CN111138450A

CN111138450A - 一种抗炎化合物及其制法和用途

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Publication number: CN111138450A
Application number: CN202010061453.0A
Authority: CN
Inventors: 牟霞; 杨茂廷; 谭少军; 江杰; 陆瑶
Original assignee: Chengdu Shibeikang Biological Medicine Technology Co ltd
Current assignee: Chengdu Shibeikang Biological Medicine Technology Co ltd
Priority date: 2020-01-19
Filing date: 2020-01-19
Publication date: 2020-05-12
Anticipated expiration: 2040-01-19
Also published as: CN111138450B

Abstract

本发明公开了一种抗炎化合物及制法和用途，属于药物技术领域。本发明的如式I所示的手性化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物，其具有良好的抗炎活性。本发明提供的式I手性化合物的制备方法，包括将式Ⅱ化合物在酸性条件下氧化制得式I手性化合物。本发明提供了式I的手性化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物在制备预防或者治疗炎症疾病药物中的应用。

Description

一种抗炎化合物及其制法和用途

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种不饱和吡咯烷酮类的抗炎化合物及其制法和用途。

背景技术

氯吡格雷(Clopidogrel)是一种噻吩并吡啶类衍生物，其本身为无活性的前体药物，原型药在小肠的吸收受到ABCB1基因编码的质子泵P糖蛋白调控，其中85％通过经羧酸酯酶(CES1)转化为无活性羧酸衍生物经肠道排出体外，15％进入血液循环在肝脏细胞色素P450酶系作用下代谢为氧吡格雷，并进一步被氧化为有活性的氯吡格雷的硫醇衍生物(R-130964)。即其代谢分两个阶段，第一阶段：氯吡格雷由CYP1A2(约占36％)、CYP2B6(约占19％)、CYP2C19(约占45％)等代谢为无活性的2-氧-氯吡格雷；第二阶段：2-氧-氯吡格雷进一步代谢为有活性的硫醇衍生物(R-130964)。

因为氯吡格雷存在必须经历2步代谢过程才能生成活性物，起效缓慢，可能延误病情的局限，专利CN104245707A针对该问题提出了一种以其初级代谢产物氧吡格雷作为药物的方案。氧吡格雷具有2种光学异构体，根据另一些已知文献的报导，这两种光学异构体中仅有一种是能够产生活性代谢物的。在此基础上，专利CN104245707A公开了一种基本上纯的光学异构体(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷作为优选的抗血栓药物。

发明内容

本发明的发明人在对(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷后续研究中，惊奇的发现，(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷原料在放置及制剂研究过程中必然会氧化产生氧化产物为式Ⅰ化合物，我们对该杂质研究后发现，偶然发现大鼠连续多次给药后会产生稀便，再深入研究，偶然发现该化合物具有抗炎免疫作用。

目前治疗效果好的新型抗炎药物仍是临床上未能满足的需求。我们偶然发现此化合物具有较好的抗炎活性，这为开发一类全新结构的抗炎药物提供了可能。

本发明的目的之一在于，提供一种如式I所示的手性化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物。

本发明的目的之二在于，提供式I的手性化合物的制备方法。

本发明的目的之三在于，提供式I的手性化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物在制备预防或者治疗炎症疾病药物中的用途。

本发明采用的技术方案如下：

本发明所述的式I的手性化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物：

本发明的技术方案中，所述的盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐和琥珀酸盐。

本发明提供了式I的手性化合物的制备方法，包括将式Ⅱ化合物在酸性条件下氧化制得式I手性化合物：

具体地，所述酸选自无机酸或有机酸。

优选地，所述无机酸包括盐酸、硫酸、磷酸中的任意一种或几种。

优选地，所述有机酸包括甲酸、乙酸、乳酸、天门冬氨酸、枸橼酸中的任意一种或几种。

本发明的实施例中，该制备方法包括式Ⅲ化合物经手性柱拆分制得式Ⅱ化合物和式Ⅳ化合物：

本发明所述的一种药物组合物，含有上述的手性化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物，以及一种或多种药学上可接受的载体。

所述“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。

本发明提供了式I的手性化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物在制备预防或者治疗炎症疾病药物中的应用；

优选地，所述炎症疾病包括类风湿性关节炎、天狼疮、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、血栓性静脉炎、急性冠脉综合症、骨关节炎、脑卒中或脑卒中引起的炎症。

本发明还提供了式I的手性化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物在药物质量检测中的用途。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明意外地发现式I的手性化合物具有良好的抗炎作用，动物试验表明，式I的手性化合物抗炎作用显著优于对比例的式V化合物。本发明的制备方法简单，易于工业化。本发明为临床抗炎药物提供了一种新的选择。

附图说明

图1是本发明式I的手性化合物的NOE图谱。

具体实施方式

以下实施例仅用于对本发明的技术方案进行说明，并不限制本发明要求保护的范围。

本发明范围内的化合物可利用本领域已知的多种反应按以下所述来合成。本领域技术人员也将意识到，可使用替代性的方法来合成本发明的目标化合物，并且本发明中描述的途径并非是穷举性的，而是宽泛地提供了感兴趣化合物的可行的和实际的路径。在一些实施例中，化合物的质谱分析结果可能具有不止一个值，这是由于分子中原子的同位素分布造成的，例如具有氯、溴等取代基的化合物。

本发明要求保护的某些分子可以不同对映体和非对映异构体的形式存在，或者分子的一个或多种氢原子可被一个或多个氘原子(包括全氘化类似物)取代，所有这些化合物的这种变体都是本发明的保护范围。

本领域技术人员也会意识到在有机化学的标准工作程序中，往往使用酸和碱。如果母化合物具有所需的固有酸度或碱度，在本发明所述的实验程序期间，有时也可产生母化合物的盐。

实施例1

本实施例公开了本发明的式I手性化合物：N-氧化-(S)-2-(2-氯苯基)-2-((S)-2-氧代-2,6,7,7a-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5(4H)基)乙酸甲酯的合成方法，具体为：

步骤1.消旋产物的拆分

参照专利CN104245707A的方法，合成式Ⅲ化合物SMX。取SMX 4.6g，通过制备手性柱拆分，得到两个对应手性异构体式Ⅱ化合物SMX-1和式Ⅳ化合物SMX-2。SMX-1为1.24g，SMX-2为1.51g，产率59.8％。LC-MS(ESI)[M+H⁺]⁺＝338.8(M+H⁺)与结构一致。

步骤2.式I的手性化合物的合成：

式Ⅱ式I

室温下将1.24g式Ⅱ化合物SMX-1、10mL冰乙酸投入50mL三口瓶中，冰浴下滴加双氧水1ml，滴加完成后升温至80℃反应2h，TLC监控反应(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/3，254nm紫外灯下显色),原料反应完毕，减压浓缩干乙酸，饱和碳酸钠调PH＝8-9,二氯甲烷萃取10ml萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，30℃减压浓缩干，得目标产物0.81g,收率62.5％。LC-MS(ESI)[M+H⁺]⁺＝354.8(M+H⁺)，1H-NMR(400MHz,CDCl3):7.5(m,1H),7.39(m,1H),7.27(m,1H),7.27(m,1H),5.98(s,1H),4.88(s,1H),4.15(d,1H),3.23-3.89(d,2H),3.69(s,3H),2.58-2.99(d,2H),1.82-2.32(m,2H)与结构一致，手性如附图1的NOE图谱所示。

对比例

本实施例公开了式V化合物：氧化-(S)-2-(2-氯苯基)-2-((R)-2-氧代-2,6,7,7a-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5(4H)基)乙酸甲酯的合成，具体为：

室温下将1.50g式Ⅳ化合物SMX-2、10mL冰乙酸投入50mL三口瓶中，冰浴下滴加双氧水1.2ml，滴加完成后升温至70℃反应3h，TLC监控反应(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/3，254nm紫外灯下显色),原料反应完毕，减压浓缩干乙酸，饱和碳酸钠调PH＝8左右,二氯甲烷萃取20ml萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，30℃减压浓缩干，得目标产物0.70g,收率56.5％，LC-MS(ESI)[M+H⁺]⁺＝354.8(M+H⁺)，1H-NMR(400MHz,CDCl3):7.4(m,1H),7.31(m,1H),7.21(m,1H),7.19(m,1H),5.87(s,1H),4.78(s,1H),4.09(d,1H),3.20(s,1H),3.98(s,H),3.73(s,3H),2.51-2.87(d,2H),1.89-2.39(m,2H)。

试验例

本实施例公开了本发明的式I手性化合物的抗炎作用研究。

1、试验目的

考察本发明式I手性化合物对大鼠足跖肿胀实验的作用。

2、材料和方法

2.1、受试物

按实施1的方法制得的式I手性化合物，以及按对比例的方法制得的式V化合物。

2.2、给药制剂的配制

分别准确称取受试化合物于清洁给药容器中，加入适量Solutol溶解，蜗旋震荡，加入纯水，超声，蜗旋震荡，直至化合物完全溶解；给药制剂均在给药当天新鲜配制。

2.3、试验分组及给药情况

表1实施例化合物单次灌胃给药方案

2.4试验方法：

SD大鼠，雄性，体重220g左右，随机分组，每组10只。药物组给予相应药物，空白对照组给予生理盐水。

实验操作：按照表1大鼠体重灌胃给药或生理盐水，连续给药7天，末次给药后1小时，开始致炎，致炎试剂为角叉菜胶，致炎前用足跖容积测量仪测定致炎前足跖容积。所有大鼠用1％的角叉菜胶溶液足跖皮下注射0.1ml，致炎后1、2、4小时测定致炎后足跖容积，计算不同时间点足跖肿胀率：

足跖肿胀百分率(％)＝(致炎后足跖容积－致炎前足跖容积)/致炎前足跖容积×100％

3、试验结果

表2对大鼠足跖肿胀百分率的影响(n＝10)

注：与对照组相比，^*P＜0.05，^**P＜0.01，与药物2组比较，^▲▲P＜0.01。

与对照组比较，本发明的式I手性化合物(药物1组)致炎后1小时、2小时及4小时，足跖肿胀百分率较对照组相比均明显降低(P＜0.01)，表明具有显著的抗炎作用；对比例的式V化合物(药物2组)致炎后1小时、2小时及4小时，足跖肿胀百分率较对照组相比也有降低趋势，但未出现统计学差异。

与对比例的式V化合物(药物2组)比较，致炎后1小时、2小时及4小时，本发明的式I手性化合物(药物1组)足跖肿胀百分率较对比例的式V化合物(药物2组)相比明显降低(P＜0.01)，表明发明的式I手性化合物抗炎作用显著优于对比例的式V化合物。

上述结果表明，本发明实施例化合物显示出一定的抗炎效果，具有成为新一类非甾体抗炎药物的潜能。本领域的普通技术人员在不偏离本发明的精神的情况下，可对本发明化合物、组合物以及方法进行的多种修饰和变化，这些都属于与本发明相同或等同的范围。

Claims

1.式I的手性化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物：

2.根据权利要求1所述的手性化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物，其特征在于，所述的盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐和琥珀酸盐。

3.根据权利要求1或2所述的手性化合物的制备方法，其特征在于，包括将式Ⅱ化合物在酸性条件下氧化制得式I手性化合物：

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述酸选自无机酸或有机酸。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述无机酸包括盐酸、硫酸、磷酸中的任意一种或几种。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机酸包括甲酸、乙酸、乳酸、天门冬氨酸、枸橼酸中的任意一种或几种。

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，包括式Ⅲ化合物经手性柱拆分制得式Ⅱ化合物和式Ⅳ化合物：

8.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1或2所述的手性化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物，以及一种或多种药学上可接受的载体。

9.权利要求1或2所述的手性化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物在制备预防或者治疗炎症疾病药物中的用途；

10.权利要求1或2所述的手性化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物在药物质量检测中的用途。