CN108685913A - 含氧吡格雷光学异构体或其盐的组合物及制备方法和应用 - Google Patents

含氧吡格雷光学异构体或其盐的组合物及制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含氧吡格雷光学异构体或其盐的组合物及制备方法和应用。所述氧吡格雷光学异构体具有式I的结构式。本发明提供了一种制备高纯度(7aR,2’S)‑2‑氧‑氯吡格雷的方法；由该方法可以获得含量85％以上，尤其是98％以上的(7aR,2’S)‑2‑氧‑氯吡格雷组合物。该组合物可用于含有或可能含有式I化合物的药物的质量检测。同时，该组合物具有显著的祛痰功能和抗血栓血功能。

Description

含氧吡格雷光学异构体或其盐的组合物及制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含氧吡格雷光学异构体或其盐的组合物及制备方法和应用。
背景技术
氯吡格雷(Clopidogrel)是一种噻吩并吡啶类衍生物，其本身为无活性的前体药物，原型药在小肠的吸收受到ABCB1基因编码的质子泵P糖蛋白调控，其中85％通过经羧酸酯酶(CES1)转化为无活性羧酸衍生物经肠道排出体外，15％进入血液循环在肝脏细胞色素P450酶系作用下代谢为氧吡格雷，并进一步被氧化为有活性的氯吡格雷的硫醇衍生物(R-130964。即其代谢分两个阶段，第一阶段：氯吡格雷由CYP1A2(约占36％)、CYP2B6(约占19％)、CYP2C19(约占45％)等代谢为无活性的2-氧-氯吡格雷；第二阶段：2-氧-氯吡格雷进一步代谢为有活性的硫醇衍生物(R-130964)。
因为氯吡格雷必须经历2步代谢过程才能生成活性物，因而存在起效缓慢，可能延误病情的局限，专利CN104245707A针对该问题提出了一种以其初级代谢产物-氧吡格雷作为药物的方案。氧吡格雷具有2种光学异构体，专利CN104245707A公开了一种基本上纯的光学异构体(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷作为优选的抗血小板聚集药物，但体内抗血栓作用是否为优选的光学异构体并未深入比较研究。
然而，本发明的发明人在对抗血栓药物进行研究时，惊奇的发现，在专利CN104245707A中的另一个光学异构体(7aR,2’S)-2-氧-氯吡格雷及其盐竟具有祛痰作用。因此，本发明提供了该光学异构体在用于预防或者治疗呼吸系统疾病中的用途。
此外，尽管(7aR,2’S)-2-氧-氯吡格雷已经很早被记载在诸多国内外文献中，但并未对其制备方法加以研究，因而缺少可工业化生产的制备工艺。所以，本发明还进一步研究并获得了一种能够制备高纯度(7aR,2’S)-2-氧-氯吡格雷的方法。所得的(7aR,2’S)-2-氧-氯吡格雷组合物纯度高，质量稳定，首先可作为预防或者治疗呼吸系统疾病的药物，尤其是祛痰药物使用，另一方面，经本发明研究证实，高纯度的(7aR,2’S)-2-氧-氯吡格雷仍然具有抗血栓作用，所以还可以作为抗血栓药物以及作为光学异构体(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷药物的质量检测时的杂质对照品使用。
发明内容
基于前述，本发明首先提供了一种药物组合物，所述组合物含有85％以上的式(I)的化合物或其盐：
进一步地，本发明的药物组合物含有90％以上的式(I)的化合物或其盐。优选的，所述组合物含有95％以上的式(I)的化合物或其盐。更优的，所述组合物含有98％以上的式(I)的化合物或其盐。最优地，所述组合物含有99％以上的式(I)的化合物或其盐。
进一步地，本发明上述的药物组合物，还含有选自式ⅡA、式ⅡB、式ⅡC、ⅡD、式ⅡE和式ⅡF中的一种或者几种的化合物或其盐。
进一步地，本发明上述的药物组合物，其中，式ⅡA、式ⅡB、式ⅡC、ⅡD、式ⅡE和式ⅡF中的一种或者几种化合物或其盐的单独含量或累计含量少于5％，优选少于3％，更优选少于1.5％，更优选少于1％，进一步优选少于0.8％，最优选少于0.5％。
在本发明前述的药物组合物中，所涉及的式(I)化合物的盐或者式ⅡA、式ⅡB、式ⅡC、ⅡD、式ⅡE和式ⅡF化合物的盐包括但不限于硫酸盐、硫酸氢盐、盐酸盐、氢溴酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、丁二酸盐、磷酸盐、酒石酸盐和草酸盐，优选为硫酸氢盐、氢溴酸盐、盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苯磺酸盐、草酸盐和甲磺酸盐，更优选为硫酸氢盐。
进一步地，本发明还提供了一种药物制剂，所述制剂含有前述的药物组合物及药学载体和/或辅料。
其次，本发明还提供了一种前述药物组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
A、加料：将含式(I)化合物盐的粗品加入反应瓶中，用甲醇加热至回流，再加入丙酮，控制甲醇与丙酮比例；
B、析出结晶：缓慢降温至室温搅拌结晶24-36小时得白色固体；
C、任选的，根据所得固体的含量，重复上述A、B步骤，得到含有85％以上的式(I)的化合物或其盐的组合物。
进一步地，上述制备药物组合物的方法，所述步骤A，控制甲醇与丙酮比例为1:4-1:10。
进一步的，上述制备药物组合物的方法，所述步骤B搅拌结晶30-36小时，优选为36小时。
再次，本发明还提供了前述药物组合物在制备预防或者治疗呼吸系统疾病的药物中的应用。
优选的所述药物为祛痰药物。
根据专利CN104245707A说明书记载，在体内抗血小板聚集试验中：纯的(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷抗血小板聚集作用和氯吡格雷基本相当时，(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷剂量为硫酸氢氯吡格雷的至少为1/10，当本发明式I的化合物以接近1:1的比例与光学异构体(7aS,2’S)-2-氧-氯吡形成消旋体时，其抗血小板聚集的作用与纯的(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷相比，被显著降低(降了接近一半)，结果提示纯的光学异构体(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷作为优选的抗血小板聚集药物，基本纯的式I的化合物几乎没有抗血小板聚集作用。
在体内抗血栓试验中，纯的(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷抗血栓作用和氯吡格雷基本相当时，(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷剂量为硫酸氢氯吡格雷的仅为1/3，但未和本发明式I的化合物以接近1:1的比例的消旋体进行药效比较，因此，本发明式I的化合物在体内是否具有抗血栓作用缺乏深入研究。在本发明的大量实验研究后发现，多种式I的化合物盐均具有显著的抗血栓功能。
因此，本发明还提供了前述药物组合物在制备抗血栓药物中的应用。
最后，基于首次获得高纯度的(7aR,2’S)-2-氧-氯吡格雷，本发明还提供了将该组合物用在抗血栓药物，尤其是以(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷为主要活性成分的抗血栓药物的质量检测中的用途。所述用途包括作为杂质对照品。
在未特殊说明时，本发明以百分数表示的纯度或者含量均表示质量百分数。
本发明的有益效果在于：
1、首次提供了高纯度(7aR,2’S)-2-氧-氯吡格雷的制备方法；
2、首次发现(7aR,2’S)-2-氧-氯吡格雷具有祛痰功能；
3、提供了具有一定抗血栓功能的高纯度的(7aR,2’S)-2-氧-氯吡格雷组合物；
4、获得了纯度为85％以上，甚至98％以上的(7aR,2’S)-2-氧-氯吡格雷，为含有或可能含有该化合物的药物的质量控制提供了基础。
附图说明
图1，实施例1柱层析前的(7aR,2’S)/(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷的HPLC图谱；
图2，实施例1析晶后制备的(7aR，2’S)-2-氧吡格雷硫酸氢盐的HPLC图谱；
图3，根据实施例1制备的(7aR，2’S)-2-氧吡格雷的单晶衍射图谱用软件获得的手性结构图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明作进一步的详细描述，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非对本发明的限制，凡依照本发明公开的内容所作的任何本领域的等同置换，均属于本发明的保护范围。
各实施例化合物的结构是通过质谱(MS)或核磁共振(1HNMR)设备来确定的：
核磁共振(1HNMR)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出；核磁共振(1HNMR)的测定是用BrukerAVANCE-300核磁仪，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
质谱(MS)的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Therm，型号：FinniganLCQ advantage MAX)进行。
薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
实施例的初始原料和试剂均来自商购。
在本发明未给出特殊说明的情况本发明反应中提及的溶液是水溶液，术语“室温”是指10℃-25℃之间。
实施例1(7aR，2S)-2-氧吡格雷及硫酸氢盐的制备
第一步：邻氯扁桃酸甲酯对苯磺酸酯的合成
室温下500ml三口瓶中加入对硝基苯磺酰氯28g、二甲氨基吡啶0.3g、2-氯扁桃酸甲酯30g及二氯甲烷300ml，加入三乙胺20g，氮气保护，室温搅拌反应约2h，薄层监控反应至原料全部转化，加入稀盐酸400ml，分出有机层，减压浓缩得固体30g。
第二步：(7aR,2S)-2-氧吡格雷的合成的制备
100ml反应瓶中加入噻吩并吡啶盐酸盐0.5g、碳酸氢钠2g、磺酸酯中间体1g及乙腈10ml，加热至50℃反应约20小时，薄层监控反应进程，待反应结束，过滤，滤液减压浓缩得棕红色油状物，柱层析分离得单一异构体1g。
第三步：(7aR,2S)-2-氧吡格雷硫酸氢盐的制备
将(7aR，2S)-2-氧吡格雷1g加乙酸乙酯10ml溶解，滴加浓硫酸硫酸成盐，过滤得(7aR，2S)-2-氧吡格雷硫酸氢盐粗品0.8g。
加料：将光学活性的(7aR，2S)-2-氧吡格雷硫酸氢盐粗品加入反应瓶中，用甲醇加热至回流，再加入丙酮，控制甲醇与丙酮比例为1:10；
析出结晶：缓慢降温至室温搅拌结晶24小时得白色(7aR，2S)-2-氧吡格雷硫酸氢盐固体，过滤干燥。
MS m/z(ES):338.06[M+1]
1H NMR(300MHz,DMSO)，δ1.68～1.79(m，1H)，2.47-2.51(m，1H)，2.89～2.95(m，1H)，3.03～3.06(m，1H)，3.72(s，3H)，3.92～3.95(m，1H)，4.23～4.26(m，1H)，4.60-4.64(m，1H)，5.28(s，1H)，6.41(s,1H),7.45～7.70(m，4H).
实施例2(7aR，2S)-2-氧吡格雷氢溴酸盐的制备
(7aR，2S)-2-氧吡格雷的制备方法同上实施例1，将(7aR，2S)-2-氧吡格雷1g加乙酸乙酯溶解，滴加氢溴酸成盐，过滤得(7aR，2S)-2-氧吡格雷氢溴酸盐粗品0.7g。
加料：将光学活性的(7aR，2S)-2-氧吡格雷氢溴酸盐粗品加入反应瓶中，用甲醇加热至回流，再加入丙酮，控制甲醇与丙酮比例为1:5；
析出结晶：缓慢降温至室温搅拌结晶24小时得白色(7aR，2S)-2-氧吡格雷氢溴酸盐固体。
MS m/z(ES):338.06[M+1]
1H NMR(300MHz,DMSO)，δ1.65～1.75(m，1H)，2.45-2.52(m，1H)，2.88～2.94(m，1H)，3.02～3.05(m，1H)，3.75(s，3H)，3.90～3.97(m，1H)，4.22～4.25(m，1H)，4.61-4.65(m，1H)，5.26(s，1H)，6.45(s,1H),7.43～7.71(m，4H).
实施例3(7aR，2S)-2-氧吡格雷盐酸盐的制备
(7aR，2S)-2-氧吡格雷的制备方法同上实施例1，将(7aR，2S)-2-氧吡格雷1g加乙酸乙酯10ml溶解，滴加浓盐酸成盐，过滤得((7aR，2S)-2-氧吡格雷盐酸盐粗品0.7g。
加料：将光学活性的(7aR，2S)-2-氧吡格雷盐酸盐粗品加入反应瓶中，用甲醇加热至回流，再加入丙酮，控制甲醇与丙酮比例为1:10；
析出结晶：缓慢降温至室温搅拌结晶36小时得白色固体。
MS m/z(ES):338.06[M+1]
1H NMR(300MHz,DMSO)，δ1.72～1.79(m，1H)，2.42-2.53(m，1H)，2.79～2.85(m，1H)，3.04～3.08(m，1H)，3.69(s，3H)，3.93～3.95(m，1H)，4.25～4.28(m，1H)，4.61-4.65(m，1H)，5.29(s，1H)，6.44(s,1H),7.43～7.69(m，4H).
实施例4(7aR，2S)-2-氧吡格雷马来酸盐的制备
(7aR，2S)-2-氧吡格雷的制备方法同上实施例1，将(7aR，2S)-2-氧吡格雷1g加乙酸乙酯10ml溶解，加入马来酸成盐，过滤得(7aR，2S)-2-氧吡格雷马来酸盐粗品0.9g。
加料：将光学活性的(7aR，2S)-2-氧吡格雷马来酸盐粗品加入反应瓶中，用甲醇加热至回流，再加入丙酮，控制甲醇与丙酮比例为1:10；
析出结晶：缓慢降温至室温搅拌结晶36小时得白色(7aR，2S)-2-氧吡格雷马来酸盐固体。
MS m/z(ES):338.06[M+1]
1H NMR(300MHz,DMSO)，δ1.70～1.74(m，1H)，2.40-2.51(m，1H)，2.75～2.85(m，1H)，3.01～3.07(m，1H)，3.66(s，3H)，3.95～3.99(m，1H)，4.23～4.29(m，1H)，4.60-4.65(m，1H)，5.27(s，1H)，6.30(d,2H)6.43(s,1H),7.42～7.68(m，4H).
实施例5(7aR，2S)-2-氧吡格雷富马酸盐的制备
(7aR，2S)-2-氧吡格雷的制备方法同上实施例1，将(7aR，2S)-2-氧吡格雷1g加乙酸乙酯10ml溶解，加入富马酸成盐，过滤得(7aR，2S)-2-氧吡格雷富马酸盐粗品0.8g。
加料：将光学活性的(7aR，2S)-2-氧吡格雷富马酸盐粗品加入反应瓶中，用甲醇加热至回流，再加入丙酮，控制甲醇与丙酮比例为1:10；
析出结晶：缓慢降温至室温搅拌结晶36小时得白色(7aR，2S)-2-氧吡格雷富马酸盐固体。
MS m/z(ES):338.0613[M+1]
1H NMR(300MHz,DMSO)，δ1.71～1.75(m，1H)，2.42-2.55(m，1H)，2.76～2.83(m，1H)，3.04～3.09(m，1H)，3.67(s，3H)，3.93～3.99(m，1H)，4.24～4.29(m，1H)，4.61-4.65(m，1H)，5.26(s，1H)，6.37(d,2H)6.42(s,1H),7.43～7.69(m，4H).
实施例6(7aR，2S)-2-氧吡格雷丁二酸盐的制备
(7aR，2S)-2-氧吡格雷的制备方法同上实施例1，将(7aR，2S)-2-氧吡格雷1g加乙酸乙酯10ml溶解，加丁二酸成盐，过滤得(7aR，2S)-2-氧吡格雷丁二酸盐粗品0.8g。
加料：将光学活性的(7aR，2S)-2-氧吡格雷丁二酸盐粗品加入反应瓶中，用甲醇加热至回流，再加入丙酮，控制甲醇与丙酮比例为1:4；
析出结晶：缓慢降温至室温搅拌结晶36小时得白色(7aR，2S)-2-氧吡格雷丁二酸盐固体。
MS m/z(ES):338.06[M+1]
1H NMR(300MHz,DMSO)，δ1.70～1.74(m，1H)，2.41-2.56(m，5H)，2.77～2.84(m，1H)，3.06～3.11(m，1H)，3.69(s，3H)，3.94～4.02(m，1H)，4.26～4.31(m，1H)，4.62-4.65(m，1H)，5.27(s，1H)，6.36(d,2H)6.44(s,1H),7.42～7.68(m，4H).
实施例7(7aR，2S)-2-氧吡格雷磷酸盐的制备
(7aR，2S)-2-氧吡格雷的制备方法同上实施例1，将(7aR，2S)-2-氧吡格雷1g加乙酸乙酯10ml，滴加浓磷酸成盐，过滤得(7aR，2S)-2-氧吡格雷磷酸盐粗品0.8g。
加料：将光学活性的(7aR，2S)-2-氧吡格雷磷酸盐粗品加入反应瓶中，用甲醇加热至回流，再加入丙酮，控制甲醇与丙酮比例为1:10；
析出结晶：缓慢降温至室温搅拌结晶36小时得白色(7aR，2S)-2-氧吡格雷磷酸盐固体。
MS m/z(ES):338.06[M+1]
1H NMR(300MHz,DMSO)，δ1.73～1.78(m，1H)，2.45-2.58(m，1H)，2.73～2.83(m，1H)，3.05～3.10(m，1H)，3.63(s，3H)，3.91～3.98(m，1H)，4.21～4.28(m，1H)，4.61-4.67(m，1H)，5.25(s，1H)，6.35(d,2H)6.43(s,1H),7.46～7.68(m，4H).
实施例8(7aR，2S)-2-氧吡格雷苯磺酸盐的制备
(7aR，2S)-2-氧吡格雷的制备方法同上实施例1，将(7aR，2S)-2-氧吡格雷1g加乙酸乙酯10ml溶解，分批加入苯磺酸成盐，过滤得(7aR，2S)-2-氧吡格雷苯磺酸盐粗品0.8g。
加料：将光学活性的(7aR，2S)-2-氧吡格雷苯磺酸盐粗品加入反应瓶中，用甲醇加热至回流，再加入丙酮，控制甲醇与丙酮比例为1:5；
析出结晶：缓慢降温至室温搅拌结晶24小时得白色固体。
MS m/z(ES):338.06[M+1]
1H NMR(300MHz,DMSO)，δ1.73～1.79(m，1H)，2.44-2.57(m，1H)，2.77～2.85(m，1H)，3.06～3.10(m，1H)，3.68(s，3H)，3.92～3.98(m，1H)，4.23～4.27(m，1H)，4.61-4.69(m，1H)，5.28(s，1H)，6.39(d,2H)6.46(s,1H),7.42～7.68(m，4H).7.71～7.91(m，5H).
实施例9(7aR，2S)-2-氧吡格雷酒石酸盐的制备
(7aR，2S)-2-氧吡格雷的制备方法同上实施例1，将(7aR，2S)-2-氧吡格雷1g加乙酸乙酯10ml溶解，加酒石酸成盐，过滤得(7aR，2S)-2-氧吡格雷酒石酸盐粗品0.8g。
加料：将光学活性的(7aR，2S)-2-氧吡格雷酒石酸盐粗品加入反应瓶中，用甲醇加热至回流，再加入丙酮，控制甲醇与丙酮比例为1:7；
析出结晶：缓慢降温至室温搅拌结晶24小时得白色(7aR，2S)-2-氧吡格雷酒石酸盐固体
MS m/z(ES):338.06[M+1]
1H NMR(300MHz,DMSO)，δ1.69～1.78(m，1H)，2.46-2.53(m，1H)，2.88～2.94(m，1H)，3.02～3.07(m，1H)，3.73(s，3H)，3.94～3.98(m，1H)，4.24～4.28(m，1H)，4.61-4.65(m，1H)，4.78-4.82(m,2H)5.29(s，1H)，6.44(s,1H),7.44～7.71(m，4H).
实施例10(7aR，2S)-2-氧吡格雷草酸盐的制备
(7aR，2S)-2-氧吡格雷的制备方法同上实施例1，将(7aR，2S)-2-氧吡格雷1g加乙酸乙酯10ml溶解，加草酸成盐，过滤得(7aR，2S)-2-氧吡格雷草酸盐粗品0.9g。
加料：将光学活性的(7aR，2S)-2-氧吡格雷草酸盐粗品加入反应瓶中，用甲醇加热至回流，再加入丙酮，控制甲醇与丙酮比例为1:8；
析出结晶：缓慢降温至室温搅拌结晶36小时得白色(7aR，2S)-2-氧吡格雷草酸盐固体。
MS m/z(ES):338.06[M+1]
1H NMR(300MHz,DMSO)，δ1.66～1.72(m，1H)，2.46-2.52(m，1H)，2.87～2.92(m，1H)，3.05～3.09(m，1H)，3.71(s，3H)，3.94～3.98(m，1H)，4.22～4.28(m，1H)，4.61-4.66(m，1H)，5.27(s，1H)，6.42(s,1H),7.44～7.71(m，4H).
实施例11(7aR，2S)-2-氧吡格雷甲磺酸盐的制备
(7aR，2S)-2-氧吡格雷的制备方法同上实施例1，将(7aR，2S)-2-氧吡格雷1g加乙酸乙酯10ml溶解，加甲磺酸成盐，过滤得(7aR，2S)-2-氧吡格雷甲磺酸盐粗品0.8g。
加料：将光学活性的(7aR，2S)-2-氧吡格雷甲磺酸盐粗品加入反应瓶中，用甲醇加热至回流，再加入丙酮，控制甲醇与丙酮比例为1:10；
析出结晶：缓慢降温至室温搅拌结晶36小时得白色(7aR，2S)-2-氧吡格雷甲磺酸盐固体。
MS m/z(ES):338.06[M+1]
1H NMR(300MHz,DMSO)，δ1.68～1.74(m，1H)，2.45-2.53(m，1H)，2.88～2.91(m，1H)，3.06～3.10(m，1H)，3.28(s,3H)3.72(s，3H)，3.93～3.99(m，1H)，4.21～4.27(m，1H)，4.61-4.67(m，1H)，5.28(s，1H)，6.43(s,1H),7.45～7.72(m，4H).
试验例1稳定性试验
将实施例1～11制备的样品分别放入洁净的培养皿中敞口平摊放置，在(40℃、RH75％)条件下进行稳定性试验考察，考察取样时间为30天。在第30天取样，用HPLC检测每个样品的纯度。试验前数据如表1，试验后数据如表2：
表1试验0天组合物测定结果
表2一个月稳定性试验后组合物含量结果
本发明的药物组合物含有组分Ι：(7aR，2S)-2-氧吡格雷或其盐，含量≥85％，优选≥90％，优选≥95％，更优选≥98.0％；和组分Ⅱ：选自式ⅡA、ⅡB、ⅡC、ⅡD、式ⅡE和式ⅡF中的一种或者几种，或其盐，且累计含量≤5％，优选≤3％，优选≤1.5％，优选≤1％，≤0.8％，更优选≤0.5％。上述稳定性试验结果显示，在(40℃、RH75％)条件下，本发明实施例制备的各种盐，一个月的稳定性较好，具备成药的潜力。
试验例2小鼠酚红祛痰试验
1、试验目的
考察等摩尔剂量下，单次灌胃给药后测定对小鼠酚红祛痰的作用。
2、材料和方法
2.1、受试物
实施例1化合物盐，批号：20180409；
实施例2化合物盐，批号：20180410；
实施例3化合物盐，批号：20180411；
实施例4化合物盐，批号：20180411；
实施例5化合物盐，批号：20180412；
实施例8化合物盐，批号：20180413；
实施例9化合物盐，批号：20180413；
实施例11化合物盐，批号：20180413；
2.2、给药制剂的配制
分别准确称取受试化合物于清洁给药容器中，加入适量HS-15溶解，蜗旋震荡，加入纯水，超声，蜗旋震荡，直至化合物完全溶解；给药均在给药当天新鲜配制。
2.3、试验分组及给药情况
表3实施例化合物单次灌胃给药方案
2.4试验方法：
实验方法：小鼠♀♂兼用，随机分组每，组10只；尾静脉给予相应药物或生理盐水，连续2次，末次给药小鼠后15min，皮下注射5％酚红生理盐水溶液(0.5g/kg)，30min后处死小鼠，剪下自甲状软骨下至气管分支处的一段气管，置盛有1mL生理盐水的试管中，震摇浸泡30min后离心10min(3000r/min)，上清液移至另一试管中，加入0.1mL1M NaOH溶液，摇匀后于546nm处比色。统计比较各组对小鼠气管酚红排泌量的影响。
3、试验结果
表4对小鼠气管酚红排泌量的影响
注：与对照组相比，＊P＜0.05
与对照组相比，本发明各实施例化合物对可显著增加小鼠气管酚红排泌量，具有显著的差异(＊P＜0.05)，酚红自小鼠腹腔注射并经腹腔吸收后，可部分地由支气管粘液腺分泌入气道，有祛痰作用的药物在使支气管分泌液增加的同时，其由呼吸道粘膜排出的酚红也随之增加。因而可从药物对气管内酚红排泌量的影响来观察其祛痰作用。试验结果说明本发明实施例化合物具有较好的祛痰作用。
试验例3抗血栓作用研究
1、试验目的
考察等摩尔剂量下，单次灌胃给药后对家兔动脉血栓的作用。
2、材料和方法
2.1、受试物
与试验例2相同。
2.2、给药制剂的配制
分别准确称取受试化合物于清洁给药容器中，加入适量HS-15溶解，蜗旋震荡，加入纯水，超声，蜗旋震荡，直至化合物完全溶解；给药均在给药当天新鲜配制。
2.3、试验分组及给药情况
表5实施例化合物单次灌胃给药方案
2.4试验方法：
新西兰兔，雄性，体重1.9～2.5kg，随机分组，每组10只。药物组给予相应药物，空白对照组给予生理盐水，检测时间点为给药后4小时。
实验操作：新西兰兔隔夜禁食不禁水，在灌胃给药后不同时间开始实验。实验前30分钟戊巴比妥钠35mg/kg耳缘静脉注射麻醉。仰卧位固定动物，颈部备皮，沿颈部中线切开皮肤，剥离颈动脉，游离一小段颈动脉，在远心端穿线，系结但不扎紧。相同方法在颈动脉近心端穿线，系结但不扎紧(间隔控制在2.5～3.5cm)。将肉眼可见颈动脉旁路大小分支动脉全部用手术线结扎。用动脉夹分别夹住颈动脉的近心端和远心端，用注射器抽尽血管内血液，再将0.3ml，5mg/ml的激动剂注射入封闭的血管，测量封闭血管的长度。孵育5分钟后抽出激动剂，松开动脉夹，使血液恢复流通。在颈动脉近心端控制血管直径约0.8mm，诱导血栓形成。血液恢复流通25分钟后，用动脉夹夹紧封闭动脉近、远心端血管，剪开封闭动脉，取出血栓，称血栓湿重并记录。
3、试验结果
表6对新西兰兔动脉血栓重量的影响
注：与对照组相比，**P＜0.01
对照组新西兰兔动脉血栓重量为59.9±7.0mg。灌胃给予各实施化合物后4小时，新西兰兔血栓重量与溶剂对照组相比明显降低(P＜0.01)，表明具有显著的抗血栓作用。

Claims (11)

1.一种药物组合物，所述组合物含有85％以上的式(I)的化合物或其盐：
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，优选所述组合物含有95％以上的式(I)的化合物或其盐。
3.根据权利要求1～2任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物还含有选自式ⅡA、式(ⅡB)、式(ⅡC)、(ⅡD)、式(ⅡE)和式(ⅡF)中的一种或者几种的化合物或其盐。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，式ⅡA、式ⅡB、式ⅡC、ⅡD、式ⅡE和式ⅡF中的一种或者几种化合物或其盐的单独含量或累计含量少于5％。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，式ⅡA、式ⅡB、式ⅡC、ⅡD、式ⅡE和式ⅡF中的一种或者几种化合物或其盐的单独含量或累计含量少于1.5％，优选少于0.8％，更优选少于0.5％。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述盐为硫酸盐、硫酸氢盐、盐酸盐、氢溴酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、丁二酸盐、磷酸盐、酒石酸盐或草酸盐。
7.一种药物制剂，其特征在于，所述制剂含有权利要求1～6任意一项所述的药物组合物及药学上可接受的载体和/或辅料。
8.一种如权利要求1～6任意一项所述的药物组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
A、加料：将含式(I)化合物盐的粗品加入反应瓶中，用甲醇加热至回流，再加入丙酮，控制甲醇与丙酮比例为1:4-1:10；
B、析出结晶：缓慢降温至室温搅拌结晶24-36小时得白色固体；
C、任选的，根据所得固体的含量，重复上述A、B步骤，得到含有85％以上的式(I)的化合物或其盐的组合物。
9.如权利要求1～7任意一项所述的药物组合物在制备预防或者治疗呼吸系统疾病的药物中祛痰的应用。
10.如权利要求1～7任意一项所述的药物组合物在制备抗血栓药物中的应用。
11.如权利要求1～7任意一项所述的药物组合物在抗血栓药物的质量检测中的用途。
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