CN111150731A - 含氧吡格雷光学异构体或其盐的组合物及应用 - Google Patents

含氧吡格雷光学异构体或其盐的组合物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了含氧吡格雷光学异构体或其盐的组合物及应用，属于医药技术领域。本发明所述的一种药物组合物，其含有式I所示的氧吡格雷光学异构体或其盐，以及含有式ⅡA、式ⅡB所示的一种或者两种的化合物或其盐，
Figure DDA0002373789220000011

Description

含氧吡格雷光学异构体或其盐的组合物及应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含氧吡格雷光学异构体或其盐的组合物及应用。
背景技术
氯吡格雷(Clopidogrel)是一种噻吩并吡啶类衍生物，其本身为无活性的前体药物，原型药在小肠的吸收受到ABCB1基因编码的质子泵P糖蛋白调控，其中85％通过经羧酸酯酶(CES1)转化为无活性羧酸衍生物经肠道排出体外，15％进入血液循环在肝脏细胞色素P450酶系作用下代谢为氧吡格雷，并进一步被氧化为有活性的氯吡格雷的硫醇衍生物(R-130964。即其代谢分两个阶段，第一阶段：氯吡格雷由CYP1A2(约占36％)、CYP2B6(约占19％)、CYP2C19(约占45％)等代谢为无活性的2-氧-氯吡格雷；第二阶段：2-氧-氯吡格雷进一步代谢为有活性的硫醇衍生物(R-130964)。
Figure BDA0002373789200000011
因为氯吡格雷存在必须经历2步代谢过程才能生成活性物，因而起效缓慢，可能延误病情的局限，专利CN104245707A针对该问题提出了一种以其初级代谢产物－氧吡格雷作为药物的方案。氧吡格雷具有2种光学异构体，根据另一些已知文献的报导，这两种光学异构体中仅有一种是能够产生活性代谢物的。在此基础上，专利CN104245707A公开了一种基本上纯的光学异构体(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷作为优选的抗血栓药物。
然而，CN104245707A公开的一种基本上纯的光学异构体(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷，仅仅对异构体进行了控制，但未其他杂质进行控制。
发明内容
本发明的发明人在对(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷后续研究中，惊奇的发现，(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷原料在放置及制剂研究过程中必然会氧化产生一些氧化杂质，杂质来自式ⅡA、式ⅡB所示的一种或者两种的杂质。通过动物试验，发现这些杂质超过一定的限度，会产生消化道毒性，因此必须严格控制该原料和制剂中杂质的含量，符合药用的要求。
本发明的目的之一在于，提供一种含氧吡格雷光学异构体或其盐的组合物。
本发明的目的之二在于，提供该组合物的应用。
本发明采用的技术方案如下：
本发明所述的一种药物组合物，其含有式I所示的氧吡格雷光学异构体或其盐，以及含有式ⅡA、式ⅡB所示的一种或者两种的化合物或其盐，
Figure BDA0002373789200000021
本发明的技术方案中，所述组合物含有85％以上的式I所示的氧吡格雷光学异构体或其盐；
优选地，所述组合物含有95％以上的式I所示的氧吡格雷光学异构体或其盐；
更优选地，所述组合物含有98％以上的式I所示的氧吡格雷光学异构体或其盐。
本发明的实施例中，式ⅡA、式ⅡB的一种或者两种化合物或其盐的单独含量或累计含量少于3.0％；
优选地，式ⅡA、式ⅡB的一种或者两种化合物或其盐的单独含量或累计含量少于1.0％；
更优选地，式ⅡA、式ⅡB的一种或者两种化合物或其盐的单独含量或累计含量少于0.5％。
本发明的技术方案中，所述盐包括硫酸盐、硫酸氢盐、盐酸盐、氢溴酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、丁二酸盐、磷酸盐、酒石酸盐或草酸盐；
优选地，包括硫酸氢盐、氢溴酸盐、盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苯磺酸盐、草酸盐或甲磺酸盐。
本发明提供了一种药物制剂，该制剂含有上所述的药物组合物及一种或多种药学上可接受的载体。
所述“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
本发明还提供了上述的药物组合物在制备预防或者治疗抗血栓药物中的应用。
优选地，所述预防或者治疗抗血栓药物包括预防或治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓的药物。
最后，基于首次获得高纯度的(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷，本发明还提供了将该组合物用在抗血栓药物，以(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷为主要活性成分的抗血栓药物的质量检测中的用途，所述用途包括作为标准对照品。
在未特殊说明时，本发明以百分数表示的纯度或者含量均表示质量百分数。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明首次发现了活性成分(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷在放置或制剂过程中产生的氧化杂质；并对毒性杂质进行了控制，提供了符合药用要求的(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷组合物。
附图说明
图1是本发明化合物式ⅡA的NOE图谱；
图2是本发明化合物式ⅡB的NOE图谱。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明作进一步的详细描述，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非对本发明的限制，凡依照本发明公开的内容所作的任何本领域的等同置换，均属于本发明的保护范围。
各实施例化合物的结构是通过质谱(MS)或核磁共振(1HNMR)设备来确定的：
核磁共振(1HNMR)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出；核磁共振(1HNMR)的测定是用BrukerAVANCE-300核磁仪，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
质谱(MS)的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Therm，型号：FinniganLCQ advantage MAX)进行。
薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
实施例的初始原料和试剂均来自商购。
在本发明未给出特殊说明的情况本发明反应中提及的溶液是水溶液，术语“室温”是指10℃-25℃之间。
制备例1
本制备例公开了式ⅡA化合物的制备方法，具体为：
(S)-2-(2-氯苯基)-2-((S)-7a-羟基-2-氧代-2,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯的合成
步骤1.IM1的合成：
Figure BDA0002373789200000041
室温下，向溶解有58.6gSM1的586mL无水THF中缓慢滴入溶有7.1g氢化钠的35mL无水THF悬浊液，搅拌30min，后缓慢滴入溶有69.2g SM2的无水THF 70mL并在室温下搅拌12h，TLC碘显监控反应。反应完毕后加入650mL饱和食盐水，以1500mL DCM萃取。有机层以Na2SO4干燥，减压蒸发除去溶剂。残留物在硅胶柱上纯化，得到IM1无色油状液体52.3g(产率62.3％)(PE/EA＝20/1至5/1)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝286.5(M+H+)与结构一致。
步骤2.IM2的合成：
Figure BDA0002373789200000051
-45℃乙醇浴下，向溶解有86.1g IM1的861mL超干THF中缓慢滴入7.2g氢化钠的36mL超干THF的悬浊液，并剧烈搅拌30min，先缓慢滴加LDA的200ml，后缓慢加入溶有48.2g液溴的241mL THF溶液中继续低温反应3h，TLC碘显监控反应。反应完毕缓慢升温至室温并缓慢加入30.5g三乙胺，在室温下搅拌5h，TLC碘显检控反应。减压蒸发除去溶剂。残留物在硅胶柱上纯化。得IM2无色油状液体28.3g(产率32.9％)(PE/EA＝15/1至5/1)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝284.5(M+H+)与结构一致。
步骤3.IM3的合成：
Figure BDA0002373789200000052
在氮气保护的室温下，向溶解有20.3g IM2的203mL无水THF中加入6.03g NaHS，并在氮气保护下反应12h。过滤反应，有机相减压蒸发除去溶剂，残留物在碱性氧化铝柱上纯化，得到IM3为类白色膏状固体3.81g(产率19.6％)(DCM/MeOH＝15/1至8/1)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝272.5(M+H+)与结构一致。
步骤4.消旋的IM4的合成
Figure BDA0002373789200000053
在氮气保护的0℃冰浴下，向溶解有3.64g IM3的73mL DMC中缓慢滴入4M盐酸6.7mL剧烈搅拌30min，TLC碘显监控反应。反应完毕后分液，有机层以Na2SO4干燥，减压蒸发除去溶剂。残留物在碱性氧化铝柱上纯化。得淡黄色油状液体0.61g(产率26.5％)(DCM/MeOH＝15/1至8/1)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝172.4(M+H+)与结构一致。
步骤5.式ⅡA消旋体化合物的合成
Figure BDA0002373789200000061
在氮气保护的50℃外温下，向溶有0.57g IM4的11.4mL乙腈溶液中加入0.88g SM3以及0.46g无水碳酸钾，搅拌反应3h。TLC紫外254nm下监控反应。反应完毕后，减压蒸发除去溶剂。残留物在碱性氧化铝柱上纯化。得淡黄色膏状固体0.52g(产率44.1％)(PE/EA＝10/1至3/1)LC-MS(ESI)[M+H+]+＝354.9(M+H+)与结构一致。
步骤6式ⅡA化合物的合成
Figure BDA0002373789200000062
将得到的消旋产品0.52g通过中压制备手性柱(大赛璐
Figure BDA0002373789200000063
IA)拆分得到两个对应手性异构体，其中式ⅡA的量为0.25g。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝354.9(M+H+)；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):7.62-7.54(m,2H),7.44-7.25(m,2H),6.03(d,1H),4.86(d,1H),4.63(br,1H),3.68(d,3H),3.10(m,1H),3.00(m,1H),2.44-2.36(m,2H),2.00-1.84(m,1H),1.72-1.61(m,1H)与结构一致，手性见NOE图谱。
制备例2
本制备例公开了式ⅡB的制备方法，具体为：
N-氧化-(S)-2-(2-氯苯基)-2-((S)-2-氧代-2,6,7,7a-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5(4H)基)乙酸甲酯的合成。
步骤1.消旋产物的拆分
Figure BDA0002373789200000071
参照专利CN104245707A我们合成结构SMX化合物结构后，将得到的消旋产品4.6gSMX通过制备手性柱拆分得到两个较纯的对应手性异构体SMX-1和SMX-2。SMX-1为1.24g，SMX-2为1.51g。(产率59.8％)LC-MS(ESI)[M+H+]+＝338.8(M+H+)与结构一致。
步骤2.式ⅡB的合成：
Figure BDA0002373789200000072
室温下将1.24g SMX-1、10mL冰乙酸投入50mL三口瓶中，冰浴下滴加双氧水1ml，滴加完成后升温至80℃反应2h，TLC监控反应(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/3，254nm紫外灯下显色)，原料反应完毕，减压浓缩干乙酸，饱和碳酸钠调PH＝8-9，二氯甲烷萃取10ml萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，30℃减压浓缩干，得目标产物0.81g,收率62.5％，LC-MS(ESI)[M+H+]+＝354.8(M+H+)，1H-NMR(400MHz,CDCl3):7.5(m,1H),7.39(m,1H),7.27(m,1H),7.27(m,1H),5.98(s,1H),4.88(s,1H),4.15(d,1H),3.23-3.89(d,2H),3.69(s,3H),2.58-2.99(d,2H),1.82-2.32(m,2H)与结构一致，手性见NOE图谱。
实施例1
本实施例公开了式ⅡA化合物含量为4％的组合物。
根据CN104245707A合成的光学异构体(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷，纯度为98.0％(氮气保护，未含有杂质式ⅡA或式ⅡB化合物)。在0.96g(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷中，加入0.04g纯度为98.0％的式ⅡA化合物，混合均匀，从而获得式ⅡA化合物含量为4％的组合物。
实施例2
本实施例公开了式ⅡA化合物含量为3％的组合物。
根据CN104245707A合成的光学异构体(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷，纯度为98.0％(氮气保护，未含有杂质式ⅡA或式ⅡB化合物)，在0.97g(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷中，加入0.03g纯度为98.0％的式ⅡA化合物，混合均匀，从而获得式ⅡA化合物含量为3％的组合物。
实施例3
本实施例公开了式ⅡA化合物含量为1％的组合物。
根据CN104245707A合成的光学异构体(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷，纯度为98.0％(氮气保护，未含有杂质式ⅡA或式ⅡB化合物)，在0.99g(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷中，加入0.01g纯度为98.0％的式ⅡA化合物，混合均匀，从而获得本实施例公开了式ⅡA化合物含量为1％的组合物
实施例4
本实施例公开了式ⅡA化合物含量为0.5％的组合物。
根据CN104245707A合成的光学异构体(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷，纯度为98.0％(氮气保护，未含有杂质式ⅡA或式ⅡB化合物)，在0.995g(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷中，加入0.005g(纯度为98.0％)的式ⅡA化合物，混合均匀，从而获得式ⅡA化合物含量为0.5％的组合物
实施例5
本实施例公开了式ⅡB化合物含量为4％的组合物。
根据CN104245707A合成的光学异构体(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷，纯度为98.0％(氮气保护，未含有杂质式ⅡA或式ⅡB化合物)，在0.96g(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷中，加入0.04g纯度为98.0％的式ⅡB化合物，混合均匀，从而获得式ⅡB化合物含量为4％的组合物。
实施例6
本实施例公开了式ⅡB化合物含量为3％的组合物。
根据CN104245707A合成的光学异构体(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷，纯度为98.0％(氮气保护，未含有杂质式ⅡA或式ⅡB化合物)，在0.97g(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷中，加入0.03g(纯度为98.0％)的式ⅡB化合物，混合均匀，从而获得式ⅡB化合物含量为3％的组合物。
实施例7
本实施例公开了式ⅡB化合物含量为1％的组合物。
根据CN104245707A合成的光学异构体(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷，纯度为98.0％(氮气保护，未含有杂质式ⅡA或式ⅡB化合物)，在0.99g(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷中，加入0.01g(纯度为98.0％)的式ⅡB化合物，混合均匀，从而获得式ⅡB化合物含量为1％的组合物。
实施例8
本实施例公开了式ⅡB化合物含量为0.5％的组合物。
根据CN104245707A合成的光学异构体(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷，纯度为98.0％(氮气保护，未含有杂质式ⅡA或式ⅡB化合物)，在0.995g(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷中，加入0.005g(纯度为98.0％)的式ⅡB化合物，混合均匀，从而获得式ⅡB化合物含量为0.5％的组合物。
实施例9
本实施例公开了式ⅡA、式ⅡB化合物总量为4％的组合物。
根据CN104245707A合成的光学异构体(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷，纯度为98.0％(氮气保护，未含有杂质式ⅡA或式ⅡB化合物)，在0.96g(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷中，加入0.020g(纯度为98.0％)的式ⅡA化合物，再加入0.020g(纯度为98.0％)的ⅡB化合物，混合均匀，从而获得式ⅡA、式ⅡB化合物总量为4％的组合物。
实施例10
本实施例公开了式ⅡA、式ⅡB化合物总量为3％的组合物。
根据CN104245707A合成的光学异构体(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷，纯度为98.0％(氮气保护，未含有杂质式ⅡA或式ⅡB化合物)，在0.97g(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷中，加入0.015g(纯度为98.0％)的ⅡA化合物，再加入0.015g(纯度为98.0％)的式ⅡB化合物，混合均匀，从而获得式ⅡA、式ⅡB化合物总量为3％的组合物
实施例11
本实施例公开了式ⅡA、式ⅡB化合物总量为1％的组合物。
根据CN104245707A合成的光学异构体(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷，纯度为98.0％(氮气保护，未含有杂质式ⅡA或式ⅡB化合物)，在0.99g(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷中，加入0.005g(纯度为98.0％)的ⅡA化合物，再加入0.005g(纯度为98.0％)的ⅡB化合物，混合均匀，从而获得式ⅡA、式ⅡB化合物含量总量为1％的组合物。
实施例12
本实施例公开了式ⅡA、式ⅡB化合物总量为0.5％的组合物。
根据CN104245707A合成的光学异构体(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷，纯度为98.0％(氮气保护，未含有杂质式ⅡA或式ⅡB化合物)，在0.995g(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷中，加入0.0025g(纯度为98.0％)的ⅡA化合物，再加入0.0025g(纯度为98.0％)的ⅡB化合物，混合均匀，从而获得式ⅡA、式ⅡB化合物含量总量为0.5％的组合物。
试验例1大鼠体内连续给药对消化道的影响
1、试验目的
考察等摩尔剂量下，大鼠连续灌胃给药21天后，药物对大鼠消化道的影响。
2、材料和方法
2.1、受试物
按实施例1-12的方法制成的组合物；
(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷，纯度98.0％，(氮气保护，未含有杂质式ⅡA或式ⅡB化合物)。
2.2、给药制剂的配制
分别准确称取受试化合物于清洁给药容器中，加入适量Solutol溶解，蜗旋震荡，加入纯水，超声，蜗旋震荡，直至化合物完全溶解；给药制剂均在给药当天新鲜配制。
2.3、试验分组及给药情况
表1化合物多次灌胃给药方案
Figure BDA0002373789200000101
Figure BDA0002373789200000111
2.4试验方法：
实验方法：SD大鼠♀♂兼用，随机分组，每组10只；灌胃给予相应药物或生理盐水，每天一次，连续21天，第21天灌胃给药后观察各组动物排泄物性状，研究连续21天后药物对大鼠消化道的影响。
3、试验结果
结果显示，本发明各实施例组合物连续灌胃给药大鼠21天后，实施例1组、实施例5组和实施例9组分别有6/10、6/10和7/10只大鼠出现软便或稀便，与(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷给药组相比，均有显著差异(P<0.05)；其余各实施例组大鼠均未出现软便或稀便(0/10)，说明含有超过3％的式ⅡA、式ⅡB的一种或者两种的杂质的组合物，连续给与大鼠灌胃给药，均会产生消化道毒性。
表2对大鼠排泄物性状的影响
Figure BDA0002373789200000112
Figure BDA0002373789200000121
注：*P<0.05vs(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷组
上述实施例仅为本发明的优选实施方式之一，不应当用于限制本发明的保护范围，但凡在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色，其所解决的技术问题仍然与本发明一致的，均应当包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种药物组合物，其特征在于，含有式I所示的氧吡格雷光学异构体或其盐，以及含有式ⅡA、式ⅡB所示的一种或者两种的化合物或其盐，
Figure FDA0002373789190000011
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物含有85％以上的式I所示的氧吡格雷光学异构体或其盐；
优选地，所述组合物含有95％以上的式I所示的氧吡格雷光学异构体或其盐；
更优选地，所述组合物含有98％以上的式I所示的氧吡格雷光学异构体或其盐。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述式ⅡA、式ⅡB的一种或者两种化合物或其盐的单独含量或累计含量少于3.0％；
优选地，所述式ⅡA、式ⅡB的一种或者两种化合物或其盐的单独含量或累计含量少于1.0％；
更优选地，所述式ⅡA、式ⅡB的一种或者两种化合物或其盐的单独含量或累计含量少于0.5％。
4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述盐包括硫酸盐、硫酸氢盐、盐酸盐、氢溴酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、丁二酸盐、磷酸盐、酒石酸盐或草酸盐；
优选地，所述盐包括硫酸氢盐、氢溴酸盐、盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苯磺酸盐、草酸盐或甲磺酸盐。
5.一种药物制剂，其特征在于，所述制剂含有权利要求1～5任意一项所述的药物组合物及一种或多种药学上可接受的载体。
6.如权利要求1～4任意一项所述的药物组合物在制备预防或者治疗抗血栓药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述预防或者治疗抗血栓药物包括预防或治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓的药物。
8.如权利要求1～4任意一项所述的药物组合物在抗血栓药物的质量检测中的用途。
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