病状的性质和严重程度，以及活性成分所施用的路径而变化。频率和剂量将根据每个受试者的特殊因素而变化，其取决于施用的特殊治疗(例如治疗性或防治性试剂)、病症、疾病或病状的严重程度、施用路径，以及受试者的年龄、体重、响应和既往病史。
制剂的示例性剂量包括每千克受试者的活性化合物的毫克或微克量(例如约1微克／千克至约50毫克／千克、约10微克／千克至约30毫克／千克、约100微克／千克至约10毫克／千克，或约100微克／千克至约5毫克／千克)。
在一些情况下，如本领域普通技术人员显而易见的，可能需要使用本文公开的范围外的活性成分的剂量。此外，应当注意，临床医生或治疗医生将结合受试者的响应知道如何和何时中断、调整，或终止治疗。
不同的治疗有效量可用于不同疾病和病状，如容易为本领域普通技术人员所知的。类似地，通过上述给药量和给药频率方案还涵盖了足以预防、管理、治疗或改善此类病症，但不足以引起或足以减少与本文提供的组合物有关的副作用的量。进一步，当向受试者施用多个剂量的本文提供的组合物时，并不是所有的剂量必须是相同的。例如，可增加给受试者施用的剂量以改善组合物的预防或治疗效果，或者可减少剂量以减少特定受试者正经历的一种或多种副作用。
在某些实施方案中，可重复施用本文提供的相同制剂，且可隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月，或6个月施用。
化合物和组合物的使用方法
本文还提供了治疗、预防，或改善疾病(包括例如偏头痛、ALS、帕金森病、椎体外束病、抑郁症、恶心、不宁腿综合症、失眠症、侵犯行为、亨廷顿舞蹈症、肌张力障碍、类睡症和高泌乳素血症)的一种或多种症状的方法。在实践该方法中，施用治疗有效量的本文所述的化合物或组合物(同上)。
还提供了使用本文所述的化合物和组合物拮抗受体(包括5-HT2B受体和肾上腺素能α1A、α1D、α2c、α2A和α2B受体)的方法。在实践该方法中，施用治疗有效量的本文所述的化合物或组合物(同上)。
还提供了使用本文所述的化合物和组合物激动5-HT1D和5-HT1B受体的方法。在一些实施方案中，提供了使用本文所述的化合物和组合物使对5-HT1D受体的选择性激动作用超过对5-HT1B受体的激动作用的方法。在其它实施方案中，本文所述的化合物和组合物以约4∶1的比率选择性激动5-HT1D受体和5-HT1B受体。在另一些其它实施方案中，本文所述的化合物和组合物以约30∶1的比率选择性激动5-HT1D受体和5-HT1B受体。
在另一些其它实施方案中，还提供了与其他麦角碱类诸如例如二氢麦角胺对多巴胺受体的激动作用相比较，用本文所述的化合物和组合物减少对多巴胺受体的激动作用的方法。在一些实施方案中，多巴胺受体是D2受体。在实践该方法中，施用治疗有效量的化合物或组合物。
组合治疗
本文公开的化合物和组合物还可与一种或多种其它活性成分联合使用。在某些实施方案中，化合物还可与另一种治疗剂联合施用或顺序施用。此类其它治疗剂包括那些已知的用于治疗、预防或改善与偏头痛有关的一种或多种症状。
应理解，本文提供的化合物和组合物与一种或多种上述治疗剂和任选的一种或多种其它药理学活性物质的任何适合组合涵盖在本公开的范围内。在一些实施方案中，在一种或多种额外活性成分之前或之后施用本文提供的化合物和组合物。
还应理解，本文提供的化合物和组合物的任何适合组合可与其它试剂一起使用以激动和或拮抗上面提到的受体。
最后，应注意实施本发明有替代方法。因此，本实施方案被视为说明性的和非限制性的，并且本发明不限于本文给出的细节，但可以在所附权利要求的范围和等价方案内进行修改。
本文引用的所有公开和专利以引用的方式整体并入本文。
提供以下实施例仅为了说明的目的，并不旨在限制本发明的范围。
实施例
实施例1：制备2-CF3-二氢麦角胺
在N2下、于-78℃向液氨(50mL)中的钠金属(164.5mg，6.85mmol)溶液中在15分钟内逐滴加入纯乙醇(1.40mL，24mmol)且然后将反应混合物升温至-33℃。在此温度搅拌40分钟使起始的深蓝色溶液脱色。将溶液冷却至-78℃且随后向烧瓶中分批加入二氢麦角胺(400mg，0.69mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌直至变为澄清溶液，然后从柱缩合时在5分钟内引入三氟碘甲烷(1.34g，6.85mmol)。使反应温度达到-33℃并保持在此温度搅拌14小时。将溶液再次冷却至-78℃且加入碳酸铵(1.54g，16mmol)。在-78℃搅拌1小时后，将系统置于真空下，小心加热混悬液(温度维持在-30℃以下)且缓慢蒸发氨。剩余的固体残余物用含有1％甲醇的二氯甲烷(80mL)磨碎。过滤有机相，并在真空中蒸发。通过柱层析(硅胶，6g，二氯甲烷／MeOH为95∶5)将残余物纯化两次，以提供为无定型黄色固体的2-CF3-二氢麦角胺(40mg，经1H NMR分析评估，纯度77％)。此产物再与两批次结合并经HPLC一起纯化，以得到2-CF3-二氢麦角胺(14mg，1％)。HPLC97.1％(AUC)；ESI MS m／z652[C34H36F3N5O5+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.18(s，1H)，7.42(d，J＝7.0Hz，2H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，7.20-7.28(m，3H)，7.14-7.20(m，1H)，7.01(d，J＝7.0Hz，1H)，6.49(d，J＝1.8Hz，1H)，6.25(s，1H)，4.72(t，J＝6.0Hz，1H)，3.60-3.71(m，1H)，3.45-3.59(m，4H)，3.24(dd，J＝14.1，6.3Hz，1H)，3.09-3.16(m，1H)，2.87-2.97(m，1H)，2.64-2.81(m，3H)，2.50(s，3H)，2.43(t，J＝11.4Hz，1H)，2.22-2.31(m，1H)，1.98-2.20(m，3H)，1.75-1.88(m，1H)，1.64-1.74(m，1H)，1.58(s，3H)。
实施例2：2-CF3-二氢麦角胺对5-HT2B受体的激动剂活性
进行水母发光蛋白测定以监测2-CF3-二氢麦角胺对人5-HT2B受体的激动剂活性。用浓度在0.01nM和20,000nM之间的2-CF3-二氢麦角胺完成激动剂测定。测定2-CF3二氢麦角胺对5-HT2B受体的激活百分比。在将共表达线粒体脱辅基水母发光蛋白(apoaequorin)的CHO-K1细胞和重组人5-HT2B受体与2-CF3-二氢麦角胺混合后测定激动剂选择性。使用光度计记录所得的光发射。通过与参照激动剂α-甲基-5-HT的Emax比较测定激动剂的激活百分比。通过EuroScreenS.A.，Belgium进行测定。
数据概括于图1，其说明了α-甲基-5-HT对5-HT2B受体的有效激动作用(已知的有效激动剂的EC50为1.01nM)。出乎意料地，2-CF3-二氢麦角胺未显示激动剂活性。
实施例3：2-CF3-二氢麦角胺对5-HT2B受体的竞争性拮抗剂活性
进行水母发光蛋白测定以监测2-CF3-二氢麦角胺对人5-HT2B受体的拮抗剂活性。用最终浓度在0.005nM和10,000nM之间的2-CF3-二氢麦角胺完成拮抗剂测定。测定2-CF3二氢麦角胺对5-HT2B受体的抑制百分比。将共表达线粒体脱辅基水母发光蛋白的CHO-K1细胞和重组人5-HT2B受体与2-CF3-二氢麦角胺混合。然后将EC80时的参照激动剂注射到细胞和2-CF3-二氢麦角胺的混合物中。使用光度计记录所得的光发射。通过EuroScreen S.A.，Belgium进行测定。
数据概括于图2，其说明了SB204741对5-HT2B受体的有效拮抗作用(已知5-HT2B拮抗剂的IC50为28.83nM)，证实了测定的有效性。此外，2-CF3-二氢麦角胺表现为IC50为204.5nM的拮抗剂。
实施例4：2-CF3-二氢麦角胺对5-HT1B和5-HTm受体的激动剂活性
进行GTPγS测定以监测最终浓度在0.005nM和10,000nM之间的2-CF3-二氢麦角胺对人5-HT1B和5-HT1D受体的激动剂活性。将2-CF3-二氢麦角胺与重组5-HT1B和5-HT1D膜提取物和GDP的混合物，以及GTPγS和PVT-WGA珠粒的混合物混合。在孵育60分钟之前摇晃混合物2分钟。然后离心10分钟并用Perkin Elmer TopCount读数器计数1分钟。使用光度计记录所得的光发射。通过与参照激动剂α-甲基-5-HT的Emax比较测定激动剂的激活百分比。通过EuroScreen S.A.，Belgium进行测定。
数据概括于图3。2-CF3-二氢麦角胺表现为5-HT1B(EC50为406nM)和5-HT1D(EC50为13.6nM)两者的激动剂。出乎意料地，2-CF3-二氢麦角胺展示了对5-HT1D∶5-HT1B的高选择性(30∶1)。
实施例5：2-CF3-二氢麦角胺对D2受体的激动剂活性
与实施例4所述的测定类似地进行测定。二氢麦角胺(EC50为8.35nM)和2-CF3-二氢麦角胺(EC50为218nM)两者对D2受体均具有激动剂活性。出乎意料地，用2-CF3取代引起EC50的显著增加。
实施例6：2-CF3-二氢麦角胺对肾上腺素能受体α1A和α1D受体的竞争性拮抗剂活性
与实施例3所述的测定类似地进行测定。2-CF3-二氢麦角胺是α1A(IC50为207nM)和α1D(IC50为40.19nM)受体的重要拮抗剂。
实施例7：2-CF3-二氢麦角胺对肾上腺素能受体α2A、α2B和α2c受体的竞争性拮抗剂活性
进行GTPγS测定以监测2-CF3-二氢麦角胺对人α2A、α2B和α2C受体的拮抗剂活性。2-CF3-二氢麦角胺表现为α2A(IC50为404nM)、α2B(IC50为2140nM)和α2C(IC50为2784nM)的拮抗剂。
实施例8：MDI制剂
将79.4mg三氟甲基化的甲磺酸二氢麦角胺分散于5mL由HFA134a(1，1，1，2-四氟乙烷)和HFA227ea(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷，范围为0至100％HFA227ea)的混合物组成的制剂中。使用Pamasol装填设备通过药学上可接受的63μL计量阀将产物装填到铝制气雾剂容器中。
实施例9：含有PEG的MDI制剂
将127mg三氟甲基化的甲磺酸二氢麦角胺分散于8mL由25％HFA134a(1，1，1，2-四氟乙烷)和75％HFA227ea(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷且含有0.1％w／v PEG1000作为混悬液稳定剂)的混合物组成的制剂。当使用下一代Impactor(NGI)以60Lmin-1测试气雾剂粒度分布时，细粒子分数(＜5μm喷射量vs.喷射量的％)预期为＞15％。
实施例10：含有大豆卵磷脂的MDI制剂
将119mg三氟甲基化的甲磺酸二氢麦角胺分散于5mL由33％HFA134a(1，1，1，2-四氟乙烷)和67％HFA227ea(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷且含有0.01％w／v氢化大豆卵磷脂作为混悬液稳定剂)的混合物组成的制剂。当使用下一代Impactor(NGI)以60Lmin-1测试气雾剂粒度分布时，细粒子分数(＜5μm喷射量vs.喷射量的％)预期为＞15％。
实施例11：含有油酸的MDI制剂
将79.4mg三氟甲基化的甲磺酸二氢麦角胺溶解于5mL由33％HFA134a(1，1，1，2-四氟乙烷)和67％HFA227ea(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷且含有0.2％w／v作为混悬液稳定剂的油酸和5％w／v乙醇)的混合物组成的制剂。当使用下一代Impactor(NGI)以60Lmin-1测试气雾剂粒度分布时，细粒子分数(＜5μm喷射量vs.喷射量的％)预期为＞15％。
实施例12：DPI制剂
将154g三氟甲基化的甲磺酸二氢麦角胺夹层在总计为847g的吸入级乳糖(
Figure BDA0000457787060000491
SV003)之间，且然后在Turbula掺混机上以42rpm掺混45分钟。然后通过125μm孔筛将制剂筛分两次并装填(13mg装填量)到吸入剂胶囊。当使用下一代Impactor(NGI)以60Lmin-1测试气雾剂粒度分布时，细粒子分数(＜5μm喷射量vs.喷射量的％)预期为＞15％。
实施例13：DPI制剂
将77g三氟甲基化的甲磺酸二氢麦角胺夹层在总计为423g的吸入级乳糖(
Figure BDA0000457787060000492
ML001)之间，且然后在以2000rpm高剪切混合下掺混45分钟。然后通过125μm孔筛将制剂筛分两次并装填(13mg装填量)到吸入剂胶囊。当使用下一代Impactor(NGI)以60Lmin-1测试气雾剂粒度分布时，细粒子分数(＜5μm喷射量vs.喷射量的％)预期为＞15％。
实施例14：鼻用混悬液制剂
用高剪切混合将2％w／v三氟甲基化的甲磺酸二氢麦角胺悬浮于包含微晶纤维素(Avicel RC-591，1.5％)、葡萄糖(5.0％)、聚山梨酯80(0.007％)、甘油(4.0％)、丙二醇(1.0％)、柠檬酸一水合物(0.2％)、无水原磷酸氢二钠(0.31％)、苯乙基乙醇(0.275％)、苯扎氯铵(0.02％)和水(87.69％)的制剂中并装填到用药学上可接受的100μL计量阀装填的硼硅酸盐玻璃瓶中。当使用标准的鼻用测试设备测试时，注射重量是目标的80％至120％且来自喷雾驱动器的喷射量＞80％。
实施例15：2-CF3二氢麦角胺的代谢研究
在人肝微粒体中评价二氢麦角胺(DHE)和2-CF3DHE的代谢。DHE甲磺酸盐和2-CF3DHE甲磺酸盐(每种1μM)分别与人肝微粒体(0.2mg蛋白／mL)一起在0.2mL(终体积)有或没有辅因子NADPH-生成系统的孵育缓冲液(50mM磷酸钾缓冲液，pH7.4、3mM MgCl2和1mM EDTA，pH7.4)中在37℃下孵育，一式三份。NADPH-生成系统由pH7.4的1mM NADP、pH7.4的5mM葡萄糖-6-磷酸，和1单位／mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶组成。将DHE加至孵育混合物水溶液中。将2-CF3-DHE加至于50∶50(v∶v)乙腈：水中的孵育混合物。在孵育中维持低水平的乙腈以避免任何溶剂对酶活性的影响(通常0.5％或更低)。通过加入NADPH-生成系统引发反应并在起始后的0、15、30和60分钟通过加入175μL的含有两个内标(4′-羟基双氯芬酸-d4和1′-羟基咪达唑仑-d4，在最后终止的孵育中分别为200和50ng／mL)的终止试剂(乙腈)终止反应。然后离心样品且上清液部分通过LC／MS／MS分析以定量DHE样品中的8’-OH-DHE(代谢物)以及2-CF3-DHE样品中的DHE和8’-OH-DHE的形成。结果(示于图4)显示在NADPH存在下两种化合物(DHE和2-CF3-DHE)被人肝微粒体广泛代谢。2-CF3-DHE的内在清除率比DHE的低约85％，这与化合物2-CF3-DHE比DHE在代谢方面更稳定的结论是一致的。
实施例16：2-CF3二氢麦角胺的遗传毒性研究
进行遗传毒性研究以评估2-CF3-DHE潜在的致突变活性。进行研究以检查2-CF3-DHE在缺乏和存在大鼠肝代谢系统下回复五个需要组氨酸的鼠伤寒沙门菌(Salmonella typhimurium)菌株的能力。结果显示当在1％水平使用Dunnett’s检验分析数据时，回复突变体数量没有统计学上的显著增加。这与用2-CF3-DHE没观察到任何致突变活性证据的结论是一致的。
实施例17：2-CF3二氢麦角胺对冠状动脉和隐静脉的作用
为了检查测试制品对相对张力变化的影响，在等距条件下在小血管丝肌动描记器或器官浴中根据血管大小建立人冠状动脉和隐静脉。为了评估组织活力，用高钾溶液(KPSS，62.5mM)使血管区段收缩三次。然后用舒马曲坦(1μM)使血管预收缩，且使用缓激肽(10μM)研究内皮依赖性的血管舒张。如果动脉区段不能对KPSS或舒马曲坦作出响应，则其不用于方案的下一阶段。在实验最后使用毛猴素(10μM)使所有血管完全放松。
在用95％O2和5％CO2充气并维持在37℃的温度的含有PSS(生理盐水溶液)的5mL肌动描记器浴中，已经被切成约2mm长的环状区段的冠状动脉和小的隐静脉通过从血管腔贯穿到不锈钢头的40μm直径的丝线连接。使用Danish Myotech等距传感器记录张力的变化。建立后使血管区段平衡至少30分钟。通过张力应用的标准化程序处理区段，其使信号变化性降低并允许在药理学介入之前获得最佳组织响应。太大不能在肌动描记器浴上运行的隐静脉在器官浴系统中建立。以与小血管相同的方式处理血管，但血管连接到器官浴系统中的等距传感器。建立后使血管至少平衡30分钟且然后设定为10mN(约1g)的张力。
完成媒介物对照、舒马曲坦(在半对数步骤中100pM至10μM)，和2-CF3二氢麦角胺(在半对数步骤中100pM至10μM)的累积浓度反应曲线(CCRC)；每个条件n＝6。对于使用冠状动脉的研究，如图5所示，媒介物对照展示在实验过程中张力无变化。如所预期的一样，舒马曲坦展示了EC50值为112nM的收缩曲线。2-CF3-DHE(图5标记CBT001／02)仅展示了非常微弱的平均张力增加。对于使用隐静脉的研究，完成6个捐赠人隐静脉的每个测试条件的CCRC。如图6所示，媒介物控制展示了在实验过程中张力没有变化。2-CF3-DHE(图6标记CBT001／02)展示了与媒介物相似的响应且未诱导张力变化。如所预期的一样，舒马曲坦产生EC50值为187nM的收缩曲线。综上所述，这些数据与以下结论一致：连同其它性能一起，服用对5-HT1D受体的选择性激动作用超过对5-HT1B受体的选择性激动作用的抗偏头痛试剂将使利用化合物诸如舒马曲坦观察到的不期望的过度血管收缩减至最小。
实施例18：2-CF3二氢麦角胺的可放大的高产率合成
使用以下合成途径合成2-CF3-DHE：
Figure BDA0000457787060000521
将DHE甲磺酸盐(80g)和DMSO(320mL)填充到装配有顶置式搅拌器、温度探针和N2进口／出口的3L3-颈RBF。搅动混合物以获得澄清的橙色溶液。将Et3N(17.22mL，1.05eq.)加至混合物中，在环境温度下搅拌5分钟，然后加入CuOAc(0.72g，5mol％)。在约20℃下将溶解于DMSO(至少6.5体积)中的Togni’s试剂(44.64g，1.2eq.)在1至3小时内填充到蓝色混合物中。将混合物保持在20℃至少30分钟。然后在冰／水浴中将混合物冷却至约5℃。将EtOAc(800mL，10体积)加到深棕色混合物中。在30分钟内将饱和NaHCO3溶液(800mL，10体积)以保持温度低于20℃的速率加到混合物中。搅拌混合物约30分钟，然后用2L分液漏斗分离各相。用饱和的1∶1NaHCO3溶液／水(800mL，10体积)和10％盐水溶液(800mL，10体积)洗涤有机层。然后使残留的有机溶液经历制备型色谱用于纯化(正相用氨基固定相，且庚烷／乙醇(80／20)作为洗脱液)。收集的级分显示99.2％的纯度和95％的产率。然后含有产物的级分浓缩至干燥以提供最终API产物。

Claims (30)

1.式(I)或(II)的化合物：
Figure FDA0000457787050000011
或其离子对、多晶型物、盐、水合物或溶剂化物，其中：
R1是氢、(C1-C4)烃基、取代的(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基；
R2是烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、卤基、杂烃基、取代的杂烃基、-NO2、-N3、-OH、-S(O)kR100、-OR101、-NR102R103、-CONR104R105、-CO2R106或-O2CR107；
R3是氢、(C1-C3)烃基、(C1-C3)取代的烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C3)烃基；
R4是
Figure FDA0000457787050000012
Figure FDA0000457787050000021
或
Figure FDA0000457787050000022
R5是(C1-C4)烃基或(C1-C4)取代的烃基；
R6是氢、(C1-C4)烃基、取代的(C1-C4)烃基、苄基或取代的苄基；
R7是C1-C4)烃基、取代的(C1-C4)烃基、苄基或取代的苄基；
R8是氢、OH、＝O、(C1-C4)烃基、(C1-C4)取代的烃基、-CO2R108或-CONR109R110；
R9是氢、OH、＝O、(C1-C4)烃基、(C1-C4)取代的烃基、-CO2R111或-CONR112R113；
R10是氢、OH、＝O、(C1-C4)烃基、(C1-C4)取代的烃基、-CO2R114或-CONR115R116；
R11是被一个或多个氟原子取代的(C1-C3)烃基；
R100至R116独立地是氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；
k是0、1或2；和
n是0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氢、(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基；
R2是烃基、酰基、卤基、-NO2、-OH、-S(O)kR100、-OR101、-NR102R103、-CONR104R105、-CO2R106或-O2CR107；
R3是氢或(C1-C3)烃基；
R4是
Figure FDA0000457787050000031
或
Figure FDA0000457787050000032
R5是(C1-C4)烃基；
R6是氢、(C1-C4)烃基或苄基；
R7是(C1-C4)烃基或苄基；
R8是氢、OH或(C1-C4)烃基；
R9是氢、OH或(C1-C4)烃基；
R10是氢、OH或(C1-C4)烃基；并且
R11是被一个或多个氟原子取代的甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氢、(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基；
R3是氢或(C1-C3)烃基；
R4是
Figure FDA0000457787050000033
或
Figure FDA0000457787050000034
R5是(C1-C4)烃基；
R6是氢、(C1-C4)烃基或苄基；
R7是(C1-C4)烃基或苄基；
R8是氢、OH或(C1-C4)烃基；
R9是氢、OH或(C1-C4)烃基；
R10是氢、OH或(C1-C4)烃基；
R11是被一个或多个氟原子取代的甲基；并且
n是0。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是被一个或多个氟原子取代的氢或(C1-C4)烃基；
R2是烃基、酰基、卤基、-NO2、-OH、-S(O)kR100、-OR101、-NR102R103、-CONR104R105、-CO2R106或-O2CR107；
R3是氢或(C1-C3)烃基；
R4是
Figure FDA0000457787050000041
或
R5是(C1-C4)烃基；
R6是氢、(C1-C4)烃基或苄基；
R7是(C1-C4)烃基或苄基；
R8是氢、OH或(C1-C4)烃基；
R9是氢、OH或(C1-C4)烃基；
R10是氢、OH或(C1-C4)烃基；并且
R11是被一个或多个氟原子取代的甲基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氢、(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基；
R2是烃基、酰基、卤基、-NO2、-OH、-S(O)kR100、-OR101、-NR102R103、-CONR104R105、-CO2R106或-O2CR107；
R3是甲基；
R4是
Figure FDA0000457787050000051
或
Figure FDA0000457787050000052
R5是(C1-C4)烃基；
R6是氢、(C1-C4)烃基或苄基；
R7是(C1-C4)烃基或苄基；
R8是氢、OH，或(C1-C4)烃基；
R9是氢、OH或(C1-C4)烃基；
R10是氢、OH或(C1-C4)烃基；并且
R11是被一个或多个氟原子取代的甲基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氢、(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基；
R2是烃基、酰基、卤基、-NO2、-OH、-S(O)kR100、-OR101、-NR102R103、-CONR104R105、-CO2R106或-O2CR107；
R3是氢或(C1-C3)烃基；
R4是
Figure FDA0000457787050000061
R5是(C1-C4)烃基；
R6是氢、(C1-C4)烃基或苄基；
R7是(C1-C4)烃基或苄基；
R8是氢、OH或(C1-C4)烃基；
R9是氢、OH、(C1-C4)烃基；
R10是氢、OH或(C1-C4)烃基；并且
R11是被一个或多个氟原子取代的甲基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氢、甲基或被一个或多个氟原子取代的甲基；
R3是氢或(C1-C3)烃基；
R4是
Figure FDA0000457787050000062
R5是(C1-C4)烃基；
R6是氢、(C1-C4)烃基或苄基；
R7是(C1-C4)烃基或苄基；
R8是氢、OH或(C1-C4)烃基；
R9是氢、OH、(C1-C4)烃基；
R10是氢、OH或(C1-C4)烃基；
R11是被一个或多个氟原子取代的甲基；并且
n是0。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氢或被一个或多个氟原子取代的甲基；
R3是氢或甲基；
R4是
Figure FDA0000457787050000071
R5是(C1-C4)烃基；
R6是氢、(C1-C4)烃基或苄基；
R7是(C1-C4)烃基或苄基；
R8是氢、OH或(C1-C4)烃基；
R9是氢、OH、(C1-C4)烃基；
R10是氢、OH或(C1-C4)烃基；
R11是被一个或多个氟原子取代的甲基；并且
n是0。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氢或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基；
R3是氢或(C1-C3)烃基；
R4是
Figure FDA0000457787050000081
R5是(C1-C4)烃基；
R6是氢、(C1-C4)烃基或苄基；
R7是(C1-C4)烃基或苄基；
R8是氢、OH或(C1-C4)烃基；
R9是氢、OH、(C1-C4)烃基；
R10是氢、OH或(C1-C4)烃基；
R11是被一个或多个氟原子取代的甲基；并且
n是0。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氢；
R3是氢或甲基；
R4是
Figure FDA0000457787050000091
R5是(C1-C4)烃基；
R6是氢、(C1-C4)烃基或苄基；
R7是(C1-C4)烃基或苄基；
R8是氢、OH或(C1-C4)烃基；
R9是氢、OH、(C1-C4)烃基；
R10是氢、OH或(C1-C4)烃基；
R11是被一个或多个氟原子取代的甲基；并且
n是0。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R11是-CF3。
12.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0000457787050000092
13.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0000457787050000101
14.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0000457787050000102
15.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0000457787050000111
16.一种组合物，包含权利要求1所述的化合物和媒介物。
17.一种治疗和／或预防受试者偏头痛的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物的。
18.一种治疗和／或预防受试者偏头痛的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求16所述的化合物。
19.一种激动受试者中的5-HT1D受体的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
20.一种激动受试者中的5-HT1B受体的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
21.一种使受试者中对5-HT1D受体的选择性激动作用超过对5-HT1B受体的选择性激动作用的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中权利要求1所述的化合物以约4∶1的比率选择性激动5-HT1D受体和5-HT1B受体。
23.根据权利要求21所述的方法，其中权利要求1所述的化合物以约30∶1的比率选择性激动5-HT1D受体和5-HT1B受体。
24.一种向受试者中的5-HT2B受体提供功能性拮抗剂活性的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
25.一种拮抗受试者中的肾上腺素能α2A受体的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
26.一种拮抗受试者中的肾上腺素能α2B受体的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
27.一种拮抗受试者中的肾上腺素能α1A受体的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
28.一种拮抗受试者中的肾上腺素能α1D受体的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
29.一种拮抗受试者中的肾上腺素能α2C受体的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
30.一种相较于二氢麦角胺对受试者中的多巴胺受体的激动作用减少对多巴胺受体的激动作用的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
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