CN103044418A - (s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的不对称合成方法、相关原料及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及莫西沙星的手性中间体(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷(I)的不对称合成方法，先将3-吡咯烷酮化合物(式III或式IV)与手性胺进行脱水反应，脱水产物在不同还原条件下还原得到对映纯的式(II)化合物，式(II)化合物再通过分子内关环、脱除手性辅基得到式(I)化合物。本发明还涉及式(III)或式(IV)的3-吡咯烷酮及其制备方法，,其中，R为氨基保护基；式(II)的*为手性辅基的手性中心标记；R1、R2分别独立为C1-4烷基、被羟基或羧基取代的C1-4烷基、芳基、羧基、C1-4烷氧羰基或氨甲酰基；当Z＝H2时，Y为氯、溴、碘或羟基磺酸酯；当Z＝O时，Y为氢、羟基或C1-4烷氧基；式(III)的R3为氢或C1-4烷基；式(IV)的Y为氯、溴、碘或羟基磺酸酯。

Description

(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的不对称合成方法、相关原料及制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体制备技术领域，特别涉及喹诺酮类抗菌药物莫西沙星的手性中间体制备技术领域，具体是指一种喹诺酮类抗菌药物莫西沙星的手性中间体(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法，同时还涉及用于制备所述该中间体的原料3-吡咯烷酮化合物及制备方法。 
背景技术
莫西沙星(moxifloxacin)是第三代喹诺酮类广谱抗菌药物，1999年上市至今在临床上广泛应用于治疗呼吸道感染如获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作、急性细菌性鼻窦炎等。 
Figure BDA0000098780580000011
(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷化合物(I)是莫西沙星的关键手性中间体，分子结构有哌啶和吡咯烷两个骨架结构和两个手性中心，已报道的制备方法主要分为两种合成路线：哌啶路线和吡咯烷路线(路线1)。 
Figure BDA0000098780580000012
路线1 
哌啶路线有较多的合成方法报道，也是目前工业化生产中采用的工艺，这些工艺都是采用3，4-吡啶二羧酸为起始原料，涉及到吡啶的高压氢化、羧酸羰基的还原等反应，高压氢化对设备要求较高，羧酸羰基的还原要用到昂贵的还原试剂，这条路线的工艺报道还都涉及到手性的拆分，需要解决拆分工艺中废弃的异构体的消旋再利用、拆分剂回收利用等问题，工 艺流程复杂，既不经济也不环保。 
专利US5703244报道了一种吡咯烷路线的不对称合成方法(请参见路线2)，该方法采用sharpless不对称环氧化构建手性单元，将顺式1，4-丁烯二醇去对称化、不对称环氧化、烯丙基溴格式试剂开环、去不对称化四步反应得到手性醇，然后两步反应闭环得到3-羟基吡咯烷，再将3-羟基转化为构型相反的氨基，最后通过五步反应构建哌啶环得到式(I)化合物，该路线工艺流程长达11步，且采用sharpless构建手性骨架的工艺成本较高，所以没有工业化生产的价值。 
Figure BDA0000098780580000021
路线2 
不论采用拆分方法还是不对称合成方法制备式(I)化合物，已有的合成技术都存在工艺成本高、工艺流程复杂的缺点，由于该化合物是制备莫西沙星的主要中间体，因此开发一种成本低、工艺流程短的合成技术，将具有巨大的市场应用价值。 
发明内容
本发明的目的是为了克服上述现有技术中的缺点，提供一种(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法、相关原料及制备方法，从而工艺成本低、工艺流程短，具有巨大的市场应用价值，适于大规模推广应用。 
通过还原带有手性辅基的亚胺或烯胺化合物是制备手性胺化合物一种常见的方法。本发明人通过大量实验研究发现，4-位带有烷基取代基的3-吡咯烷酮与手性胺通过脱水反应生成亚胺或烯胺化合物，再还原所述的亚胺或烯胺化合物，可以得到C-4(烷基取代基相连的碳)和C-3(氨基相连的碳)相同立体构型的对映纯的还原产物(路线3)。选择适当构型的手性胺诱导，即可构建目标化合物(I)的两个手性中心，通过选择在烷基取代基上合适的官能团与氨基反应关环，进而得到目标化合物的分子骨架。 
Figure BDA0000098780580000031
路线3 
本发明首先涉及一种莫西沙星的手性中间体(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷(I)的不对称合成方法，该方法包括手性诱导和分子内关环两个步骤。 
式(II)化合物通过官能团Y、Z与氨基反应进行分子内关环得到式(Ia)或式(Ib)化合物： 
Figure BDA0000098780580000032
其中，*为手性辅基的手性中心标记，R为氨基保护基；R1、R2分别独立为C1-4烷基、被羟基或羧基取代的C1-4烷基、芳基、羧基、C1-4烷氧羰基或氨甲酰基。 
当Z＝H2时，Y为氯、溴、碘或羟基磺酸酯，通过官能团Y与氨基的烷基化反应进行关环得到式(Ia)化合物。 
当Z＝O时，Y为氢、羟基或C1-4烷氧基，与氨基反应的官能团分别为醛基、羧酸、羧酸酯。当官能团为醛基时，通过还原胺化反应进行关环得到式(Ia)化合物，当官能团为羧基或羧基酯时，与氨基反应后得到具有内酰胺的式(Ib)化合物，进而选择适当的还原剂如金属铝氢化物，将酰胺的羰基还原得到式(Ia)化合物。 
式(Ia)化合物脱除掉手性辅基和保护基即可得到式(I)化合物。如果需要，也可以先将式(II)化合物的手性辅基脱除或保护基转化，然后通过官能团X、Y与氨基的上述反应进行分子内关环、脱除保护基得到式(I)化合物。 
氨基保护基R选自芳甲基、酰基、烷氧羰基或磺酰基，优选常用的保护基包括苄基、Boc、Cbz、Fmoc或乙酰基。 
考虑到制备式(I)化合物需要最后脱除手性辅基，因此手性辅基优选带有容易离去基团的芳甲基结构，R1、R2任意一个取代基优选自芳基，如苯基或取代苯基，更优选R1为苄基，R2为甲基或氨甲酰基。 
以上所述的手性辅基和氨基保护基，按照已知的方法脱除或者进行保护基的转化，当手性辅基带有苄基胺结构时，氨基保护基R优选为苄基，可以采用催化氢解的方法一次性脱除 手性辅基和保护基。催化氢解的催化剂选自钯催化剂，包括Pd/C，Pd(OH)2/C，氢解反应的压力从常压到10MPa，在酸的存在下，如甲酸、乙酸，三氟乙酸，盐酸，硫酸，可以加快催化氢解反应的进行，还可以将所述的反应底物成盐后进行催化氢解反应。 
采用手性诱导方法制备对映纯的式(II)化合物，可以按照路线3所述的方法，该方法包括以下步骤： 
(1)将3-吡咯烷酮化合物与手性胺通过脱水反应得到亚胺或烯胺化合物； 
(2)然后将所述的亚胺或烯胺化合物还原得到式(II)。 
所述步骤(1)中，3-吡咯烷酮化合物与手性胺脱水的方法，可以通过在适当的溶剂中回流分水，也可以在适当的溶剂中加入脱水剂，如分子筛、无水氯化钙、无水硫酸镁。脱水反应可以加入适当的酸催化，如甲酸、乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，无水氯化氢等。采用回流分水的方法，溶剂选自能够与水形成共沸的溶剂，包括甲苯、苯、正己烷等。采用脱水剂脱水的方法，溶剂选择甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或这些醇的混合溶剂。反应完毕将溶剂浓缩干即得到所述的亚胺或烯胺化合物，该化合物无需纯化直接用于下一步还原反应。为了防止亚胺或烯胺化合物进一步脱氢成为吡咯，脱水反应过程应在隔绝氧气的条件下操作。 
所述步骤(2)中，脱水产物亚胺或烯胺的还原可以采用催化氢化或金属氢化物还原的方法，优选催化氢化的方法，所得到的还原产物的氢为顺式构型，还原过程由于同时存在烯胺和亚胺的平衡及手性辅基的立体位阻诱导，所以可以得到对映纯的还原产物。 
催化氢化的催化剂选自镍或者钯催化剂，所述镍催化剂优选雷尼镍，所述钯催化剂包括Pd/C，Pd(OH)2/C，Pd/Al2O3，优选10％的Pd/C。催化氢化在适当的溶剂中，包括四氢呋喃、低级脂肪醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，或这些溶剂的混合物，氢化的压力从常压到10MPa。 
金属氢化物选自金属硼氢化物或金属铝氢化物，优选金属硼氢化物，包括NaBH4、LiBH4、KBH4、NaBH3(CN)或NaBH(OAc)3。 
手性胺选自带有容易离去基团的芳甲基胺，优选手性的苄基胺，更优选廉价易得的(R)-1-苯乙胺。 
当所述手性胺为(R)-1-苯乙胺，所述3-吡咯烷酮为式(III)化合物时， 
其中，R为氨基保护基，R3为氢或C1-4烷基， 
按照以上所述步骤得到的式(II)化合物具有下式结构： 
Figure BDA0000098780580000051
其中，R为氨基保护基，R3为氢或C1-4烷基。 
当所述手性胺为(R)-1-苯乙胺，所述3-吡咯烷酮为式(IV)化合物时， 
其中，R为氨基保护基，Y为氯、溴、碘或羟基磺酸酯， 
按照以上所述步骤得到的式(II)化合物具有下式结构： 
其中，R为氨基保护基，Y为氯、溴、碘或羟基磺酸酯。 
式(IIb)化合物也可以通过还原式(IIa)化合物的COOR3后转化得到。还原COOR3的方法为采用硼烷或金属硼氢化物进行还原，还原所得到伯醇通过卤代反应，或者与磺酰氯进行酯化反应，如对甲苯磺酰氯(TsCl)或甲磺酰氯(MsCl)，转化为式(IIb)化合物。 
在式(IV)化合物与(R)-1-苯乙胺的脱水反应中，选择适当的反应条件，所述的脱水产物通过Y与氨基反应继续完成分子内闭环，将所述的闭环产物进行催化氢化后、再脱手性辅基和保护基得到式(I)化合物，从而“一锅法”制备式(I)化合物。脱水反应条件选择在溶剂中回流分水的方法，并在分水完毕后继续回流反应直到闭环完全。脱水反应中加入适当的酸催化，可以缩短脱水和闭环的反应时间，如甲酸、乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，无水氯化氢等，溶剂选自能够与水形成共沸的溶剂，包括甲苯、苯、正己烷等。 
本发明还涉及3-吡咯烷酮化合物的制备方法，该方法包括以下步骤： 
第一步，式(VII)化合物与式(VIII)化合物偶联 
Figure BDA0000098780580000054
其中，R为氨基保护基，R3为氢或C1-4烷基，R4为C1-4烷基， 
得到式(V)化合物， 
Figure BDA0000098780580000061
其中，R、R3、R4如上所述； 
或式(VII)化合物与式(IX)化合物偶联 
其中，R为氨基保护基，R4为C1-4烷基，X、Y分别独立为氯、溴、碘或羟基磺酸酯； 
得到式(VI)化合物， 
Figure BDA0000098780580000063
其中R为氨基保护基，Y为氯、溴、碘或羟基磺酸酯。 
第二步，脱除式(V)或式(VI)化合物的羧基酯-COOR4，得到相应式(III)或式(IV)的3-吡咯烷酮化合物。 
所述第一步的偶联反应中，式(VII)化合物在碱存在下，通过Michael加成反应与式(VIII)化合物偶联，或者通过取代反应与式(IX)化合物偶联，所述碱为C1-4的醇钠、氢化钠、三乙胺、二氮杂二环(DBU)或二异丙基氨基锂(LDA)。式(VII)化合物也可以在三苯基膦催化下，与式(VIII)通过自由基反应进行偶联。 
式(VIII)为丙烯酸酯类化合物，选自丙烯酸的C1-4烷基酯，优选丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯。式(IX)化合物的X，Y取代基，选自氯、溴、碘或羟基磺酸酯，且取代基活性X大于Y，优选1-氯-3-碘丙烷，1-氯-3-溴丙烷，3-溴-1-丙醇，(3-氯丙基)-1-甲基磺酸酯。 
所述的第二步反应中，式(V)或式(VI)化合物脱除羧基酯的方法为，在酸或碱的催化下加热脱羧，或在碱性溶剂如二甲亚砜中回流脱羧，优选盐酸水溶液中回流脱羧。 
式(VII)化合物是一种便宜易得的起始原料，选自1-苄基-4-乙氧羰基-3-吡咯烷酮或1-乙酰基-4-乙氧羰基-3-吡咯烷酮，其他氨基保护基(R)或者羧酸酯(COOR4)的式(VII)化合物，可以采 用已知的方法制备(J Org Chem，(1965)，740-744)。 
本发明同时涉及用于制备式(I)化合物的新化合物，所述化合物如式(Ia’)、式(IIa)、式(IIb)式(III)和式(IV)所示： 
Figure BDA0000098780580000071
其中，R为氨基保护基。 
Figure BDA0000098780580000072
其中，R为氨基保护基，R3为氢或C1-4烷基。 
Figure BDA0000098780580000073
其中，R为氨基保护基，Y为氯、溴、碘或羟基磺酸酯。 
其中，R为氨基保护基，R3为氢或C1-4烷基。 
Figure BDA0000098780580000075
其中，R为氨基保护基，Y为氯、溴、碘或羟基磺酸酯。 
本发明以便宜易得的原料制备吡咯烷酮化合物，再通过手性诱导、分子内关环、脱除辅基等简单步骤，特别是通过上述步骤的一锅法的方法，得到了对映纯度在94％ee以上的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷，工艺成本低，工艺流程短，具有巨大的市场应用价值，适于大规模推广应用。 
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，特举以下实施例详细说明。应理解，实施例仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制。 
实施例1  1-苄基-4-(3-乙氧羰基丙基)-3-吡咯烷酮的制备 
Figure BDA0000098780580000081
将1-苄基-4-乙氧羰基-3-吡咯烷酮(5.0g，20.2mmol)、丙烯酸乙酯(6.0g，60.0mmol)、三苯基磷(0.45g，1.7mmol)、乙腈25ml加热至回流反应20小时，反应完毕后减压浓缩干溶剂得到油状液体，柱层析分离得到油状物(1-1)(3.7g，收率53％)。1HNMR(500MHZ，CDCl3)δ7.38-7.26(m，5H)，4.22-4.09(m，4H)，3.76-3.70(m，2H)，3.37(d，J＝9.65Hz，1H)，3.10(dd，J＝77.5Hz17.3Hz，2H)，2.76(d，J＝9.65Hz，1H)，2.51-2.10(m，4H)，1.30-1.22(m，6H)。MS-ESI：m/z：348(M ++1)。 
将上步产物(1-1)(3.0g，8.6mmol)、6N的盐酸30g加热至回流反应10小时。反应完全后，减压浓缩干水后，加入异丙醇15ml，室温搅拌溶解后降温到0℃析晶，滤集固体，45℃减压干燥，得到类白色固体1.8g。加入无水乙醇15ml溶解上述固体，于0℃下滴加氯化亚砜(0.9g，7.5mmol)，滴加完毕后升温回流反应3小时。反应完毕后减压浓缩干溶剂，加入乙酸乙酯10ml，用饱和碳酸氢钠水溶液调节到PH8～9，分层后水相用乙酸乙酯萃取(10ml×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干溶剂得到油状物(1-2)(1.7g，收率72％)。1HNMR(500MHZ，CDCl3)δ7.34-7.26(m，5H)，4.11(q，J＝7.15Hz，2H)，3.71-3.65(m，2H)，3.29-3.23(m，2H)，2.74(d，J＝17.3，1H)，2.47-2.36(m，4H)，2.07-2.04(m，1H)，1.72-1.70(m，1H)，1.32-1.22(m，3H)。MS-ESI：m/z：276(M++1)。 
实施例2  1-苄基-4-(3-氯丙基)-3-吡咯烷酮的制备 
将1-苄基-4-乙氧羰基-3-吡咯烷酮(2.5g，10.1mmol)溶于25ml四氢呋喃，冰水浴冷却，加入三乙胺(2g，20.2mmol)搅拌30分钟，滴加1-氯-3-碘丙烷(4.12g，20.2mmol)，30分钟 滴加完毕，然后升至室温，继续反应18小时。反应完毕后用二氯甲烷萃取(10ml×3次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干溶剂得到油状物，柱层析纯化得到油状物(2-1)(2.12g，6.57mmol，收率：65％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.34-7.27(m，5H)，4，17(q，J＝7.1Hz，2H)，3.71(s，2H)，3.48-3.51(m，2H)，3.40(d，J＝9.6Hz，1H)，3.19(d，J＝17.2Hz，1H)，2.99(d，J＝17.2Hz，1H)，2.73(d，J＝9.6Hz，1H)，2.04-2.02(m，1H)，1.92-1.89(m，2H)，1.71-1.69(m，1H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)。MS-ESI：m/z：324(M++1)。 
将上步产物(2-1)(2.0g，6.2mmol)加入到25ml 6N的盐酸中，回流反应8小时。反应完毕后减压浓缩干水，加入异丙醇10ml，于0℃析晶2小时，滤集固体，45℃减压烘干，得到类白色固体产物(2-2)(0.91g，收率：58％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.36-7.27(m，5H)，3.70(s，2H)，3.54-3.51(m，2H)，3.30(d，J＝8.0Hz，1H)，3.25(d，J＝17.0Hz，1H)，2.74(d，J＝17.0Hz，1H)，2.46-2.44(m，1H)，2.37(dd，J＝8.8Hz，8.0Hz，1H)，1.91-1.86(m，2H)，1.86-1.79(m，1H)，1.55-1.50(m，1H)。MS-ESI：m/z：252(M++1)。 
实施例3  (3S，4S)-1-苄基-3-[(1R)-苯乙氨基]-4-(3-乙氧羰基丙基)-吡咯烷的制备 
Figure BDA0000098780580000091
将1-苄基-4-(3-乙氧羰基丙基)-3-吡咯烷酮(实施例1中化合物1-2，17.0g，62mmol)、(R)-1-苯乙胺(7.87g，65mmol)、苯150ml，在氮气保护下回流分水反应6h。反应完毕减压浓缩干溶剂，所得油状产物用100ml无水乙醇溶解，加入高压釜中，加入雷尼镍10g，1.0MPa压力下室温加氢反应72小时。反应进行完全后抽滤，滤液减压浓缩至干，得到油状物20g，柱层析分离得到油状产物(3-1)(13.5g，收率57％)。1H NMR(500MHZ，CDCl3)δ7.34-7.23(m，10H)，4.16-4.12(m，2H)，3.76-3.75(m，1H)，3.54(q，J＝13.0Hz，2H)，3.23-3.22(m，1H)，2.81-2.72(m，2H)，2.34(t，J＝7.75，2H)，2.21-2.18(m，3H)，1.94(m，1H)，1.31-1.25(m，7H)。MS-ESI：m/z：381(M++1)。 
实施例4  (3S，4S)-1-苄基-3-[(1R)-苯乙氨基]-4-(3-氯丙基)-吡咯烷的制备 
Figure BDA0000098780580000101
将1-苄基-4-(3-氯丙基)-3-吡咯烷酮(实施例2中2-2，12.0g，48mmol)、(R)-1-苯乙胺(6.0g，50mmol)、苯150ml，在氮气保护下回流分水，当分水完全后，减压浓缩干溶剂得油状产物，用100g无水乙醇溶解，加入到高压釜中，加入雷尼镍7g，于1MPa的压力下室温加氢反应60小时。反应完毕后抽滤，滤饼用乙醇淋洗，滤液减压浓缩至干，得到油状物16g，柱层析分离得到油状产物(化合物4-1，6.2g，收率36％)。1H NMR(500MHZ，CDCl3)δ7.34-7.23(m，10H)，3.80-3.50(m，5H)，3.23-3.22(m，1H)，2.81-2.72(m，2H)，2.21-2.18(m，2H)，1.93(m，1H)，1.57-1.25(m，7H)。MS-ESI：m/z：357(M++1)。 
实施例5  (S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的制备 
将(3S，4S)-1-苄基-3-[(1R)-苯乙氨基]-4-(3-氯丙基)-吡咯烷(实施例4中化合物4-1，3.56g，10mmol)、叔丁醇钾(1.92g，17mmol)、四丁基碘化铵(0.38g，1.0mmol)溶于50ml四氢呋喃中，回流反应1小时，减压浓缩干溶剂，得到油状物溶于100ml乙酸乙酯，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩干得油状物，柱层析分离得油状物(化合物5-1，2.6g，收率83％)。1H NMR(500MHZ，CDCl3)δ7.38-7.20(m，10H)，3.73(q，J＝13.5Hz，2H)，3.63-3.58(m，2H)，2.86-2.72(m，3H)，2.57(t，J＝4.5Hz，1H)，2.29-2.26(m，3H)，1.61-1.60(m，4H)，1.30(d，J＝6.5Hz，3H)。MS-ESI：m/z：321(M++1)。 
将上步产物(化合物5-1，2.5g，7.8mmol)溶于50ml甲醇中，加入HCl/甲醇溶液调节PH＝1.0，并加入活性碳2g搅拌15分钟，过滤，将滤液和10％钯碳0.5g加入压力釜，于1.5MPa压力下室温加氢反应12小时，反应完全后过滤除去钯碳，滤液用甲醇钠/甲醇溶液调节PH＝10.0，过滤，滤液浓缩干后减压蒸馏得产物(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷(0.74g，收率75％，95.1％ee)。 
实施例6  (S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的制备 
Figure BDA0000098780580000111
将(3S，4S)-1-苄基-3-[(1R)-苯乙氨基]-4-(3-乙氧羰基丙基)-吡咯烷(实施例3中化合物3-1，9g，23.6mmol)、180ml甲苯，35ml醋酸，升温至70℃反应16h。反应进行完全后，用碳酸氢钠水溶液洗涤至pH约为8，合并水相，50ml甲苯萃取，合并甲苯相，水洗，甲苯相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩干溶剂得到油状产物(6-1)(7.5g，收率95％)。1HNMR(500MHZ，CDCl3)δ7.35-7.24(m，10H)，6.03(q，J＝7.1Hz，1H)，3.65-3.61(m，2H)，3.47(d，J＝12.9Hz，1H)，3.07(t，J＝8.3Hz，1H)，2.87(t，J＝8.3Hz，1H)，2.54-2.19(m，5H)，1.67-1.66(m，2H)，1.48(d，J＝7.2Hz，3H)。MS-ESI：m/z：335(M++1)。 
将氢化铝锂9.0g加入20ml的无水四氢呋喃，在氮气保护下缓慢滴加上步产物(化合物6-1，9g，27mmol)溶于25ml四氢呋喃的溶液，维持温度在-10～-15℃，滴加完毕升温回流3小时，反应完全后降至0℃，滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50ml×3次)，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩干得油状物，柱层析分离得油状产物(化合物6-2，5.3g，收率62％)。1H NMR(500MHZ，CDCl3)δ7.38-7.20(m，10H)，3.73(q，J＝13.5Hz，2H)，3.63-3.58(m，2H)，2.86-2.72(m，3H)，2.57(t，J＝4.5Hz，1H)，2.29-2.26(m，3H)，1.61-1.60(m，4H)，1.30(d，J＝6.5Hz，3H)。MS-ESI：m/z：321(M++1)。 
上步产物(化合物6-2，5g，15.6mmol)按照实施例5同样的操作方法得到(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷(1.43g，收率73％，95.0％ee)。 
实施例7  (S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的制备(一锅法) 
Figure BDA0000098780580000112
将1-苄基-4-(3-氯丙基)-3-吡咯烷酮(实施例2中化合物2-2，10.0g，40mmol)、(R)-1-苯乙胺(5.0g，41mmol)、甲苯200ml搅拌溶解，加入对甲苯磺酸(0.4g，2.4mmol)，在氮气保护 下回流分水，约1小时分水完毕，继续回流反应12小时。反应完毕后降至室温，加入100ml水，分层后水相用甲苯萃取(50ml*2次)，合并甲苯层，用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干溶剂得到油状物，无需纯化直接用于下一步反应。LC-MS：m/z：319(M++1)。 
将上步产物加入到150ml甲醇中搅拌溶解，加入10％钯碳1g，于1.0MPa压力下室温加氢反应48小时，然后将反应液用HCl/甲醇溶液调节PH＝1.0，继续于1.5MPa压力下室温加氢反应12小时，反应完毕过滤，滤液用甲醇钠/甲醇溶液调节PH＝10.0，滤液浓缩干后减压蒸馏得产物(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷(2.6g，收率53％，94.2％ee)。 
综上，本发明的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法工艺成本低、工艺流程短，具有巨大的市场应用价值，适于大规模推广应用。 
在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书应被认为是说明性的而非限制性的。 

Claims (29)

1.一种制备式(I)所示的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)式(II)化合物通过官能团Y、Z与氨基反应进行分子内关环得到式(Ia)或式(Ib)化合物；
(2)式(Ia)化合物脱除手性辅基和保护基得到式(I)化合物，或式(Ib)化合物通过还原酰胺的羰基后脱除手性辅基和保护基得到式(I)化合物；
如果需要，可以先脱除式(II)化合物的手性辅基或进行保护基转化，再按照上述步骤得到式(I)化合物，
其中，*为手性辅基的手性中心标记；R为氨基保护基；R1、R2分别独立为C1-4烷基、被羟基或羧基取代的C1-4烷基、芳基、羧基、C1-4烷氧羰基或氨甲酰基；当Z＝H2时，Y为氯、溴、碘或羟基磺酸酯；当Z＝O时，Y为氢、羟基或C1-4烷氧基。
2.根据权利要求1所述的制备式(I)所示的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法，其特征在于，所述R1为苯基或取代苯基，所述R2为C1-4烷基或氨甲酰基。
3.根据权利要求1所述的制备式(I)所示的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法，其特征在于，所述式(II)化合物具有下列结构式(IIa)：
Figure FDA0000098780570000013
其中，R为氨基保护基，R3为氢或C1-4烷基。
4.根据权利要求1所述的制备式(I)所示的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法，其特征在于，所述式(II)化合物具有下列结构式(IIb)：
其中，R为氨基保护基，Y为氯、溴、碘或羟基磺酸酯。
5.根据权利要求1所述的制备式(I)所示的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法，其特征在于，所述式(Ia)化合物具有下列结构(Ia’)：
Figure FDA0000098780570000022
其中，R为氨基保护基。
6.根据权利要求3所述的制备式(I)所示的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法，其特征在于，所述式(IIa)化合物由式(III)化合物与手性胺(R)-1-苯乙胺通过脱水反应得到亚胺或烯胺化合物，再还原所述的亚胺或烯胺化合物进行制备，
Figure FDA0000098780570000023
其中，R为氨基保护基，R3为氢或C1-4烷基。
7.根据权利要求4所述的制备式(I)所示的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法，其特征在于，所述式(IIb)化合物由式(IV)化合物与手性胺(R)-1-苯乙胺通过脱水反应得到亚胺或烯胺化合物，再还原所述的亚胺或烯胺化合物进行制备，
Figure FDA0000098780570000024
其中，R为氨基保护基，Y为氯、溴、碘或羟基磺酸酯。
8.根据权利要求6或7所述的制备式(I)所示的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法，其特征在于，所述还原方法为催化氢化。
9.根据权利要求8所述的制备式(I)所示的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法，其特征在于，所述催化氢化的催化剂为雷尼镍。
10.根据权利要求8所述的制备式(I)所示的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法，其特征在于，所述催化氢化的催化剂为钯催化剂。
11.根据权利要求10所述的制备式(I)所示的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法，其特征在于，所述钯催化剂为钯碳。
12.一种化合物，其特征在于，所述化合物的结构式为式(Ia’)所示，
Figure FDA0000098780570000031
其中，R为氨基保护基。
13.一种化合物，其特征在于，所述化合物的结构式为式(IIa)所示，
Figure FDA0000098780570000032
其中，R为氨基保护基，R3为氢或C1-4烷基。
14.一种化合物，其特征在于，所述化合物的结构式为式(IIb)所示，
其中，R为氨基保护基，Y为氯、溴、碘或羟基磺酸酯。
15.一种制备式(I)所示的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法，其特征在于，式(IV)化合物与手性胺(R)-1-苯乙胺在适当的脱水反应条件下直接进行分子内闭环，所述闭环产物通过催化氢化、脱除手性辅基得到式(I)化合物，从而“一锅法”制备式(I)化合物，
Figure FDA0000098780570000034
其中，R为氨基保护基，Y为氯、溴、碘或羟基磺酸酯。
16.根据权利要求15所述的制备式(I)所示的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法，其特征在于，所述的脱水反应条件为采用溶剂回流分水的方法，并且在分水完毕后继续回流反应直到闭环反应完全。
17.根据权利要求15所述的制备式(I)所示的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法，其特征在于，所述催化氢化的催化剂为雷尼镍。
18.根据权利要求15所述的制备式(I)所示的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法，其特征在于，所述催化氢化的催化剂为钯催化剂。
19.根据权利要求18所述的制备式(I)所示的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法，其特征在于，所述钯催化剂为钯碳。
20.一种制备式(III)化合物的方法，其特征在于，所述式(III)化合物通过式(V)化合物脱除羧基酯-COOR4制备，
Figure FDA0000098780570000041
其中，R为氨基保护基，R3为氢或C1-4烷基，R4为C1-4烷基。
21.一种制备式(IV)化合物的方法，其特征在于，所述式(IV)化合物通过式(VI)化合物脱除羧基酯-COOR4制备，
Figure FDA0000098780570000042
其中R为氨基保护基，Y为氯、溴、碘或羟基磺酸酯。
22.根据权利要求20或21所述的方法，其特征在于，所述脱除羧基酯的方法为在酸性水溶液中回流反应脱除。
23.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述式(V)化合物由式(VII)化合物与式(VIII)化合物在催化剂存在下反应进行制备，
Figure FDA0000098780570000043
其中，R为氨基保护基，R3为氢或C1-4烷基，R4为C1-4烷基。
24.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述式(VI)化合物由式(VII)化合物与式(IX)化合物在催化剂存在下反应进行制备，
Figure FDA0000098780570000051
其中，R为氨基保护基，R4为C1-4烷基，X、Y分别独立为氯、溴、碘或羟基磺酸酯。
25.根据权利要求23或24所述的方法，其特征在于，所述催化剂为碱。
26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，所述碱为C1-4的醇钠、氢化钠、三乙胺、二氮杂二环或二异丙基氨基锂。
27.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所述催化剂为三苯基膦。
28.一种化合物，其特征在于，所述化合物的结构式为式(III)所示，
Figure FDA0000098780570000052
其中，R为氨基保护基，R3为氢或C1-4烷基。
29.一种化合物，其特征在于，所述化合物的结构式为式(IV)所示，
Figure FDA0000098780570000053
其中，R为氨基保护基，Y为氯、溴、碘或羟基磺酸酯。
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