CN109912595A - 一种抗炎药物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种抗炎药物及其用途。该药物含有式I的手性化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物，W和Z独立地选自氢、取代或未取代的C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷氨基、单环芳基、单环芳氧基或单环杂芳基；所述取代是指被选自卤素、C1‑C6烷基、硝基、氨基或羟基中一个或多个基团取代；环A选自单环或双环杂芳基、C3‑C6内酯环、C3‑C6内酰胺环、C3‑C6内硫酯环；α，β为化合物中的两个手性位点，其绝对构型各独立选自S或R构型。本发明的化合物具有显著的抗炎效果，有望成为新一类的非甾体抗炎药。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种不饱和吡咯烷酮类化合物及其类似的杂环内酯化合物，以及所述化合物在制备抗炎药物中用途。
背景技术
非甾体抗炎药物(NSAIDs)作为一种优秀的临床用药，自研发自今已经有百余年历史，其间一直被用作各类抗炎症和疼痛的一线治疗药物。NSAIDs的药效机制由Vane.JR等于1971年首先提出，NSAIDs是通过抑制环氧合酶(COX)的生物活性从而阻断花生四烯酸合成炎症介质——前列腺素(PG)，进而发挥解热、镇痛、抗炎的作用。遗憾的是此类药物均表现出严重胃肠道刺激和肾毒性，导致其临床应用范围受到限制。因此药学研究者们长久以来一直致力于通过对此类药物进行结构改造，使其毒副作用降低到最小范围内。自1991年Xie等进一步发现COX中包含两种同工酶：环氧合酶-1(COX-1)和环氧合酶-2(COX-2)，并对其结构和性能进行了研究。COX-1是一类组成酶，它存在于大多数组织中，而COX-1的正常表达促进了PG的生物合成。由于PG在一般情况下具有恒定浓度，并在生理意义上维持内环境的平衡，调节细胞的正常生理活动，保护胃粘膜。故大部分COX-1抑制剂表现出明显剂溃疡、出血和穿孔等副作用。而相比COX-1，COX-2作为诱导酶，正常组织中较少表达，却在炎症组织中以高水平表达，其表达水平与炎症的严重程度相关。引起在炎症部位中PGF-a、PGh、PGE的水平升高，产生红肿、过敏、痛觉敏感和发热症状。由于对COX-2的特异性抑制可减少炎症前体物质PG的生物合成，而并非从生理意义直接直接阻断PG的合成，因此，COX-2抑制剂表现为没有或有较少的胃肠道不良反应。
但和所有的NSAIDs一样，COX-2抑制剂也可能导致新发高血压或使已有的高血压加重；引起严重的可能致命的胃肠道事件；或导致肾乳头坏死和其他的肾脏损害；以及影响肝脏功能。就具体品种而言：尼美舒利对12岁以下儿童禁用；塞来昔布导致严重的磺胺类过敏；其中Merck公司的罗非昔布(rofeCOXib)退市则是COX-2抑制剂副作用最尖锐的案例。罗非昔布商品名为Vioxx，于1999年在墨西哥首先上市。被用于治疗骨关节炎和止痛，其疗效与传统的NSAIDS相当，但胃肠道不良反应较同类可显著减少。但仅仅6年，由于在罗非昔布的APPROVe实验中观察到其存在着增加包括心梗和卒中等心血管事件的风险，Merck公司于2004年9月30日在全球范围内召回，退市。
因此，治疗效果好、副作用低的新型抗炎药物仍是临床上未能满足的需求。我们偶然发现一种不饱和吡咯烷酮类化合物及其类似的杂环内酯化合物具有较好的抗炎活性，这为开发一类全新结构的抗炎药物提供了可能。
发明内容
本发明的技术方案如下：
式I的手性化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物：
其中：
W和Z各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氨基、取代或未取代的单环芳基、取代或未取代的单环芳氧基、取代或未取代的单环杂芳基；所述取代是指被选自卤素、C1-C6烷基、硝基、氨基或羟基中一个或多个基团取代；
环A选自单环或双环杂芳基、C3-C6内酯环、C3-C6内酰胺环、C3-C6内硫酯环；
α，β位点为化合物中必定包含的两个手性位点，其绝对构型各独立选自S构型或R构型。
本发明的研究人员在研究过程中发现，式I结构的化合物以具有手性的构型存在时，其抗炎效果较好，而以消旋物存在时，效果减弱甚至消失。
进一步地，根据本发明的一些具体实施例，式I的手性化合物，其结构式可以进一步地由式II表示：
其中：
为单键或双键，p为0或1，当p为0时该处表示直键；
Z选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、单环芳基、卤代单环芳基、烷基取代的单环芳基、卤代烷基取代的单环芳基或单环芳氧基；
X选自O、S或-(NR1)-；
RA选自氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、苯基、卤代苯基、烷氧基取代的苯基；
α，β位点为化合物中必定含有的两个手性位点，其绝对构型各独立选自S构型或R构型；
R1选自氢、C1-C5烷基、苯基、卤代苯基、卤代烷基取代的苯基。
在本发明中，除特殊说明外，式II化合物的RA数量根据为单键或双键而不同，当为双键时，RA代表唯一的取代基，取代基如前述定义；当为单键时，RA代表两个取代基，每个取代基从前述定义中进行独立地选择。
进一步地，根据本发明的一些具体实施例，上述式II的手性化合物，当X为-(NR1)-时，其中R1任选自氢、C1-C3烷基、苯基、卤代苯基、卤代烷基取代的苯基。
进一步地，根据本发明的一些具体实施例，上述式II的手性化合物，Z为苯基或卤代苯基，p为0且为双键，X为S，RA选自氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、苯基、卤代苯基、C1-C3烷氧基取代的苯基。
进一步地，根据本发明的一些具体实施例，上述式II的手性化合物，当p为1，或p为0且为单键时，分子中包含手性位点γ，该γ位点绝对构型的选取将取决于β位点的绝对构型，并使得该具体的化合物为顺式双环结构。
进一步地，根据本发明的一些具体实施例，上述式II的手性化合物，所述α位点的绝对构型为S构型。
更进一步地，根据本发明的一些具体实施例，上述式II的手性化合物选自下式之一：
进一步地，本发明式I或式II手性化合物的盐，包括其乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐和琥珀酸盐。
一种药物组合物，所述组合物含有前述的任意一种手性化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物，以及药学上可接受的载体和/或辅料。
本发明还提供了前述药物组合物在制备预防或者治疗炎症疾病药物中的用途。
进一步地，上述用途中，所述炎症疾病为类风湿性关节炎、天狼疮、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、血栓性静脉炎、急性冠脉综合症、骨关节炎、脑卒中或脑卒中引起的炎症。
本发明还提供了前述手性化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物在药物质量检测中的用途。
附图说明
图1是本发明化合物7的NOE图谱；
图2是本发明化合物24的NOE图谱；
图3是本发明化合物33的NOE图谱.
具体实施方式
以下实施例仅用于对本发明的技术方案进行说明，并不限制本发明要求保护的范围。
本发明范围内的化合物可利用本领域已知的多种反应按以下所述来合成。本领域技术人员也将意识到，可使用替代性的方法来合成本发明的目标化合物，并且本发明中描述的途径并非是穷举性的，而是宽泛地提供了感兴趣化合物的可行的和实际的路径。在一些实施例中，化合物的质谱分析结果可能具有不止一个值，这是由于分子中原子的同位素分布造成的，例如具有氯、溴等取代基的化合物。
本发明要求保护的某些分子可以不同对映体和非对映异构体的形式存在，或者分子的一个或多种氢原子可被一个或多个氘原子(包括全氘化类似物)取代，所有这些化合物的这种变体都是本发明的保护范围。
本领域技术人员也会意识到在有机化学的标准工作程序中，往往使用酸和碱。如果母化合物具有所需的固有酸度或碱度，在本发明所述的实验程序期间，有时也可产生母化合物的盐。
具体地，本发明提供以下合成方案来对提及的实例化合物和未提及的类似化合物进行合成。
合成方案：
实施例1
化合物1：(S)-2-((3aS,7aS)-1-乙基-7a-羟基-2-氧代八氢化-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯和化合物2：(S)-2-((3aR,7aR)-1-乙基-7a-羟基-2-氧代八氢化-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯的合成
步骤1IM1的合成：
室温下，向溶解有40.0g SM1的400mL无水THF中缓慢滴入溶有4.8g氢化钠的无水THF悬浊液50mL,在室温下搅拌30min，缓慢滴加溶有47.0g SM2的无水THF溶液94mL并在室温下继续搅拌2h，TLC碘显监控反应。反应完毕后加入500mL饱和食盐水，以1000mL DCM萃取产品。有机层以Na2SO4干燥，减压蒸发除去溶剂。残留物在碱性氧化铝柱上纯化，得到IM1淡黄色油状液体23.8g(产率41.7％)(DCM/MeOH＝10/1至5/1)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝285.2(M+H+)与结构一致。
步骤2 IM2的合成：
0℃冰浴下，向溶解有23.8gIM1的119mL无水吡啶中缓慢加入溶解有13.7g叔丁基氧羰基氯的DCM 68mL,冰浴下搅拌2h，TLC碘显监控反应。反应完毕后，加入595mL DCM，并以1000mL水洗涤。有机层以Na2SO4干燥，减压蒸发除去溶剂。残留物在碱性氧化铝柱上纯化，得到IM2淡黄色固体26.3g(产率81.7％)(DCM/MeOH＝15/1至8/1)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝385.3(M+H+)与结构一致。
步骤3IM3和IM4的手性拆分：
通过手性SFC在以下条件下分离外消旋物化合物IM3、IM4。
手性柱：Kromasil CHI-TBB 250*4.6mm 5μm
洗脱条件：二氧化碳，异丙醇(3％v/v)，40℃，160bar。
获得白色固体IM3和IM4，其绝对立体化学根据化合物7绝对构型逆向推定，IM3为(3aS,7aS)构型；M4为(3aR,7aR)构型。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝385.3(M+H+)，与结构一致。
步骤4IM5的合成：
0℃冰浴下，向溶解有3.80g IM3的56mLDCM中缓慢滴入4M盐酸5mL剧烈搅拌30min，TLC碘显监控反应。反应完毕后分液，有机层以Na2SO4干燥，减压蒸发除去溶剂。残留物在碱性氧化铝柱上纯化。得淡黄油状液体1.41g(产率77.4％)(DCM/MeOH＝10/1至3/1)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝185.2(M+H+)与结构一致。
步骤5化合物1的合成：
50℃外温下，向溶有1.03g IM5的10mL乙腈溶液中加入1.36g SM3以及0.85g无水碳酸钾，搅拌反应3h。TLC碘显监控反应。反应完毕后，减压蒸发除去溶剂。残留物在碱性氧化铝柱上纯化。得淡黄色膏状固体1.32g为化合物1：(S)-2-((3aS,7aS)-1-乙基-7a-羟基-2-氧代八氢化-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯。(产率72.8％)(PE/EA＝15/1至5/1)LC-MS(ESI)[M+H+]+＝325.3(M+H+)、1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):6.21(br,1H),5.56(q,1H),3.76(s,3H),3.22(q,2H),2.63-1.87(m,9H),1.23(t,3H)与结构一致。其绝对构型根据IM3绝对构型确定。
同样，使用拆分得到的IM4为中间体，经由上述相同步骤4，步骤5反应，可得淡黄色晶体，为化合物2：(S)-2-((3aR,7aR)-1-乙基-7a-羟基-2-氧代八氢化-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯LC-MS(ESI)[M+H+]+＝325.3(M+H+)、1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):6.08(br,1H),5.53(q,1H),3.64(s,3H),3.22(q,2H),2.63-1.84(m,9H),1.15(t,3H)与结构一致。其绝对构型根据IM4绝对构型确定。
下表1中列出的化合物可根据实施例1所述的程序制备。其1H-NMR和质谱数据均与其结构相符。
表1
实施例2
化合物7：(S)-2-((S)-1-乙基-7a-羟基-2-氧代-1,2,4,6,7,7a-六氢化-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯和化合物8：(S)-2-((R)-1-乙基-7a-羟基-2-氧代-1,2,4,6,7,7a-六氢化-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯的合成
步骤1IM1的合成：
室温下，向溶解有80.0g SM1的800mL无水THF中缓慢滴入溶有9.6g氢化钠的无水THF悬浊液96mL,在室温下搅拌30min，缓慢滴加溶有94.1g SM2的无水THF溶液188mL并在室温下继续搅拌2h，TLC碘显监控反应。反应完毕后加入1000L饱和食盐水，以2000mL DCM萃取产品。有机层以Na2SO4干燥，减压蒸发除去溶剂。残留物在碱性氧化铝柱上纯化，得到IM1为淡黄色油状液体49.3g(产率43.2％)(DCM/MeOH＝10/1至5/1)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝285.2(M+H+)与结构一致。
步骤2IM2的合成：
0℃冰浴下，向溶解有41.2g IM1的206mL无水吡啶中缓慢加入溶解有23.7g叔丁基氧羰基氯的119mL DCM,冰浴下搅拌2h，TLC碘显监控反应。反应完毕后，加入1030mL DCM，并以2060mL水洗涤。有机层以Na2SO4干燥，减压蒸发除去溶剂。残留物在碱性氧化铝柱上纯化，得到IM2淡黄色固体42.4g(产率76.1％)(DCM/MeOH＝15/1至8/1)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝385.3(M+H+)与结构一致。
步骤3IM3和IM4的手性拆分：
通过手性SFC在以下条件下分离外消旋物化合物IM3，IM4。
手性柱：Kromasil CHI-TBB 250*4.6mm 5μm
洗脱条件：二氧化碳，异丙醇(3％v/v)，40℃，160bar。
获得白色固体IM3和IM4,绝对立体化学由化合物7逆推确定,IM3为(3aS,7aS)构型；IM4为(3aR,7aR)构型。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝385.3(M+H+)与结构一致。
步骤4IM5的合成：
-45℃乙醇浴下，向溶解有12.3g IM3的123mL超干THF中缓慢滴入2M LDA的THF溶液17.6mL并剧烈搅拌30min，后缓慢加入溶有5.62g液溴的THF溶液28mL继续低温反应3h。TLC碘显监控反应。反应完毕缓慢升温至室温并缓慢加入3.23g三乙胺，在室温下搅拌5h。TLC碘显检控反应。反应完毕后减压蒸发除去溶剂。残留物在碱性氧化铝柱上纯化。得淡黄油状液体3.32g(产率27.1％)(PE/EA＝10/1至3/1)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝383.7(M+H+)与结构一致。
步骤5IM6的合成：
0℃冰浴下，向溶解有4.08g IM5的40mL DCM中缓慢滴入4M盐酸5.3mL，剧烈搅拌30min，TLC碘显监控反应。反应完毕后分液，有机层以Na2SO4干燥，减压蒸发除去溶剂。残留物在碱性氧化铝柱上纯化。得淡黄油状液体1.42g(产率73.0％)(DCM/MeOH＝15/1至8/1)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝183.4(M+H+)与结构一致。
步骤6化合物7的合成：
50℃外温下，向溶有1.08g IM6的10mL乙腈溶液中加入1.44g SM3以及0.90g无水碳酸钾，搅拌反应3h。TLC碘显监控反应。反应完毕后，减压蒸发除去溶剂。残留物在碱性氧化铝柱上纯化。得淡黄色膏状固体1.26g,为化合物7：(S)-2-((S)-1-乙基-7a-羟基-2-氧代-1,2,4,6,7,7a-六氢化-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯(产率66.0％)(PE/EA＝10/1至3/1)LC-MS(ESI)[M+H+]+＝323.2(M+H+)、1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):6.50(s,1H),5.32(q,1H),4.72(br,1H),3.60(s,3H),3.02-2.89(m,4H),2.38-2.30(m,2H),1.93-1.87(m,1H),1.72-1.68(m,1H),1.23(t,3H)与结构一致。其绝对构型根据1H-1H NOESY确定，NOE谱图见附图1。
同样，使用拆分得到的IM4为中间体，经由上述步骤4，步骤5，步骤6反应，可得淡黄色膏状固体为化合物8：(S)-2-((R)-1-乙基-7a-羟基-2-氧代-1,2,4,6,7,7a-六氢化-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝323.2(M+H+)、1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):6.53(s,1H),5.32(q,1H),4.68(br,1H),3.61(s,3H),3.03-2.92(m,4H),2.39-2.29(m,2H),1.94-1.89(m,1H),1.73-1.68(m,1H),1.24(t,3H)与结构一致。其绝对构型通过化合物7绝对构型推定。
下表2中列出的化合物可根据实施例2所述的程序制备。其1H-NMR和质谱数据均与其结构相符。
表2
实施例3
化合物22:(S)-2-(2-氯苯基)-2-((3aS,7aR)-7a-羟基-2-氧代六氢化呋喃并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸甲酯的合成
步骤1IM1的合成：
室温下，向溶解有67.3g SM1的673mL无水THF中缓慢滴入溶有8.1g氢化钠的无水THF悬浊液81mL,搅拌30min，后缓慢滴入溶有84.3g SM2的无水THF溶液85mL并在室温下搅拌12h，TLC碘显监控反应。反应完毕后加入700mL饱和食盐水，以1500mL DCM萃取。有机层以Na2SO4干燥，减压蒸发除去溶剂。残留物在碱性氧化铝柱上纯化，得到IM1无色油状液体23.6g(产率27.1％)(DCM/MeOH＝20/1至5/1)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝258.4(M+H+)与结构一致。
步骤2IM2的合成：
0℃冰浴下，向溶解有12.6g IM1的63mL无水吡啶中缓慢加入溶解有8.03g叔丁基氧羰基氯的40mL DCM,冰浴下搅拌2h，TLC碘显监控反应。反应完毕后，加入630mL DCM，并以1260mL水洗涤。有机层以Na2SO4干燥，减压蒸发除去溶剂。残留物在碱性氧化铝柱上纯化，得到IM2无色固体10.2g(产率58.3％)(DCM/MeOH＝15/1至8/1)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝358.4(M+H+)与结构一致。
步骤3(3aR,7aR)构型异构体手性拆分：
通过手性SFC在以下条件下分离出优先出峰的化合物IM3
手性柱：Kromasil CHI-TBB 250*4.6mm 5μm
洗脱条件：二氧化碳，异丙醇(3％v/v)，40℃，160bar。
获得白色固体IM3，其绝对构型由化合物24的绝对构型逆向推定为(3aR,7aR)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝358.4(M+H+)与结构一致。
步骤4IM4的合成
0℃冰浴下，向溶解有2.95g IM3的30mLDMC中缓慢滴入4M盐酸4.1mL剧烈搅拌30min，TLC碘显监控反应。反应完毕后分液，有机层以Na2SO4干燥，减压蒸发除去溶剂。残留物在碱性氧化铝柱上纯化。得无色油状液体0.73g(产率56.3％)(DCM/MeOH＝15/1至8/1)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝158.2(M+H+)与结构一致。
步骤5化合物22的合成
50℃外温下，向溶有1.06g IM4的10mL乙腈溶液中加入2.13g SM3以及0.93g无水碳酸钾，搅拌反应3h。TLC紫外254nm下监控反应。反应完毕后，减压蒸发除去溶剂。残留物在碱性氧化铝柱上纯化。得白色固体1.63g(产率71.1％)(PE/EA＝13/1至5/1)LC-MS(ESI)[M+H+]+＝340.8(M+H+)；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):7.60(d,1H),7.29-7.17(m,3H),4.72(s,1H),4.68(br,1H),3.59(s,3H),2.45-2.30(m,4H),2.14-1.93(m,5H)与结构一致。其绝对构型根据IM3绝对构型确定。
下表3中列出的化合物可根据实施例3所述的程序制备。其1H-NMR和质谱数据均与其结构相符。
表3
实施例4
化合物24:(S)-2-(2-氯苯基)-2-((R)-7a-羟基-2-氧代-2,6,7,7a-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸甲酯
步骤1IM1的合成：
室温下，向溶解有88.2g SM1的882mL无水THF中缓慢滴入溶有10.6g氢化钠的无水THF悬浊液106mL,搅拌30min，后缓慢滴入溶有101.2g SM2的无水THF溶液101mL并在室温下搅拌12h，TLC碘显监控反应。反应完毕后加入1000mL饱和食盐水，以1500mL DCM萃取产品。有机层以Na2SO4干燥，减压蒸发除去溶剂。残留物在碱性氧化铝柱上纯化，得到IM1无色油状液体32.2g(产率28.3％)(DCM/MeOH＝20/1至5/1)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝258.4(M+H+)与结构一致。
步骤2IM2的合成：
0℃冰浴下，向溶解有24.7g IM1的124mL无水吡啶中缓慢加入溶解有14.3g叔丁基氧羰基氯的DCM 70mL，冰浴下搅拌2h，TLC碘显监控反应。反应完毕后，加入1240mL DCM，并以1240mL水洗涤。有机层以Na2SO4干燥，减压蒸发除去溶剂。残留物在碱性氧化铝柱上纯化，得到IM2无色固体26.0g(产率76.4％)(DCM/MeOH＝15/1至8/1)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝358.4(M+H+)与结构一致。
步骤3(3aR,7aR)构型异构体手性拆分：
通过手性SFC在以下条件下分离出优先出峰的化合物IM3
手性柱：Kromasil CHI-TBB 250*4.6mm 5μm
洗脱条件：二氧化碳，异丙醇(3％v/v)，40℃，160bar。
获得白色固体IM3，其结对构型由化合物24的绝对构型逆向推定为(3aR,7aR)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝358.4(M+H+)与结构一致
步骤4IM4的合成：
-45℃乙醇浴下，向溶解有6.34g IM3的63mL超干THF中缓慢滴入2M LDA的THF溶液8.9mL并剧烈搅拌30min，后缓慢加入溶有2.83g液溴的THF溶液14mL中继续低温反应3h。TLC碘显监控反应。反应完毕缓慢升温至室温并缓慢加入1.80g三乙胺，在室温下搅拌5h。TLC碘显检控反应。反应完毕后减压蒸发除去溶剂。残留物在碱性氧化铝柱上纯化。得淡黄油状液体1.30g(产率20.6％)(PE/EA＝15/1至5/1)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝356.4(M+H+)与结构一致。
步骤5IM6的合成：
0℃冰浴下，向溶解有3.22g IM4的32mLDMC中缓慢滴入4M盐酸4.5mL剧烈搅拌30min，TLC碘显监控反应。反应完毕后分液，有机层以Na2SO4干燥，减压蒸发除去溶剂。残留物在碱性氧化铝柱上纯化。得淡黄油状液体0.76g(产率54.0％)(DCM/MeOH＝15/1至8/1)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝156.3(M+H+)与结构一致。
步骤6化合物24的合成：
50℃外温下，向溶有0.51g IM5的5mL乙腈溶液中加入0.95g SM3以及0.50g无水碳酸钾，搅拌反应3h。TLC紫外254nm下监控反应。反应完毕后，减压蒸发除去溶剂。残留物在碱性氧化铝柱上纯化。得淡黄色膏状固体0.81(产率73.0％)(PE/EA＝10/1至3/1)LC-MS(ESI)[M+H+]+＝338.2(M+H+)；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):7.63(d,1H),7.28-7.18(m,3H),6.08(s,1H),4.77(s,1H),4.61(br,1H),3.66(s,3H),3.01(q,2H)，2.38-2.25(m,2H),2.01-1.98(m,1H),1.79-1.73(m,1H)与结构一致。其绝对构型根据1H-1H NOESY确定，NOE谱图见附图2。
下表4中列出的化合物可根据实施例4所述的程序制备。其1H-NMR和质谱数据均与其结构相符。
表4
实施例5
化合物31:(S)-2-(2-氯苯基)-2-((3aR,7aS)-7a-羟基-2-氧代六氢化噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸甲酯的合成
步骤1IM1的合成：
室温下，向溶解有93.2gSM1的932mL无水THF中缓慢滴入溶有11.2g氢化钠的112mL无水THF悬浊液,搅拌30min，后缓慢滴入溶有110.1g SM2的无水THF 110mL并在室温下搅拌12h，TLC碘显监控反应。反应完毕后加入1044mL饱和食盐水，以2088mL DCM萃取。有机层以Na2SO4干燥，减压蒸发除去溶剂。残留物在硅胶柱上纯化，得到IM1无色油状液体89.8g(产率67.3％)(PE/EA＝20/1至5/1)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝286.5(M+H+)与结构一致。
步骤2IM2的合成：
氮气保护的室温下，向室温下溶解有86.2gIM1的862mL无水THF中加入25.4gNaHS，在氮气保护下反应12h。过滤反应，有机相减压蒸发除去溶剂，残留物在碱性氧化铝柱上纯化，得到IM2为淡黄膏状固体19.5g(产率23.6％)(DCM/MeOH＝15/1至8/1)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝274.3(M+H+)与结构一致。
步骤3IM3的合成：
氮气保护的0℃冰浴下，向溶解有17.6g IM2的88mL无水吡啶中缓慢加入溶解有10.6g叔丁基氧羰基氯的52mL DCM,冰浴下搅拌2h，TLC碘显监控反应。反应完毕后，加入880mL DCM，并以1320mL水洗涤。有机层以Na2SO4干燥，减压蒸发除去溶剂。残留物在碱性氧化铝柱上纯化，得到IM2类白色固体19.2g(产率79.8％)(PE/EA＝15/1至5/1)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝374.5(M+H+)与结构一致。
步骤4(3aR,7aR)构型异构体手性拆分：
通过手性SFC在以下条件下分离出优先出峰的化合物IM4
手性柱：Kromasil CHI-TBB 250*4.6mm 5μm
洗脱条件：二氧化碳，异丙醇(3％v/v)，40℃，160bar。
获得白色固体IM4，其绝对构型由化合物33的绝对构型逆向推定为(3aR,7aS)构型。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝358.4(M+H+)与结构一致。
步骤4IM4的合成
氮气保护的0℃冰浴下，向溶解有10.2g IM4的102mLDMC中缓慢滴入4M盐酸13.6mL剧烈搅拌30min，TLC碘显监控反应。反应完毕后分液，有机层以Na2SO4干燥，减压蒸发除去溶剂。残留物在碱性氧化铝柱上纯化。得淡黄油状液体1.26g(产率26.6％)(DCM/MeOH＝15/1至8/1)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝174.4(M+H+)与结构一致。
步骤5化合物的合成
氮气保护的50℃外温下，向溶有1.18g IM5的11mL乙腈溶液中加入2.15g SM3以及0.94g无水碳酸钾，搅拌反应3h。TLC紫外254nm下监控反应。反应完毕后，减压蒸发除去溶剂。残留物在碱性氧化铝柱上纯化。得类白色固体1.37g化合物31，名称：(S)-2-(2-氯苯基)-2-((3aR,7aS)-7a-羟基-2-氧代六氢化噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸甲酯，(产率57.5％)(PE/EA＝10/1至3/1)LC-MS(ESI)[M+H+]+＝357.0M+H+)；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):7.62-7.54(m,2H),7.29-7.20(m,2H),4.86(s,1H),4.42(br,1H),3.66(s,3H),2.62-2.45(m,5H),2.35-2.19(m,3H),1.93-1.88(m,1H)与结构一致。其绝对构型根据IM4的绝对构型确定。
下表5中列出的化合物可根据实施例5所述的程序制备。其1H-NMR和质谱数据均与其结构相符。
表5
实施例6
化合物33：(S)-2-(2-氯苯基)-2-((S)-7a-羟基-2-氧代-2,6,7,7a-四氢化噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸甲酯的合成
步骤1IM1的合成：
室温下，向溶解有148.3gSM1的1483mL无水THF中缓慢滴入溶有17.9g氢化钠的89mL无水THF悬浊液,搅拌30min，后缓慢滴入溶有175.2g SM2的无水THF 175mL，并在室温下搅拌12h，TLC碘显监控反应。反应完毕后加入1500mL饱和食盐水，以4500mL DCM萃取产品。有机层以Na2SO4干燥，减压蒸发除去溶剂。残留物在硅胶柱上纯化，得到IM1无色油状液体138.2g(产率65.1％)(PE/EA＝20/1至5/1)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝286.5(M+H+)与结构一致。
步骤2IM2的合成：
-45℃乙醇浴下，向溶解有135.8g IM1的1358mL超干THF中缓慢滴入11.4g氢化钠的超干THF的悬浊液57mL，并剧烈搅拌30min，后缓慢加入溶有76.1g液溴的380mL THF溶液中继续低温反应3h，TLC碘显监控反应。反应完毕缓慢升温至室温并缓慢加入48.1g三乙胺，在室温下搅拌5h，TLC碘显检控反应。减压蒸发除去溶剂。残留物在硅胶柱上纯化。得无色油状液体44.1g(产率32.7％)(PE/EA＝15/1至5/1)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝284.5(M+H+)与结构一致。
步骤3IM3的合成：
在氮气保护的室温下，向溶解有73.6g IM2的73.6mL无水THF中加入21.8g NaHS，并在氮气保护下反应12h。过滤反应，有机相减压蒸发除去溶剂，残留物在碱性氧化铝柱上纯化，得到IM3为类白色膏状固体20.3g(产率28.8％)(DCM/MeOH＝15/1至8/1)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝272.5(M+H+)与结构一致。
步骤4IM4的合成：
在氮气保护的0℃冰浴下，向溶解有19.6g IM3的98mL无水吡啶中缓慢加入溶解有11.8叔丁基氧羰基氯的59mL DCM,冰浴下搅拌2h，TLC碘显监控反应。反应完毕后，加入980mL DCM，并以1470mL水洗涤。有机层以Na2SO4干燥，减压蒸发除去溶剂。残留物在碱性氧化铝柱上纯化，得到IM3类白色固体17.0g(产率63.3％)(PE/EA＝15/1至5/1)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝372.6(M+H+)与结构一致。
步骤5 7aR构型异构体手性拆分：
通过手性SFC在以下条件下分离出优先出峰的化合物IM4
手性柱：Kromasil CHI-TBB 250*4.6mm 5μm
洗脱条件：二氧化碳，异丙醇(3％v/v)，40℃，160bar。
获得白色固体IM5，其绝对构型通过化合物33逆向推断为S构型。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝358.4(M+H+)与结构一致。
步骤6IM6的合成
在氮气保护的0℃冰浴下，向溶解有5.24g IM5的104mLDMC中缓慢滴入4M盐酸7.0mL剧烈搅拌30min，TLC碘显监控反应。反应完毕后分液，有机层以Na2SO4干燥，减压蒸发除去溶剂。残留物在碱性氧化铝柱上纯化。得淡黄色油状液体0.58g(产率24.0％)(DCM/MeOH＝15/1至8/1)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝172.4(M+H+)与结构一致。
步骤7化合物33的合成
在氮气保护的50℃外温下，向溶有0.52g IM6的10mL乙腈溶液中加入0.96g SM3以及0.42g无水碳酸钾，搅拌反应3h。TLC紫外254nm下监控反应。反应完毕后，减压蒸发除去溶剂。残留物在碱性氧化铝柱上纯化。得淡黄色膏状固体0.59g(产率54.9％)(PE/EA＝10/1至3/1)LC-MS(ESI)[M+H+]+＝354.9(M+H+)；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):7.62-7.54(m,2H),7.44-7.25(m,2H),6.03(s,1H),4.86(s,1H),4.63(br,1H),3.68(s,3H),3.10(d,1H),3.00(d,1H),2.44-2.36(m,2H),2.00-1.84(m,1H),1.72-1.61(m,1H)与结构一致。其绝对构型根据1H-1H NOESY确定，NOE谱图见附图3。
下表6中列出的化合物可根据实施例6所述的程序制备。其1H-NMR和质谱数据均与其结构相符。
表6
对比实施例1
对比实施例1化合物：即为7a位羟基消旋的化合物33，(S)-2-(2-氯苯基)-2-(7a-羟基-2-氧代-2,6,7,7a-四氢化噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸甲酯的合成
步骤1IM1的合成：
室温下，向溶解有58.6gSM1的586mL无水THF中缓慢滴入溶有7.1g氢化钠的35mL无水THF悬浊液,搅拌30min，后缓慢滴入溶有69.2g SM2的无水THF 70mL并在室温下搅拌12h，TLC碘显监控反应。反应完毕后加入650饱和食盐水，以1500mL DCM萃取。有机层以Na2SO4干燥，减压蒸发除去溶剂。残留物在硅胶柱上纯化，得到IM1无色油状液体52.3g(产率62.3％)(PE/EA＝20/1至5/1)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝286.5(M+H+)与结构一致。
步骤2IM2的合成：
-45℃乙醇浴下，向溶解有86.1g IM1的861mL超干THF中缓慢滴入7.2g氢化钠的36mL超干THF的悬浊液，并剧烈搅拌30min，后缓慢加入溶有48.2g液溴的241mL THF溶液中继续低温反应3h，TLC碘显监控反应。反应完毕缓慢升温至室温并缓慢加入30.5g三乙胺，在室温下搅拌5h，TLC碘显检控反应。减压蒸发除去溶剂。残留物在硅胶柱上纯化。得无色油状液体28.3g(产率32.9％)(PE/EA＝15/1至5/1)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝284.5(M+H+)与结构一致。
步骤3IM3的合成：
在氮气保护的室温下，向溶解有20.3g IM2的203mL无水THF中加入6.03g NaHS，并在氮气保护下反应12h。过滤反应，有机相减压蒸发除去溶剂，残留物在碱性氧化铝柱上纯化，得到IM3为类白色膏状固体3.81g(产率19.6％)(DCM/MeOH＝15/1至8/1)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝272.5(M+H+)与结构一致。
步骤4消旋的IM4的合成
在氮气保护的0℃冰浴下，向溶解有3.64g IM3的73mLDMC中缓慢滴入4M盐酸6.7mL剧烈搅拌30min，TLC碘显监控反应。反应完毕后分液，有机层以Na2SO4干燥，减压蒸发除去溶剂。残留物在碱性氧化铝柱上纯化。得淡黄色油状液体0.61g(产率26.5％)(DCM/MeOH＝15/1至8/1)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝172.4(M+H+)与结构一致。
步骤5羟基消旋的化合物33的合成
在氮气保护的50℃外温下，向溶有0.57g IM4的11.4mL乙腈溶液中加入0.88g SM3以及0.46g无水碳酸钾，搅拌反应3h。TLC紫外254nm下监控反应。反应完毕后，减压蒸发除去溶剂。残留物在碱性氧化铝柱上纯化。得淡黄色膏状固体0.52g(产率44.1％)(PE/EA＝10/1至3/1)LC-MS(ESI)[M+H+]+＝354.9(M+H+)；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):7.62-7.54(m,2H),7.44-7.25(m,2H),6.03(d,1H),4.86(d,1H),4.63(br,1H),3.68(d,3H),3.10(m,1H),3.00(m,1H),2.44-2.36(m,2H),2.00-1.84(m,1H),1.72-1.61(m,1H)与结构一致。
试验例1抗炎作用研究
1、试验目的
考察发明化合物对大鼠足跖肿胀实验的作用。
2、材料和方法
2.1、受试物
以下化合物通过本发明前述实施例的方法制备。
发明化合物1，淡黄色固体，批号：20180604；
发明化合物7，淡黄色固体，批号：20180702；
发明化合物22，类白色固体，批号：20190107；
发明化合物24，淡黄色固体，批号：20190116；
发明化合物31，类白色固体，批号：20190102；
发明化合物33，淡黄色固体，批号：20190214；
发明化合物35，淡黄色固体，批号：20190218；
发明化合物38，淡黄色固体，批号：20190221。
2.2、给药制剂的配制
分别准确称取受试化合物于清洁给药容器中，加入适量HS-15溶解，蜗旋震荡，加入纯水，超声，蜗旋震荡，直至化合物完全溶解；给药均在给药当天新鲜配制。
2.3、试验分组及给药情况
表1实施例化合物单次灌胃给药方案
2.4试验方法：
SD大鼠，雄性，体重220g左右，随机分组，每组10只。药物组给予相应药物，空白对照组给予生理盐水。
实验操作：按照表1大鼠体重灌胃给药或生理盐水，连续给药7天，末次给药后1小时，开始致炎，致炎试剂为角叉菜胶，致炎前用足跖容积测量仪测定致炎前足跖容积。所有大鼠用1％的角叉菜胶溶液足跖皮下注射0.1ml，致炎后1、2、4小时测定致炎后足跖容积，计算不同时间点足跖肿胀率：
足跖肿胀百分率(％)＝(致炎后足跖容积－致炎前足跖容积)/致炎前足跖容积×100％
3、试验结果
表2对大鼠足跖肿胀百分率的影响(n＝10)
注：与对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01
与对照组比较，实施例化合物致炎后1小时、2小时及4小时，足跖肿胀百分率较对照组相比均明显降低(P＜0.05或P＜0.01)，表明具有显著的抗炎作用，其中药物6-8组效果非常显著(P＜0.01)，药物6组(发明化合物33)抗炎作用尤为突出。
试验例2化合物的手性对抗炎作用的影响研究
1、试验目的
进一步考察发明化合物33对大鼠足跖肿胀实验的作用。
2、材料和方法
2.1、受试物
对比实施例1化合物，淡黄色固体，批号：20190219；
发明化合物33，淡黄色固体，批号：20190214；
2.2、给药制剂的配制
分别准确称取受试化合物于清洁给药容器中，加入适量HS-15溶解，蜗旋震荡，加入纯水，超声，蜗旋震荡，直至化合物完全溶解；给药均在给药当天新鲜配制。
2.3、试验分组及给药情况
表3实施例化合物单次灌胃给药方案
2.4试验方法：
SD大鼠，雄性，体重220g左右，随机分组，每组10只。药物组给予相应药物，空白对照组给予生理盐水。
实验操作：按照表3大鼠体重灌胃给药或生理盐水，连续给药7天，末次给药后1小时，开始致炎，致炎试剂为角叉菜胶，致炎前用足跖容积测量仪测定致炎前足跖容积。所有大鼠用1％的角叉菜胶溶液足跖皮下注射0.1ml，致炎后1、2、4小时测定致炎后足跖容积，计算不同时间点足跖肿胀率：
足跖肿胀百分率(％)＝(致炎后足跖容积－致炎前足跖容积)/致炎前足跖容积×100％
3、试验结果
表4对大鼠足跖肿胀百分率的影响(n＝10)
注：与对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，与药物1组比较，▲▲P＜0.01。
与对比实施例1(药物组1)化合物比较，致炎后1小时、2小时及4小时，药物组2足跖肿胀百分率较对比实施例1(药物组1)相比明显降低(P＜0.01)，表明发明化合物33抗炎作用显著优于对比实施例1化合物。
上述结果表明，本发明实施例化合物显示出优异的抗炎效果，具有成为新一类非甾体抗炎药物的潜能。本领域的普通技术人员在不偏离本发明的精神的情况下，可对本发明化合物、组合物以及方法进行的多种修饰和变化，这些都属于与本发明相同或等同的范围。
Claims (11)
1.式I的手性化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物：
其中：
W和Z各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氨基、取代或未取代的单环芳基、取代或未取代的单环芳氧基、取代或未取代的单环杂芳基；所述取代是指被选自卤素、C1-C6烷基、硝基、氨基或羟基中的一个或多个基团取代；
环A选自单环或双环杂芳基、C3-C6内酯环、C3-C6内酰胺环、C3-C6内硫酯环；
α，β位点为化合物中必定包含的两个手性位点，其绝对构型各独立选自S构型或R构型。
2.根据权利要求1所述的手性化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物，其特征在于，所述化合物是式II化合物：
其中：
为单键或双键，p为0或1，当p为0时该处表示直键；
Z选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、单环芳基、卤代单环芳基、烷基取代的单环芳基、卤代烷基取代的单环芳基或单环芳氧基；
X选自O、S或-(NR1)-；
RA选自氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、苯基、卤代苯基、烷氧基取代的苯基；
α，β位点为化合物中必定含有的两个手性位点，其绝对构型各独立选自S构型或R构型；
R1选自氢、C1-C5烷基、苯基、卤代苯基、卤代烷基取代的苯基。
3.根据权利要求2所述的手性化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物，其特征在于，当X为-(NR1)-时，其中R1选自氢、C1-C3烷基、苯基、卤代苯基、卤代烷基取代的苯基。
4.根据权利要求2所述的手性化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物，其特征在于，Z为苯基或卤代苯基，p为0且为双键，X为S，RA选自氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、苯基、卤代苯基、C1-C3烷氧基取代的苯基。
5.根据权利要求2所述的手性化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物，其特征在于，当p为1，或p为0且为单键时，分子中包含手性位点γ，该γ位点绝对构型的选取将取决于β位点的绝对构型，并使得该具体的化合物为顺式双环结构。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物，其特征在于，α位点的绝对构型为S构型。
7.根据权利要求2所述的手性化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物，其特征在于，所述化合物选自：
8.根据权利要求1所述的手性化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物，其特征在于，所述的盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐和琥珀酸盐。
9.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物含有权利要求1-8中任意一项所述的手性化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物，以及药学上可接受的载体和/或辅料。
10.权利要求9所述的药物组合物在制备预防或者治疗炎症疾病药物中的用途，优选所述炎症疾病为类风湿性关节炎、天狼疮、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、血栓性静脉炎、急性冠脉综合症、骨关节炎、脑卒中或脑卒中引起的炎症。
11.权利要求1-8中任意一项所述的手性化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物在药物质量检测中的用途。
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Also Published As
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| CN109912595B (zh) | 2020-08-25 |
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