CN104245707A - 抗血栓化合物 - Google Patents

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阿帕纳·普拉桑特·马图尔
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迪尼斯·根吉·巴德拉
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Abstract

新的化合物，即（7aS，2’S）-2-氧氯吡格雷及其药学上可接受的盐被公开用于治疗或预防血栓栓塞和/或心血管疾病。

Description

抗血栓化合物
发明科技领域
本发明涉及抗血栓化合物，尤其是氯吡格雷中间代谢物的极纯同分异构物，即(7aS，2’S)-2-氧氯吡格雷以及由此被药学所接受的盐。本发明还涉及改良抗血小板、氯吡格雷缺陷的方法。所说的方法包括以自由或被药学所接受的盐分形式服用(7aS，2’S)-2-氧氯吡格雷的隔离极纯同分异构物，从而通过抑制血小板聚集来减轻血栓形成和(或)栓塞的症状。
发明背景
在西方文明中由血栓或血栓形成引起的症状是成人生病或死亡的主要原因。血管内血栓和栓塞是许多疾病的一般临床表现。止血系统未调节的激活有可能引发血栓形成和栓塞，减少向关键器官如大脑和心肌流动的血液。已经鉴定出了某些尤其容易得血栓形成和栓塞的患者群体。这些群体包括(1)术后固定化的患者(2)有慢性充血性心力衰竭的患者(3)有动脉硬化的患者，(4)有恶性肿瘤的患者，或(5)孕妇。虽然有一些特定的群体遗传或获得“血凝过快”或“血栓前”症状，这使得他们更容易得反复性血栓形成，但是大多数“易得血栓形成”的个体并没有可辨别的止血失调(哈里森内科学，第12版，麦格劳希尔)。
有效的主要止血要求三个关键因素：血小板黏附、颗粒缓释、血小板聚集。血小板在受伤的几分钟内粘附到血管下内皮的胶原纤维。维勒布兰德因素这一相互作用提供便利，尽管血管腔内产生了高剪切力，粘着糖蛋白仍然允许血小板黏附在血管壁上。维勒布兰德因素通过在血小板受点和内皮下胶原纤维间形成链接来完成该任务。
在主要止血栓子形成的过程中，等离子凝固蛋白被激活，从而开始二级止血。作为对于损伤生理反应的止血栓子与病理性血栓之间差别不大。血栓通常是发生在错误位置或错误时间的凝固。血液流动很慢的血管中形成的止血栓子或血栓有很多的纤维蛋白和捕获的红血球，同时含有少量的血小板。这些血栓通常形成于腿部静脉，可以突然中断和栓塞肺循环。反之，在血液流动较快的动脉中形成的凝块主要由血小板构成，有少量的纤维蛋白。这些动脉血栓可能很容易脱离动脉管壁，栓塞远点，引起短暂或永久性局部缺血。这在脑部或视网膜循环中尤其常见，可能导致包括一过性单眼盲(一时性黑蒙)或中风在内的暂时性神经功能障碍(短暂性脑缺血发作)。此外，越来越多的证据表明大多数心肌梗塞由粥样硬化冠状动脉内所形成的血栓引起。(以上论述主要摘录自哈里森内科学，第12版，麦格劳希尔)
细胞外核苷以及其血小板的受体是心血管系统的重要组成部分，具有如血小板激活和血管张力控制的功能。二磷酸腺苷(ADP)和腺苷三磷酸酶(ATP)对止血法的生理过程以及动脉血栓(2)的形成和扩张起到了关键作用。二磷酸腺苷自身是血小板聚集的薄弱兴奋剂，诱导较之于强烈兴奋剂的唯一可逆反应例如凝血酶或胶原蛋白。然而，由于它在血小板致密颗粒内大量存在，在血管损伤点一旦激活立刻缓释，二磷酸腺苷就成为了重要的所谓二级兴奋剂，它可以强化大多数的血小板反应，有助于血栓的稳定。细胞外核苷的受体属于P2一族，该族由两类膜受体组成：P2X配体门阳离子通道(P2X1-7)以及糖蛋白耦合P2Y受体(P2Y1，2，4，6，11，12，13，14)。各个受体在血小板激活和聚集时发挥特定功能，当然，这也说明了它们和血栓有联系。
既然二磷酸腺苷和腺苷三磷酸酶对于血小板激活起关键作用，其受体是抗血栓药物的潜在目标。腺苷三磷酸酶门阳离子通道P2X1和两个G蛋白耦合二磷酸腺苷受体，P2Y1和P2Y12有选择地引起血小板聚集和血栓的形成。由于P2Y12受体在血栓发展和稳定过程中发挥中心作用，它是抗血栓药物主要是噻吩并吡啶一类的化合物如噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷等的既定目标。
针对急性冠脉综合症(ACS)患者的抗血小板疗法的主要部分包括遭受早期经皮冠状动脉介入(PCI)和支架植入，是阿司匹林和氯吡格雷的联合运用。阿司匹林抑制血小板凝血噁烷A2产生以及血小板激活，将有较高血管事件发生率患者发生反复性局部缺血事件的风险降低22％(绝对风险降低率(ARR)大约为2％)，这是以大出血事件的几率增加大约60％(绝对风险增高率(ARI)大约为0.5％)为代价的。氯吡格雷通过阻塞血小板受体P2Y12抑制二磷酸腺苷诱导血小板激活，通过使用ACS结合对患者的阿司匹林疗法将反复性局部缺血事件的风险再降低20％(绝对风险降低率大约为2.1％)，此时大出血事件并未因阿司匹林单一疗法而在统计上有所增加。
氯吡格雷(式Ⅰ)在化学上称为“’(+)-(S)-甲基2-(2-氯苯基)-2-(6，7-乙烯二氧噻吩[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)醋酸盐”，目前正在考虑成为抑制血小板聚集的金本位。氯吡格雷作为硫酸氢盐、盐酸盐苯磺酸盐推向市场，在过去的12年多广泛用于控制局部缺血事件和其他心血管障碍效率。
然而，氯吡格雷有几个潜在的限制。首先，开始的行动被延迟，服用和疗法间存在时间滞后。光传输几何度测定(LTA)(5μM二磷酸腺苷离体)所测量的二磷酸腺苷诱发血小板聚集抑制50％的治疗重要水平直到使用氯吡格雷300毫克负荷剂量4-6小时或将该剂量增加到600毫克后两小时才达到。第二，存在剂量上线效应，将剂量从常规的300毫克增至三倍变成900毫克，只将二磷酸腺苷诱发血小板聚集抑制了60％(在5μM二磷酸腺苷时)，将血小板聚集(由二磷酸腺苷(离体)20μM诱发)减少不到50％。第三，由于对氯吡格雷治疗作出反应的个体间可变性较大，几乎所有包括氯吡格雷暴露血小板抑制的治疗水平的临床试验对于大多数患者来说并未实现。该患者群体称作氯吡格雷的“非响应者”或“差响应者”。非响应者占华裔人士群体的14％，占白种人的3-4％。整体来看，差响应者将近占整个患者群体的23％，据报道抑制活性的变化大约占整个患者群体的45％。已经在有特定CYP同等型(大约4％-18％的患者)表现患者身上发现了氯吡格雷的超快新陈代谢，该CYP同等型会引起更严重的流血事件，血小板聚集也会增多。鉴于临床试验的广泛可变性和数据，FDA要求氯吡格雷的标签应包括黑框警告，突出氯吡格雷对某些类别患者的无效性，建议对基因型患者进行筛选在治疗之前鉴别出对氯吡格雷的差响应者。
人们发现氯吡格雷抑制活性的变化(P-糖蛋白基质)来源于使氯吡格雷新陈代谢的肝酶活性的差异同样是因为氯吡格雷有限的肠道吸收。一旦摄入氯吡格雷，它就会经历一系列的新陈代谢反应，产生代谢物。这些反应由CYP 450以及肝脏人类羧基酯酶(hCE)进行调解。氯吡格雷的代谢途径如下所示(方案1)。之前并未建议使用特定代谢物作为氯吡格雷位置对患者的服用药物。
方案1：氯吡格雷的代谢路径
用最近认证的药物对患者进行治疗，即普拉格雷使他们更容易受流血事件影响，这可能威胁到生命，对60公斤以下75岁以上的患者要限制普拉格雷的使用。人们也发现普拉格雷可以增加有肝硬化风险患者的肝病或肝毒，因此FDA建议进行药物警戒，普拉格雷怀疑是致癌物质。至于这些严重的负面作用，氯吡格雷相对较安全，一般流血和肝毒较少。此外，由于用氯吡格雷而不是用普拉格雷对患者进行治疗，心血管死亡的发生率也大大降低，由此氯吡格雷的功效得到提升，这很有可能降低患者群体得血栓和或栓塞的风险，与其他结构改良药物相比这一效果大大改善。
(2’S)-2-氧-氯吡格雷是在氧化代谢过程中形成的中间代谢物，如上方案所示。氯吡格雷的活性代谢物具有如式Ⅲ所示的结构，且根据记录，只有一个异构物被发现可以抑制血小板，然而，它的绝对结构还未确定。文献(Hagihara等人，药物金属底座，药代动，23(6)：412-420(2008)&第54届ASMS质谱分析法和同盟会议，2008)中记录了4R，1，S-异构物的活性代谢物。文献中并未提及该活性代谢物作为一种治疗化合物的用法，因为由于它的瞬态性和高反应性特征，不存在噻吩并吡啶衍生物。预期在2-位置由氯吡格雷氧化出三个不同的异构物，所有的异构物之间可以相互转换，如下所示：
当2-氧-氯吡格雷呈现式Ⅱ的结构时，它在位置7a处产生一个额外的手性中心，且这样可以使存在于2个不同的手性异构物成为可能。然而，由于式Ⅵ中噻吩环的芳香特性以及处于结构Ⅱ、结构Ⅵ和结构Ⅶ之间化合物的关联的瞬态转换和酮-烯醇形式的动态平衡，该手性中心将被破坏且预计发生2-氧氯吡格雷在7a位置的外消旋，这将导致式Ⅱ的化合物作为异构物的混合物而存在。实践证明，在服用氯吡格雷时，活性代谢物的两个异构物都会产生，这意味着中间体氧氯吡格雷以几乎相等的比例存在成为立体异构体的混合物(血栓Haemost 2011；105:696-705)。
此外，普拉格雷代谢路径在文献中有详尽阐述(参考：Farid和a/，药物代谢和处置，2007，vol.35，p.1096-1104)，这提供了关于式Ⅱ、式Ⅵ和式Ⅶ中同分异构物的可能的代谢路径的其他信息，并揭示了式Ⅱ中产生的活性代谢物只显示了药理学活性。
因此，存在还未得到满足的医学需求，当前选择如氯吡格雷和普拉格雷的治疗方案对这种医学需求没有贡献。
因此有必要提供改良药物或改良氯吡格雷来改善它的严重局限性，这包括起效缓慢、个体间变异性大、代谢物状态(metabolizers status)差、剂量上限效应，同时也要通过增加它对二磷酸腺苷(ADP)诱发血小板聚集的抑制能力来提高氯吡格雷的功效。
发明总结
本发明人员已经发现，尽管氯吡格雷视为现在可用抗血小板药物的黄金准则，但由于以上原因，氯吡格雷的使用在以一种持续的方式安全地抑制血小板快速聚集方面显示出大量临床的重大局限。因此该发明旨在为血栓和栓塞的治疗和预防提供新物质，以及用于这些治疗的组合物，这至少改善了上述讨论的氯吡格雷的一个临床缺陷。
令人惊讶的是，现已证明用立体选择的方式从异构体的混合物中分离出大体上上无相反异构体的2-氧-氯吡格雷的单一活性异构体是可能的。与之相反的是，根据它们各自位置小组的分配(根据方案1式Ⅱ所示的编号)，氯吡格雷活性代谢物的高活性异构体已自2-氧-氯吡格雷中产生，它的结构为(7aS，2’S)。高活性由临床前药理学评估进行确认。令我们惊奇的是，分离的同分异构物保持稳定，且在正常条件下不会通过酮-烯醇互变和/或平衡转变为(7aR，2’S)。正常条件下即使是在溶液里，本发明的化合物仅显示出成为异构体的混合物的微不足道的转化。
因此一方面，本发明提供了异构浓缩的和大体上纯的分离的(7aS，2’S)-2-氧-氯吡格雷{化学名称：甲基(7aS，2’S)-2-(2-氯苯基)-2-(2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]-5-吡啶-2-酮)醋酸盐}及其用于医药应用的药学上的可接受的盐。本发明的化合物以大体上纯的状态制造，相当稳定，且也适用于制造用于长期储存和药学使用的药品(剂型)。本发明的化合物大体上不含其他异构物，例如式Ⅵ和式Ⅶ的化合物，除了式IIB的同分异构物。这里的大体上不含是指这些单个或累积的化合物的量少于10％，优选少于5％，更优选少于3％，再更优选少于1.0％。
另一方面，本发明包括一种新的自异构体混合物中合成大体上纯的(7aS，2’S)2-氧-氯吡格雷异构体的方法，大体上纯的(7aS，2’S)2-氧-氯吡格雷异构体通过手性选择合成而得到，手性选择合成包括用例如硫酸、磺酸例如甲烷磺酸、苯磺酸等等的酸处理所述的异构体混合物，以及选择性地使本发明的化合物结晶。(7aS，2’S)-异构物的结晶可以与(7aR，2’S)异构物的连续或同时转化一起进行或没有转化多余的(7aR，2’S)同分异构物。该同分异构物是以固体形态的完全转化了的立体构型产生的。被选择性沉淀的盐可以用于药物制备或用适当的碱中和来获得自由形态的异构纯化合物。
然而在本发明的另外一种实施方案中，(7aS，2’S)/(7aR，2’S)异构体的混合物可能在极性有机溶剂中被处理，并通过任选地种下纯的异构体晶体以及分离晶体化合物作为纯异构体的方式而被允许选择性结晶纯(7aS，2’S)异构体。(7aS，2’S)-异构体的结晶可能与(7aR，2’S)异构体的连续或同时转化一起进行或没有转化多余的异构体。在该过程中，(7aS，2’S)2-氧-氯吡格雷以自由碱形态以大体纯的形式被分离，其可能通过用合适的酸转化为药学可接受的盐。
本发明也为需要这种治疗的患者提供了一种治疗和/或预防血栓和/或栓塞的方法，该方法包含服用一定数量的分离的(7aS，2’S)2-氧-氯吡格雷或药学可接受的盐，同时避免和/或减轻了与式Ⅳ、式Ⅵ或式Ⅶ中氯吡格雷酸性代谢物有关的副作用。否则，没有本发明的化合物的出现，这是不可能的。
作为本发明这方面的优选的实施方案，这种方法获得了比下面因要去除服用氯吡格雷时的多余代谢物和其他异构体而服用更多剂量的氯吡格雷所观测到的更好的临床效果。
作为本发明这方面的优选的实施方案，这种方法导致了氯吡格雷活性代谢物的体内形成物与下面服用更多剂量的氯吡格雷相比处于更高或相等的浓度。
从本发明的各方面来看，服用分离的大体上纯的(7aS，2’S)2-氧-氯吡格雷后治疗作用的发生至少比下面服用更多剂量的氯吡格雷快50％。
此外，从本发明的各方面来看，可以服用不同量的分离的(7aS，2’S)2-氧-氯吡格雷或药学可接受的盐。例如，服用量可能是20至40毫克，且大体上氯吡格雷的较大剂量可能达到300毫克。或者，大体上纯的(7aS，2’S)2-氧-氯吡格雷或其一种盐的量可能达到35-80毫克，此处大体上氯吡格雷的等效较大剂量可能达到600毫克。从替代的实施方案中，大体上纯的(7aS，2’S)2-氧-氯吡格雷或其一种盐的量可能达到50-100毫克，且大体上氯吡格雷的较大剂量可能达到900毫克。在更进一步的实施方案中，大体上纯的分离的(7aS，2’S)2-氧-氯吡格雷或其一种盐的量可能达到3-15毫克，且大体上氯吡格雷的较大剂量可能达到75毫克。或者，大体上纯的分离的(7aS，2’S)2-氧-氯吡格雷或其一种盐的量可能达到6-20毫克，且大体上氯吡格雷的较大剂量可能达到150毫克。应当理解，公式的化合物的不同的盐可能有不同的分子量，因此为了剂量计算的目的，基于化合物非盐形态的量(也就是基准)。
作为涉及给患者服用一系列重复剂量的一种替代疗法，较高的负荷剂量过后可能紧接着是一次或多次维持剂量。例如，可以给患者服用20-60毫克大体上纯的(7aS，2’S)2-氧-氯吡格雷或其一种盐的负荷剂量，造成在大多数患者群体中对诱发人类血小板聚集的二磷酸腺苷的抑制性在50％以上。在本发明的某些实施方案中，这个或替代的给患者服用的负荷剂量过后可能紧接着是3-15毫克大体上纯的(7aS，2’S)2-氧-氯吡格雷或其一种盐的维持剂量，造成二磷酸腺苷对诱发人类血小板聚集的二磷酸腺苷的抑制性在50％以上。
根据本发明的第4方面，发明提供了一种在对血栓和栓塞进行治疗和预防时服用一剂氯吡格雷后观测到的最大程度减少个体间血小板反应变异性和新陈代谢负荷的方法。上述方法包括给需要其的患者服用大体上纯的(7aS，2’S)2-氧-氯吡格雷或它的药学可接受的盐。
该个体间变异性可能是由CYP450亚型或它的多形态表现造成的。例如，在CYP2C19*2等位基因或CYP2C19*17等位基因。此外(或者)，个体间变异性可能是由于P-糖蛋白的流量输送造成的。
根据本发明的第5方面来看，发明提供了治疗或预防血栓或栓塞的方法，该方法包括服用大体上纯的(7aS，2’S)2-氧-氯吡格雷或药学可接受盐以及质子泵抑制剂。
从本发明的各方面来看，这里提及的方法可能额外地包括服用一种或多种额外药物的步骤。这些可能包括例如从阿司匹林、西洛他唑以及双嘧达莫中选取的抗血小板药剂。这些额外的药剂可能会同时、连续或随后或与重要活性成分一起服用。
根据本发明的第6方面，发明提供了这里提到的方法中所使用的组分。为了免除疑问，以服用一定量的活性成分作为大体上纯的(7aS，2’S)2-氧-氯吡格雷或一种药学可接受的盐为参考，这可能包含在发明这方面的组成范围之内。
根据本发明的第7方面，发明提供了大体上纯的(7aS，2’S)2-氧-氯吡格雷或一种药学可接受盐的一种固定剂量成分，以该成分包括1-60毫克剂量的大体上纯的2-氧-氯吡格雷异构体或其一种盐为特征。
在本发明的一种优选的实施方式中，固定剂量成分包括其中一剂5-30毫克的大体上纯的(7aS，2’S)2-氧-氯吡格雷或其一种药学可接受的盐。固定剂量成分可能额外地或作为替代地包括一种或多种从阿司匹林、西洛他唑以及双嘧达莫中选取的抗血小板药剂。
通过使用大体上纯的同分异构体(7aS，2’S)-2-氧-氯吡格雷或其一种盐使本发明的优点得以了解，反过来这大体上无式IIB中的同分异构物。
构造
附图简要说明
图1.(7aS，2’S)-氧-氯吡格雷硫酸氢盐通过手性柱AD-H的代表性高效液相色谱图；
图2.(7aS，2’S)/(7aR，2’S)-氧-氯吡格雷碱的混合物通过手性柱AD-H的代表性高效液相色谱图；
图3.大体上纯的(7aS，2’S)-氧-氯吡格雷游离碱通过手性柱AD-H的代表性高效液相色谱图；
图4.(7aS，2’S)/(7aR，2’S)-氧-氯吡格雷盐酸盐通过手性柱AD-H的代表性高效液相色谱图；
图5.(7aS，2’S)-氧-氯吡格雷游离碱的代表性红外辐射光谱；
图6.(7aS，2’S)-氧-氯吡格雷硫酸氢盐的代表性红外辐射光谱；
图7.(7aS，2’S)/(7aR，2’S)-氧-氯吡格雷盐酸盐的代表性红外辐射光谱；
图8.大体上纯的(7aS，2’S)-氧-氯吡格雷游离碱的代表性粉末的X射线衍射图；
图9.(7aS，2’S)-氧-氯吡格雷硫酸氢盐的代表性粉末X射线衍射图；
图10.(7aS，2’S)/(7aR，2’S)-氧-氯吡格雷盐酸盐的代表性粉末X射线衍射图；
图11.(7aS，2’S)-氧-氯吡格雷硫酸氢盐的代表性差示扫描量热图。
发明的详细说明
除非另有规定，这里使用的所有技术和科技术语与该发明所属领域一个普通技术人员通常所理解的相同含义。虽然在实践或验证本发明时可以使用与这里提及类似或相等的任何方法和材料，但这里说明了优选方法和材料。为了对发明进行说明，以下详细说明了某些术语。
除非有与此相关的规定，术语“包括(including)”“包括(includes)”“包含(comprising)”“包含(comprises)”的任一个是指“包括但不限于”，且不应被解释以限制任何一般的陈述而致使其遵从紧随其后的特殊或类似的事项或事情。发明的实施方案并非互相排斥，但是可能以不同的组合进行实施。给出所描述的发明的实施方案以及所披露的例子是为了进行说明而不是限制如所附加的权利要求所阐明的发明。
人们很惊奇地发现，分离大体上纯的(7aS，2’S)2-氧-氯吡格雷(式IIA)或作为一种药学可接受的盐是可能的，它们可以给人体服用，以便以更快起效的方式获得对二磷酸腺苷诱发血小板聚集的较高的抑制性，这会改进氯吡格雷的一个或多个缺陷。本发明满足了血栓和栓塞治疗和相关疾病情况长期以来的需求。下面的特殊实施方案和情况详细说明了发明的各个方面。
与这种看法相反，奇怪的是，本发明人员可以分解出式IIB中基本无相反立体异构体的2-氧-氯吡格雷的单一异构体，与混合物相比，这能够更高效地提供预期绝对构型的活性代谢物。采用一种异构体{(7aR，2’S)-同分异构物}自异构体混合物中借助或不借助相反立体异构体{(7aR，2’S)-同分异构物}通过烯醇形式的动态转化的方式而进行的优先立体选择性结晶实现了本发明。2-氧-氯吡格雷可以以三种异构形式存在，即式Ⅱ、式Ⅵ和式Ⅶ的构造。其中之一只能产生额外的手性中心，因此只有一个结构式Ⅱ显示出手性同分异构现象，并因此产生了两个手性同分异构体，最重要的是，它们中间只有一个可能在体内释放氯吡格雷活性代谢物的预期同分异构体。虽然式Ⅶ的化合物发生新陈代谢可以在体内打开噻吩环，但有趣的是，它们中没有一个表现出趋于二磷酸腺苷受体的活性(Phriello等人，药物代谢和处置，2002，1288-1295页)，且这样，正是这种可以释放适当的氯吡格雷代谢物的同分异构体成为了药理学关注的对象。一旦环中的双键在四氢吡啶核和噻吩环间翻转，7a位置的手性中心就会被破坏，尤其是在它形成过程中会产生同分异构体的混合物。因此，到目前为止还没有可用的报道来排它地单独有选择地分离同分异构物之一。与这种看法相反，现在已经可以分离结构式IIA的独有的同分异构体，令人惊异的是，分离的同分异构物保持稳定，且对通过酮-烯醇互变和平衡而转化为混合物有抵抗性。本发明的化合物显示出在正常条件下甚至在溶剂中只有微不足道的转变为同分异构体的混合物。本发明的化合物大体上不含其他异构体，例如式Ⅵ和式Ⅶ中的化合物，除了式IIB中的同分异构物。这里的大体上不含是指这些单个或累积化合物的量在少于10％，优选少于5％，更优选少于3％，再更优选少于1.0％。
本发明提供了合成大体上纯的(7aS，2’S)2-氧-氯吡格雷的方法。这个过程包括通过我们共同待决申请中披露的合成路线首先合成(7aS，2’S)/(7aR，2’S)-2-氧-氯吡格雷的混合物。根据本发明，这个过程包括使甲基(R)-2-(4-硝基苯基磺酰-2(2-氯苯基)醋酸盐和5，6，7，7a-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-酮反应来形成式IIA和IIB中化合物同分异构体的混合物，这些混合物可能包含式Ⅵ和式Ⅶ中一定数量的式IIA和IIB的化合物，以及用酸处理上述同分异构体的混合物，例如硫酸、磺酸例如甲烷磺酸、苯磺酸等，以及有选择地使(7aS，2’S)-同分异构体结晶。优选地，该过程通过(7aS，2’S)-同分异构物的转化建立，这样非活性同分异构体可以转换为活性化合物，从而恢复使用。本发明的异构体制造时完全保留了固体形式的立体结构。本发明的异构体具有独特的高级药理学活性特征。这个过程可以使(7aS，2’S)2-氧-氯吡格雷直接以它的酸式盐形态进行分离，在适当反应条件下可能转变为游离碱形态。本发明分离化合物的过程可以在适当的温度进行，0-30℃为宜。
方案2：(7aS，2’S)2-氧-氯吡格雷的合成
本发明的异构体具有独特的药理学活性、进一步的NMR结构鉴别以及来自剩余异构体的手性HPLC特征。这说明了来自异构体混合物的旋光度特性。
酸比较适宜从酸类物质如硫酸或磺酸例如甲烷磺酸、苯磺酸等中选取。分离和立体选择性转化受适当的溶剂影响。该溶剂可以从有机溶剂中选取。适当的溶剂包括极性溶剂如C1-C4醇类、酯类和酮类。典型的C1-C4醇类包括甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等等。典型的酯类溶剂包括乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯等等。酮类包括但不限于丙酮、甲基乙基酮；腈类例如乙腈。
根据本发明，在这个过程中，首先得到了2-氧-氯吡格雷同分异构混合物溶液，然后将所选择的酸添加到该溶液中。应在适合反应的供暖或制冷的条件下进行这些步骤，这根据选择的溶剂和使用的酸来决定。反应温度从冰冷到室温不等。混合物可以在合适的冷却条件下保持一定时间，以便充分的晶体至立体选择性地沉淀物析出。结晶过程在一定的充足时间内进行以使完全转化为(7aS，2’S)-异构体，适宜的时间为5-20小时。
在本发明的另一种实施方案中，可以在极性有机溶剂中处理(7aS，2’S)/(7aR，2’S)-异构体混合物，且允许选择性结晶(7aS，2’S)-异构体，使它分离成纯的异构体。该混合物可以和大体上纯的(7aS，2’S)-异构体游离碱一起被选作晶种来帮助选择性结晶。(7aS，2’S)-异构体的结晶的发生可能伴随着(7aR，2’S)-异构体相继的或同时转化，或者不存在多余(7aR，2’S)-异构体的转化。优选地，该过程和(7aR，2’S)-异构体的转化一起发生，这样多余的异构体就可以转换为活性化合物，从而恢复使用。在这个过程中，(7aS，2’S)2-氧-氯吡格雷以游离碱形态的大体上纯的形式被分离。通过在合适溶剂中用合适的酸处理，(7aS，2’S)2-氧-氯吡格雷碱可以转化为它的药学可接受的盐。
分离和立体选择性转化受合适的溶剂影响。所发现的有用的溶剂是极性有机溶剂。合适的溶剂包括乙酸乙酯、醇如甲醇，单独的或混合形式的。
使用手性高效液相色谱法来进行产品特性描述和异构体量化。分析情况如表1所示：
表1
注：每次分析都要注入新鲜配制的样本。
图1-图2为纯异构体和异构体混合物的典型高效液相色谱法色谱图。
图5-图11为X射线粉末图样，红外辐射光谱和差示扫描量热法数据。
式Ⅱ的化合物是氯吡格雷的中间代谢物。尽管该代谢物的结构和氯吡格雷代谢路径的位置已经为人知晓将近20年，但在之前并无人提及它作为活性剂用于治疗血栓和/或栓塞的用途。部分原因是,人们之前已经发现该代谢物和这里提到的在代谢路径中被鉴定为式Ⅳ一种是怠惰的。此外，由于氧-氯吡格雷的异构性质和它成为式IIB、式Ⅵ和式Ⅶ的异构体的异构混合物的转化，没有本发明的出现，单一异构体就不可能存在。
本发明人员已经能够制备出大体上纯的(7aS，2’S)2-氧-氯吡格雷或一种药学可接受的盐，以便可以代替氯吡格雷直接方便地给患者服用，并且，如果不是所有的缺点都是和使用氯吡格雷联系在一起的话，这改进了一些。
通过给患者服用式Ⅱ中大体上纯的(7aS，2’S)2-氧-氯吡格雷的化合物，减少了体内非活性代谢物的数量。此外，这不仅减少了将式Ⅱ中化合物(与氯吡格雷截然相反)转变为活性代谢物的CYP调解步骤，也减少了非活性氯吡格雷代谢物产生过程中CYPs的代谢负载。因此，这有效地降低了CYP对患者代谢氯吡格雷功效能力的影响。
本发明提供了治疗和/或预防血栓和/或栓塞的方法，这种方法包括服用既定剂量的分离的大体上纯的(7aR，2’S)2-氧-氯吡格雷(式IIA)或一种药学可接受的盐，这样导致了氯吡格雷活性代谢物的体内形成物与服用较大剂量的氯吡格雷相比，处于相等或更高的浓度。在优选的实施方案中，较之于服用传统治疗剂量的氯吡格雷，本发明使为达到活性代谢物治疗浓度所要求的活性成分剂量的大量减少成为可能。因此，剂量的耐受性和功效大大提升。
本发明不仅通过在较短时间内获取50％以上的二磷酸腺苷诱发血小板聚集的抑制性以改善治疗作用的开始，而且消除了与非活性代谢物(例如式Ⅳ)相关的负面作用，减少了肝脏上的代谢负载。
从本发明的各方面来看，可以服用一种或多种附加活性化合物，包括抗血小板药剂如阿司匹林、西洛他唑、双嘧达莫以及类似的药剂。抗血小板药剂可能采用与氯吡格雷活性代谢物类似或不同的机制运转，从而获得抗血小板活性的期望水平。第2种或后续的抗血小板药剂可以单独、连续或与其中大体上纯的(7aS，2’S)2-氧-氯吡格雷或药学可接受的盐同时服用。
从本发明的各方面来看，20-100毫克大体上纯的(7aS，2’S)2-氧-氯吡格雷或药学可接受的盐应作为初始载荷剂量服用。如果有必要，最后可能服用低达3-20毫克的维持剂量，这样活性代谢物的系统浓度就等于或大于分别服用300-900毫克氯吡格雷的载荷剂量和75-150毫克氯吡格雷的维持剂量所达到的量。本发明的载荷剂量在20-80毫克为宜，维持剂量在5-15毫克为宜。如果预期抑制性等于或稍微低于氯吡格雷所提供的抑制性，可能还是要服用更少的剂量。以上剂量适合于平均体重在60公斤的人群。根据患者体重、疾病的严重性以及CYPs的遗传多态性，剂量的调整可能是有必要的，由医师针对目标血小板的抑制来斟酌决定。
从本发明的各方面来看，发明提供了这里提及的方法中使用的成分。例如，本发明提供了固定剂量的药物成分，包括其中1毫克-60毫克的分离的大体上纯的(7aS，2’S)2-氧-氯吡格雷或药学可接受的盐以及一中或多中药学可接受的赋形剂。本发明的固定剂量组合物可能与一中或多中包括抗血小板或心血管药剂如阿司匹林、西洛他唑等的活性化合物一起服用，其可能以与氯吡格雷活性代谢物类似或不同的机制进行运行。
式IIA化合物的创造性选择极大地有助于相对使用氯吡格雷在抗血小板治疗上的改善，并且将疗效提高大约5-10倍或更多，同时减少了相关的毒性或副作用或与氯吡格雷治疗有关的代谢负荷。
本发明能够在服用之后短时间内提供所需氯吡格雷活性代谢物异构体的有效治疗浓度，这样不仅能够提高起始作用，而且能够获取高于50％的二磷酸腺苷诱导血小板聚集的抑制性。相较于氯吡格雷需要4-6个小时，起始作用能够在(按照50％的二磷酸腺苷诱导血小板聚集体抑制计算)少于1小时的时间获得，更优选在30分钟以内。不考虑式IIA中的化合物剂量，最大血小板聚集物能够在服用之后少于1小时的时间内形成。本发明也改善了使用更高剂量的氯吡格雷时所观察到的剂量上限效应，同时提供了在肝脏中的明显更高的活性代谢物产量以及降低了代谢物负载。此外，因为氯吡格雷为一种P-糖蛋白Pgp基质，其吸收能力受Pgp抑制因子或诱导物的影响，这可能改变氯吡格雷的临床疗效。这种效应也应通过服用本发明的组合物被降低到较大程度。此外，本发明可允许质子泵抑制剂与式IIA组合使用。人们认为，这是由于PPI’s是CYP2C19的抑制因子，通过使用本发明的组合物和方法，CYP2CI9的作用(其在氯吡格雷的新陈代谢中起到重要作用)被大大降低。
除了提高活性代谢物浓度和实现更为有效的血小板抑制活动，，本发明的组合物和方法也可以降低由于服用氯吡格雷后氯吡格雷酸(式IV)的形成所观测到的毒性和/或有关的副作用。氯吡格雷在小白鼠体内的致死剂量约为每千克5000mg，90％的氯吡格雷在人体中转换成为氯吡格雷酸。因此，看上去大约有90％的氯吡格雷毒性可能与氯吡格雷酸代谢物(式IV)有关。考虑到本发明的组合物和方式有利于减少患者摄入活性成分的剂量，同时也能消除氯吡格雷酸代谢物等的形成，与目前所使用的氯吡格雷疗法相比，在服用之后，有关毒性或不良副作用将降低至少9-10倍。
根据本发明，其组合物和方法中的化合物优选以其药学可接受的盐的形式应用。
这类酸式盐的例子包括带无机酸盐，尤其是氢卤酸(如氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸或氢氯酸)、硝酸、碳酸、硫酸；低烷基磺酸盐，如甲磺酸、三氟甲硫酸或乙磺酸；芳磺酸酸(arylsulfonic acids)的盐，如苯磺酸或p-甲苯硫酸；机羧酸的盐，如乙酸、丙酸、丁酸、富马酸、酒石酸、草酸、丙二酸、马来酸、苹果酸、丁二酸、苯甲酸、苯基乙醇酸、抗坏血酸、乳酸、葡萄糖酸或柠檬酸。根据本发明，非药学可接受的盐可以在制备用于本方法和组合物的化合物中使用。理想的盐是硫酸氢盐(重硫酸盐)和苯磺酸盐。
本发明的方法和组合物可以进一步采用一中或多中活性化合物，包括心血管药物和抗血小板药物，如阿司匹林、西洛他唑、潘生丁及类似物，其可能通过一种与氯吡格雷活性代谢物相同或不同的机理运行，进而实现所需要的抗血小板活性水平。第二种或其后的抗血小板药物可以和式IIA中的化合物或作为其药学可接受盐同时或在其之后单独给予患者服用，。本发明包含由此的这些变动，从而实现所需的抑制血小板聚集的目标。
在其他方面，本发明提供一种式IIA化合物及其药学可接受的盐的固定剂量的药物组合物，其中所述式IIA化合物的剂量是从1mg到60mg的范围中选择，并且该组合物有选择性地包括药学可接受的辅料。本发明的固定剂量的组合物可能包含或与一中或多中活性化合物一起给予患者服用，活性化合物包括抗血小板药物/心血管药物，例如阿司匹林、西洛他唑或其他类似物，其可能按照与氯吡格雷活性代谢物相同或不同的原理运行。
本发明的固定剂量的药物组合物优选作为速释型或缓式制剂类型日用口服。
剂型可以可配制成单一单位剂量、两个单独的单位剂量和/或本领域已知的各种变化中的任何一种，但不限于药片、药丸、硬胶囊、软胶囊、药袋和重组的散剂。
本发明的剂型可以进一步包含不溶于水的渗透性聚合物，此处定义为“改进的释放的聚合物”，进而调节其释放曲线。这些聚合物可以涂在配方上，如药片、微粒、胶囊，或涂在药丸上，或和其他任何以上所列举式中的配料混合在一起。
在一个实施方式当中，本发明的药物组合物以药片形式提供，这种药片通过将表面活性化学剂和辅料混合在一起制备而成。典型的辅料包括稀释剂、填充剂、粘结剂、润滑剂、崩解剂、助流剂、着色剂、色素、在掩蔽剂、改进的释放的聚合物、甜味剂、塑化剂以及任何可接受的辅助物质，如吸收促进剂、透皮吸收促进剂、表面活性剂、有限的表面活性剂，和专用油。辅料的例子包括磷酸钙，如磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、磷酸(三)钙等；微晶纤维素、粉状纤维素；淀粉、预糊化淀粉；羟基乙酸淀粉钠；葡萄糖结合剂；甘露糖醇、山梨糖醇；聚乙烯吡啶酮；乙基纤维素；乳糖；高岭土；硅酸；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、矿物油、甘油、月桂硫酸酯钠、聚乙二醇；和/或滑石粉。羟基乙酸淀粉钠、滑石粉和润滑剂硬脂酸镁可以用于制备本发明的合成物以辅助药片制造。式IIA中化合物的预混合料可以通过将所述化合物与配料混合获得，之后或者直接将混合物挤压成为药片，或将所述混合物有选择性地和其他合适的原料一起装进胶囊，从而获取最终剂型。式IIA中化合物自由形态的一个单元剂量可通过对该化合物与可接受原料如聚合物的适当加工以粒状预混料的形式获取，这种粒状预混料能够直接与额外辅料一起压缩或制造。
本发明的组合物和方法可以应用于病理状态的预防和治疗，这些病理状态例如心血管和心血管系统紊乱，如与动脉硬化有关或与糖尿病有关的血栓栓塞，如带溶栓治疗后血栓再形成、梗塞、心房纤维性颤动或使用人造血管或冠状动脉旁路或与稳定型和不稳定型心绞痛有关的不稳定型心绞痛、大脑梗塞、血管形成术后再狭窄、动脉内膜切除术或金属血管内假肢安装。
式Ⅱ的化合物或其酸式盐能够通过示例中插图说明的方式获得。
式IIA的化合物的制备和药理评价介绍如下：
实施例1：2-氧氯吡格雷(7aS，2’S)/(7aR，2’S)异构体混合物的制备
a)甲基-(R)-2-羟基-2-(2-氯苯基)醋酸盐
在一个四颈圆底烧瓶内，取500克的(R)-2-氯代马来酸放入2000毫升的甲醇里。然后加入18.8克的硫酸并加热至回流，至完全反应。接着在减压条件下蒸馏出多余的甲醇。剩余物放入二氯甲烷中并用碳酸氢钠水溶液进行清洗。在减压条件下二氯甲烷被蒸馏出，获得522克的甲基-(R)-2-羟基-2-(2-氯苯基)醋酸盐，用作油。产量：94％，纯度：98.5％。
b)甲基(R)-2-(4-硝基苯基磺酰基氧)-2(2-氯苯基)醋酸盐
在一个四颈圆底烧瓶中于氮气环境下加入640毫升二氯甲烷、221克4-硝基化苯磺酰氯(4-Nitro benzene sulfonyl chloride)、12.1克4-二甲氨基吡啶和200克甲基(R)-2-羟基-2(2-氯苯基)醋酸盐。使之温度冷却到约0℃，并加入101克三乙胺。在0℃的温度条件下搅拌混合物直到反应结束。反应物料在盐酸溶液中进行淬火并用二氯甲烷萃取，在减压条件下二氯甲烷层被浓缩。
经浓缩之后获取的油性物料之后通过在醋酸乙酸-乙烷混合物中纯化，并在减压条件下干燥，最终获取281克甲基(R)-2-(4-硝基苯基磺酰基氧)-2(2-氯苯基)醋酸盐。产量：73％，纯度：93％。
c)甲基(7aS，2，S)/(7aR，2，S)-2(2-氯苯基)-2-(2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3.2-c]-5-吡啶-2-酮)醋酸盐。
在一个四颈圆底烧瓶中于氮气环境下加入1000毫升氰化甲烷、49.5克的5，6，7，7a-四氢化-4H-噻吩[3，2-c]吡啶-2-酮氯化氢、55克碳酸钠和100克甲基(R)-2-(4-硝基苯基磺酰基氧)-2(2-氯苯基)醋酸盐，且将该混合物加热到约50℃。反应结束后，过滤反应物料，将滤液浓缩，并将浓缩物料投入二氯甲烷中，用清水洗净并在减压条件下进行浓缩。使用IPA.HCI溶液在异丙醇(IPA)中对油质残渣进行处理，并将其过滤，进而获得异构体混合物作为盐酸盐。向其中添加碳酸氢钠溶液直到PH值变为碱性。接着于二氯甲烷(MDC)中萃取产品。MDC层经过清水清洗、干燥、蒸馏后获得作为油质滤渣的本产品。
当通过手性高效液相色谱时(7aS，2’S)/(7aR，2’S)异构体所占比例:53.62/46.38％。
实施例2.甲基(7aS，2，S)-2-(2-氯苯基)-2-(2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]-5-吡啶-2-酮)醋酸盐
在一个四颈圆底烧瓶中于氮气环境下，取150毫升乙基醋酸盐-甲醇和70克异构体混合物((7aS，2，S)/(7aR，2，S)-异构体的比例＝53.62:46.38))，并加热使其溶解，在室温条件下搅拌20小时，将所得的晶体过滤并将固体颗粒干燥，获得52克的甲基(S)-2(2-氯苯基-2-(2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]-5-吡啶-2-酮)醋酸盐。产量＝60％；当通过手性高效液相色谱时(7aS，2，S)/(7aR，2’S)-异构体的比例：99.5:0.5。
收集在BRUKER 400MHz型号仪器中的1H-NMR(DMSO-d6)光谱已显示出与式Ⅱ游离碱结构相应的值，示于表2中:
表2
#m-多重谱线，s-单谱线，d-双重线的双重线。
符合(7aS，2·S)结构的物质的单晶分析数据
实施例3:甲基(7aS，2，S)-2-(2-氯苯基)-2-(2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]-5-吡啶-2-酮)硫酸氢乙酯的制备
在一个四颈圆底烧瓶中，于氮气环境之下加入1750毫升的丙酮和70克的甲基(S)-2(2-氯苯基)-2-(2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]-5-吡啶-2-酮)醋酸盐异构混合物((7aS，2，S)/(7aR，2，S)-异构体的比例同分＝51.42:47.48)。将其冷却到约5℃，缓慢加入20.8克的硫酸。加入硫酸之后，在约20-30℃对其进行搅拌。在减压条件下将其过滤并干燥，获取84克的甲基(7aS，2’S)-2(2-氯苯基)-2-(2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]-5-吡啶-2-酮)硫酸氢乙酯。产量＝93％；经高效液相色谱法计算的纯度＝99.5％，经手性高效液相色谱法计算的异构体比率＝99.8:0.2。
收集在BRUKER 400MHz型号设备上的1H-NMR(DMSO-d6)光谱显示了与IIA的硫酸氢盐结构相应的数值，显示在以下表3中：
表3
化学位移值(δ/ppm) 分配(多样化#，质子数量，位置*)
1.69-1.79 (m，lH，a)
2.45-2.52 (m，lH，b)
3.06-3.08 (m，2H，c)
3.72 (s，3H，d)
3.92-3.95 (d，lH，e)
4.39-4.42 (d，lH，0
4.63-4.68 (m，lH，g)
5.43 (s，lH，h)
6.26 (brs，2H，i)
6.45 (s，lH，j)
7.46-7.60 (m，4H，k)
#m-多重谱线，s-单谱线，d-双重谱线，brs-宽的单峰
实施例4:甲基(7aS，2，S)-2-(2-氯苯基)-2-(2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]-5-吡啶2-酮)苯磺酸乙酯的制备。
在一个圆底烧瓶中取2.5克的甲基(S)-2(2-氯苯基)-2-(2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]-5-吡啶-2-酮)醋酸盐(异构体混合物)。在大约50-60℃的条件下加入异丙醇。接着加入1.17克的苯磺酸。产品被允许选择性结晶出来，然后冷却，并保持在室温，于真空条件下对晶体进行过滤并干燥，获取3.2克本产品。
药理学和毒理学
以下报告的药理学和毒理学结果同时从毒性和耐受性以及从活性角度，尤其是从抑制血小板和血栓形成的角度对本发明组合我的性能进行证明。
毒理学研究
本发明的组合物表现出极强的耐受性和较低的毒性。并且，于急性、慢性、亚慢性和延迟毒性条件下在不同类型的动物身上进行的实验，都没有表明，在这些实验期间进行的生化、宏观或微观检查中出现了任何局部或全身的反应、干扰或异常。
药理学研究
按照文献中记录的每条标准程序对本发明组合物的血小板积聚抑制活性毒性与氯吡格雷的血小板积聚抑制性和毒性进行对比(Cardinal，D.C.和Flower，R.J.(1980)J.Pharm.Meth.Vol.3，pp:135-158；Ingerman-Wojenski等人.(1983)Thromb.Haemost，Vol.51，pp:154-156.)。
化合物的血小板聚集抑制活性和抗血栓活性通过标准方式在小白鼠的身体上进行研究。
1.由二磷酸腺苷引起的血小板聚集的检测
由二磷酸腺苷或胶原蛋白引起的血小板聚集的活动在体外检测。
作为5％Gum Arabica(aq.)中的悬浮物，本产品通过使用六个雄性老鼠口服重约250-300g的SD菌株进行试验。试验4小时之后，通过眼窝窦穿刺的方式将2毫升血液收集到肝素抗凝管中。使用等体积的等渗盐水对0.5毫升的抗凝血进行稀释，并使其在37℃的温度条件下培育10分钟。向培育的全部血液中加入10μm二磷酸腺苷，并改变反映血小板聚集状态的阻抗(Ω)，通过Chronolog Whole Blood Aggregometer(Model 592，Chrono-log Corp.，USA)对阻抗(Ω)进行8分钟的记录。抑制血小板聚集的百分比通过以下公式计算，认为仪器控制读数为100％：
所得到的由二磷酸腺苷引起的结果显示在表4中；这表明式IIA中的分子活性明显优于氯吡格雷。
表4
*平均结果±士标准偏差值
2.抗血栓活性
抗血栓活性同样被William A.Schumacher等人(药理和实验疗法杂志，322(1):369-377)在2007年和Takao Tanaka et al在2000年(欧洲药理学杂志，401:413-418)按照标准程序于三氯化铁诱导的动脉血栓模型中进行研究。
将本产品溶解在二甲基亚砜(1mg/毫升)中，并在聚乙二醇/水中稀释(比例为：二甲基亚砜:聚乙二醇:水＝5:50:45)，并且通过使用在一整夜禁食后重量为250-300g的8只雄性小白鼠口服SD菌株进行试验。给药一小时后，使用氯胺酮(100mg/kg；i.p.)和甲苯噻嗪(10mg/kg；i.p)对其进行麻醉，并将小白鼠放在电热毯上。在对小白鼠的气管区和肩胛区进行消毒后，在气管区中线作切口，并实施钝性解剖来显示颈总动脉。长约2厘米的颈总动脉与结缔组织、颈静脉、迷走神经分离，同时将一条长约3毫米的在30％三氯化铁溶液中短暂浸泡过的滤纸放在动脉周围约10分钟。滤纸移出15分钟后，该动脉被分离，小白鼠自然死去。将产生的血栓从提取的动脉中刮掉并干燥24个小时。记录血栓的湿重和干重，并按血栓每kg体重的mg重量表示出来。血栓形成的抑制比％通过使用以下公式计算：
表5中显示的数据结果表明，式IIA中的(7aS，2，S)-2-氧氯吡格雷是硫代内酯代谢物的活跃异构体，而且优于氯吡格雷。
表5
*平均值±标准偏差

Claims (23)

1.式IIA的大体上纯的化合物，及其盐，其中，星号表示具有(S，S)绝对立体化学构型的手性碳中心。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，该化合物大体与它其他的式IIB的手性异构体以及式VI和/或VII的结构异构体分离，其中式IIB中的星号表示手性碳中心
3.根据权利要求2所述的式IIA的化合物，其中，式IIB、式VI或式VII的其他异构体的单独或累计重量少于10％。
4.根据权利要求2所述的式IIA的化合物，其中，式IIB、式VI和/或式VII中的其他异构体在重量上少于3％。
5.根据权利要求2所述的式IIA的化合物，其中，式IIB、式VI和/或式VII中的其他异构体在重量上少于1.0％。
6.根据权利要求1所述的式IIA化合物，其中，盐选自由硫酸氢盐、甲烷磺酸盐或苯磺酸盐所组成的组。
7.分离的异构纯甲基(7aS，2’S)-2-(2-氯苯基)-2-(2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]-5-吡啶-2-酮)醋酸酯或其盐、溶剂化物、复合物。
8.甲基(7aS，2’S)-2-(2-氯苯基)-2-(2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]-5-吡啶-2-酮)硫酸氢乙酯。
9.甲基(7aS，2’S)-2-(2-氯苯基)-2-(2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]-5-吡啶-2-酮)甲烷磺酸乙酯。
10.甲基(7aS，2’S)-2-(2-氯苯基)-2-(2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]-5-吡啶-2-酮)苯磺酸乙酯。
11.甲基((7aS，2’S)/(7aR，2’S)-2-(2-氯苯基)-2-(2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]-5-吡啶-2-酮)醋酸盐氯化氢。
12.一种药物混合物，包含分离的式IIA的化合物或其药学可接受的盐以及可选择地包含药物辅料。
13.根据权利要求12所述的一种药物混合物，其中，式IIA的化合物为甲基(7aS，2’S)-2-(2-氯苯基)-2-(2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]-5-吡啶-2-酮)硫酸氢乙酯。
14.一种药物组合物，包含根据权利要求1的式IIA中的化合物或其盐以及一个第二种抗血小板/心血管剂。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中，抗血小板/心血管药物选自由阿司匹林、西洛他唑和双嘧达莫所组成的组。
16.一种药物组合物，包含根据权利要求1的式IIA的化合物或其盐以及一种胃部pH调节剂。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中，胃部pH调节剂自质子泵抑制剂和甲胺呋硫中选择。
18.一种在需要这种治疗的患者中治疗和/或预防血栓形成和/或栓塞、同时避免和/或减轻与至少式IV的氯吡格雷代谢物有关的副作用的方法，包括服用有效剂量的(7aS，2，S)-2-氧-氯吡格雷或其药学可接受的盐。
19.一种用于在体内传输活性氯吡格雷代谢物的改进的方法，这种方法用于在需要这种治疗的人体中治疗和/或预防血栓形成和/或栓塞，同时避免和/或减轻与至少式IV的非活性氯吡格雷代谢物有关的副作用，其中，改进包括服用有效剂量的(7aS，2’S)-2-氧-氯吡格雷或其药学可接受的盐。
20.一种在治疗和/或预防血栓形成和/或栓塞时服用一剂氯吡格雷后观测的最大限度地减少个体间血小板反应变异性和代谢负荷的方法，所述方法包括服用(7aS，2，S)-2-氧-氯吡格雷或其药学可接受的盐。
21.如权利要求20所述的方法，其中，个体间的变异性是因CYP450亚型及其多形态表现而产生的。
22.如权利要求21所述的方法，其中，CYP450亚型为CYP2C19*2等位基因或CYP2C19*17等位基因。
23.如权利要求20所述的方法，其特征在于，个体间的变异性是因P-糖蛋白的流量输送而产生的。
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