KR20040066917A - 클로피도그렐 황산수소염의 다형 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 클로피도그렐 황산수소염의 신규 결정형 III형, IV형, V형 및 VI형 및 클로피도그렐 황산수소염의 비결정형과, 이들의 약학 조성물 및 이러한 조성물을 사용한 치료 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 클로피도그렐 황산수소염 I형, II형, III형, IV형, V형, IV형 및 비결정형의 신규 제조 방법을 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2001년 12월 18일자 가명세서 출원 제60/342,440호; 2001년 12월 21일자 출원 제60/342,351호; 2002년 1월 11일자 출원 제60/348,182호; 2002년 2월 12일자 출원 제10/074,409호 및 2002년 2월 21일자 출원 제60/359,257호를 기초로 우선권을 주장하며, 이들 출원은 본원에서 참고로 인용한다.
아테롬성경화증은 동맥의 비후화 및 탄력성 감소를 초래하는 동맥 벽에 플라크가 축적된 결과이다. 아테롬성경화증은 동맥 내막에 가해진 손상으로부터 발생된다. 손상은 일반적인 작용과 고콜레스테롤, 고혈압, 흡연 및 감염과 같은 질환에 의해 야기된다.
플라크는 이러한 손상 부위에서 동맥의 내벽 위에 형성된다. 플라크는 주로 지방 조직 및 평활근 세포로 이루어진다. 플라크의 형성은 종종 손상 부위에서의 혈소판 응집으로 인한 응혈을 초래한다. 이러한 응혈은 중추 장기로의 혈류의 감소 또는 제거를 유발하여, 심장 마비 또는 기타 심각한 상태를 초래할 수 있다. 이 플라크는 또한 동맥을 파열시키고 응혈을 동맥으로 이송할 수 있는데(이를 색전이라 함), 응혈이 더 작은 혈관에 침적되는 경우에는 혈류를 완전히 차단할 수도 있다.
아테롬성경화증의 빈번한 치명적 결과를 퇴치하는 데에는 항혈소판 활성이 요구된다. 클로피도그렐은 아데노신 디포스페이트가 그 수용체에 결합하는 것을 억제함으로써 작용하는, 유도된 혈소판 응집의 억제제이다. 클로피도그렐은 간에서 활성 형태로 분해대사된다. 클로피도그렐의 항혈소판 활성은 이것이 투여 후 심지어 10일까지 혈소판 활성을 차단한다는 점에서 장기 작용성이다.
클로피도그렐의 화학명은 메틸(+)-(S)-α-(o-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트이다. 그 구조식은 다음과 같다.
클로피도그렐은 그 혈소판 억제 활성으로 인하여 아테롬성경화증과 같은 혈관 질환에 의한 허혈성 발작, 심장 마비 또는 파행의 발병률을 감소시키는 데 효과적인 약물이 될 수 있다. 클로피도그렐은 혈소판 응집을 억제함으로써 동맥 폐색 기회를 감소시켜 발작 및 심장 마비를 예방한다. 미국 특허 제5,576,328호는 클로피도그렐의 투여에 의해 2차 허혈성 사건의 발병을 예방하는 방법을 기술하고 있으며, 이 특허는 본원에서 참고로 인용한다.
최근 연구에 의하면 클로피도그렐은 아스피린보다 혈소판 응집을 차단하는 데 더 효과적이며 위장관에 미치는 영향도 훨씬 더 순한 것으로 확인되었다. 클로피도그렐은 훨씬 더 적은 용량에서도 아스피린보다 더 효과적이다. 75 ㎎ 염기 당량의 투여량은 325 ㎎ 용량의 아스피린보다 더 효과적인 것으로 확인되었다. 클로피도그렐은 효능이 더 클 뿐 아니라 아스피린보다 위장관 출혈을 훨씬 더 적게 유발한다.
클로피도그렐은 황산수소염(동의어: 중황산염)으로서 투여된다. 클로피도그렐 황산수소염은 화학식이 C16H16ClNO2SㆍH2SO4이다. 클로피도그렐은 현재 플라빅스(PLAVIX(등록상표명)) 정제로서 시판되고 있으며, 이 정제는 약 98 ㎎의 클로피도그렐 황산수소염을 함유하는데, 이는 75 ㎎의 클로피도그렐 염기와 동일한 양이다. 플라빅스(등록상표명)는 백색 내지 회색의 분말로서, 중성 pH에서는 물에 사실상 불용성이지만 산성 pH에서는 가용성이 크다. 이것은 메탄올에는 잘 용해되고, 염화메틸렌에는 약간 용해되며, 에틸 에테르에는 잘 용해되지 않는다.
본원에서 참고로 인용하는 미국 특허 제4,847,265호, 제5,132,435호, 제6,258,961호, 제6,215,005호 및 제6,180,790호는 클로피도그렐 황산수소염을 제조하는 데 사용될 수 있는 방법을 개시한다.
본 발명은 상기한 방법 또는 기타 방법 중 어느 한 방법에 의해 제조된 클로피도그렐 황산수소염의 고체 상태의 물리적 특성에 관한 것이다. 이러한 특성들은 클로피도그렐이 고체 형태로 얻어지는 조건을 조절하여 영향을 줄 수 있다. 고체 상태의 물리적 특성은, 예를 들어 미분화된 고체의 유동성을 포함한다. 유동성은 물질이 약제로 가공되는 동안의 취급의 용이성에 영향을 준다. 분말화 화합물의 입자가 서로를 지나쳐 쉽게 유동할 수 없는 경우, 제형화 기술자는 정제 또는 캡슐 제형을 개발할 때 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 전분 또는 제3 인산칼슘과 같은활택제를 사용할 필요가 있음을 고려해야 한다.
약학 화합물의 또다른 중요한 고체 상태 특성은 수성 유체 중에서의 용해 속도이다. 환자 위액 중에서의 활성 성분의 용해 속도는, 경구 투여된 활성 성분이 혈류에 도달할 수 있는 속도에 상한을 부과하기 때문에 치료 결과에 영향을 줄 수 있다. 또한 용해 속도는 시럽, 엘릭서제 및 기타 액상 약제의 제형화에서 고려할 사항이다. 화합물의 고체 상태 형태는 그 화합물의 압축에 대한 거동 및 보관 안정성에 영향을 줄 수도 있다.
이러한 실용적인 물리적 특성은 단위 세포에서의 분자의 배좌 및 배향에 의해 영향을 받으며, 이는 물질의 특정한 다형성 형태를 정의한다. 다형성 형태는 비결정질 물질 또는 다른 다형성 형태의 것과는 상이한 열적 거동을 유발할 수 있다. 열적 거동은 모세관 융점, 열중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량측정법(DSC)과 같은 기법에 의해 실험실에서 측정되며, 일부 다형성 형태를 다른 형태와 구별하는 데 이용될 수 있다. 특정한 다형성 형태는 분말 X-선 회절, 고체 상태13C NMR 분광분석법 및 적외선 분광분석법에 의해 검출될 수 있는 뚜렷한 특성들을 유발할 수도 있다.
약학적으로 유용한 화합물의 신규 결정형의 발견은 약제의 성능 특성을 개선시키는 새로운 기회를 제공한다. 이는 제형화 기술자가, 예를 들어 목표 방출 프로필 또는 기타 원하는 특성들을 갖는 약물의 약학 제형을 디자인하는 데 유용하게 사용할 수 있는 물질들의 보고를 확대시킨다.
미국 특허 제4,529,596호는 클로피도그렐의 조성물의 이의 사용 방법에 관한것이다. '596호 특허는 클로피도그렐의 합성 방법을 교시하지만, 클로피도그렐의 다형 또는 비결정형의 존재는 암시하거나 개시하고 있지 않다. 미국 특허 제4,847,265호는 클로피드그렐의 거울상이성질체에 관한 것으로, 클로피도그렐의 어떠한 다형이나 비결정형에 대해서도 암시하거나 교시하고 있지 않다. 이러한 미국 특허들은 본원에서 참고로 인용한다.
국제 공개 공보 WO 99/65915는 클로피도그렐의 황산수소염의 두 가지 다형, 즉 I형 및 II형으로 명명되는 형태를 개시하고 있다. 단, I형은 EP 281459에서 최초로 공개되었다.
국제 공개 공보 WO 99/65915에 따르면, I형은 9.2, 10.9, 15.2, 17.9, 18.5, 20.6, 23.0, 23.2, 23.4 및 25.5 ±0.2°2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 갖는다. 또한 I형은 2987, 1753, 1222, 1175 및 841 cm-1에서 흡수 대역을 갖는 적외선 스펙트럼을 나타낸다.
또한 WO 99/65915는 클로피도그렐 황산수소염 II형을 개시하는데, 이에 따르면 상기 형태는 12.9, 13.6, 15.6, 17.7, 19.5, 21.6, 23.0, 23.3 및 24.7 ±0.2°2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 나타낸다. 이것은 2551, 1753, 1497, 1189 및 1029 cm-1에서 흡수 대역을 갖는 적외선 스페트럼을 나타낸다.
출원인의 영어 번역문에 따르면, 실시예 1B에서 I형은 질소 대기 하에 클로피도그렐 캠포설포네이트를 디클로로메탄에 용해시켜 제조한다. 그 후 탄산칼륨의 수용액을 첨가한다. 그 후 유기상을 제거하고 농축시켜서 아세톤에 첨가한다. 아세톤 용액은 질소 하의 반응기에 도입하고, 진한 황산의 94% 용액을 첨가한다. 그 후 이 혼합물을 증류 및 냉각시킨 다음 결정화를 실시한다. 결정을 세척하고 건조시켜서 I형을 얻는다.
화합물 초록(Chemical Abstract) 등록 번호 1999:811251에 따르면, II형은 디클로로메탄 100 ㎖ 중의 클로피도그렐 캠포설포네이트 50 g의 용액을 물 70 ㎖ 중의 탄산칼륨 9.1 g의 용액에 첨가하여 제조한다. 유기상을 분리하고 농축시켜서 아세톤 229 ㎖에 용해시킨다. 아세톤 용액을 80% 황산 7.4 g과 함께 질소 하에서 2 시간 동안 환류시킨다. 그 후 용매를 제거하여 II형을 얻는다.
또한 II형은 I형의 결정화로부터의 수성 모액을 3∼6개월간 저장함으로써 I형으로부터 제조할 수도 있다.
본 발명은 또한 클로피도그렐 황산수소염 1-부탄올레이트, 이소프로판올레이트, 2-부탄올레이트 및 1-프로판올레이트를 제공한다.
III형, IV형, V형 및 VI형으로 명명되는 클로피도그렐 황산수소염의 4 가지 신규 결정형 및 클로피도그렐 황산수소염의 비결정형과 이들의 신규 제조 방법 및 클로피도그렐의 I형 및 II형의 제조 방법 역시 발견하였다.
발명의 요약
본 발명의 한 측면은 약 8.1, 8.7, 14.3, 15.4, 20.1, 22.3, 22.5, 23.5 및 24.1 ±0.2°2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴, 약 105℃에서 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 열분석도 및 약 581, 707, 755, 971, 1057, 1196, 1252, 1436, 1476, 1748, 2590, 2670 및 2963 cm-1에서 피크를 갖는 FTIR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 클로피도그렐 황산수소염을 제공한다. 상기 고체 결정형은 III형을 나타낸다.
또다른 측면에서, 본 발명은 1-부탄올 중의 클로피도그렐 황산수소염 용액을 제조하는 단계, 상기 용액으로부터 1-부탄올을 제거하여 잔류물을 얻는 단계, 잔류물을 반용매와 혼합하여 클로피도그렐 황산수소염을 침전시키는 단계 및 클로피도그렐 황산수소염을 분리하는 단계를 포함하는 III형의 특성(예컨대, 본원에 개시된 PXRD 피크 및/또는 FTIR 피크 및/또는 DSC 피크) 중 하나 이상을 갖는 클로피도그렐 황산수소염의 제조 방법을 제공한다. 습윤 샘플은 건조시키는 것이 바람직하다.
또다른 측면에서, 본 발명은 실질적으로 도 4에 도시된 것과 같은 PXRD 패턴 및 약 583, 723, 762, 846, 1040, 1167, 1223, 1438, 1478, 1638, 1752, 2585 및 2960 cm-1에서 피크를 갖는 FTIR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 클로피도그렐 황산수소염을 제공한다. 상기 고체 형태는 비결정형이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군에서 선택되는 알콜 중의 클로피도그렐 황산수소염 용액을 제조하는 단계, 이 용액을 반용매와 혼합하여 클로피도그렐 황산수소염을 침전시키는 단계 및 클로피도그렐 황산수소염을 분리하는 단계를 포함하는, 비결정형의 특징 중 하나 이상을 갖는 클로피도그렐 황산수소염의 제조 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군에서 선택되는 알콜 중의 클로피도그렐 황산수소염 용액을 제조하는 단계, 이 용액으로부터 알콜을 제거하여 잔류물을 얻는 단계, 상기 잔류물을 반용매와 혼합하여 클로피도그렐 황산수소염을 침전시키는 단계 및 클로피도그렐 황산수소염을 분리하는 단계를 포함하는, 비결정형의 특징 중 하나 이상을 갖는 클로피도그렐 황산수소염의 제조 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군에서 선택되는 알콜 중의 클로피도그렐 황산수소염 용액을 제조하는 단계, 상기 용액을 반용매와 혼합하는 단계 및 알콜과 반용매를 제거하는 단계를 포함하는, 비결정형의 특징 중 하나 이상을 갖는 클로피도그렐 황산수소염의 제조 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 아세톤 중의 클로피도그렐 황산수소염 용액을 제조하는 단계 및 아세톤을 제거하는 단계를 포함하는, 비결정형의 특징 중 하나 이상을 갖는 클로피도그렐 황산수소염의 제조 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 비결정질 클로피도그렐 황산수소염을 에테르와 접촉시키는 단계 및 클로피도그렐 황산수소염 I형을 분리하는 단계를 포함하는 클로피도그렐 황산수소염 I형의 제조 방법을 제공한다. 바람직하게는 비결정질 클로피도그렐 황산수소염은 에테르에 현탁시킨다.
또다른 측면에서, 본 발명은 약 22.0, 25.9, 26.9, 27.4, 28.1, 28.6 및 28.9 ±0.2°2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴, 약 160∼170℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도 및 약 618, 769, 842, 893, 935, 974, 1038, 1116, 1370, 1384 cm-1에서 피크를 갖는 FTIR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택되는 데이터를 특징으로하는 클로피도그렐 황산수소염을 제공한다. 상기 고체 결정형은 IV형을 나타낸다.
또다른 측면에서, 본 발명은 이소프로판올 중의 클로피도그렐 황산수소염 용액을 제조하는 단계, 클로피도그렐 황산수소염을 침전시키는 단계 및 클로피도그렐 황산수소염을 분리하는 단계를 포함하는, IV형의 특징 중 하나 이상을 갖는 클로피도그렐 황산수소염의 제조 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 이소프로판올 중의 클로피도그렐 황산수소염 용액을 제조하는 단계 및 이소프로판올을 제거하는 단계를 포함하는, IV형의 특징 중 하나 이상을 갖는 클로피도그렐 황산수소염의 제조 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 약 25.5, 26.6, 27.8 및 28.5 ±0.2°2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 회절 패턴, 약 126∼132℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 프로필 및 약 623, 743, 802, 817, 843, 963, 972, 1028 및 1374 cm-1에서 피크를 갖는 FTIR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 클로피도그렐 황산수소염을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 2-부탄올 중의 클로피도그렐 황산수소염 용액을 제조하는 단계, 상기 용액을 반용매와 혼합하여 클로피도그렐 황산수소염을 침전시키는 단계 및 클로피도그렐 황산수소염을 분리하는 단계를 포함하는, V형의 특징 중 하나 이상을 갖는 클로피도그렐 황산수소염의 제조 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 2-부탄올 중의 클로피도그렐 황산수소염 용액을 제조하는 단계, 이 용액으로부터 2-부탄올을 제거하여 잔류물을 얻는 단계, 이 잔류물과 반용매를 혼합하여 클로피도그렐 황산수소염을 침전시키는 단계 및 클로피도그렐 황산수소염을 분리하는 단계를 포함하는, V형의 특징 중 하나 이상을 갖는 클로피도그렐 황산수소염의 제조 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 약 8.3, 9.1, 23.2, 23.6 ±0.2°2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴, 약 136℃에서 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 열분석도 및 약 959, 1061, 1430, 1751, 1757 및 3119 cm-1에서 피크를 갖는 FTIR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택된 데이터를 특징으로 하는 클로피도그렐 황산수소염을 제공한다. 상기 결정형은 VI형을 나타낸다.
또다른 측면에서, 본 발명은 1-프로판올 중의 클로피도그렐 황산수소염 용액을 제조하는 단계, 상기 용액으로부터 1-프로판올을 제거하여 잔류물을 얻는 단계, 상기 잔류물과 반용매를 혼합하여 클로피도그렐 황산수소염을 침전시키는 단계 및 클로피도그렐 황산수소염을 분리하는 단계를 포함하는 클로피도그렐 황산수소염의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 방법에서는 제거 단계는 증발에 의해 수행하는 것이 바람직하다.
또다른 측면에서, 본 발명은 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 톨루엔, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 메틸에틸 케톤 및 t-부틸메틸 에테르로 이루어진 군에서 선택되는 용매 중의 클로피도그렐 황산수소염 용액을 제조하는 단계, 상기 용액으로부터 클로피도그렐 황산수소염을 침전시키는 단계 및 클로피도그렐 황산수소염을 분리하는 단계를 포함하는 클로피도그렐 황산수소염 II형의 제조 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 아세토니트릴 중의 클로피도그렐 황산수소염 용액을 제조하는 단계, 상기 용액을 반용매와 혼합하여 클로피도그렐 황산수소염을침전시키는 단계 및 침전물을 분리하는 단계를 포함하는 클로피도그렐 황산수소염 II형의 제조 방법을 제공한다.
바람직한 반용매는 C2-C8에테르이다.
본 발명은 또한 혈소판 응집을 억제하기 위한 약학 조성물 및 이의 투여 방법을 제공한다.
본 발명은 클로피도그렐 황산수소염의 고체 상태 화학에 관한 것이다.
도 1은 클로피도그렐 황산수소염 III형의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 2는 클로피도그렐 황산수소염 III형의 시차 주사 열량측정(DSC) 열분석도이다.
도 3은 클로피도그렐 황산수소염 III형의 FTIR 스펙트럼이다.
도 4는 클로피도그렐 황산수소염 비결정형의 분말 X-선 회절(PXRD) 패턴이다.
도 5는 클로피도그렐 황산수소염 비결정형의 FTIR 스펙트럼이다.
도 6은 클로피도그렐 황산수소염 IV형의 PXRD 패턴이다.
도 7은 클로피도그렐 황산수소염 IV형의 DSC 열분석도이다.
도 8은 클로피도그렐 황산수소염 IV형의 MR 스펙트럼이다.
도 9는 클로피도그렐 황산수소염 V형의 PXRD 패턴이다.
도 10은 클로피도그렐 황산수소염 V형의 DSC 열분석도이다.
도 11은 클로피도그렐 황산수소염 V형의 FTIR 스펙트럼이다.
도 12는 클로피도그렐 황산수소염 VI형의 PXRD 패턴이다.
도 13은 클로피도그렐 황산수소염 VI형의 DSC 열분석도이다.
도 14는 클로피도그렐 황산수소염 VI형의 FTIR 스펙트럼이다.
도 15는 HPLC를 이용한 불순물의 면적 분석이다.
본원에서 사용되는 용어 "IPA", "이소프로판올", "이소프로필 알콜" 및 "2-프로판올"은 동일한 알콜을 칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "결정화" 및 "침전"은 동의어이다.
본 발명은 클로피도그렐 황산수소염의 신규 다형 및 신규 비결정형을 제공한다. 다양한 형태는, 특히 상이한 알콜을 사용하여 얻어진다.
제1 측면에서, 본 발명은 III형으로 명명되는 클로피도그렐 황산수소염의 신규 결정형을 제공한다. 클로피도그렐 황산수소염 III형은 약 8.1, 8.7, 14.3, 15.4, 20.1, 22.3, 22.5, 23.5 및 24.1 ±0.2°2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴(도 1)을 특징으로 한다.
클로피도그렐 황산수소염 III형은 약 105℃에서 최대 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량측정(DSC) 열분석도(도 2)를 산출한다.
클로피도그렐 황산수소염 III형은 약 581, 707, 755, 971, 1057, 1196, 1252, 1436, 1476, 1748, 2590, 2670 및 2963 cm-1에서 특징적인 흡수 대역을 갖는 FTIR 스펙트럼(도 3)을 산출한다. 클로피도그렐 황산수소염 III형의 FTIR 스펙트럼은 약 838, 886 및 1594 cm-1에서 추가의 흡수 대역을 갖는다.
본 발명은 또한 클로피도그렐 황산수소염과 1-부탄올의 용액을 제조하는 단계, 1-부탄올을 제거하여 잔류물을 얻는 단계, 상기 잔류물을 반용매와 혼합하여 클로피도그렐 황산수소염을 침전시키는 단계 및 클로피도그렐 황산수소염을 분리하는 단계를 포함하는 클로피도그렐 황산수소염 III형의 제조 방법을 제공한다.
공정에서는, 클로피도그렐 황산수소염을 클로피도그렐 황산수소염을 용해시키기에 충분한 양의 알콜과 알콜의 환류 온도에서 또는 그 이하의 온도에서 혼합한다. 클로피도그렐 황산수소염을 완전히 용해시키기 위해서는 혼합물을 알콜의 환류 온도까지 가열할 수 있다. 바람직하게는 이 혼합물을 약 30분간 환류시킨다. 클로피도그렐 염기 및 황산을 함유하는 용액을 제조할 때에는 용액을 약 2 시간과 같이 보다 더 긴 시간 동안 환류시키는 것이 바람직하다. 당업자라면 미미한 온도차 및 시간차는 동일한 결과를 산출할 수 있으며, 다른 온도 및 시간도 다른 조건 하에 동일한 결과를 산출할 수 있음을 이해할 것이다.
가장 바람직한 구체예에서 알콜은 냉각 후에 상압 또는 감압 하에 증발시키는데, 이때 즉각적인 냉각은 선택 사항이다. 바람직하게는 용액을 실온으로 냉각시키고, 알콜은 감압 하에 증발시킨다. 증발 후에 잔류물은 잔존한다.
그 후 잔류물에 반용매를 첨가한다. 반용매는 에테르인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 산소 원자에 연결된 에테르의 각 알킬 라디칼 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-부틸, 2-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 가장 바람직하게는 에테르는 디에틸 에테르 또는 메틸 t-부틸 에테르이다.
그 후 잔류물 및 반용매의 혼합물은, 클로피도그렐 염기가 출발 물질인 경우 하루 또는 이틀 동안, 바람직하게는 더 긴 시간 동안 교반할 수 있다. 침전물이 형성되기 시작한다. 그 후 혼합물로부터 침전물을 분리한다. 당업자라면 혼합물로부터 침전물을 분리하기 위한 다수의 방법이 있음을 알 수 있다. 바람직하게는 침전물은 여과에 의해 분리한다. 분리 후 침전물은 디에틸 에테르와 같은 유기 용매를 사용하여 임의로 세척하여 불순물을 제거할 수 있다.
그 후 분리된 침전물은 상압 또는 감압 하에 건조시키는 것이 바람직하다. 바람직한 구체예에서 침전물은 진공 하에 건조시킨다. 바람직하게는 침전물을 가열하여 건조 과정을 촉진한다. 보다 바람직하게는 약 40℃∼약 80℃로 가열한다. 가장 바람직하게는 진공 오븐에서 약 50∼65℃로 약 24 시간 동안 가열한다. 당업자라면 화합물의 건조 방법은 다수가 있으며, 조건, 기타 온도, 압력 및 시간을 조작함으로써 충족시킬 수 있음을 알 것이다.
클로피도그렐 III형은 약 97%의 수율로 얻을 수 있으며, 이것은 본 발명의 신규 방법의 높은 효율성과 유효성을 보여주는 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 신규 비결정질 클로피도그렐 황산수소염을 제공한다. 본 발명에 따르면 비결정질 클로피도그렐 황산수소염은 고순도이다. 더욱 바람직하게는 결정질 클로피도그렐 황산수소염이 실질적으로 없는 것이다. 가장 바람직하게는 비결정질 클로피도그렐 황산수소염은 기술된 기구와 유사한 분말 X-선 회절계의 검출 한계 내에서 결정질 클로피도그렐 황산수소염이 없는 것이다. 클로피도그렐 황산수소염의 순도는 확실히 순수한 비결정질 클로피도그렐 황산수소염 및확실히 순수한 클로피도그렐 황산수소염의 혼합물의 PXRD 패턴과 미지 샘플의 PXRD 패턴을 비교하여 평가할 수 있다.
본 발명자들이 생산한 물질의 비결정질 특성 및 순도는 그 샘플로부터 얻어지는 분말 X-선 회절 패턴에 의해 확인하며, 이는 도 4에 제시되어 있다. 이 패턴은 강한 집중된 반사가 없으며, 약 24°2-θ에서 집중되는 최고점을 갖는 할로를 제외하고는 단조롭다.
비결정형은 약 583, 723, 762, 846, 1040, 1167, 1223, 1438, 1478, 1638, 1752, 2585 및 2960 cm-1에서 피크를 갖는 FTIR 스펙트럼(도 5)를 갖는다.
본 발명은 또한 메탄올 또는 에탄올 중의 클로피도그렐 황산수소염 용액을 제조하는 단계 및 이 용액과 반용매를 혼합하여 클로피도그렐 황산수소염을 침전시키는 단계 및 클로피도그렐 황산수소염을 분리하는 단계를 포함하는 클로피도그렐 황산수소염의 비결정형을 제조하는 방법을 제공한다.
클로피도그렐 황산수소염의 알콜 용액은 가열하여 알콜 중에서의 클로피도그렐 황산수소염의 가용성을 증가시킬 수 있다. 바람직하게는 용액을 대략 실온 내지 대략 환류 온도로 가열하며, 환류 온도 또는 환류 온도 부근의 온도가 가장 바람직하다. 용해 후 용액은, 바람직하게는 실온으로 냉각시킬 수 있다.
상기 용액으로부터 임의로 알콜을 제거하여, 발포체 또는 유성 잔류물을 얻을 수 있다. 바람직하게는 알콜은 증발에 의해 제거한다. 알콜은 상압 또는 감압 하에 증발시키고, 임의로 가열하여 증발을 촉진할 수 있다. 그 후 이러한 경우에 있어서 반용매를 발포체 또는 유성 잔류물에 첨가한다.
대안으로, 클로피도그렐 황산수소염 및 알콜의 용액을 반용매에 첨가하여 클로피도그렐 황산수소염을 침전시킬 수 있다. 바람직하게는 용액을 반용매에 천천히 첨가한다. 바람직하게는 반용매는 에테르이다. 에테르의 각 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-부틸, 2-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택할 수 있다. 바람직한 한 가지 구체예에서 에테르는 메틸 t-부틸 에테르이다. 또다른 바람직한 구체예에서 에테르는 디에틸 에테르이다.
에테르 중에서 침전물이 형성된다. 침전물은 초기 단계에서, 바람직하게는 수 시간 내에 에테르로부터 분리하여야 한다. 그렇지 않으면 비결정형은 1형으로 변화하여 수율이 떨어진다.
침전물은 당업계에 공지된 기법에 의해 분리할 수 있다. 침전물은 여과에 의해 분리하는 것이 바람직하다. 선택적으로 진공 여과를 이용할 수 있다.
침전물은 상압 또는 감압 하에 건조시킬 수 있다. 바람직하게는 침전물은 진공 오븐 내에서 약 24 시간 동안 가열한다. 더 바람직하게는 침전물은 약 40℃∼약 70℃의 온도로 가열한다. 가장 바람직하게는 침전물은 약 24 시간 동안 약 50℃까지 가열한다.
본 발명은 또한 메탄올 또는 에탄올 중의 클로피도그렐 황산수소염 용액을 제조하는 단계, 상기 용액을 반용매와 혼합하는 단계 및 알콜과 반용매를 제거하는 단계를 포함하는 비결정질 클로피도그렐 황산수소염의 제조 방법을 제공한다. 바람직하게는 이 용액을 반용매에 첨가한다.
바람직한 한 가지 구체예에서 반용매는 단환 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 벤젠 또는 자일렌이다. 가장 바람직하게는 단환 방향족 탄화수소는 톨루엔이다.
클로피도그렐 황산수소염은 먼저 알콜에 용해시켜 용액을 형성한다. 클로피도그렐 황산수소염을 알콜에 용해시킨 후 이 용액을 반용매에 첨가한다. 덜 바람직한 구체예에서 용액은 반용매에 첨가하기 전에 농축시킨다. 바람직하게는 반용매를 대략 실온 내지 환류 온도까지 가열하여, 클로피도그렐 황산수소염이 반용매에 더 잘 용해될 수 있도록 하며, 이때 온도는 환류 온도 또는 그 부근의 온도가 바람직하다. 가장 바람직하게는 반용매를 환류 온도까지 가열한다. 반용매를 가열하는 것 외에도 반용매에 의해 용해되는 클로피도그렐의 총량이 증가하도록 아주 저속으로 혼합물을 반용매에 첨가할 수 있다.
혼합물을 반용매에 첨가한 후 형성된 혼합물을 바람직하게는 대략 실온으로 냉각시키며, 당업자라면 다른 온도로도 동일한 결과를 얻을 수 있음을 알 것이다. 비결정형을 얻기 위해서는 반용매 및 알콜을, 바람직하게는 증발에 의해 제거하여 비결정형을 남긴다. 증발은 상압 또는 감압 하에 수행될 수 있으며, 용액은 가열하여 증발 과정을 촉진할 수 있다.
본 발명은 아세톤 중의 클로피도그렐 황산수소염 용액을 제조하는 단계 및 아세톤을 제거하여 비결정형을 얻는 단계를 포함하는 클로피도그렐 황산수소염의 비결정형을 제조하는 방법을 제공한다. 클로피도그렐 황산수소염과 아세톤의 혼합물을 가열하여 용액을 형성한다. 바람직하게는 이 혼합물을 균질한 용액이 형성되는 온도까지 가열한다. 가장 바람직하게는 이 혼합물을 대략 환류 온도까지 수 시간 동안 가열한다.
가열 후 용액은 대략 실온까지 냉각시키는 것이 바람직하다. 용액은 교반할 수 있다. 바람직하게는 용액을 수 시간 동안 교반한다. 교반 후 아세톤을 제거하여 분말을 얻으며, 이것이 클로피도그렐 황산수소염의 비결정형이다. 바람직하게는 아세톤은 증발에 의해 제거한다. 건조 과정을 촉진하기 위해 압력을 낮추고 온도를 증가시킬 수 있다. 당업자라면 비결정형의 제조는 다른 조건 하에서도 가능할 수 있음을 알 것이다.
본 발명은 또한 클로피도그렐 황산수소염 I형 및 클로피도그렐 I형과 비결정질 클로피도그렐 황산수소염의 혼합물의 제조 방법을 제공한다. 비결정형은, 에테르와 접촉시키는 경우, 바람직하게는 에테르에 현탁시키는 경우 I형으로 전환된다. 바람직하게는 에테르는 전술한 바와 같은 C2-C8에테르이고, 더 바람직하게는 메틸 t-부틸 에테르 또는 디에틸 에테르이다. 당업자라면 I형 대 비결정형의 비가 시간이 경과함에 따라 증가하며, 통상적인 실험을 통해 임의의 특정 시간에 대한 형태들간의 비를 측정할 수 있음을 알 것이다.
실시예는 클로피도그렐 황산수소염의 비결정형이 에테르 중에서, 특히 약 45분 내지 1 시간의 기간 내에 I형으로 전환됨을 예시하고 있다. 실질적으로 I형을 얻기 위해서는 클로피도그렐 황산수소염을 에테르 중에 바람직하게는 1 시간 동안 현탁시키며, 더 긴 시간, 예컨대 4∼8 시간이 가장 바람직하다. 출발 물질이 클로피도그렐 황산수소염이 아니라 클로피도그렐 염기인 경우에는 전환 시간이 더 길어질 수 있다.
실시예가 예시하고 당업자가 이해하는 바와 같이, 중간 물질로서 비결정형을 사용하여 클로피도그렐 황산수소염으로부터 클로피도그렐 황산수소염 I형을 얻을 수 있다. 먼저, 비결정형을 예시된 바와 같이 얻고, 그 후 에테르에 현탁시켜 I형을 얻는다. 본 발명의 실시예는 이러한 메카니즘을 통해 I형을 얻는다.
본 발명은 또한 클로피도그렐 황산수소염 IV형을 제공한다. 클로피도그렐 황산수소염 IV형은 분말 X-선 회절(PXRD), 열분석 및 FTIR 분광분석에 의해 특성을 나타낼 수 있다. 본 발명의 클로피도그렐 황산수소염 IV형은 약 22.0, 25.9, 26.9, 27.4, 28.1, 28.6 및 28.9 ±0.2°2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 6)을 특징으로 한다. 보다 구체적으로, 클로피도그렐 황산수소염 IV형은 약 11.0, 12.5, 13.3, 14.0, 17.6, 18.2, 18.8, 20.5, 22.0, 22.9, 24.1, 25.9, 26.9, 27.4, 28.1, 28.6 및 28.9 ±0.2°2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다.
클로피도그렐 황산수소염 IV형은 또한 DSC로 특성을 나타낼 수 있다. 클로피도그렐 황산수소염 IV형의 DSC 열분석도(도 7)는 약 160∼170℃에서 흡열 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 클로피도그렐 황산수소염 IV형은 또한 약 618, 769, 842, 893, 935, 974, 1038, 1116, 1370, 1384 cm-1에서 피크를 갖는 FTIR 스펙트럼(도 8)을 특징으로 한다.
본 발명은 이소프로판올 중의 클로피도그렐 황산수소염 용액을 제조하는 단계, 클로피도그렐 황산수소염을 침전시키는 단계 및 클로피도그렐 황산수소염을 분리하는 단계를 포함하는 클로피도그렐 황산수소염 IV형의 제조 방법을 제공한다.
클로피도그렐 황산수소염은 이소프로판올에 용해시켜 용액을 형성한다. 바람직하게는 이소프로판올을 대략 환류 온도까지 가열한 후에 클로피도그렐 황산수소염을 첨가하여 이소프로판올이 클로피도그렐 황산수소염에 대해 실질적으로 가용성이 되도록 한다. 그 후 형성된 용액을 대략 실온으로 냉각시킨다. 당업자라면 다른 조건 및 온도도 동일한 결과를 나타낼 수 있음을 알 것이다.
한 구체예에서 냉각된 용액은 침전이 일어날 때까지 실온에서 정치시킨다. 용액은 임의로 교반할 수 있다. 수 시간 동안 교반한 후 침전이 일어나면 이어서 침전물을 분리한다. 침전물은 종래 기술에 잘 알려진 방법, 예컨대 여과, 경사 분리 및 원심분리에 따라 분리할 수 있으며, 여과가 가장 바람직한 방법이다.
침전물을 분리한 후 선택적으로 건조를 실시할 수 있다. 건조를 위해서는 건조 과정을 촉진하기 위해 침전물을 가열하거나, 압력을 낮출 수 있다. 바람직하게는 진공 오븐을 사용하여 침전물을 약 50℃의 온도에서 약 16 시간 동안 가열한다. 이 과정의 결과로서 클로피도그렐 황산수소염 IV형이 얻어진다.
또다른 구체예에서 용액을 냉각시킨 후 용매를 제거하여 건조 잔류물을 남긴다. 용매는 증발에 의해 제거하는 것이 바람직하다. 압력을 낮춰 건조 과정을 촉진할 수 있다. 잔류물의 분석에 의해 클로피도그렐 황산수소염 IV형임을 확인하였다. 이 구체예에서는 얻어진 잔류물이 이미 건조 상태이며 용매로부터 분리된 것이기 때문에 후속 분리 및 건조 단계는 필요하지 않다. IV형의 제조 과정은 반용매를 사용하는 추가 단계를 요하지 않는다.
본 발명은 또한 클로피도그렐 황산수소염 V형을 제공한다. 클로피도그렐 황산수소염 V형은 PXRD, 열 분석 및 FTIR 분광분석에 의해 특성을 나타낸다.
클로피도그렐 황산수소염 V형은 약 25.5, 26.6, 27.8 및 28.5 ±0.2°2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 회절 패턴(도 9)을 특징으로 한다. 클로피도그렐 황산수소염 V형은 특히 약 11.0, 12.4, 13.1, 13.8, 15.2, 17.5, 18.1, 18.6, 20.2, 21.6, 22.7, 24.0, 25.5, 26.6, 27.8 및 28.5 ±0.2°2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 회절 패턴을 특징으로 한다.
클로피도그렐 황산수소염 V형은 시차 주사 열량측정(DSC)(10℃/분, 질소 대기)에 의해 특성을 나타낸다. 클로피도그렐 황산수소염 V형의 DSC 프로필(도 10)은 약 126∼132℃에서 뚜렷한 흡열 피크를 갖는 것이 특징이다. 클로피도그렐 황산수소염 V형은 또한 약 623, 743, 802, 817, 843, 963, 972, 1028 및 1374 cm-1에서 피크를 갖는 FTIR 스펙트럼(도 11)을 특징으로 한다.
본 발명은 클로피도그렐 황산수소염을 2-부탄올에 용해시켜 용액을 형성하는 단계, 상기 용액을 반용매와 혼합하여 클로피도그렐 황산수소염을 침전시키는 단계 및 클로피도그렐 황산수소염을 분리하는 단계를 포함하는 클로피도그렐 V형의 제조 방법을 제공한다. 바람직하게는 용액에 반용매를 첨가한다. 경우에 따라 침전물을 건조시킬 수 있다. 바람직하게는 감압 및 고온에서 침전물을 건조시킨다. 가장 바람직한 것은 침전물을 진공 오븐 내에서 약 50℃의 온도에서 약 24 시간 동안 건조시키는 것이다.
먼저, 클로피도그렐 황산수소염을 2-부탄올에 용해시킨다. 용액은 클로피도그렐 황산수소염이 알콜에 거의 용해되도록 가열할 수 있다. 바람직하게는 용액을 대략 환류 온도까지 가열한다.
가열 후 용액은 냉각시킨다. 한 구체예에서 냉각 후 용액으로부터, 바람직하게는 감압 하 증발에 의해 용매를 제거하여 잔류물을 얻는다. 그 후 상기 잔류물에 반용매를 첨가한다.
또다른 구체예에서, 용액을 냉각시킨 후 용매를 제거하지 않고 상기 용액에 반용매를 첨가한다. 반용매는 천천히 첨가하는 것, 예를 들어 적가하는 것이 바람직하다.
바람직하게는 반용매는 에테르이다. 더욱 바람직하게는 에테르의 각 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-부틸, 2-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 가장 바람직하게는 에테르는 디에틸 에테르 또는 메틸-t-부틸에테르이다.
반용매를 첨가하면 침전물이 형성된다. 용액 또는 현탁액은 임의로 약 수 시간 내지 수 일간 교반한다. 그 후 침전물을 분리한다. 침전물은 당업계에 공지된 방법에 의해, 예컨대 여과에 의해 분리할 수 있다.
분리 후 침전물은 임의로 유기 용매, 예컨대 에테르로 세척할 수 있다. 그 후 침전물을 건조시킬 수 있다. 건조 과정을 촉진하기 위해 압력을 낮추거나 온도를 높일 수 있다. 바람직하게는 침전물을 진공 오븐 내 약 40∼70℃의 온도에서 약 24 시간 동안 건조시킨다.
본 발명은 또한 클로피도그렐 황산수소염 VI형을 제공한다. 클로피도그렐 황산수소염은 약 8.3, 9.1, 23.2, 23.6 ±0.2°2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 12)을 특징으로 한다. 보다 구체적으로 클로피도그렐 황산수소염 VI형은 약 12.6,13.2, 13.8, 14.7, 15.0, 15.4, 19.1, 20.0, 20.4, 21.5, 22.1, 22.5, 24.3, 24.7 및 25.1 ±0.2°2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다.
클로피도그렐 황산수소염 VI형은 또한 약 136℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도(도 13)를 특징으로 한다.
클로피도그렐 황산수소염 VI형은 또한 약 959, 1061, 1430, 1751, 1757 및 3118 cm-1에서 피크를 갖는 FTIR 스펙트럼(도 14)을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 1-프로판올 중의 클로피도그렐 황산수소염 용액을 제조하는 단계, 상기 용액으로부터 1-프로판올을 제거하여 잔류물을 얻는 단계, 반용매를 상기 잔류물과 혼합하여 클로피도그렐 황산수소염을 침전시키는 단계 및 침전물을 분리하는 단계를 포함하는 클로피도그렐 황산수소염 VI형의 제조 방법을 제공한다.
클로피도그렐 황산수소염은 1-프로판올에 용해시켜 용액을 얻는다. 이 용액은 가열하여 1-프로판올 중에 클로피도그렐 황산수소염을 거의 용해시킬 수 있다. 바람직하게는 이 용액을 대략 환류 온도까지 수 시간 동안 가열한다.
가열 후 용액을 바람직하게는 대략 실온으로 냉각시키고 교반한다. 그 후 용매를, 바람직하게는 증발에 의해 제거한다. 증발 과정을 촉진하기 위해 압력을 감소시킬 수 있다. 바람직하게는 용매는 완전히 증발시켜 유성 잔류물을 얻는다.
그 후 반용매를 상기 잔류물에 첨가한다. 바람직하게는 반용매는 에테르이다. 더 바람직하게는 에테르의 각 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-부틸, 2-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 가장 바람직하게는 에테르는 메틸 t-부틸에테르이다.
반용매를 잔류물에 첨가하고, 형성된 혼합물을 바람직하게는 하루 동안 교반한다. 침전물이 형성되기 시작하며, 이것을 당업계에 공지된 방법, 예컨대 여과에 의해 분리할 수 있다.
침전물은 바람직하게는 건조시킨다. 건조 과정을 촉진하기 위해 침전물을 가열하거나 압력을 낮출 수 있다. 바람직하게는 침전물을 약 40℃∼약 60℃까지 가열하며, 약 50℃가 가장 바람직한 온도이다. 당업계에 공지된 진공 오븐을 사용하여 침전물을 약 1일 또는 2일 동안 건조시킬 수 있다.
본 발명은 또한 클로로포름, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 메틸에틸 케톤 및 t-부틸메틸 에테르로 이루어진 군에서 선택되는 용매 중의 클로피도그렐 황산수소염 용액을 제조하는 단계, 상기 용액으로부터 클로피도그렐 황산수소염을 침전시키는 단계 및 클로피도그렐 황산수소염을 분리하는 단계를 포함하는 클로피도그렐 황산수소염 II형의 제조 방법을 제공한다,
실시예에서 예시하는 바와 같이, 당업자라면 이들 용매로부터 클로피도그렐 황산수소염 II형을 결정화하는 최적 조건이 용매 의존적임을 알 것이다. 결정화에 사용되는 조건은 용매에 따라 달라질 수 있다.
전형적으로, 클로피도그렐 황산수소염은 용매들 중 하나에 용해시키고, 바람직하게는 가열하여 완전한 용액을 얻는다. 바람직하게는 이 용액을 대략 수 시간 동안 가열한다.
용해 후 용액은 냉각시킨다. 바람직하게는 용액을 대략 실온까지 냉각시킨다. 용액은 사용되는 용매에 따라 약간 다른 조건 하에 침전시킬 수 있다. 용액은,예를 들어 증발에 의해 용매를 부분적으로 제거하여 농축시킬 수 있다. 용액은 대략 수 시간 내지 대략 수 일간 교반할 수 있다. 침전 후 침전물은 당업계에 잘 알려진 기법, 예컨대 여과에 의해 분리할 수 있다.
바람직하게는 침전물은 건조시킨다. 건조 과정을 촉진하기 위해 침전물을 가열하거나 압력을 낮출 수 있다. 바람직하게는 침전물을 약 40℃∼약 60℃까지 가열하며, 약 50℃가 가장 바람직하다. 당업계에 공지된 진공 오븐을 사용하여 대략 1일 또는 2일간 침전물을 건조시킬 수 있다.
본 발명은 또한 아세토니트릴 중의 클로피도그렐 황산수소염 용액을 제조하는 단계, 상기 용액을 반용매와 혼합하여 클로피도그렐 황산수소염을 침전시키는 단계 및 클로피도그렐 황산수소염을 분리하는 단계를 포함하는 클로피도그렐 황산수소염 II형의 제조 방법을 제공한다. 바람직하게는 용액을 반용매에 첨가한다.
바람직하게는 용액은 비결정질 클로피도그렐 황산수소염을 아세토니트릴과 혼합하여 제조한다. 바람직하게는 이 용액은 대략 실온에서 유지한다. 그 후 이 용액을 반용매에 첨가하여 클로피도그렐 황산수소염을 침전시킨다. 바람직하게는 이 용액을 반용매에 천천히 첨가한다.
반용매는 바람직하게는 에테르이다. 가장 바람직하게는 에테르의 각 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-부틸, 2-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 가장 바람직하게는 에테르는 디에틸 에테르이다.
용액을 반용매에 첨가하면 침전물이 형성된다. 이 현탁액을, 바람직하게는대략 1일 동안 교반할 수 있다. 그 후 침전물을 당업계에 공지된 방법에 의해, 예컨대 여과에 의해 분리한다.
바람직하게는 침전물은 건조시킨다. 건조 과정을 촉진하기 위해 침전물은 가열하거나 압력을 낮출 수 있다. 바람직하게는 침전물은 약 50℃∼약 70℃까지 가열하는데, 약 65℃까지 가열하는 것이 가장 바람직하다. 당업계에 공지된 진공 오븐을 사용할 수 있다.
클로피도그렐 황산수소염의 신규 결정형은 다양한 용매의 용매화물이다. 클로피도그렐 황산수소염 III형은 1-부탄올의 용매화물이며. 약 7 중량%∼약 8 중량%의 1-부탄올을 함유한다. IV형은 이소프로판올의 용매화물로서 간주되며, 약 3 중량%∼약 9 중량%의 이소프로판올을 함유한다. V형은 2-부탄올의 용매화물이며, 약 9 중량%∼약 10 중량%의 2-부탄올을 함유한다. VI형은 1-프로판올의 용매화물이며, 약 6 중량%의 프로판올을 함유한다.
당업자라면 본 발명 방법이 출발 물질로서 클로피도그렐 황산수소염이 아니라 클로피도그렐 유리 염기를 사용할 수 있음을 알 것이다. 알콜 및 유리 염기의 용액을 제조한 후, 유리 염기를 황산으로 처리하여 황산수소염 형태를 얻을 수 있다. 그 후 용액을 바람직하게는 수 시간 동안 가열 환류시킨다. 바람직하게는 황산은 약 20%∼약 98% 황산 수용액이며, 가장 바람직한 것은 약 80% 황산 수용액이다. 사용되는 황산 대 클로피도그렐 염기의 몰 당량은 바람직하게는 약 0.66 당량∼약 1.1 당량이다.
당업자라면 클로피도그렐 황산수소염이 아니라 클로피도그렐 염기를 출발 물질로서 사용할 경우 조건 및 수율이 달라질 수 있음을 알 것이다.
또한, 수율 및 조건은 사용되는 황산의 몰비와 농도에 따라 달라질 수도 있다. 본 발명의 실시예는 당업자에게 최적 조건에 대한 지침을 제공한다.
당업자라면, 본 명세서의 범위가 반용매를 첨가하는 데 있어서 첨가 순서에 제한되지 않음을 이해할 수 있다. 예를 들어, 혼합물을 반용매에 첨가할 수도 있고, 반용매를 혼합물에 첨가할 수도 있으며, 단, 다른 구체예에 비해 바람직한 구체예가 존재할 수는 있다. 일반적으로 클로피도그렐의 결정화는 용액을 반용매에 첨가하는 경우가 더 바람직하지만, 조작면에서는 반용매를 용액에 첨가하는 것이 더 편리한 경우가 종종 있다. 반용매를 잔류물에 첨가하는 경우 첨가 순서의 중요성은 적다.
당업자라면 반용매의 사용이 화합물의 침전을 유발할 수 있음을 알 것이다. 한 구체예에서, 반용매를 용액에 첨가하여 특정 화합물의 특정 용매에 대한 가용성을 감소시켜서 침전을 유도한다. 또다른 구체예에서 반용매는 유성 잔류물 또는 고무질 물질에 첨가하는데, 이때 특정 화합물에 대한 반용매의 낮은 가용성은 그 화합물의 침전을 유발한다.
본 발명의 다수의 방법은 특정 용매로부터의 결정화를 포함한다. 당업자라면 결정화와 관련된 조건을 얻어진 다형 형태에 영향을 주지 않으면서 변경시킬 수 있음을 알 것이다. 예를 들어, 클로피도그렐 황산수소염을 용매에 혼합시켜 용액을 형성하는 경우, 혼합물의 가온은 출발 물질을 완전히 용해시키는 데 필요한 절차일 수 있다. 가온이 혼합물을 투명하게 만들지 않는다면, 혼합물을 희석시키거나 여과할 수 있다. 여과를 위해서는, 고온 혼합물을 종이, 유리 섬유 또는 기타 막 재료에 통과시키거나 또는 셀라이트와 같은 투명화제를 첨가할 수 있다. 사용되는 장치 및 용액의 농도 및 온도에 따라, 너무 이른 결정화를 피하기 위해 여과 장치를 예열할 필요가 있을 수 있다.
조건은 침전을 유도/촉진하기 위해서도 변화시킬 수 있다. 침전을 유도하는 바람직한 방법은 용매의 가용성을 감소시키는 것이다. 용매의 가용성은, 예를 들어 용매를 냉각시켜 감소시킬 수 있다.
결정화를 촉진하는 또다른 방법은 생성물의 결정을 접종하거나 또는 결정화 용기 내면을 유리 막대로 긁는 방법에 의한 것이다. 한편, 결정화는 어떠한 유도 작업 없이도 자발적으로 일어날 수 있다. 본 발명은 결정화 또는 침전이 자발적으로 일어나거나, 또는 유도/촉진되는(이러한 유도가 특정 다형을 얻는 데 있어 결정적이지 않다면) 양 구체예를 모두 포함한다.
클로피도그렐은 혈소판 억제제로서 응혈의 치사 효과를 억제하는 데 효과적이다. 혈소판 억제는 종종 손상된 혈관 주변에서 발생한다. 혈관은 단지 혈소판 응집을 유도하는 미세한 열구 또는 플라크만을 보유할 수 있다.
혈소판 응집은 동맥의 폐색을 초래하여, 1차 및 2차적 발작 및 심장 마비의 위함을 증가시킨다. 클로피도그렐 황산수소염은 혈소판 응집을 억제함으로써 심장 마비 및 발작의 위험을 감소시킨다. 클로피도그렐은 허혈성 사건의 2차적 예방에 특히 효과적이며, 허혈성 사건은 당분야에서 혈관의 협색 또는 폐색에 의한 신체의 장기, 조직 또는 그 부분으로의 혈액 공급의 감소로서 정의된다.
본 발명의 약학 조성물은, 경우에 따라 다른 클로피도그렐 황산수소염 형태(들) 또는 비결정질 클로피도그렐 및/또는 활성 성분들과의 혼합물로서 클로피도그렐 황산수소염 III형, IV형, V형, VI형 및 비결정형을 함유한다. 본 발명 방법에 의해 얻어지는 클로피도그렐 황산수소염 III형, IV형, V형 및 VI형은 이들의 순도가 약 90% 이상, 보다 바람직하게는 약 95% 이상, 가장 바람직하게는 약 99% 이상(HPLC에 의해 측정된 면적 백분율)이라는 점에서 약학 조성물에 사용하기에 이상적이다. 본 발명 약학 조성물은 활성 성분(들) 외에도 1종 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 부형제는 다양한 목적을 위해 조성물에 첨가된다.
희석제는 고체 약학 조성물의 용적을 증가시키며, 이 조성물을 함유하는 약학 제형을 환자 및 간병인이 취급하기에 더욱 용이하도록 할 수 있다. 고형 조성물용 희석제는, 예를 들어 미정질 셀룰로스(예, 아비셀(Avicel)(등록상표명)), 초미세 셀룰로스, 락토스, 전분, 전호화 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 제2 인산칼슘 이수화물, 제3 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예, 유드라기트(Eudragit)(등록상표명)), 염화칼륨, 분말 셀룰로스, 염화나트륨, 솔비톨 및 탈크를 포함한다.
정제와 같은 제형으로 압축되는 고체 약학 조성물은, 압착 후 활성 성분 및 기타 부형제를 서로 결합시키는 것을 돕는 작용을 하는 부형제를 함유할 수 있다. 고체 약학 조성물용 결합제는 아카시아, 알긴산, 카르보머(예, 카르보폴), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아 고무, 수소화 식물유, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스(예, 클루셀(Klucel)(등록상표명)), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(예, 메토셀(Methocel)(등록상표명)), 액체 글루코스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(예, 콜리돈(Kollidone)(등록상표명), 플라스돈(Plasdone)(등록상표명)), 전호화 전분, 알긴산나트륨 및 전분을 포함한다.
환자 위에서의 압축 고체 약학 조성물의 용해 속도는 조성물에 붕해제를 첨가함으로써 증가시킬 수 있다. 붕해제는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨(예, Ac-Di-Sol(등록상표명), 프리멜로스(Primellose)(등록상표명)), 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈(예, 콜리돈(등록상표명), 폴리플라스돈(Polyplasdone)(등록상표명)), 구아 고무, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 분말 셀룰로스, 전호화 전분, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트(예, 엑스플로탑(Explotab)(등록상표명)) 및 전분을 포함한다.
비압축 고형 조성물의 유동성 개선 및 투약의 정확성 개선을 위하여 활택제를 첨가할 수 있다. 활택제로 작용할 수 있는 부형제는 콜로이드성 이산화규소, 삼규산마그네슘, 분말 셀룰로스, 전분, 탈크 및 제3 인산칼슘을 포함한다.
분말 조성물의 압축에 의해 정제와 같은 제형을 제조하는 경우에는 조성물에 펀치 및 다이로부터의 압력이 가해진다. 몇몇 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 다이의 표면에 부착하는 경향이 있는데, 이로 인하여 생성물이 함몰부(pitting) 및 기타 표면 불규칙성을 가질 수 있다. 조성물에 윤활제를 첨가하여 생성물의 접착성을감소시키고, 생성물의 다이로부터의 박리를 용이하게 할 수 있다. 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 비버유, 수소화 식물유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탈크 및 스테아르산아연을 포함한다.
풍미제 및 풍미 강화제는 제형을 환자의 입맛에 더 맞도록 한다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 약제용으로 통상적으로 사용되는 풍미제 및 풍미 강화제는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산을 포함한다.
고체 및 액체 조성물은 그 외관을 개선시키기 위해 및/또는 환자가 제품 및 단위 용량을 식별하는 것을 용이하게 하기 위해 임의의 약학적으로 허용 가능한 착색제로 착색할 수도 있다.
본 발명의 액체 약학 조성물에서는, 클로피도그렐 황산수소염 및 임의의 다른 고체 부형제를 액체 담체, 예컨대 물, 식물유, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 또는 글리세린에 용해 또는 현탁시킨다.
액체 약학 조성물은 액체 담체에 용해되지 않는 활성 성분 및 기타 부형제를 조성물 전체에 균일하게 분산시키기 위해 유화제를 함유할 수 있다. 본 발명의 액체 조성물에 유용하게 사용될 수 있는 유화제의 예로는 젤라틴, 난황, 카세인, 콜레스테롤, 아카시아, 트래거캔스, 콘드러스, 펙틴, 메틸 셀룰로스, 카르보머, 세토스테아릴 알콜 및 세틸 알콜을 들 수 있다.
본 발명의 액체 약학 조성물은 또한, 제품의 입안 촉감을 개선시키 위하여 및/또는 위장관의 내막을 코팅하기 위하여 점도 증강제를 함유할 수 있다. 이러한 제제는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알콜, 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴 구아 고무, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 카르보네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 나트륨 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분 트래거캔스 및 잔탄 고무를 포함한다.
미각을 향상시키기 위하여 솔비톨, 사카린, 나트륨 사카린, 수크로스, 아스파탐, 프럭토스, 만니톨 및 전화당과 같은 감미제를 첨가할 수 있다.
알콜, 나트륨 벤조에이트, 부틸화 히드록시 톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔 및 에틸렌디아민 테트라아세트산과 같은 방부제 및 킬레이트제를 섭취에 안전한 농도로 첨가하여 보관 안정성을 개선시킬 수 있다.
또한 본 발명에 따른 액체 조성물은 완충제, 예컨대 구콘산, 락트산, 시트르산 또는 아세트산, 나트륨 구코네이트, 나트륨 락테이트, 나트륨 시트레이트 또는 나트륨 아세테이트를 함유할 수도 있다.
부형제 및 그 사용량의 선택은 경험과 당 분야의 표준 절차 및 참고문헌의 참작에 기초하여 제형화 과학자들이 쉽게 결정할 수 있다.
본 발명의 고체 조성물은 분말, 과립물, 응집물 및 압축 조성물을 포함한다. 제형은 경구 투여, 협측 투여, 직장 투여, 비경구 투여(예, 피하, 근육내 및정맥), 흡입 투여 및 안내 투여에 적합한 제형을 포함한다. 해당 경우에 있어서 가장 적합한 경로는 치료 대상 질환의 성질 및 심각도에 의존하지만, 본 발명에 있어서 가장 바람직한 경로는 경구 투여이다. 제형은 편의상 단위 제형으로 제공되며, 제약업계에 널리 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
제형은 정제, 분말, 캡슐, 좌제, 샤세이제, 트로키제 및 로젠지제와 같은 고체 제형과, 액체 시럽, 현탁제 및 엘릭서제를 포함한다.
본 발명의 제형은 경질 또는 연질 외피 내에 조성물, 바람직하게는 본 발명의 분말화 또는 과립화 고체 조성물을 함유하는 캡슐일 수 있다. 외피는 젤라틴으로 제조될 수 있으며, 경우에 따라 글리세린 및 솔비톨과 같은 가소제와, 불투명화제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
활성 성분 및 부형제는 당업계에 공지된 방법에 따라 조성물 및 제형으로 제형화될 수 있다.
타정 또는 캡슐 충전용 조성물은 습식 과립화법으로 제조할 수 있다. 습식 과립화법에 있어서는, 분말 형태의 활성 성분 및 부형제의 일부 또는 전부를 블렌딩하고, 이어서 분말이 과립으로 응집되게 하는 액체, 일반적으로 물의 존재 하에 추가 혼합한다. 과립물을 스크리닝하고/하거나 미분화하고, 건조시키고, 그 후 원하는 입자 크기로 스크리닝하고/하거나 미분화한다. 그 후 과립물을 타정하거나 활택제 및/또는 윤활제와 같은 다른 부형제를 첨가한 후 타정할 수 있다.
타정 조성물은 일반적으로 건식 블렌딩으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분 및 부형제의 블렌딩 조성물을 슬러그 또는 시트로 압축시킨 후 압축 과립으로 분쇄할 수 있다. 압축 과립은 이후에 정제로 압착시킬 수 있다.
건식 과립화법의 대안으로서, 블렌딩 조성물을 직접 압착 기법을 이용하여 압축 제형으로 직접 압착시킬 수 있다. 직접 압착에 의하면 과립이 없는 더욱 균일한 정제가 생성된다. 직접 압착 타정에 특히 적합한 부형제는 미정질 셀룰로스, 분무 건조 락토스, 제2 인산칼슘 이수화물 및 콜로이드성 실리카를 포함한다. 직접 압착 타정에 있어서의 상기 및 기타 부형제의 적절한 사용은 직접 압착 타정의 특정한 제형화 시도에 있어서의 경험 및 기술을 가진 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 캡슐 충전물은 타정과 관련하여 전술한 블렌드 및 과립물 중 임의의 것을 포함할 수 있으며, 단, 이들은 최종 타정 단계에 적용하지 않는다.
캡슐, 정제 및 로젠지, 그리고 기타 단위 제형은 바람직하게는 약 75 ㎎의 염기 당량을 함유하며, 이는 클로피도그렐 황산수소염 III형, IV형, V형, VI형 또는 비결정형 약 98 g이다. 본원에서 사용되는 단위 제형은 정제 또는 캡슐과 같은 투여 비이클 중에 포함된 클로피도그렐의 다양한 형태의 양을 말한다. 바람직한 구체예에서 경구 투여용 정제 내의 단위 제형은 약 25 ㎎∼150 ㎎의 염기 당량을 함유한다. 가장 바람직하게는 이것은 약 75 ㎎의 염기 당량이다. 당업자라면 필요에 따라 통상적인 방식으로 다른 단위 투여량을 제조할 수 있음을 알 것이다.
사용되는 장치:
PXRD
분말 X-선 회절 패턴은 신택(Scintag) X-선 분말 회절계 모델 X'TRA, 가변 측각기, Cu 표적 애노드 및 고체 상태 검출기를 갖춘 X-선 관을 사용하여 당업계에공지된 방법에 의해 얻었다. 원형의 제로(zero) 배경 석영판을 갖춘 원형의 표준 알루미늄 샘플 홀더를 사용하였다. 주사는 2∼40 °2-θ범위에 걸쳐 연속적으로 수행하였으며, 주사 속도는 3°/분이었다.
DSC
DSC 열분석도는 DSC 메틀러 821e 스타e를 사용하여 얻었다. 주사 온도 범위는 30∼350℃였으며, 변화 속도는 10℃/분이었다. 샘플의 중량은 3∼5 ㎎이었다. 이 샘플을 40 ㎖/분의 유속의 질소 기체로 정화하였다. 3개의 작은 구멍이 있는 뚜껑을 구비한 표준 40 ㎕ 알루미늄 도가니를 사용하였다.
FTIR
FTIR 결과를 얻기 위해, 확산 반사율 기법을 이용하여 퍼킨-엘머 스펙트럼 원 FTIR 분광분석기를 사용하였다. 샘플을 브롬화칼륨으로 미세하게 분쇄하고, 확산 반사율 부속물 내에서 브롬화칼륨 배경을 이용하여 스펙트럼을 기록하였다. 스펙트럼은 4000∼40 cm-1에서 기록하였다. 16개 주사를 분해능 4.0 cm-1에서 취하였다.
FTIR의 경우에는, KBr 정제를 사용하지 않았다. 종래 기술에서는 II형은 KBr 정제를 사용하여 FTIR에 의해 특성을 나타내었다. 개시된 바와 같이 출원인들은 확산 반사율 기법("DRIFT")에 의해 FTIR을 수행하였다. 클로피도그렐 황산수소염 I형 및 II형은 DRIFT 기법 및 KBr 정제 기법 둘 다에 의해 분석하였다. 동일한 결정형에 대하여 상이한 기법에 의해 유사한 패턴이 얻어졌다.
HPLC
컬럼 및 패킹: 키스톤, 베타실 C 18, 250 x 4.6
용출제: 70% 메탄올, 30% 완충액 10.01 M K2HP04, pH = 7.5 + H3PO4
유속: 1 ㎖/분
컬럼 온도: 30℃
검출 파장: 230 nm
희석제: 70% 메탄올/30% 물
샘플: 10 mg/10 ㎖ 희석제
주입 부피: 20 ㎕, 장치: 베리언
하기 실시예를 통해 본 발명을 추가로 예시한다.
실시예 1 - 클로피도그렐 황산수소염 II형의 제조
클로피도그렐 염기(5.01 g, 1 eq.)를 메틸에틸 케톤(MEK)(39.5 ㎖)에 용해시켰다. 20℃에서 이 용액에 80% 황산 수용액(0.74 ㎖, 0.66 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도까지 2 시간 동안 가열하였다. 그 후 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매의 양을 절반을 감압 하에 증발시켰으며, 이때 침전물이 형성되었다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, MEK(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 진공 오븐 내 50℃에서 24 시간 동안 건조시켜 클로피도그렐 황산수소염 결정 II형 3.55 g(54%)을 얻었다.
실시예 2 - 클로피도그렐 황산수소염 II형의 제조
클로피도그렐 염기(4.27 g, 1 eq.)를 메틸에틸 케톤(MEK)(33.7 ㎖)에 용해시켰다. 20℃에서 이 용액에 80% 황산 수용액(1.03 ㎖, 1.1 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도까지 2 시간 동안 가열하였다. 그 후 용액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 67 시간 더 교반하였으며, 이때 침전물이 형성되었다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, MEK(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 진공 오븐 내 50℃에서 24 시간 동안 건조시켜 클로피도그렐 황산수소염 결정 II형 4.59 g(82%)을 얻었다.
실시예 3 - 클로피도그렐 황산수소염 II형의 제조
클로피도그렐 염기(3.73 g, 1 eq.)를 디클로로메탄(29.4 ㎖)에 용해시켰다. 20℃에서 이 용액에 80% 황산 수용액(0.55 ㎖, 0.66 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도까지 2 시간 동안 가열하였으며, 이때 침전물이 형성되었다. 그 후 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 용매의 양의 절반을 증발시켰다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 디클로로메탄(2 x 10 ㎖)으로 세척하고, 진공 오븐 내 50℃에서 24 시간 동안 건조시켜 클로피도그렐 황산수소염 결정 II형 1.42 g(30%)을 얻었다.
실시예 4 - 클로피도그렐 황산수소염 II형의 제조
클로피도그렐 염기(4.37 g, 1 eq.)를 디클로로메탄(34.5 ㎖)에 용해시켰다. 20℃에서 이 용액에 80% 황산 수용액(1.06 ㎖, 1.1 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도까지 2 시간 동안 가열하였으며, 이때 탁한 용액이 형성되었다. 그 후 용액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 16 시간 더 교반하였으며, 이때 다량의 침전물이 형성되었다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 디클로로메탄(2 x 10㎖)으로 세척하고, 진공 오븐 내 50℃에서 24 시간 동안 건조시켜 클로피도그렐 황산수소염 결정 II형 2.76 g(48%)을 얻었다.
실시예 5 - 클로피도그렐 황산수소염 II형의 제조
클로피도그렐 염기(4.29 g, 1 eq.)를 톨루엔(33.8 ㎖)에 용해시켰다. 20℃에서 이 용액에 80% 황산 수용액(1.04 ㎖, 1.1 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도까지 3 시간 동안 가열하였다. 그 후 용액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 16 시간 더 교반하였으며, 이때 다량의 침전물이 형성되었다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 톨루엔(2 x 10 ㎖)으로 세척하고, 진공 오븐 내 50℃에서 24 시간 동안 건조시켜 클로피도그렐 황산수소염 결정 II형 4.59 g(82%)을 얻었다.
실시예 6 - 클로피도그렐 황산수소염 II형의 제조
클로피도그렐 염기(4.24 g, 1 eq.)를 클로로포름(33.4 ㎖)에 용해시켰다. 20℃에서 이 용액에 80% 황산 수용액(0.62 ㎖, 0.66 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도까지 2 시간 동안 가열하였으며, 이때 침전물이 형성되었다. 그 후 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 용매의 양의 절반을 증발시켰다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 클로로포름(2 x 10 ㎖)으로 세척하고, 진공 오븐 내 50℃에서 24 시간 동안 건조시켜 클로피도그렐 황산수소염 결정 II형 3.14 g(56%)을 얻었다.
실시예 7 - 클로피도그렐 황산수소염 II형의 제조
클로피도그렐 염기(4.37 g, 1 eq.)를 클로로포름(34.5 ㎖)에 용해시켰다. 20℃에서 이 용액에 80% 황산 수용액(1.06 ㎖, 1.1 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도까지 2 시간 동안 가열하였으며, 이때 침전물이 형성되었다. 그 후 용액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 16 시간 더 교반하였으며, 이때 다량의 침전물이 형성되었다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 클로로포름(2 x 10 ㎖)으로 세척하고, 진공 오븐 내 50℃에서 24 시간 동안 건조시켜 클로피도그렐 황산수소염 결정 II형 5.01 g(88%)을 얻었다.
실시예 8 - 클로피도그렐 황산수소염 II형의 제조
클로피도그렐 염기(4.03 g, 1 eq.)를 에틸 아세테이트(31.8 ㎖)에 용해시켰다. 20℃에서 이 용액에 80% 황산 수용액(0.59 ㎖, 0.66 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도까지 3 시간 동안 가열하였으며, 이때 점성의 침전물이 형성되었다. 그 후 용액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 16 시간 더 교반하였으며, 이때 다량의 침전물이 형성되었다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 진공 오븐 내 50℃에서 24 시간 동안 건조시켜 클로피도그렐 황산수소염 결정 II형 2.59 g(49%)을 얻었다.
실시예 9 - 클로피도그렐 황산수소염 II형의 제조
클로피도그렐 염기(5.31 g, 1 eq.)를 에틸 아세테이트(41.9 ㎖)에 용해시켰다. 20℃에서 이 용액에 80% 황산 수용액(1.29 ㎖, 1.1 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도까지 2 시간 동안 가열하였으며, 이때 다량의 침전물이 형성되었다. 그 후 용액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 3 시간 더 교반하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 진공 오븐 내 50℃에서 24 시간 동안 건조시켜 클로피도그렐 황산수소염 결정 II형 4.60g(66%)을 얻었다.
실시예 10 - 클로피도그렐 황산수소염 II형의 제조
클로피도그렐 염기(4.39 g, 1 eq.)를 tert-부틸메틸 에테르(MTBE)(34.6 ㎖)에 용해시켰다. 20℃에서 이 용액에 80% 황산 수용액(0.64 ㎖, 0.66 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도까지 3 시간 동안 가열하였으며, 이때 점성의 침전물이 형성되었다. 그 후 용액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 2 시간 더 교반하였다. 얻어진 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, MTBE(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 진공 오븐 내 50℃에서 24 시간 동안 건조시켜 클로피도그렐 황산수소염 결정 II형 2.96 g(52%)을 얻었다.
실시예 11 - 클로피도그렐 황산수소염 II형의 제조
클로피도그렐 염기(4.17 g, 1 eq.)를 1,4-디옥산(32.9 ㎖)에 용해시켰다. 20℃에서 이 용액에 80% 황산 수용액(0.61 ㎖, 0.66 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도까지 2 시간 동안 가열하였으며, 이때 다량의 침전물이 형성되었다. 그 후 용액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 2 시간 더 교반하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 1,4-디옥산(2 x 10 ㎖)으로 세척하고, 진공 오븐 내 50℃에서 24 시간 동안 건조시켜 클로피도그렐 황산수소염 결정 II형 2.61 g(48%)을 얻었다.
실시예 12 - 클로피도그렐 황산수소염 II형의 제조
비결정질 클로피도그렐 황산수소염(1 g)을 실온에서 아세토니트릴(6 ㎖)에 용해시켰다. 형성된 용액을 DEE(350 ㎖)에 적가하고, 얻어진 현탁액을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, DEE(15 ㎖)로 세척하고, 진공 오븐 내 65℃에서 24 시간 동안 건조시켜 클로피도그렐 황산수소염 결정 II형 0.71 g(71%)을 얻었다.
실시예 13 - 클로피도그렐 황산수소염 비결정형의 제조
클로피도그렐 황산수소염(3 g)을 메탄올(6 ㎖)에 용해시켰다. 톨루엔(350 ㎖)을 환류 온도까지 별도로 가열하였다. 클로피도그렐 황산수소염의 메탄올 용액을 비등하는 톨루엔에 적가하였다. 형성된 용액을 20분간 더 환류시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 증발시켜 크림형 발포체(1.26 g, 42%)를 얻었으며, 특성 분석 데이터에 의하면 이것은 비결정형인 것으로 나타났다.
실시예 14 - 클로피도그렐 황산수소염 비결정형의 제조
클로피도그렐 황산수소염(2 g)을 메탄올(4 ㎖)에 용해시켰다. 형성된 용액을 디에틸 에테르(350 ㎖)에 적가하였다. 현탁액을 실온에서 약 45분간 교반하였다. 고체를 여과하고, 진공 오븐 내 약 50℃에서 24 시간 동안 건조시켜서 클로피도그렐 황산수소염 1.12 g(56%)을 얻었으며, 특성 분석 데이터에 의하면 이것은 비결정형인 것으로 나타났다.
실시예 15 - 클로피도그렐 황산수소염 비결정형의 제조
클로피도그렐 황산수소염(1 g)을 실온에서 메탄올(3 ㎖)에 용해시켰다. 형성된 용액을 디에틸에테르(DEE)(350 ㎖)에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 후 고체를 여과하고 진공 오븐 내 약 50℃에서 16시간 동안 건조시켜서 비결정질 클로피도그렐 황산수소염 0.86 g(86%)을 얻었다.
실시예 16 - 클로피도그렐 황산수소염 비결정형의 제조
클로피도그렐 염기(3.42 g)를 아세톤(27 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 황산 수용액(20%, 4.57 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도까지 2 시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 이 온도에서 1.5 시간 더 교반하였다. 그 후 감압 하에 용매를 증발 건조시켜 분말(3.59 g, 78%)을 얻었으며, 특성 분석 데이터에 의하면 이것은 비결정형인 것으로 나타났다.
실시예 17 - 클로피도그렐 황산수소염 비결정형의 제조
클로피도그렐 염기(2.88 g)를 아세톤(23 ㎖)에 용해시켰다. 20℃에서 이 용액에 황산 수용액(20%, 2.56 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도까지 2 시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 이 온도에서 2 시간 더 교반하였다. 그 후 감압 하에 용매를 증발 건조시켜 분말(3.08 g, 82%)을 얻었으며, 특성 분석 데이터에 의하면 이것은 비결정형인 것으로 나타났다.
실시예 18 - 클로피도그렐 황산수소염 I형의 제조
클로피도그렐 황산수소염(2 g)을 메탄올(4 ㎖)에 용해시켰다. 형성된 용액을 메틸 t-부틸 에테르(300 ㎖)에 적가하였다. 현탁액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 진공 오븐 내 65℃에서 24 시간 동안 건조시켜서 결정(1.5 g, 75%)을 얻었다. 후속 분석에 의해 이 결정이 클로피도그렐 황산수소염 I형임을 확인하였다.
실시예 19 - 클로피도그렐 황산수소염 I형의 제조
클로피도그렐 황산수소염(3 g)을 환류 온도에서 무수 에탄올(9 ㎖)에 용해시켜 투명한 용액을 얻었다. 그 후 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 용매를 증발 건조시켜 오일을 얻었다. 그 후 유성 잔류물에 메틸 t-부틸 에테르 또는 디에틸에테르(28 ㎖)를 적가하고, 형성된 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 백색 생성물을 여과하고, 진공 오븐 내 50℃에서 24 시간 동안 건조시켜서 클로피도그렐 황산수소염 결정 I형 2.6 g(87%)을 얻었다.
실시예 20 - 클로피도그렐 황산수소염 I형의 제조
클로피도그렐 황산수소염(3 g)을 환류 온도에서 무수 에탄올(4 ㎖)에 용해시켜서 투명한 용액을 얻었다. 그 후 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 용매를 증발 건조시켜 오일을 얻었다. 그 후 유성 잔류물에 메틸 t-부틸 메틸에테르 또는 디에틸에테르(30 ㎖)를 적가하고, 형성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 백색 생성물을 여과하고, 진공 오븐 내 50℃에서 24 시간 동안 건조시켜 클로피도그렐 황산수소염 결정 I형 2.65 g(88%)을 얻었다.
실시예 21 - 클로피도그렐 황산수소염 I형 및 비결정질 발포체의 제조
클로피도그렐 염기(3.85 g)를 무수 에탄올(30.4 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 80% 황산 수용액(0.56 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도까지 2 시간 동안 가열하였다. 그 후, 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 용매를 증발 건조시켜서 백색 발포체를 남겼다. 이 발포체를 메틸 t-부틸 에테르(MTBE)(70 ㎖)에서 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. MTBE의 대략 절반을 감압 하에 증발시키고, 여과에 의해 고체를 회수하였다. 진공 오븐 내 50℃에서 고체를 건조시켜서 클로피도그렐 황산수소염 결정 I형 및 비결정질 클로피도그렐 황산수소염의 혼합물 2.82 g(56%)을 얻었다.
실시예 22 - 클로피도그렐 황산수소염 I형의 제조
클로피도그렐 황산수소염(1 g)을 실온에서 메탄올(3 ㎖)에 용해시켰다. 형성된 용액을 디에틸에테르(DEE)(350 ㎖)에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 고체를 여과하고, 진공 오븐 내 50℃에서 건조시켜서 클로피도그렐 황산수소염 결정 I형 0.76 g(76%)을 얻었다.
실시예 23 - 클로피도그렐 황산수소염 I형의 제조
클로피도그렐 황산수소염(1 g)을 실온에서 메탄올(3 ㎖)에 용해시켰다. 형성된 용액을 디에틸에테르(DEE)(350 ㎖)에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 그 후 고체를 여과하고, 진공 오븐 내 50℃에서 14 시간 동안 건조시켜서 클로피도그렐 황산수소염 결정 I형 0.74 g(74%)을 얻었다.
실시예 24 - 클로피도그렐 황산수소염 I형의 제조
클로피도그렐 황산수소염(1 g)을 실온에서 메탄올(3 ㎖)에 용해시켰다. 형성된 용액을 디에틸에테르(DEE)(350 ㎖)에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 그 후 고체를 여과하고, 진공 오븐 내 50℃에서 13 시간 동안 건조시켜서 클로피도그렐 황산수소염 결정 I형 0.78 g(78%)을 얻었다.
실시예 25 - 클로피도그렐 황산수소염 I형의 제조
클로피도그렐 황산수소염(1 g)을 실온에서 메탄올(3 ㎖)에 용해시켰다. 형성된 용액을 디에틸에테르(DEE)(350 ㎖)에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 19.5 시간 동안 교반하였다. 그 후 고체를 여과하고, 진공 오븐 내 50℃에서 23 시간 동안 건조시켜서 클로피도그렐 황산수소염 결정 I형 0.74 g(74%)을 얻었다.
실시예 26 - 클로피도그렐 황산수소염 결정 III형의 제조
1-부탄올(5 ㎖) 중의 클로피도그렐 황산수소염(3 g)의 현탁액을 환류 온도까지 30분간 가열하여 투명한 용액을 얻었다. 이 용액을 실온(RT)으로 냉각시키고, 감압 하에 용매를 증발시켜 유성 잔류물을 얻었다. 디에틸 에테르(30 ㎖)를 잔류물에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실온에서 24∼48 시간 동안 교반하였다. 혼합물로부터 백색 생성물이 침전되었으며, 이를 여과하여 디에틸 에테르(2 x 10 ㎖)로 세척하였다. 백색 생성물을 진공 오븐 내 65℃에서 24 시간 동안 건조시켜서 결정질 클로피도그렐 황산수소염(97%) 2.91 g을 얻었으며, 이것은 PXRD에 의해 III형인 것으로 확인되었다.
실시예 27 - 클로피도그렐 황산수소염 결정 III형의 제조
클로피도그렐 염기(4.28 g)를 1-부탄올(16.9 ㎖)에 용해시켰다. 20℃에서 이 용액에 80% 황산 수용액(0.63 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도까지 2 시간 동안 가열하였다. 그 후 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 용매를 증발 건조시켜서 황색 오일을 남겼다. 오일을 메틸 t-부틸 에테르(MTBE) 중에서 실온에서 96 시간 동안 교반하여 침전물을 얻었다. 여과에 의해 고체를 수집하고, MTBE(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 진공 오븐 내 50℃에서 24 시간 동안 건조시켜서 클로피도그렐 황산수소염 결정 III형 3.33 g(60%)을 얻었다.
실시예 28 - 클로피도그렐 황산수소염 결정 III형의 제조
클로피도그렐 황산수소염 결정 I형(1 g)을 환류 온도에서 1-부탄올(5 ㎖)에 용해시켰다. 투명한 용액이 얻어졌을 때 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 용매를 증발 건조시켜서 유성 잔류물을 얻었다. 그 후 잔류물에 디에틸 에테르(DEE)(7 ㎖)를 첨가하고, 형성된 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였으며, 이때 침전물이 형성되었다. 여과에 의해 백색 고체를 수집하였으며, 이를 DEE(25 ㎖)로 세척하고 진공 오븐 내 60℃에서 20 시간 동안 건조시켜서 클로피도그렐 황산수소염 결정 III형 0.86 g(86%)을 얻었다.
실시예 29 - 클로피도그렐 황산수소염 IV형의 제조
클로피도그렐 황산수소염(3 g)을 환류 온도에서 이소프로판올(IPA)(32 ㎖(∼11 vol.))에 용해시켰다. 형성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 고체를 여과하고, 진공 오븐 내 50℃에서 16 시간 동안 건조시켜서 클로피도그렐 황산수소염 결정 IV형 1.66 g(55%)을 얻었다.
주 : 용매의 부피는 클로피도그렐 황산수소염 1 g당 21배 부피까지 증가시킬 수 있다.
실시예 30 - 클로피도그렐 황산수소염 IV형의 제조
클로피도그렐 황산수소염(3 g)을 환류 온도에서 이소프로판올(IPA)(60 ㎖(∼20 vol.))에 용해시켰다. 형성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발 건조시켜서 클로피도그렐 황산수소염 결정 IV형 2.0 g(67%)을 얻었다.
실시예 31 - 클로피도그렐 황산수소염 IV형의 제조
클로피도그렐 염기(2.96 g)를 이소프로판올(45 ㎖)에 용해시켰다. 20℃에서 이 용액에 황산 수용액(98%, 0.50 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도까지 2 시간 동안 가열하였다. 그 후 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 2 시간 더 교반하여 백색 침전물을 얻었다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 이소프로판올(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 진공 오븐 내 50℃에서 28 시간 동안 건조시켜서 클로피도그렐 황산수소염 결정 IV형 2.78 g(71%)을 얻었다.
실시예 32 - 클로피도그렐 황산수소염 IV형의 제조
클로피도그렐 염기(2.91 g)를 이소프로판올(IPA)(44 ㎖)에 용해시켰다. 20℃에서 이 용액에 98% 황산 수용액(0.32 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도까지 2 시간 동안 가열하였다. 그 후 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 2 시간 더 교반하여 백색 침전물을 얻었다. 여과에 의해 고체를 수집하고, IPA(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 진공 오븐 내 50℃에서 26 시간 동안 건조시켜서 클로피도그렐 황산수소염 결정 IV형 3.04 g(80%)을 얻었다.
실시예 33 - 클로피도그렐 황산수소염 IV형의 제조
클로피도그렐 염기(2.93 g)를 이소프로판올(45 ㎖)에 용해시켰다. 20℃에서 이 용액에 60% 황산 수용액(0.99 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도까지 2 시간 동안 가열하였다. 그 후 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 2.5 시간 더 교반하여 백색 침전물을 얻었다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 이소프로판올(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 진공 오븐 내 50℃에서 15 시간 동안 건조시켜서 클로피도그렐 황산수소염 결정 IV형 2.22 g(58%)을 얻었다.
실시예 34 - 클로피도그렐 황산수소염 IV형의 제조
클로피도그렐 염기(2.98 g)를 이소프로판올(45 ㎖)에 용해시켰다. 20℃에서 이 용액에 60% 황산 수용액(0.67 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도까지 2 시간 동안 가열하였다. 그 후 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 2 시간 더 교반하여 백색 침전물을 얻었다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 이소프로판올(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 진공 오븐 내 50℃에서 15 시간 동안 건조시켜서 클로피도그렐 황산수소염 결정 IV형 0.93 g(24%)을 얻었다.
실시예 35 - 클로피도그렐 황산수소염 IV형의 제조
클로피도그렐 염기(2.85 g)를 이소프로판올(43 ㎖)에 용해시켰다. 20℃에서 이 용액에 40% 황산 수용액(1.67 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도까지 2 시간 동안 가열하였다. 그 후 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 3.5 시간 더 교반하여 백색 침전물을 얻었다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 이소프로판올(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 진공 오븐 내 50℃에서 14.5 시간 동안 건조시켜서 클로피도그렐 황산수소염 결정 IV형 1.47 g(40%)을 얻었다.
실시예 36 - 클로피도그렐 황산수소염 IV형의 제조
클로피도그렐 염기(2.95 g)를 이소프로판올(45 ㎖)에 용해시켰다. 20℃에서 이 용액에 40% 황산 수용액(1.15 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도까지 2 시간 동안 가열하였다. 그 후 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 3.5 시간 더 교반하여 백색 침전물을 얻었다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 이소프로판올(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 진공 오븐 내 50℃에서 14.5 시간 동안 건조시켜서클로피도그렐 황산수소염 결정 IV형 0.49 g(13%)을 얻었다.
실시예 37 - 클로피도그렐 황산수소염 IV형의 제조
클로피도그렐 염기(2.89 g)를 이소프로판올(44 ㎖)에 용해시켰다. 20℃에서 이 용액에 80% 황산 수용액(0.42 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도까지 2 시간 동안 가열하였다. 그 후 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 5 시간 더 교반하였다. 그 후 감압 하 증발에 의해 용매의 절반을 제거하고, 얻어진 용액을 실온에서 45분간 보관하여 백색 침전물을 얻었다. 여과에 의해 고체를 수집하고, IPA(3 x 10 ㎖)로 세척하고, 진공 오븐 내 50℃에서 15 시간 동안 건조시켜서 클로피도그렐 황산수소염 결정 IV형 1.24 g(33%)을 얻었다.
실시예 38 - 클로피도그렐 황산수소염 IV형의 제조
클로피도그렐 염기(2.96 g)를 이소프로판올(IPA)(45 ㎖)에 용해시켰다. 20℃에서 이 용액에 80% 황산 수용액(0.65 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도까지 2 시간 동안 가열하였다. 그 후 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 1.5 시간 더 교반하여 백색 침전물을 얻었다. 여과에 의해 고체를 수집하고, IPA(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 진공 오븐 내 50℃에서 15 시간 동안 건조시켜서 클로피도그렐 황산수소염 결정 IV형 3.24 g(84%)을 얻었다.
실시예 39 - 클로피도그렐 황산수소염 V형의 제조
클로피도그렐 황산수소염(3 g)을 환류 온도에서 2-부탄올(9 ㎖)에 용해시켰다. 형성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 메틸 tert-부틸에테르(MTBE)(40 ㎖)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 그 후 고체를 여과하고, 진공 오븐 내 50℃에서 24 시간 동안 건조시켜서 클로피도그렐 황산수소염 결정 V형 3.15 g을 얻었다.
실시예 40 - 클로피도그렐 황산수소염 V형의 제조
클로피도그렐 황산수소염(3 g)을 환류 온도에서 2-부탄올(8 ㎖)에 용해시켰다. 형성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 용매를 증발 건조시켰다. 그 후 디에틸에테르(DEE)(26 ㎖)를 적가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 후 고체를 여과하고, 진공 오븐 내 50℃에서 24 시간 동안 건조시켜서 클로피도그렐 황산수소염 결정 V형 3.08 g을 얻었다.
실시예 41 - 클로피도그렐 황산수소염 V형의 제조
클로피도그렐 황산수소염(3 g)을 환류 온도에서 2-부탄올(14 ㎖)에 용해시켰다. 형성된 용액을 실온으로 냉각시켰다. 그 후 MTBE(35 ㎖)를 적가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. MTBE(11 ㎖)를 더 첨가하고, 현탁액을 실온에서 2 시간 더 교반하였다. 고체를 여과하고, MTBE(25 ㎖)로 세척하고, 진공 오븐 내 65℃에서 24 시간 동안 건조시켜서 클로피도그렐 황산수소염 결정 V형 2.95 g(98%)을 얻었다.
실시예 42 - 클로피도그렐 황산수소염 V형의 제조
클로피도그렐 염기(2.98 g)를 2-부탄올(23 ㎖)에 용해시켰다. 20℃에서 이 용액에 98% 황산 수용액(0.50 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도까지 2 시간 동안 가열하였다. 그 후 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 3 시간 더 교반하였다. 그 후 감압 하에 용매를 증발 건조시켜 오일을 얻었다. 그 후 유성잔류물에 tert-부틸 메틸 에테르(MTBE)(44 ㎖)를 첨가하고, 형성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 침전물을 수집하고, MTBE(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 진공 오븐 내 50℃에서 22.5 시간 동안 건조시켜서 클로피도그렐 황산수소염 결정 V형 3.38 g(87%)을 얻었다.
실시예 43 - 클로피도그렐 황산수소염 V형의 제조
클로피도그렐 염기(2.94 g)를 2-부탄올(23 ㎖)에 용해시켰다. 20℃에서 이 용액에 98% 황산 수용액(0.43 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도까지 2 시간 동안 가열하였다. 그 후 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 1.5 시간 더 교반하였다. 그 후 감압 하에 용매를 증발 건조시켜 오일을 얻었다. 그 후 유성 잔류물에 디에틸 에테르(DEE)(40 ㎖)를 첨가하고, 형성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 침전물을 수집하고, DEE(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 진공 오븐 내 50℃에서 19 시간 동안 건조시켜서 클로피도그렐 황산수소염 결정 V형 2.11 g(55%)을 얻었다.
실시예 44 - 클로피도그렐 황산수소염 VI형의 제조
클로피도그렐 염기(2.86 g, 1 eq.)를 1-프로판올(22.6 ㎖)에 용해시켰다. 20℃에서 이 용액에 80% 황산 수용액(0.59 ㎖, 0.66 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도까지 2 시간 동안 가열하였다. 그 후 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 16 시간 더 교반하였다. 그 후 감압 하에 용매를 증발 건조시켜 유성 잔류물을 얻었다. 그 후 이 잔류물에 MTBE(50 ㎖)를 첨가하고, 형성된 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였으며, 이때 다량의 침전물이 형성되었다. 여과에 의해 백색 고체를 수집하고, MTBE(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 진공 오븐 내 50℃에서 30 시간 동안 건조시켜서 클로피도그렐 황산수소염 결정 VI형 2.58 g(69%)을 얻었다.
지금까지 특정한 바람직한 구체예 및 대표적인 실시예를 참고로 본 발명을 기술하였으며, 당업자라면 본원에 교시된 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않는, 본원에 기재되고 예시된 발명에 대한 변경을 이해할 수 있다. 실시예는 발명의 이해를 돕기 위해 제시된 것으로, 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하려는 의도는 아니며, 그렇게 해석되어서는 안된다. 실시예는 통상적인 방법의 상세한 설명은 포함하지 않는다. 그러한 방법들은 당업자에게 널리 알려진 것으로 여러 문헌에 기재되어 있다. 문헌 [Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, 95권]을 지침서로 이용할 수 있다. 본원에 언급된 모든 참고문헌은 그 전체를 포함한다.
Claims (89)
- 약 8.1, 8.7, 14.3, 15.4, 20.1, 22.3, 22.5, 23.5 및 24.1 ±0.2°2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴, 약 105℃에서 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 열분석도 및 약 581, 707, 755, 971, 1057, 1196, 1252, 1436, 1476, 1748, 2590, 2670 및 2963 cm-1에서 피크를 갖는 FTIR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 클로피도그렐 황산수소염.
- 제1항에 있어서, 약 105℃에서 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 열분석도를 특징으로 하는 것인 클로피도그렐 황산수소염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 약 581, 707, 755, 971, 1057, 1196, 1252, 1436, 1476, 1748, 2590, 2670 및 2963 cm-1에서 피크를 갖는 FTIR 스펙트럼을 특징으로 하는 것인 클로피도그렐 황산수소염.
- 제3항에 있어서, 약 886, 1323, 1594 cm-1에서의 FTIR 스펙트럼 피크를 추가 특징으로 하는 것인 클로피도그렐 황산수소염.
- 제4항에 있어서, 실질적으로 도 3에 도시된 것과 같은 FTIR 스펙트럼을 특징으로 하는 것인 클로피도그렐 황산수소염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약 8.1, 8.7, 14.3, 15.4, 20.1, 22.3, 22.5, 23.5 및 24.1 ±0.2°2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 것인 클로피도그렐 황산수소염.
- 제6항에 있어서, 실질적으로 도 1에 도시된 것과 같은 분말 X-선 회절 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 클로피도그렐 황산수소염.
- (a) 1-부탄올 중의 클로피도그렐 황산수소염 용액을 제조하는 단계;(b) 상기 용액으로부터 1-부탄올을 제거하여 잔류물을 얻는 단계;(c) 상기 잔류물을 반용매와 혼합하여 클로피도그렐 황산수소염을 침전시키는 단계; 및(d) 클로피도그렐 황산수소염을 분리하는 단계를 포함하는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 클로피도그렐 황산수소염의 제조 방법.
- 제8항에 있어서, 클로피도그렐 황산수소염을 건조시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 실질적으로 도 4에 도시된 것과 같은 PXRD 패턴 및 약 583, 723, 762, 846, 1040, 1167, 1223, 1438, 1478, 1638, 1752, 2585 및 2960 cm-1에서 피크를 갖는 FTIR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 클로피도그렐 황산수소염.
- 제10항에 있어서, 약 583, 723, 762, 846, 1040, 1167, 1223, 1438, 1478, 1638, 1752, 2585 및 2960 cm-1에서 피크를 갖는 FTIR 스펙트럼을 특징으로 하는 것인 클로피도그렐 황산수소염.
- 제11항에 있어서, 실질적으로 도 5에 도시된 것과 같은 FTIR 스펙트럼을 갖는 것인 클로피도그렐 황산수소염.
- 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 4에 도시된 것과 같은 PXRD 패턴을 특징으로 하는 것인 클로피도그렐 황산수소염.
- (a) 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군에서 선택되는 알콜 중의 클로피도그렐 황산수소염 용액을 제조하는 단계;(b) 상기 용액을 반용매와 혼합하여 클로피도그렐 황산수소염을 침전시키는 단계; 및(c) 클로피도그렐 황산수소염을 분리하는 단계를 포함하는 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항의 클로피도그렐 황산수소염의 제조 방법.
- 제14항에 있어서, 혼합 단계는 용액을 반용매에 첨가하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, 반용매로서 에테르가 사용될 때 침전물의 일부분은 분리 단계 전에 I형으로 전환되는 것인 방법.
- (a) 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군에서 선택되는 알콜 중의 클로피도그렐 황산수소염 용액을 제조하는 단계;(b) 상기 용액으로부터 알콜을 제거하여 잔류물을 얻는 단계;(c) 상기 잔류물을 반용매와 혼합하여 클로피도그렐 황산수소염을 침전시키는 단계; 및(d) 클로피도그렐 황산수소염을 분리하는 단계를 포함하는 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항의 클로피도그렐 황산수소염의 제조 방법.
- 제17항에 있어서, 반용매로서 에테르가 사용될 때 침전물의 일부분은 에테르를 분리하기 전에 I형으로 전환되는 것인 방법.
- (a) 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군에서 선택되는 알콜 중의 클로피도그렐 황산수소염 용액을 제조하는 단계;(b) 상기 용액을 반용매와 혼합하는 단계; 및(c) 알콜과 반용매를 제거하는 단계를 포함하는 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항의 클로피도그렐 황산수소염의 제조 방법.
- 제19항에 있어서, 혼합 단계는 용액을 반용매에 첨가하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, 반용매와 혼합하기 전에 용액을 농축시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 반용매는 단환 방향족 탄화수소인 방법.
- 제22항에 있어서, 단환 방향족 탄화수소는 자일렌, 톨루엔 및 벤젠으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
- 제23항에 있어서, 단환 방향족 탄화수소는 톨루엔인 방법.
- (a) 아세톤 중의 클로피도그렐 황산수소염 용액을 제조하는 단계; 및(b) 아세톤을 제거하는 단계를 포함하는 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항의 클로피도그렐 황산수소염의 제조 방법.
- 비결정질 클로피도그렐 황산수소염을 에테르와 접촉시키는 단계 및 클로피도그렐 황산수소염 I형을 분리하는 단계를 포함하는 클로피도그렐 황산수소염 I형의 제조 방법.
- 제26항에 있어서, 에테르의 각 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-부틸, 2-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 것인 방법.
- 제27항에 있어서, 에테르는 디에틸 에테르 및 메틸 t-부틸 에테르로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
- 제26항에 있어서, 비결정질 클로피도그렐 황산수소염은 에테르에 현탁시키는것인 방법.
- 제29항에 있어서, 클로피도그렐 황산수소염은 약 1 시간 이상 동안 에테르에 현탁시키는 것인 방법.
- 제30항에 있어서, 비결정질 클로피도그렐 황산수소염은 약 4 시간 이상 동안 에테르에 현탁시켜서 실질적으로 I형을 얻는 것인 방법.
- 약 22.0, 25.9, 26.9, 27.4, 28.1, 28.6 및 28.9 ±0.2°2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴, 약 160∼170℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도 및 약 618, 769, 842, 893, 935, 974, 1038, 1116, 1370, 1384 cm-1에서 피크를 갖는 FTIR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 클로피도그렐 황산수소염.
- 제32항에 있어서, 약 160∼170℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 추가 특징으로 하는 것인 클로피도그렐 황산수소염.
- 제32항 또는 제33항에 있어서, 약 618, 769, 842, 893, 935, 974, 1038, 1116, 1370, 1384 cm-1에서 피크를 갖는 FTIR 스펙트럼을 특징으로 하는 것인 클로피도그렐 황산수소염.
- 제34항에 있어서, 실질적으로 도 8에 도시된 것과 같은 FTIR 스펙트럼을 추가 특징으로 하는 것인 클로피도그렐 황산수소염.
- 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 약 22.0, 25.9, 26.9, 27.4, 28.1, 28.6 및 28.9 ±0.2°2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 것인 클로피도그렐 황산수소염.
- 제36항에 있어서, 약 11.0, 12.5, 13.3, 14.0, 17.6, 18.2, 18.8, 20.5, 22.9, 24.1 ±0.2°2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 클로피도그렐 황산수소염.
- 제37항에 있어서, 실질적으로 도 6에 도시된 것과 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 클로피도그렐 황산수소염.
- (a) 이소프로판올 중의 클로피도그렐 황산수소염 용액을 제조하는 단계;(b) 클로피도그렐 황산수소염을 침전시키는 단계; 및(c) 클로피도그렐 황산수소염을 분리하는 단계를 포함하는 제32항 내지 제38항 중 어느 한 항의 클로피도그렐 황산수소염의 제조 방법.
- (a) 이소프로판올 중의 클로피도그렐 황산수소염 용액을 제조하는 단계; 및(b) 이소프로판올을 제거하는 단계를 포함하는 제32항 내지 제38항 중 어느 한 항의 클로피도그렐 황산수소염의 제조 방법.
- 약 25.5, 26.6, 27.8 및 28.5 ±0.2°2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 회절 패턴, 약 126∼132℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 프로필 및 약 623, 743, 802, 817, 843, 963, 972, 1028 및 1374 cm-1에서 피크를 갖는 FTIR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 클로피도그렐 황산수소염.
- 제41항에 있어서, 약 126∼132℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 프로필을 특징으로 하는 것인 클로피도그렐 황산수소염.
- 제41항 또는 제42항에 있어서, 약 623, 743, 802, 817, 843, 963, 972, 1028 및 1374 cm-1에서 피크를 갖는 FTIR 스펙트럼을 특징으로 하는 것인 클로피도그렐 황산수소염.
- 제43항에 있어서, 실질적으로 도 11에 도시된 것과 같은 FTIR 스펙트럼을 특징으로 하는 것인 클로피도그렐 황산수소염.
- 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 약 25.5, 26.6, 27.8 및 28.5 ±0.2°2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 클로피도그렐 황산수소염.
- 제45항에 있어서, 약 11.0, 12.4, 13.1, 13.8, 15.2, 17.5, 18.1 ±0.2°2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 클로피도그렐 황산수소염.
- 제46항에 있어서, 실질적으로 도 9에 도시된 것과 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 클로피도그렐 황산수소염.
- (a) 2-부탄올 중의 클로피도그렐 황산수소염 용액을 제조하는 단계;(b) 상기 용액을 반용매와 혼합하여 클로피도그렐 황산수소염을 침전시키는 단계; 및(c) 클로피도그렐 황산수소염을 분리하는 단계를 포함하는 제41항 내지 제47항 중 어느 한 항의 클로피도그렐의 제조 방법.
- 제48항에 있어서, 혼합 단계는 반용매를 용액에 첨가하는 것을 포함하는 것인 방법.
- (a) 2-부탄올 중의 클로피도그렐 황산수소염 용액을 제조하는 단계;(b) 상기 용액으로부터 2-부탄올을 제거하여 잔류물을 얻는 단계;(c) 상기 잔류물을 반용매와 혼합하여 클로피도그렐 황산수소염을 침전시키는 단계; 및(d) 클로피도그렐 황산수소염을 분리하는 단계를 포함하는 제41항 내지 제47항 중 어느 한 항의 클로피도그렐의 제조 방법.
- 약 8.3, 9.1, 23.2, 23.6 ±0.2°2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴, 약 136℃에서 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 열분석도 및 약 959, 1061, 1430, 1751, 1757 및 3119 cm-1에서 피크를 갖는 FTIR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 클로피도그렐 황산수소염.
- 제51항에 있어서, 약 136℃에서 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 열분석도를 특징으로 하는 것인 클로피도그렐 황산수소염.
- 제51항 또는 제52항에 있어서, 약 959, 1061, 1430, 1751, 1757 및 3119 cm-1에서 피크를 갖는 FTIR 스펙트럼을 갖는 것인 클로피도그렐 황산수소염.
- 제53항에 있어서, 실질적으로 도 14에 도시된 것과 같은 FTIR 스펙트럼을 추가 특징으로 하는 것인 클로피도그렐 황산수소염.
- 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 약 8.3, 9.1, 23.2, 23.6 ±0.2°2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 것인 클로피도그렐 황산수소염.
- 제55항에 있어서, 실질적으로 도 12에 도시된 것과 같은 분말 X-선 회절 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 클로피도그렐 황산수소염.
- (a) 1-프로판올 중의 클로피도그렐 황산수소염 용액을 제조하는 단계;(b) 상기 용액으로부터 1-프로판올을 제거하여 잔류물을 얻는 단계;(c) 상기 잔류물을 반용매와 혼합하여 클로피도그렐 황산수소염을 침전시키는 단계; 및(d) 클로피도그렐 황산수소염을 분리하는 단계를 포함하는 제51항 내지 제56항 중 어느 한 항의 클로피도그렐 황산수소염의 제조 방법.
- 제8항, 제17항, 제19항, 제25항, 제40항, 제50항 및 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제거 단계는 증발에 의해 수행되는 것인 방법.
- 제8항, 제14항, 제17항, 제19항, 제25항, 제39항, 제40항, 제48항, 제50항 및 제57항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 클로피도그렐 황산수소염.
- 제8항, 제39항, 제40항, 제48항, 제50항 및 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 이 방법에 의하면 HPLC를 이용하여 면적 백분율로 측정할 때 약 99% 이상의 순도를 갖는 클로피도르렐 황산수소염이 생성되는 것인 방법.
- (a) 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 톨루엔, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 메틸에틸 케톤 및 t-부틸메틸 에테르로 이루어진 군에서 선택되는 용매 중의 클로피도그렐 황산수소염 용액을 제조하는 단계;(b) 상기 용액으로부터 클로피도그렐 황산수소염을 침전시키는 단계; 및(c) 클로피도그렐 황산수소염을 분리하는 단계를 포함하는 클로피도그렐 황산수소염 II형의 제조 방법.
- 제61항에 있어서, 용매는 디클로로메탄인 방법.
- 제61항에 있어서, 용매는 1,4-디옥산인 방법.
- 제61항에 있어서, 용매는 톨루엔인 방법.
- 제61항에 있어서, 용매는 클로로포름인 방법.
- 제61항에 있어서, 용매는 에틸 아세테이트인 방법.
- 제61항에 있어서, 용매는 메틸에틸 케톤인 방법.
- 제61항에 있어서, 용매는 t-부틸메틸 에테르인 방법.
- (a) 아세토니트릴 중의 클로피도그렐 황산수소염 용액을 제조하는 단계;(b) 상기 용매를 반용매와 혼합하여 클로피도그렐 황산수소염을 침전시키는 단계; 및(c) 침전물을 분리하는 단계를 포함하는 클로피도그렐 황산수소염 II형의 제조 방법.
- 제69항에 있어서, 혼합 단계는 용액을 반용매에 첨가하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제69항에 있어서, 용액을 제조하는 데 사용된 클로피도그렐 황산수소염은 비결정질 클로피도그렐 황산수소염인 방법.
- 제8항, 제14항, 제17항, 제48항, 제50항, 제57항 및 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 반용매는 에테르인 방법.
- 제72항에 있어서, 에테르의 각 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-부틸, 2-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 것인 방법.
- 제73항에 있어서, 에테르는 디에틸 에테르인 방법.
- 제8항, 제14항, 제17항, 제19항, 제25항, 제39항, 제40항, 제48항, 제50항, 제57항, 제61항 및 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 용액을 제조하는 단계는 형성된 용액의 용매 중의 히드로황산과의 접촉에 의해 클로피도그렐 염기를 클로피도그렐 황산수소염으로 전환시키는 것을 포함하는 것인 방법.
- 클로피도그렐 황산수소염 III형 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
- 클로피도그렐 황산수소염 IV형 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
- 클로피도그렐 황산수소염 V형 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
- 클로피도그렐 황산수소염 VI형 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
- 클로피도그렐 황산수소염 비결정형 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
- 제76항 내지 제80항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 혈소판 응집을 억제하는 방법.
- 클로피도그렐 황산수소염 1-부탄올 용매화물.
- 제82항에 있어서, 1-부탄올 함량은 약 7 중량%∼약 8 중량%인 방법.
- 클로피도그렐 황산수소염 이소프로판올 용매화물.
- 제84항에 있어서, 이소프로판올 함량은 약 3 중량%∼약 9 중량%인 방법.
- 클로피도그렐 황산수소염 2-부탄올 용매화물.
- 제86항에 있어서, 2-부탄올 함량은 약 9 중량%∼약 10 중량%인 방법.
- 클로피도그렐 황산수소염 1-프로판올 용매화물.
- 제88항에 있어서, 1-프로판올 함량은 약 6 중량%인 방법.
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